DE10000823A1

DE10000823A1 - Einbringen von Gasen in eine Körperflüssigkeit

Info

Publication number: DE10000823A1
Application number: DE10000823A
Authority: DE
Inventors: Hartwin Hobler
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2001-07-19

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Einbringen eines Gases in eine Körperflüssigkeit, in eine Gewebeflüssigkeit oder in eine Kulturflüssigkeit. Die Vorrichtung weist mindestens einen Kanal auf, durch den das Gas unter Druck strömt. Der Kanal besitzt mindestens eine Gasaustrittsöffnung, durch die das Gas in die Flüssigkeit austritt. Die Öffnung ist durch eine gasdurchlässige Barriere verschlossen.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Einbringen eines Gases in eine Körperflüssigkeit, wobei die Vorrichtung mindestens einen Kanal aufweist, durch den das Gas unter Druck strömt, und der Kanal mindestens eine Gasaustrittsöffung besitzt, durch die das Gas in die Flüssigkeit austritt.

Die Inhalation zur Applikation von gasförmigen Wirkstoffen wird nicht nur eingesetzt bei künstlicher Beatmung und verschiedenen schulmäßigen Narkose-Verfahren, sondern auch zu organgezielter Behandlung mit Stickoxid (NO) von pulmonalen Hypertonien sowie weiteren pulmonalen Funktionsstörungen (US 5485827). Dabei ist Inhalationstherapie jedoch immer von der Funktionstüchtigkeit der Lunge abhängig mit entsprechenden Einschränkungen bei pulmonalen Erkrankungen wie Lungenödem, Emphysem, Atelektasen, Infektionen, Entzündungen, Tumoren.

Bei den inhalativen Verfahren werden relativ große Gasvolumina verbraucht. Daher steilen bei den Narkoseverfahren mit Lachgas (N2O) und den verschiedenen halogenierten Alkanen und Alkyläthern (FCKW's) die ausgeatmeten Gase nicht nur eine Belastung für das medizinische Personal in Umgebung des behandelten Patienten, sondern auch global für die Athmosphäre dar. Ersatz dieser Gase durch weniger belastende Edelgase wie z. B. Xenon (Xe) ist kostspielig und eingeschränkt durch begrenztes Vorkommen und Verfügbarkeit dieser Gase. Rückgewinnung der verwendeten Gase ist apparatetechnisch möglich aber aufwendig und teuer.

Wird die Lunge umgangen indem extrakorporal Blut mit Gasen behandelt und danach reinfundiert wird, wie z. B. bei der extrakorporalen Oxygenierung, so ist dies kostspielig, apparateaufwendig und durch Fremdoberflächenaktivierung des Gerinnungssystems und anderere Mechanismen mit erheblichen Risiken und Nebenwirkungen für den Patienten verbunden.

Insufflation von Gasen in Körperhöhlen findet insbesondere bei diagnostischen Verfahren Anwendung (z. B. Laparoskopie, Pelviskopie); oft auch in Verbindung mit therapeutischen Eingriffen (z. B. "minimal-invasive" Chirurgie) oder auch in Verbindung mit Röntgendiagnostik, wobei die Gase als Kontrastmittel dienen (z. B. bei Untersuchungen des Magen-Darmtraktes, Myelographien oder Salpingographien).

Infusion von Gasen mittels Gas-Carriers soll den Transport von Gasen zum Ort der gewünschten Wirkung verbessern. Dazu gehören z. B. Hämoglobin und Hämoglobinderivate als "Carrier" für Sauerstoff. Als Gas-Carrier eignen sich auch flüssige Perfluorochemikalien (PFC's), wobei der Gastransport in Mikrobläschen erfolgt. Als Gase für die Anwendung dieser Technik eignen sich O2, N20, und N2 (US 5869538).

Infusionen, wie oben genannt, sind zwangsläufig mit Volumenbelastung des Kreislaufs und damit des Herzens durch Infusionsflüssigkeit verbunden. Dies kann den therapeutischen oder diagnostischen Einsatz von Infusionsbehandlungen erheblich limitieren insbesondere bei Herzinsuffizienz sowie auch bei verschiedenen Formen von Nieren- und Leberinsuffizienz.

Einschluß von vorzugsweise unlöslichen Gasen z. B. in Mikrospheres, bezeichnet als "Acoustically Active Lipospheres" (AAL), bestehend aus einem Öl, einem "Surfactant" und einem Gas, eignen sich als intravasal injizierbare Kontrastmittel für Ultraschalldiagnostik (WO 98/51284). Mikroverkapselung von Gasen ebenfalls für diagnostische Anwendungen lassen sich auch mit vernetzten Polyphosphazenen herstellen (WO 9528150).

Bereits in klinischer Anwendung befindet sich ein diagnostisches Verfahren, bei welchem Mikrobläschen, nach Angabe des Herstellers von einem Durchmesser < 12 µm, in die Blutbahn injiziert werden. Als Kontrastmittel für Ultraschall lassen sich so mittels Doppler-Echokardiographie Blutflüsse (Hämodynamik z. B. bei Shunts, Pendelblut) insbesondere bei der Diagnostik von Nerzfehlern untersuchen (Echovist®, Schering AG).

Applikation von Sauerstoff über ein Bündel von Hohlfasern in die Blutbahn kombiniert mit gleichzeitiger Elimination von Kohlenstoffdioxid wird mittels einer Gasaustauschvorrichtung, bezeichnet als "acitve intravascular lung" praktiziert (US 05814011). Durch die voluminöse Applikation wird der Blutfluss behindert. Als Komplikationen bei klinischer Anwendung werden Blutverlust mit Transfusionsbedarf bei Einführung der Vorrichtung in die Blutbahn mittels Venotomie sowie Thrombosen berichtet.

Injektion von nativen Gasen (ohne Carrier, Mikroverkapselung oder Hohlfasern) in die Blutbahn ist bisher eine weitgehend unerschlossene Darreichungsform. Das Haupthindernis besteht in der Gefahr der Entstehung von Gasembolien. So ist in Europa die intravenöse Injektion von Ozon (O3) wegen einzelner schwerer Zwischenfälle, z. T. mit tödlichem Ausgang, verboten. Die intraarterielle Injektion von Ozon (O3) bzw. Sauerstoff (O2), z. B. bei fortgeschrittenen Formen der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit, ist trotz langjähriger Anwendung bisher ein Außenseiterverfahren geblieben.

Injektion von nativen Gasen zur Aufbereitung von Nährlösungen von Zellkulturen, Spühllösungen, Abwässern ermöglicht nur eine eingeschränkte Blasengrößen-kontrolle und damit der Verteilung und Dosierbarkeit der eingesetzten Gase.

Aufgabe der Erfindung ist es, die bisherigen insbesondere biomedizinischen Anwendungen von Gasen z. T. zu ersetzen oder zu ergänzen, wobei die oben genannten Nachteile und Risiken vermieden oder reduziert werden. Zusätzlich sollen neue Anwendungen für volatile Wirkstoffe erschlossen werden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Öffnung durch eine gasdurchlässige Barriere verschlossen ist.

Hierdurch wird das Gas exakt dosiert in die Flüssigkeit in solch kleinsten Bläschen gebracht, dass das Gas äußerst schnell von der Flüssigkeit aufgenommen wird ohne Embolien erzeugen zu können.

Der Gastransport erfolgt vorzugsweise von einem Speicher über ein gasführendes Katheterlumen zu einer membranösen Barriere an der Katheteroberfläche, über welche die Kontrolle der Blasengröße bei Übertritt der Wirkstoffe in das biologische Medium erfolgt. Eine organgezielte Verabreichung wird vorzugsweise durch Punktion eines zu dem Zielorgan führenden Blutgefäßes und kathetervermittelte Abgabe der gasförmigen Wirkstoffe in den Blutstrom erreicht. Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht aus mehreren Bausteinen/Modulen, welche je nach Anwendung miteinander kombiniert und an die speziellen Anforderungen angepaßt werden, d. h. einem Gasspeicher-Modul, einem Dosier- und Transport-Modul, einem Konnektor-Modul, einem Applikationsmodul (z. B. distaler Teil eines Kathetersystems) und dem Membran-Modul integriert in dessen Oberfläche. Bei Wirkstoffabgabe befindet sich die Membran in direktem Kontakt mit dem Blut oder dem biologischen Medium des Zielgebietes der verabreichten gasförmigen Wirkstoffe.

Statt eines Katheters wird alternativ vorgeschlagen, dass das Gas sich im Inneren eines Hohlkörpers, insbesondere einer Kapsel befindet, dessen gesamte Wandung oder ein Teil der Wandung gasdurchlässig ist.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen aufgeführt.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden im folgenden näher beschrieben. Es zeigen

Fig. 1 einen Längsschnitt durch einen erfindungsgemäßen Katheter (Device-Version 2),

Fig. 2 einen Längsschnitt durch das distale Ende eines Katheters mit schlauch- oder zylinderförmig umgebender Barriere (Device- Version 2)

Fig. 3 + 4 einen Längsschnitt durch das Ende eines Katheters für Kulturmedien (Device-Version 3),

Fig. 5 einen Schnitt durch einen Hohlkörper mit einer Wandung rundum als Barriere (Device-Version 1)

Fig. 6 einen Schnitt durch einen Hohlkörper mit einer einseitigen Wandung als Barriere.

Im folgenden Text werden die angelisteten Begriffe wie folgt verwendet:

Device	erfindungsgemäße Vorrichtung zur Applikation gasförmiger Wirkstoffe
Gaspermeationsmodul	Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung, über welchen die Abgabe der gasförmigen Wirkstoffe aus dem Device erfolgt
Gaspermeationsmembran	Teil des Gaspermeationsmoduls; gaspermeable Barriere zwischen Device-Innenraum u. Device-Außenraum
invasiv	Überwindung physiologischer Barrieren wie Haut (cutis) oder Schleimhaut (mucosa) z. B. durch operatives chirurgisches Vorgehen oder Injektion/Punktion mit einer Kanüle oder durch Einführen eines Katheters in das Lumen eines Blutgefäßes
Mikroben	z. B. Viren, Bakterien, Pilze
systemisch	einen ganzen Organismus betreffend
Volumenbelastung	Belastung des Herzes durch Flüssigkeitsvolumen bei Infusionsbehandlung

Die erfindungsgemäßen Ansprüche basieren auf einer Reihe von Problemlösungen.

Problem 1 (P1) Blasengrößekontrollierter invasiver Einsatz gasförmiger Wirkstoffe

Bei invasiver Applikation gasförmiger Wirkstoffe in Körpergewebe und Körper flüssigkeiten wie z. B. Blut besteht die Gefahr der Entstehung von Gasembolien durch Blasenbildung der applizierten Wirkstoffe und Verlegung z. B. des Lumens von Blutgefäßen und damit Unterbrechung der Butversorgung. Dieses Gasembolie-Risiko stellt das Haupthindernis für invasive Anwendungen gasförmiger Wirkstoffe dar.

Lösung ad 1 (L1) Einsatz von gaspermeablen Membranen und Filtern

Das Risiko der Entstehung von Gasembolien wird kontrolliert:

- durch Steuerung der Blasengröße bei Übergang des applizierten gasförmigen Wirkstoffes vom Device an den Anwendungsort, insbesondere in den Blutstrom, oder in das umliegende Körpergewebe
- durch Steuerung der Dosierung der applizierten Wirkstoffe, so dass einer Blasenbildung bereits gelöster applizierter Wirkstoffe unabhängig vom Applikationsort durch Überschreiten einer für die bezüglich Löslichkeit kritischen Wirkstoffkonzentration vorgebeugt wird (s. L5)

Die Steuerung der Blasengröße erfolgt über eine gaspermeable Membran, welche z. B. flach wie ein Fenster an der Oberfläche in die Katheterwand integriert ist oder als Hohlfaser der Katheteroberfläche anliegt, so dass durch diese Membran der Übertritt der applizierten gasförmigen Wirkstoffe vom Device an den Zielort bzw. in den Blutstrom des afferenten Blutgefäßes erfolgen kann. Als Alternative kann die Kontrolle der Blasengröße auch über einen gaspermeablen Filter erfolgen, der in dem gasführendem Katheterlumen positioniert ist und dort als Barriere nach außen dient. Dieses Membran- bzw. Filtermodul (Device-Modul (E)), jeweils spezifisch optimiert und adaptiert an die speziellen Besonderheiten der Vielzahl unterschiedlicher Anwendungen, stellt ein Kernstück des erfindungsgemäßen Gasapplikationsdevices dar.

Bei dieser Membran bzw. -Filtereinheit werden folgende Hauptkriterien berücksichtigt:

- mechanische Belastbarkeit und Reißfestigkeit
- chemische Kompatibilität mit den gasförmigen Wirkstoffen
- Biokompatibilität insbesondere bei direktem Blutkontakt
- Gaspermeationscharakteristika

Es werden sowohl poröse Membranen mit vorwiegender Poiseulle- Flowpermea-tionskinetik als auch geschlossene Membranen mit vorwiegender Knudsen-Diffusionspermeationskinetik sowie auch Zwischenstufen dieser beiden Extreme einschließlich Komposit-Membranen, je nach Anwendungserfordernissen, verwendet.

Screening bezüglich Eignung von Materialien sowie Optimierung der gaspermeablen Membran-/Filtereinheit erfolgt in einem Simulationsmodell (siehe Absatz 4.2). In diesem Simulatonsmodell werden die gewünschten/ erforderlichen Charakteristika der Device-Membran bzw. Filtereinheit sowohl theoretisch/rechnerisch als auch experimentell ermittelt (siehe Experiment 1, 2, 3).

Problem 2 (P2) Organgezielter Einsatz gasförmiger Wirkstoffe

Durch gezielte Freisetzung soll an einem bestimmten Zielort die für den beabsichtigten Effekt erforderliche Konzentration der eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe erreicht werden. Dabei soll das umliegende Körpergewebe sowie der gesamte Organismus in möglichst geringem Ausmaß den Wirkungen der eingesetzten Stoffe ausgesetzt sein.

Lösung ad 2 (L2) Anwendungsadaptierte Kathetersysteme

Verwendung von Kathetersystemen, d. h. Integration der erfindungsmäßigen Gas-Applikationsmodule in ein Kathetersystem bzw. Modifizierung von Kathetersystemen zu einer Gasapplikationsvorrichtung. Dies bedeutet, daß bei der Vielzahl der möglichen Zielorgane bzw. Zielgewebe für den Einsatz gasförmiger Wirkstoffe auf das Know-how bereits verfügbarer/ kommerzialisierter Kathetersysteme zurückgegriffen werden kann. Andererseits können nach Bedarf Katheter für neue Anwendungen entwickelt werden durch Modifikation bekannter oder Entwicklung neuer Katheter systeme.

Gezielter Einsatz schließt unterschiedliche Applikationsarten ein. So kann die Applikation z. B. kathetervermittelt direkt in das Zielgewebe erfolgen wie z. B. direkt in einen Tumor, in unmittelbare Nähe des Zielgewebes wie z. B. durch Insufflation in eine Körperhöhle angrenzend an das Zielgewebe, oder direkt in das Blut eines afferenten Gefäßes, so dass der Wirkstoff mit dem Blut in das Zielorgan transportiert wird.

Vorteile der erfindungsgemäßen kathetervermittelten Applikation im Vergleich zu Inhalation:

- weniger Bedarf/Verbrauch an gasförmigen Wirkstoffen
- größere Vielfalt an Zielorganen bzw. Zielgeweben
- Unabhängigkeit von der Funktionstüchtigkeit der Lunge
- Vermeidung bzw. Reduktion systemischer Nebenwirkungen

Vorteile der erfindungsgemäßen kathetervermittelten Applikation im Vergleich zu Insufflation, Injektion oder Infusion

- Kontrolle des Risikos der Entstehung von Gasembolien
- differenziertere Dosierungssteuerung
- Vermeidung von Volumenbelastung durch Infusionsflüssigkeit

Problem 3 (P3) Gas-Speicherung und Transport als Teil des Applikationsdevices

Verfügbarkeit und kontrollierte Leitung der zu applizierenden gasförmigen Wirkstoffe innerhalb des Applikationsdevices zu der gaspermeablen Device- Membran.

Lösung ad 3 (L3) Einsatz von Gasbehältern, Gasproduktion aus Prodrugs, Pumpen

Die Module für Speicherung, Generierung und Transport der gasförmigen Wirkstoffe sind integrale Bestandteile des erfindungsgemäßen Gasapplikationsdevices.

Es werden exemplarisch 2 Verfahrenswege dargestellt, um gasförmige Wirkstoffe für die devicevermittelte Anwendung bereitzustellen:

- Speicherung der gasförmigen Wirkstoffe außerhalb des Device- Kathetersystems z. B. in herkömmlichen Gasbehältern wie z. B. Flaschen, Patronen oder Kartuschen (siehe Experiment 1, 2, 3)
- Generierung der gasfömigen Wirkstoffe nach Bedarf aus Prodrugs nach bekannten Verfahren aus einem in das Device- Kathetersystem integrierten Depot (siehe auch Absatz 4.3.2)

Der Transport der gasförmigen Wirkstoffe innerhalb des Gasapplikationsdevices erfolgt von der Gasspeichereinheit im Katheterlumen zu der Device-Membran entweder mittels Steuerung von Druck- und Konzentrationsgradienten zwischen Device-Innenraum und Außenraum jenseits der Device-Membran, oder z. B. mittels einer Mikrostrukturpumpe für Gastransport innerhalb des Device-Kathetersystems.

Als Beispiel für die Generierung eines gasförmigen Wirkstoffes aus Prodrugs siehe die folgenden bekannten Darstellungsmethoden von Stickoxid (NO):

Darstellungmethoden für NO

1. klassisch chemisch
2HNO₂ + 2J^- + 2H⁺ → 2NO + J₂ + H₂O
HNO₂ + Fe²⁺ + H⁺ → NO + Fe³⁺ + H₂O
2. elektrochemisch
HNO₂ + H⁺ + e⁺ → NO + H₂O
e₀ = +1,0 V
3. photochemisch
6[Fe²⁺(CN)₅NO]^3- 5[Fe(CN)₆]^4- + Fe²⁺ + 6NO
4. biosynthetisch
(NADPH = Co-Enzym bei Oxyreduktase kann elektrochemisch regeneriert werden)

Problem 4 (P4) Dosierung und Dosierungskontrolle der gasförmigen Wirkstoffe

Bei der Dosierungskontrolle sind globale Sicherheitsaspekte wie Schutz vor unkontrollierter exzessiver Wirkstoffüberdosierung sowie anwendungsspezifische Kriterien zu erfüllen wie Dosierungsbereich, Präzision, Sensitivität, Steuerbarkeit, Zuverlässigkeit, Funktionstüchtigkeit in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer etc..

Lösung ad 4 (L4) Exemplarisch für die Wirkstoffe Stickoxid (NO) und Xenon (Xe)

Bedrohlichen Überdosierungen kann vorgebeugt werden, indem übermäßige Gasdrucksteigerung innerhalb des Devices nicht zu weiterer Steigerung der Gasabgabe nach außen führen kann. Dies wird erreicht durch geeignete Materialauswahl für das erfindungsgemäße Device sowie durch herkömmliche Sicherungs- und Warnsysteme.

Die Dosierungsbereiche sind abhängig von dem/der

- pharmakodynamischen Profil der verwendeten gasförmigen Wirkstoffe, d. h. von der am Wirkort erforderlichen Wirkstoffkonzentration
- Applikationsort, d. h. z. B. vom Blutfluß am Applikationsort
- Löslichkeit und Pharmakokinetik der eingesetzten Wirkstoffe
- von der Notwendigkeit eine kritischen Blasengröße bei der Applikation des gasförmigen Wirkstoffes in das Blut zu unterschreiten, um der Entstehung von Gasembolien vorzubeugen (s. P2, L2)

Die Dosierungssteuerung kann erfolgen über

- die geometrische Dimensionierung (z. B. Membranoberflächengröße)
- Steuerung des Gasdruckes im Katheterlumen, optional auch mittels über Wirkungserfolg-gesteuerte Feedback-Systeme
- Vorverdünnung des Hauptwirkstoffes mit einem Transportgas zur Verbesserung von Sensitivität, Präzision und Dosierbarkeit
- die Auswahl geeigneter Membranen bzw. Filter; d. h. bei Bedarf von raschem Dosiswechsel Verwendung von vorwiegend mikroporösen Membranen mit Poiseulle-Flow, bei Bedarf von anhaltender, gleichförmiger Wirkstofffreisetzung vorwiegend Membranen mit Knudsen- Diffusion Gaspermeationskinetik

Es werden exemplarisch Dosierungsmodule für 3 experimentelle Anwendungen dargestellt.
Anwendung (1): Misch- und Dosierungsmodul für NO/CO2 Gemische (s. Abs. 4.4.1)
Anwendung (2): Dosierungsmodul für O2 bzw. O3 (siehe Absatz 4.4.2)
Anwendung (3): Misch- und Dosierungsmodul für Xe/CO2 Gemische (s. Abs. 4.4.3)

Problem 5 (P5) Vorhersagbarkeit von Nebenwirkungen, Vorbeugung von Risiken

Die Beurteilung der praktischen, zweckentsprechenden Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Gasapplikationsdevices erfordert Daten zur Pharmakokinetik, der Toxikologie und dem klinischen Risiko- und Nebenwirkungsprofil der eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe. Das applizierte Gas muß bei Austritt aus dem Device frei von mikrobiellen Krankheitserregern sein.

Lösung ad 5 (L5) Vorzugsweise Verwendung volatiler Wikstoffe mit bekannter Pharmakokinetik und bekanntem Nebenwirkungsprofil

Für die vorzugsweise einzusetzenden gasförmigen Wirkstoffe wie O2, O3, CO2, NO, Xe, N2O, FCKW's und andere liegen umfangreiche Daten zur Pharmakokinetik sowie zum großen Teil langjährige klinische Erfahrungen zur Toxolgie und zum Nebenwirkungsprofil insbesondere bei inhalativer Anwendung vor. Dies ermöglicht weitgehend eine Zuordnung von Butkonzentration bzw. Gewebekonzentration oder von geeigneten Surrogatparametern zu Nebenwirkungsrisiken.

Damit sind die wesentlichen Voraussetzungen gegeben, um von experimentellen "in vitro" Ergebnissen auf zu erwartende "in vivo" Befunde zu schließen (siehe auch P10 und L10 sowie die Experimente 1, 2, 3).

Voraussetzung für eine weitgehende Übertragbarkeit der vorwiegend durch inhalative Anwendung gewonnenen Daten ist die Kontrolle bzw. der Nachweis, daß die bei der erfindungsgemäßen devicevermittelten Applikation von Gasen im Blutstrom vorhandenen Blasengrößen und Blasenverteilungen unterkritisch sind für die Entstehung von Gasembolien (siehe P2 und L2).

Einbau eines antimikrobiellen Filters in das gasführende Lumen bietet Sicherheit gegen das Einschleppen von Mikroben, insbesondere auch in das Blut, über die applizierten gasförmigen Wirkstoffe (4.3).

Problem 6 (P6) Vorhersagbarkeit der Wirksamkeit der eingesetzten Wirkstoffe

Die Beurteilung der praktischen, zweckentsprechenden Anwendbarkeit der Gasapplikationsdevices erfordert neben den Daten zur Pharmakokinetik auch Daten zu Blutkonzentration-Wirkungsbeziehungen für die eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe.

Lösung ad 6 (L6) Vorzugsweise Verwendung gasförmiger Wikstoffe mit bekannter Pharmakokinetik und bekanntem Wirksamkeitsprofil

Wie unter P5 und L5 ausgeführt sind für die vorzugsweise einzusetzenden Wirkstoffe die zu Beurteilung des Wirkprofils erforderlichen Daten zur Pharmakokinetik, Blut- und Gewebespiegel weitgehend bekannt einschließlich z. T. langjähriger klinischer Erfahrungen bei inhalativen Anwendungen.

Damit sind die wesentlichen Voraussetzungen gegeben, um von experimentellen "in vitro" Ergebnissen auf zu erwartende "in vivo" Befunde zu schließen

Problem 7 (P7) Art der eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe

Auswahl geeigneter volatiler Wirkstoffe für erfindungsgemäße Anwendungen.

Lösung ad 7 (L7) Exemplarische Auswahl und neue Anwendungen

Es ist naheliegend vorzugsweise gasförmige Wirkstoffe einzusetzen, für welche bereits umfangreiche Daten zur Pharmakokinetik, der Toxikologie sowie klinische Erfahrungen zum Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil aus klinischem Einsatz als gasförmigen Inhalationswirkstoffe vorliegen. Dies trifft insbesondere für O2, O3, CO2, NO2, FCKW's sowie für NO und Xe zu.

Dies erleichtert den Einsatz dieser Wirkstoffe bei bereits schulmäßig akzeptierten Indikationen unter Nutzung der Vorteile die sich durch die erfindungsgemäß neuartige Applikationsweise ergeben (siehe auch P1, L1).

Andererseits ist es möglich mittels dem oben beschriebenen Simulationsmodell mit bekanntem Fachwissen für beliebig andere gasförmige/volatile Wirkstoffe erfindungsgemäße Applikationsdevices auch für neue Indikationen, welche sich aus dem Wirkprofil der verwendeten Wirkstoffe ableiten lassen, zu entwickeln.

Problem 8 (P8) Kombination der Wirkstoffe und Einsatz von Gasgemischen

Nutzung geeigneter Kombinationen gasförmiger Wirkstoffe und Gasgemische.

Lösung ad 8 (L8) Intermittierender, getrennter Einsatz gasförmiger Wirkstoffe Nutzung von Gasgemischen. Exemplarische Erläuterung anhand von Stickoxid (NO)/Kohlendioxid (CO2)- und anhand von Xenon (Xe)/ Kohlendioxid (CO2)-Gemischen

Die Auswahl der Kombination verschiedener gasförmiger Wirkstoffe schließt zusätzliche Variationsmöglichkeiten bei der Applikation mit ein. So können einzelne Wirkstoffe oder Gasgemische sequenziell, simultan, intermittierend oder nach Bedarf in flexibler Weise variierend erfindungsgemäß appliziert werden.

Getrennte Verabreichung kann erforderlich sein z. B. bei einerseits unerwünschter Reaktivität zwischen den Kombinationspartnern und andererseits sich ergänzendem klinischen Wirkprofil, wie z. B. bei Bedarf der Blutoxygenierung mittels Sauerstoff (O2) Applikation und andererseits gleichzeitigem Bedarf der Senkung eines erhöhten pulmonalen Blutdruckes mittels Stickoxid (NO) Applikation. Die Bildung unerwünschter Reaktionsprodukte bei Mischung der beiden Wirkstoffe läßt sich durch intermittierende Applikation so vermeiden oder zumindest erheblich reduzieren.

Getrennter Einsatz ist auch naheliegend bei konträrer Wirkung der eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe. Intermittierender Einsatz von Wirkstoffen mit protago-nistischem und antagonistischem Wirkprofil bietet die Möglichkeit den Wirkungsverlauf zu steuern und rasch Wirkungskorrekturen durchzuführen.

Wie bei der Inhalation ist es sinnvoll bei der devicevermittelten Applikation gasförmiger Wirkstoffe nicht nur Einzelstoffe, sondern auch Gemische zu verwenden. Gasgemische bieten einerseits die Möglichkeit additiv oder synergistisch pharmkodynamische Effekte der beteiligten Gase zu nutzen, andererseits können diese Gemische auch technologische Vorteile bieten wie z. B.:

- Vereinfachung und Verbesserung der Sensitivität und Präzision bei der Dosierung, insbesondere bei hochaktiven gasförmigen Wirkstoffen, durch Verdünnung mit einem Träger- bzw. mit einem Transportgas (siehe z. B. NO/CO2 Gemisch, Experiment 1)
- Verringerung der Blasengröße bei Übertritt relativ schlecht blutlöslicher gasförmiger Wirkstoffe aus dem Device in den Blutstrom durch Vorverdünnung mit einem gut blutlöslichen Trägergas (siehe z. B. Xe/CO2 Gemisch, Experiment 3)

Screening auf Eignung und Optimierung von Gasgemischen sowie der Device-Gaspermeationsmodule kann mit Hilfe des Simulationsmodells durchgeführt werden.

Problem 9 (P9) Kombinierter Einsatz volatiler Wirkstoffe mit Infusionsbehandlung

Nutzung geeigneter Kombinationen für eine Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Gasapplikationsdevice gemeinsam mit herkömmlicher Infusionstherapie.

Lösung ad 9 (L9) Auswahl geeigneter Kombinationen anhand spezieller Vorzüge

Ein wesentlicher Vorzug der Device-vermittelten Applikation gasförmiger Wirkstoffe besteht darin ohne Volumenbelastung durch Infusionsflüssigkeit behandeln zu können. Daher sind gasförmige Wirkstoffe auch bei Indikationen einsetzbar, bei welchen Flüssigkeitszufuhr möglichst vermieden werden sollte wie z. B. bei verschiedenen Formen von Herz-, aber auch Leber- und Niereninsuffizienz.

Andererseits besteht bei Erkrankungen mit ausgeprägtem Volumenmangel z. B. bei Flüssigkeitsverlußt oder bei Exsikkose mit Bluteindickung und bei reduzierten Fluxvolumina Bedarf vor einer Applikation gasförmiger Wirkstoffe den Flüssigkeitsmangel soweit sinnvoll mittels einer Infusionsbehandlung auszugleichen.

Bei Verwendung eines erfindungsgemäßen Applikationsdevices, bei welchem durch den gleichen Katheter in von einander getrennten Lumina organgezielt sowohl gasförmige Wirkstoffe appliziert als auch Infusionsbehandlung durchgeführt werden können, eröffnet sich entsprechend der Vielfalt von Infusionstherapien und Kombinationsmöglichkeiten ein weites Feld für neuartige Behandlungsregime.

Problem 10 (P10) Indikationen und neue Anwendungen

Auswahl geeigneter Anwendungen/Indikationen.

Lösung ad 10 (L10) Exemplarische klinische Anwendungsmöglichkeiten

Die Indikationen für die Anwendung der erfindungsgemäßen Gasapplikationsdevices ergeben sich aus dem Wirkprofil der eingesetzten Wirkstoffe und den genannten Vorzügen und Einschränkungen der erfindungsgemäßen Methoden und Devices.

Durch die Möglichkeit rasch, d. h. innerhalb von Sekunden, organgezielt die Dosierung der Wirkstoffe ändern zu können z. B. unterstützt durch Feedbacksysteme, welche den Behandlungserfolg anzeigen, kann der Anwender/Therapeut flexibel die Behandlung dem klinischen Verlauf anpassen. Daraus ergeben sich neue Behandlungsregime.

Allgemeine Beschreibung des Simulationsmodells

Das Simulationsmodell umfaßt Methoden zur Entwicklung und Herstellung von verschiedenen Device-Versionen. Es ist ein globales methodisches Verfahren und umfaßt einen theoretischen Teil sowie experimentelle "in vitro" und "in vivo" Untersuchungen.

Im theoretischen Teil werden die für die Anwendung erforderlichen Eigenschaften der Device-Gaspermeationsmembranen ermittelt. Dies erfolgt abhängig von der vorgesehenen Anwendung/Indikation, dem in der Regel vorbekannten für die Anwendung relevanten Dosierungsfenster, den physikochemischen Eigenschaften des zu untersuchenden Wirkstoffes und des vorgegebenen Blasengrößen- und Blasenverteilungsfensters, welches nicht überschritten werden darf und/oder nicht unterschritten werden soll. Bei den Vorgaben zur Blasengröße geht die Bewertung des Risikos der Entstehung von klinisch relevanten Gasembolien mit ein.

Bei der "in vitro"-Methodik des Simulationsmodells werden Daten erhoben, welche in die o. g. theoretischen Simulationsberechnungen eingehen wie z. B. Bestimmung der Blasengröße des untersuchten gasförmigen Wirkstoffes am Applikationsort, d. h. beim Übertritt von der Device-Interfacemembran in das biologische Medium (vorzugsweise Blut). Daraufhin werden die Voraussagen der theoretischen Simulationsberechnungen überprüft und gegebenenfalls ergänzt oder korrigiert. Die "in vitro"-Teste dienen ferner der Qualitätskontrolle und Optimierung aller Device-Module bezüglich Reproduzierbarkeit von Ergebnissen, Chargenvergleichbarkeit, der technischen Fertigung der Devices und Ähnlichem.

Bei der "in vivo"-Methodik des Simulationsmodells im Tier werden die Voraussagen der "in vitro"-Untersuchungen überprüft, insbesondere ob bei der erfindungsgemäßen Device-vermittelten Applikation des untersuchten gasförmigen Wirkstoffes auch "in vivo" die Konzentrationen des Wirkstoffes in dem gewünschten Dosierungsfenster liegen bzw. der zu erwartende anhand der "in vitro"-Untersuchungen vorausgesagte pharmakodynamische Effekt auch reproduzierbar erzielt wird. Die Überprüfung der Tragfähigkeit der Device-Anwendung z. B. als klinisches Therapieprinziep liegt bereits außerhalb des Simulationsmodells und bleibt Patientenstudien vorbehalten.

Prozedur zur Anwendung des Simulationsmodells

Bei der erfindungsgemäßen Device-Entwicklung sind im Rahmen des Simulationsmodells folgende Vorbedingungen zu erfüllen:

- Festlegung der gewünschten Anwendung/Indikation
- Angabe des geeigneten gasförmigen Wirkstoffes/Wirkstoffgemisches
- Angabe des Dosierungsfensters, z. B. der erforderlichen Blutkonzentration des gasförmigen Wirkstoffes am Zielorgan

Im Rahmen der Anwendung der theoretischen und der "in vitro" Methodik des Simulationsmodells werden daraufhin folgende Schritte vollzogen:

- Charakterisierung der Eigenschaften und Auswahl der Device-Gas permeationsmembranen (Device-Modul (E) (siehe Absatz 4.3) mit welchen ohne relevantes Gasembolierisiko der vorher ausgewählte gasförmige Wirkstoff z. B. intravasal in den Blutstrom verabreicht werden kann anhand theoretischer Berechnungen
- Bau eines geeigneten anwendungsadäquaten Device- Laborfunktionsmodells
- Experimentelle Messung der initialen Blasengröße bei Übergang des applizierten gasförmigen Wirkstoffes aus der Device-Interfacemembran in den Blutstrom bzw. das biomedizinische Medium
- Berechnung und experimentelle Überprüfung der erreichbaren Konzentrationen des applizierten gasförmigen Wirkstoffes am Ort der gewünschten Wirkung unter Berücksichtigung der Risiken für relevante Gasemboliebildung
- Bei Diskrepanzen zwischen theoretischen Modellberechnungen und experimentellen Untersuchungen erfolgt eine Adaptation/Korrektur der theoretischen Prämissen

Im Rahmen der Anwendung der "in vivo"-Methodik des Simulationsmodellswerden daraufhin folgende Schritte vollzogen:

- Überprüfung ob "in vivo" das berechnete Dosierungsfenster und der entsprechende pharmakodynamische Effekt reproduzierbar ohne relevantes Sicherheitsrisiko erzielbar ist als Vorbereitung für Patientenstudien

Bestandteile

Die erfindungsgemäßen Devices bestehen aus funktionellen Einheiten, Device-Module (A) bis (E). Nach Bedarf kommen diese Module einzeln oder miteinander kombiniert den Anwendungen entsprechend zum Einsatz.

Device-Modul (A)

Einheit zur Speicherung der gasförmigen Wirkstoffe als Einzelstoff oder Gemisch oder zur Generierung gasförmiger Wirkstoffe aus Prodrugs.

Device-Modul (B)

Einheit zur Dosierungssteuerung, bei Bedarf zur Mischung und zum Transport der gasförmigen Wirkstoffe als Einzelstoff oder als Gemisch. Optional enthält Modul B konventionelle Sicherungs- und Warnsysteme, um bei klinischer Anwendung Gefährdung des Patienten durch Überdosierung der gasförmigen Wirkstoffe auszuschliessen.

Device-Modul (C)

Konnektor-Einheit, Verbindungsstück von den Modulen (A) und (B) zu Device-Modul (D) (distaler Teil eines Kathetersystems, siehe unten). Über Modul (C) kann auch eine Verbindung zu dem proximalen Teil eines Kathetersystems hergestellt werden. Optional kann in Modul (C) im gasführenden Lumen auch ein antimikrobieller Filter eingebaut sein zur Prävention innenseitiger Kontamination durch Mikroben.

Device-Modul (D)

Distaler Teil eines Kathetersystems; bei Bedarf mehrlumig, mit minde stens 1 Lumen für die Leitung gasförmiger Wirkstoffe zu der Applikationsstelle (Modul (E) siehe unten). Ein potentiell zusätzliches Lumen kann für den Führungsdraht (Hilfsmittel für die Gefäßpunktion beim Einbringen des Katheters in z. B. ein Blutgefäß) sowie auch für Infusionsbehandlung genutzt werden, wie z. B. bei organgezielter Kombinationsbehandlung (intravasale Infusionstherapie plus erfin dungsgemäße Behandlung mit gasförmigen Wirkstoffen).

Device-Modul (E)

Membran- oder Filter-Barriere am distalen Ende von Modul (D), durch welche die Applikation der gasförmigen Wirkstoffe anwendungsgemäß in den Blutstrom oder an den Wirkort erfolgt.

In den Zeichnungen sind exemplarisch einige Device-Module dargestellt.

Je nach Anwendung kommen verschiedene Device-Versionen zum Einsatz. Die unten exemplarisch angeführten Versionen 1 bis 3 sind weiter modifizierbar z. B. durch Auswahl, Kombination und Modifikation der eingesetzten Device-Module.

Version 1

In seiner einfachsten Form besteht das erfindungsgemäße Device aus einem von einer Polymer-Membran umschlossenem Depot eines gasförmigen Wirkstoffes (Device-Modul (E) und (A)). Für einen "site-specific" oder organgezielten Einsatz wird dieses Depot z. B. invasiv/chirurgisch am Wirkort positioniert. Die Dosierungskontrolle erfolgt über Wirkstoff- und Membraneigenschaften (siehe Simulationsmodell, Device-Modul (B)) angepaßt an die Anwendungserfordernisse.

Diese einfache Device-Version kann nach Bedarf modifiziert und durch weitere erfindungsgemäße Device-Module erweitert werden, wie z. B. Integration einer Gasgenerierungs-Einheit (Bildung des gasförmigen Wirkstoffes aus Prodrugs) mit telemetrischer Dosierungskontrolle. Durch Integration einer Schlauchverbindung zu der Körperoberfläche entstehen Devices, welche bekannten Port-Systemen ähneln jedoch mit dem Unterschied, daß es sich bei dem erfindungsgemäßen Device um Einsatz gasförmiger Wirkstoffe handelt, welche gezielt eingesetzt werden. D. h. auch, daß es sich nicht um Wirkstoffabgabesysteme für systemische Behandlung, sondern für lokalbegrenzte Wirkung handelt. Dabei kann sich die Wirkung des gasförmigen Wirkstoffes auch auf die Oberfläche des Applikationsdevices selbst beschränken.

Version 2

Bei dieser insgesamt priorisierten Version des erfindungsgemäßen Devices wird "site-specific" bzw. organspezifische Applikation erzielt, indem die gasförmigen Wirkstoffe vorzugsweise in den Blutstrom eines zu dem Zielorgan führenden Gefäßes verabreicht werden. Dabei kommen vorzugsweise alle oben genannten Device-Module zum Einsatz (siehe auch Abb. 1); d. h. ein Speicher-Modul (A) aus Gaspatronen, -flaschen oder -kartuschen, sowie ein Dosierungs- und Gasmisch-Modul (B), sowie ein Konnektor-Modul (C) optional mit eingegautem Filter zur Dekontaminierung des Gasstromes, sowie ein distales Segment eines Kathetersystems, Device-Modul (D), sowie eine Membran-Barriere zur Kontrolle der Blasengröße bei Übertritt des gasförmigen Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches in das Blut, Device-Modul (E).

Version 3

Bei dieser Version stehen technisch-biomedizinische Anwendungen im Vordergrund. Schwerpunkt ist die blasengrößekontrollierte, gezielte, dosiskontrollierte Applikation gasförmiger Wirkstoffe wie z. B. bei der Perfusion exkorporierter Organe zur Präservation z. B. vor Transplantation; weiterhin z. B. Behandlung von Nähr- oder Kulturlösungen, von Gewebe- und Zellkulturen zur Oxygenierung oder Dekontami-nation bei Mikrobenbefall oder Aufbereitung von Spühllösungen und Abwässern durch gezielte Behandlung mit gasförmigen Wirkstoffen. Als Device-Module werden dabei in erster Linie Modul (B) und (E), als Wirkstoffe vorzugsweise O2, O3, NO, CO2 sowohl als Einzelstoffe als auch als Gemische eingesetzt.

Experiment 1 Applikation von Stickoxid (NO)/Kohlenstoffdioxid (CO2) Gemischen "in vitro"-Tests am extrakorporalen Kreislauft mit Vollblut (1) Prämissen

- Anwendungsziel: Behandlung pulmonaler Hypertonien geplanter Applikationsort "in vivo": bifurcatio venae cavae inferior
- Gasvolumen-Dosierungsfenster: (2 bis 6 ml/min) Blasengrößendiameter des Wirkstoffgemisches im Blut: (< 100 µm)

(2) Methodik für Laborfunktionsmodell Device-Modul (A)

Die Speichereinheit besteht aus 1 Flasche mit einem NO-CO2 Gemisch von 10 ppm NO sowie einer Flasche mit reinem CO2 als Puffergas.

Device-Modul (B)

Anforderungen an die Mischstrecke: Zusammenführung der Volumenströme für NO von 10 µmol/min und für CO2 von 5 ml/min ergibt einen Konzentrations bereich von nNO/nCO2 = 50 ppb-2500 ppm.

Um Konzentrationen bis zu 50 ppb erreichen zu können, wird das NO-CO2 Speichergemisch mit CO2 in einem Pufferbehälter vorverdünnt (s. Abb. 2). Die verwendeten Gasflußregler besitzen folgende Regelbereiche:
NO-CO2: 0,2-10 ml/min
CO2: 40,0-2000 ml/min
Ausgang: 0,4-20 ml/min

Bei einem Speichergemisch von 10 ppm NO ergibt dies einen Konzentra tionsbereich von nNO/nCO2 = 1 ppb-2 ppm.

Bei einem Speichergemisch von 400 ppm NO ergibt dies einen Konzentra tionsbereich von nNO/nCO2 = 40 ppb-80 ppm.

Bei einem Speichergemisch von 700‰ NO ergibt dies einen Konzentra tionsbereich von nNO/nCO2 = 70 ppm-140‰.

Verwendet wird konventionelle Gerätetechnologie (Gasflußregler Typ 1179, Betriebsgerät Typ 247 für 4 Kanäle, Druckbehälter (2 Liter, 30 bar), Manometer Typ 1515-076002 (Anzeige 0-16 bar) sowie Manometer (Anzeige 0-6 bar), Sperrventile (Kückenhahn), mehrere Anschlußkabel, 2 T-Stücke ¼"- Anschlüsse und ein Kapillarschlauch).

Device-Modul (C)

Das Konnektor-Modul ist bereits integriert in den proximalen Teil eines konventionellen 2 lumigen Katheters für intravasale Infusionstherapie Typ???. Der Ausgang von Modul B ist an das proximale Ende des gasführenden Lumens des o. g. Katheters angeschlossep (s. Abb. 3).

Device-Modul (D)

Modul (D) entspricht dem distalen Teil des o. g. Kathetersystems.

Device-Modul (E)

In diesem Laborfunktionsmodell besteht Modul (E) aus einer gaspermeablen Hohlfasermembran, welche an einem Ende in den distalen Ausgang des gasführenden Katheterlumens eingeklebt ist. Das andere Ende der Hohlfaser ist mit einer Manschete an die Katheteraußenwand fixiert. Die Abgabe der gasförmigen Wirkstoffe erfolgt im Dead-End-Betrieb durch einen Teil der Hohlfaser, welcher der Katheterwand anliegend über eine Länge von 1 cm von dem vorbeiströmenden Blutstrom benetzt wird (s. Abb. 4).

"in vitro"Kreislauf-Simulationssystem

Aus einem Tankbehälter wird das Zirkulationsmedium (z. B. Wasser, heparini siertes Vollblut) mittels einer elektrischen Pumpe in ein Schlauchsystem befördert. Die Meßstrecke besteht aus einem 1 m langen, geraden, transparenten Schlauch oder Glasrohr. Entsprechend den physiologischen Verhältnissen in der Vena cava bei erwachsenen Menschen beträgt der Lumendurchmesser 10 mm. Mittels konventioneller Flußregler und Thermo staten kann das Zirkulationsmedium auf eine konstante Temperatur von 37°C und auf eine Durchflußrate von 2-10 Liter/min eingestellt werden. Über einen Seitenausgang wird das Device-Modul (D) mit der Hohlfasermembran Device- Modul (E) in das Kreislauf-Simulationssystem in Höhe der Meßstrecke eingeführt, so dass Modul (D) und (E) frei in dem vorbeiströmenden Zirkula tionsmedium flottieren können. Am Applikationsort der gasförmigen Wirkstoffe sowie 40 cm und 80 cm "downstream" befinden sich Detektionsvorrichtungen zur Messung der Blasengröße der applizierten Gase sowie Ausgänge zur Abnahme von Proben aus dem Zirkulationsmedium für chemische Analysen.

Experiment 2 Applikation von Sauerstoff (O2) bzw. von Ozon (O3) "in vitro"-Tests am extrakorporalen Kreislauf mit Vollblut (1) Prämissen

- Anwendungsziel: Oxygenierung von hypoxämischem Blut
- geplanter Applikationsort "in vivo": bifurcatio venae cavae inferior
- Gasvolumen-Dosierungsfenster: (10 bis 20 ml/min)
- Blasengrößendiameter des Wirkstoffgemisches im Blut: (< 100 µm)

(2) Methodik für Laborfunktionsmodell Device-Modul (A)

1 Flasche mit reinem O2 bzw. O3.

Device-Modul (B)

Wie bei Versuchsanordnung von Experiment 1, jedoch ohne Mischtechnik und ohne Pufferbehälter.

Device-Modul (C), (D) und (E)

Wie bei Versuchsanordnung von Experiment 1.

"in vitro"-Kreislauf-Simulationssystem

Wie bei Versuchsanordnung von Experiment 1.

Experiment 3 Applikation von Xenon(Xe)/Kohlenstoffdioxid (CO2) Gemischen "in vitro"-Tests am extrakorporalen Kreislauf mit Vollblut (1) Prämissen

- Anwendungsziel: Anaesthesie
- geplanter Applikationsort "in vivo": bifurcatio venae cavae inferior
- Gasvolumen-Dosierungsfenster: (2 bis 6 ml/min)
- Blasengrößendiameter des Wirkstoffgemisches im Blut: (< 100 µm)

(2) Methodik für Laborfunktionsmodell Device-Modul (A)

1 Flasche mit Xe-CO2 Gemisch im Verhältnis 1 : 4.

Device-Modul (B)

Device-Modul (C), (D) und (E)

Wie bei Versuchsanordnung von Experiment 1.

"in vitro"-Kreislauf-Simulationssystem

Wie bei Versuchsanordnung von Experiment 1.

Schlußfolgerungen bezüglich der Übertragbarkeit der Ergebnisse von Experiment 1 bis 3 auf weitere Anwendungen mit beliebig anderen gasförmigen Wirkstoffen und auf weitere biomedizinische Anwendungen

Durch Anwendung des erfindungsmäßigen Simulationsmodells, basierend auf einer theoretischen Basis und "in vitro" und "in vivo" Tests lassen sich Device- Gaspermeationsmembranen charakterisieren und Devices für beliebige gasförmige Einsatzstoffe evaluieren und optimieren.

Eine Device-Gaspermeationsmembran wird dann als für eine bestimmte Anwendung geeignet angesehen, wenn mittels dieser Membran in Verbindung mit dem Device der für die Anwendung vorgesehene volatile Wirkstoff/ Wirkstoffgemisch in einer klinisch bzw. für die Anwendung relevanten Dosierung (im Bereich des therapeutischen Fensters, d. h. der therapeutischen Wirkstoffkonzentration im Blut bzw. am gewünschten Wirkort) applizierbar ist, ohne daß eine Blasengröße erreicht wird, welche die Gefahr einer klinisch relevanten Gasemboliebildung in sich birgt.

Dies wurde exemplarisch für 2 Einzelgase und 2 Gasgemische gezeigt (Beispiel 1, 2, 3). Die eingesetzten Gase umfassen seitens ihrer physikochemischen Eigenschaften und der Blutlöslichkeit ein weites Spektrum. Xenon (Xe) als Edelgas ist inert und schwerlöslich. Stickoxid (NO) als Radikal dagegen ist hochreaktiv und bildet innerhalb von Sekunden Addukte mit Blutbestandteilen. Sauerstoff (O2) und Kohlendioxid (CO2) nehmen eine Zwischenstellung ein. Anhand der vorliegenden Ergebnisse ist es daher möglich die Verwendbarkeit weiterer gasförmiger Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Device-vermittelten Anwendungen rational zu extrapolieren.

Da das pharmakodynamische und pharmakokinetische Profil der in den 3 Beispielen eingesetzten Gase vorbekannt ist, lassen sich aus den im Rahmen des Simulationsmodells "in vitro" gemessenen Blutkonzentrationen bzw. den pro Zeiteinheit applizierten Gasmengen die zu erwartenden pharmakodynamischen "in vivo" Effekte vorausberechnen.

Als besonders wichtig werden folgende Merkmale angesehen und beansprucht:

Eine Methode und ein Device für blasengrößekontrollierte, dosiskontrollierte, organgezielte und ortsspezifische Verabreichung von gasförmigen Wirkstoffen in biologische Medien für biomedizinische Anwendungen als

- Therapie
- Diagnostik und analytische Verfahren
- Anaesthesie und Analgesie
- Präservation von exkorporierten Organen und Geweben
- Behandlung von Zellkulturen und Kulturmedien

blasengrößekontrolliert bedeutet

Die maximale Blasengröße der gasförmigen Wirkstoffe bei Austritt aus dem Device (Applikationsort) und am Zielort der vorgesehenen Wirkung ist voraussagbar. Dadurch ist die Entstehung von Gasembolien vermeidbar.

dosiskontrolliert bedeutet

Die Dosierung der aktiven gasförmigen Wirkstoffe ist adjustierbar an die individuellen Bedürfnisse am Wirkort, optional unterstützt durch Kontroll- und Alarmsysteme sowie anhand von über die Wirksamkeit gesteuerten Feed backsystemen.

organgezielt und ortspezifisch bedeutet

Die gasförmigen Wirkstoffe werden am oder in unmittelbarer Nähe des Zielbereichs freigesetzt, wo die Wirkung erfolgen soll. Der Zielbereich kann z. B. ein Organ sein (organ targeting), ein Tumor, oder ein begrenzter Bezirk wie z. B. eine ischämische Geweberegion. Die Wirkstoffe können direkt in Körpergewebe, -Hohlräume oder -Flüssigkeiten verabreicht werden, insbe sondere auch in den Blutstrom eines zum Zielort führenden Gefäßes

gasförmige Wirkstoffe bedeutet

Gasförmige Stoffe verwendet wegen ihres pharmakodynamischen Wirkprofils oder verwendet als Verdünnungsmedium oder als Transportmittel, um Dosierbarkeit und Transportierbarkeit anderer Gase zu verbessern. Die gasförmigen Stoffe können als Einzelstoffe oder als Mischungen eingesetzt werden. Vorzugsweise sind es Gase mit bekanntem Wirkprofil wie z. B. Sauerstoff (O2), Ozon (O3), Kohlendioxid (CO2), Kohlenmonoxid (CO), Stickstoffoxid (NO), Stickstoff (N2), gasförmige Anaesthetika und Analgetika sowie in volatilen Zustand versetzte Medikamente und Wirkstoffe.

biologische Medien bedeutet

Körpergewebe und Körperflüssigkeiten von lebenden Menschen und Säugetieren wie Blut, Liquor, interstitielle Flüssigkeiten, Sekrete und Exkrete; weiterhin auch "in vitro" für Transplantationen präservierte Körpergewebe und Organe; fernerhin auch Zellkulturen und Nähr- und Kulturlösungen sowie biomedizinische Abwässer.

Therapie bedeutet

Behandlung von Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin mit gasförmigen Wirkstoffen als Einzelwirkstoff oder als Kombination gasförmiger Wirkstoffe bei Bedarf zusätzlich kombiniert mit Infusionstherapie, wobei die Behandlungen mit derselben Vorrichtung desselben Zielorgans oder Zielgewebes erfolgen.

Die Indikationen betreffen vorzugsweise arteriosklerotische Herz und Kreis lauferkrankungen, pulmonale Hypertonien, Sepsis mit und ohne drohendem Multiorganversagen, Infektionsherde, Malignome, Tumoren, Radiosensitizer- Therapie, Immunmodulation, Angioplastie-Restenosierungsprophylaxe, Vor beugung perioperativer Thrombosen, Reperfusionssyndrom, weitere.

Diagnostik und analytische Verfahren bedeutet

Verbesserung, Erleichterung, Ermöglichung von Verfahren basierend auf dem physikochemischen oder pharmakologischen Profil des applizierten gas förmigen Wirkstoffes. Dies schließt ein:

- Röntgenkontrastmittel-Untersuchungen
- Ultraschall-Untersuchungen
- Funktionelle Diagnostik ("performance tests")
- Katheterisierung von kleinen Gefäßen
- Sensor-Systeme und Sonden in Kontakt mit Blut oder anderen biomedizinischen Flüssigkeiten und Geweben

Anaesthesie und Analgesie bedeutet

intravenöse Verabreichung gasförmiger Anaesthetika und Analgetika

- anorganische Gase wie Xenon (Xe), Distickstoffmonoxid (N2O)
- Äther-/Diäthyläther-Verbindungen, Methoxyfluran, Enfluran, Isofluran
- halogenierte Kohlenhydrate wie Chloroform, Ethylchlorid, Halothan

Präservation von Organen und Geweben bedeutet

- Verbesserung des metabolischen Zustandes und der Überlebenszeit von für Transplantation bereitgehaltenen Organen und Geweben
- Oxygenierung von "in vitro" kultivierten Geweben
- Immunmodulation kultivierter Gewebe und präservierter Organe
- Schutz vor Superinfektion mit Mikroorganismen von kultivierten Geweben und Organen präserviert für Transplantationen

Behandlung von Zellkulturen und Kulturmedien bedeutet

- Oxygenierung von Zellkulturen
- Immunmodulation von Zellkulturen
- antimikrobielle Behandlung von Zellkulturen und Kulturmedien
- Prävention mikrobiellen Befalls von Zellkulturen und Kulturmedien

Methoden des Simulationsmodells zur Testung der Materialien und der Funktionalität der Device-Bestandteile sowie der Entwicklung der Device- Versionen.

Die Device-Technologie weist einen Set von Einheiten/Modulen auf, welche kombiniert werden können und so Device-Versionen bilden. Entsprechend den unterschiedlicher Indikationen und Anwendungen können diese Versionen und Module erfindungsgemäß nach Bedarf weiter modifiziert werden:

- Ein Modul zur Speicherung oder Generierung gasförmiger Wirkstoffe aus Prodrugs.
- Ein Modul für Transport und Dosierung gasförmiger Wirkstoffe.
- Ein Modul zur Verbindung von Modul (A) und (B) mit Modul (D), optional mit weiteren Ausgängen z. B. zu proximalem Infusionskathetersystem. Optional ist in dem gasführenden Lumen ein antimikrobieller Filter eingebaut. Über verschiedene Ausgänge werden Kombinationsbehandlungen mit verschiedenen Gasen sowie Gasbehandlung kombiniert mit Infusionsbehandlung über dasselbe Device ermöglicht.
- Ein Modul, welches als distaler Teil eines Kathetersystems fungiert, über welchen invasiv die Wirkstoffe an den Zielort oder in den Blutstrom eines zum Zielort führenden Blutgefäßes verabreicht werden können.
- Ein Modul zur blasengrößekontrollierten Wirkstoffabgabe, bestehend aus einer Membran angeheftet an oder integriert in die Außenwand von Modul (D), oder einem Filter positioniert am distalen Ausgang des gasführenden Lumens von Modul (D).

Claims

1. Vorrichtung zum Einbringen eines Gases in eine Körperflüssigkeit, in eine Gewebeflüssigkeit oder in eine Kulturflüssigkeit, wobei die Vorrichtung mindestens einen Kanal (2) aufweist, durch den das Gas unter Druck strömt, und der Kanal mindestens eine Gasaustrittsöffnung (3) besitzt, durch die das Gas in die Flüssigkeit austritt, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung (3) durch eine gasdurchlässige Barriere (1) verschlossen ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kanal/die Kanäle (2) von einem Katheter (4) gebildet ist/sind.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die gasdurchlässige Barriere (1) aufweisende Öffnung(en) (3) am vorderen Ende des Katheter (4) angeordnet ist/sind.

4. Vorrichtung zum Einbringen eines Gases in eine Körperflüssigkeit, in eine Gewebeflüssigkeit oder in eine Kulturflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas sich im Inneren eines Hohlkörpers (10a, 10b), insbesondere einer Kapsel befindet, dessen gesamte Wandung oder ein Teil der Wandung gasdurchlässig ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sich innerhalb des Hohlkörpers (10a, 10b) mindestens eine Substanz befindet, aus welcher das Gas oder das Gasgemisch mittels einer chemischen Reaktion gebildet werden kann.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung des Gases oder des Gasgemisches durch eine chemische oder elektrochemische Reaktion erfolgt.

7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Barriere (1) bzw. Wandung von einer Membran (11), einem Filtermaterial und/oder mindestens einem Kanal mit gasdurchlässiger Wandung, insbesondere mindestens einer Hohlfaser mit gasdurchlässiger Wandung gebildet ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß folgendes Gas oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren der folgenden Gase verwendet wird: O₂, O₃, CO₂, CO, NO₂, N₂, FCKW's, NO, Xe, gasförmige Anästhetika und Analgetika und in volatilen Zustand versetzte Medikamente und Wirkstoffe.

9. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das gasdurchlässige Material der Barriere (1) bzw. der Hohlkörperwandung vorzugsweise aus einem Polymer oder mehreren Polymeren besteht.