DE19833014A1 - Edelgashaltige Injektionsanästhesiemittel - Google Patents

Abstract

Das Injektionsanästhesiemittel enthält ein oder mehrere gasförmige lipophile Edelgase wie Argon, Krypton oder Xenon oder ein oder mehrere lipophile Edelgase enthaltende Gasgemische. Das Injektionsanästhesiemittel ist gasförmig, flüssig oder fest. Flüssige Injektionsanästhesiemittel enthalten vorzugsweise Mikrogasbläschen mit lipophilem Edelgas. Das Injektionsanästhesiemittel wird bevorzugt intravenös oder intraarteriell verabreicht.

Description

Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injekti­ on, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anäs­ thesiemittel.

Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B. Diethyle­ ther, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und Injektionsnarkotika, z. B. Ketamin, Barbiturate.

Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N₂O) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.

Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündi­ gen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.-% um einen Sauer­ stoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzli­ che Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analge­ tika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.

Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nach­ teilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wir­ kung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkun­ gen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie werden bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist.

Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von gasförmigen lipohilen Edelgasen wie Xenon oder lipophiles Edelgas enthaltenden Gasen in die Blutbahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, eine Anästhesie sehr wirksam eingeleitet und unterhalten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophi­ lem Edelgas, insbesondere Xenon, eine deutliche Anästhesie und Anal­ gesie bewirken.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das ein oder mehrere lipophile Edelgase oder ein lipophiles Edelgas enthal­ tendes Gas enthält.

Das Injektionsanästhesiemittel ist beispielsweise ein reines gasförmiges lipophiles Edelgas, ein Gemisch von lipophilen Edelgasen oder Gas­ gemische, die ein oder mehrere lipophile Edelgase enthalten.

Lipophile Edelgase sind Argon, Krypton, Xenon und Radon.

Als Injektionsanästhesiemittel oder Bestandteil eines Injektionsanästhe­ siemittels eignen sich vorzugsweise Argon, Krypton oder Xenon, insbe­ sondere Xenon. Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhaltigen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xenonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können.

Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopen­ zusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden.

Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizini­ sche Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen als Injektionsanästhesiemittel oder In­ jektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalationsnarko­ semittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann Xenon als Injektionsnarkosemittel als reines Gas in die Blutbahn appliziert werden.

Xenonhaltige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugs­ weise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.-% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthal­ ten. Verwendbare Gasgemische sind beispielsweise Xenon- Kohlendioxid-Gasgemische. Der Kohlendioxid-Gehalt solcher Xenon- Kohlendioxid-Gasgemische ist z. B. 1, 10, 20, 50 oder 90 Vol.-%. Die Beimischung eines Gases zum Xenon kann sehr vorteilhaft sein, wenn wenig Xenon in den Körper gebracht werden soll. Dies kann zum Bei­ spiel bei der Beendigung einer Narkose der Fall sein. Der Xenon-Gehalt in dem Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel kann zum Beispiel bei der Einleitung der Narkose 100 Vol.-% sein und zur Erhal­ tung der Narkose vermindert werden. Die Gas-Zusammensetzung des Injektionsanästhesiemittels oder Injektionsnarkosemittels kann während der Narkose kontinuierlich oder diskontinuierlich geändert werden. Das Injektionsanästhesiemittel ist vorzugsweise ein gasförmiges Injekti­ onsanästhesiemittel oder gasförmiges Injektionsnarkosemittel. Das In­ jektionsanästhesiemittel kann aber auch fest oder flüssig sein und gas­ förmiges Xenon oder xenonhaltiges Gas enthalten.

Gasförmiges Injektionsanästhesiemittel wird im allgemeinen als kom­ primiertes Gas in Druckgasbehältern wie Druckgasflaschen oder Druck­ dosen bereitgestellt. Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel kann auch in einem Behälter mit einem verflüssigten Gas oder Gasgemisch bereitgestellt werden.

Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel wird in der Regel über eine Kanüle oder einen Katheter, die mit einer Gasquelle verbunden sind, in den Körper injiziert. Die Injektion erfolgt im allgemeinen in eine Vene oder Arterie. Die Gasquelle enthält oder transportiert gasförmiges Xe­ non oder ein xenonhaltiges Gas. Die Gasquelle ist z. B. eine Spritze, ein Gasballon, eine Gasleitung, ein Gasschlauch, eine Gaspumpe oder vor­ zugsweise ein Gasdosiergerät.

Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel wird vorteilhaft mit einem Gasdosiergerät über einen Katheter in den Körper injiziert. Das Gasdosiergerät ist vorteilhaft ein Präzisionsgasdo­ siergerät, das zum Beispiel auf dem Prinzip einer Kolben-Gaspumpe basiert.

Als Katheter zur Applikation des gasförmigen Injektionsanästhesiemit­ tels sind in der Regel alle handelsüblichen Katheter einsetzbar. Die Katheter können eine oder mehrere Öffnungen (Austrittsöffnungen) zur Abgabe des gasförmigen Injektionsanästhesiemittels aufweisen. Die Katheter können gerade oder gebogen sein. Gebogene Katheter kön­ nen spiralförmig ausgebildet sein. Vorteilhaft ist die Verwendung von gebogenen oder spiralförmigen Kathetern mit mehreren Öffnungen, die auf der Innenseite des Bogens oder der Windungen angeordnet sind. Die Austrittsöffnungen von Kanülen oder Kathetern haben im allgemei­ nen einen Durchmesser im Bereich von 1 bis 2000 Mikrometer, üblich sind Austrittsöffnungen von 1 bis 5 F (1 F = ca. 0,3333 mm).

Austrittsöffnungen von Kanülen oder insbesondere Kathetern haben sehr vorteilhaft einen kleinen Durchmesser, z. B. im Bereich von 50 bis 1000 Mikrometer, vorzugsweise 50 bis 700 Mikrometer, zur Erzeugung von Mikrobläschen von Xenon oder xenonhaltigem Gas im Blut.

Zur Erzeugung von Mikrobläschen von Xenon oder xenonhaltigem Gas im Blut sind z. B. Mikrokatheter geeignet.

Das injizierte Xenon oder xenonhaltige Gas löst sich im allgemeinen im Blut teilweise oder vollständig. Der Anteil von ungelöstem, gasförmigem Injektionsanästhesiemittel im Blut wird durch die Menge und Geschwin­ digkeit der Gasdosierung (Gasinjektion) beeinflußt. Nach derzeitigem, vorläufigem Kenntnisstand wird angenommen, ohne darauf festgelegt zu sein, daß vor allem das im Blut ungelöste Xenon, insbesondere in Form von Mikrobläschen im Blut, bei der intravenösen oder intraarteriellen Injektionsanästhesie wirksam ist.

Das Injektionsanästhesiemittel wird beispielsweise mittels geeigneter Vorrichtungen wie Mikrokatheter mit Gasdosiergerät so in die Blutbahn eingeführt, daß sich im Blut Mikrobläschen mit Xenon oder xenonhalti­ gem Gas bilden. Die Mikrobläschen mit Injektionsanästhesiemittel wer­ den also in situ (in der Blutbahn) erzeugt. Alternativ können Mikrobläs­ chen mit Injektionsanästhesiemittel außerhalb des Körpers in einer Flüssigkeit erzeugt werden, die quasi als flüssiges Injektionsanästhe­ siemittel mit Mikrobläschen aus Xenon oder xenonhaltigem Gas verab­ reicht werden. Geeignete Flüssigkeiten sind z. B. Blut oder injizierbare, körperverträgliche Flüssigkeiten. Körperverträgliche Flüssigkeiten sind z. B. Blutersatzmittel, z. B. isotonische Lösungen wie physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Tyrode-Lösung oder sogenannte Plasma(volumen)-Expander, das sind dickflüssige Lösungen von ma­ kromolekularen Substanzen wie Dextrane, Gelatine-Derivate, Stärke- Derivate, Serumproteine oder perfluorierte Verbindungen wie Fluorkoh­ lenstoffe, perfluorierte Ether und Amine, gegebenenfalls mit Polyethern emulgiert.

Zur Herstellung von Injektionsanästhetika mit kleinen Gasblasen, insbe­ sondere Mikrobläschen, aus Xenon oder xenonhaltigem Gas in einer Flüssigkeit werden vorzugsweise Flüssigkeiten mit kleiner oder geringer Lipophilie verwendet, beispielsweise dickflüssige, vorzugsweise wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen. Die Herstellung erfolgt vorteilhaft durch teil­ weise oder vollständige Lösung von Xenon oder xenonhaltigem Gas in der Flüssigkeit unter hyperbaren Bedingungen, das heißt unter Druck bei einer vorzugsweise abgesenkten Temperatur (z. B. 10°C bis minus 10°C, vorzugsweise um 0°C). Bei einer Entspannung des Drucks kommt es zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen.

Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peri­ staltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verab­ reichen, wobei der Xenon-Gehalt und/oder die Infusionsrate, vorzugs­ weise gesteuert, variiert werden können. Die Verabreichung der flüssi­ gen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels Infusionsbeu­ tel/Infusionsleitung/Katheter oder mittels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.

Das Injektionsanästhesiemittel, gasförmig oder flüssig, kann dem Blut auch außerhalb des Körpers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel beladene Blut in den Körper injiziert oder in­ fundiert werden.

Das in den Körper injizierte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnissen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausgeatme­ te Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose analysiert und der gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entspre­ chendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemit­ tel, insbesondere von gasförmigem Injektionsanästhesiemittel oder In­ jektionsnarkosemittel, genutzt werden.

Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon- Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas ent­ spricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injek­ tionsanästhesiemittels mittels des Gasdosiergerätes oder eines anderen Dosiergerätes steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung der Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielsweise ana­ log zu dem für die Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Be­ zeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.

Die Anästhesie mit Injektionsanästhesiemittel, insbesondere gasförmi­ gem Injektionsanästhesiemittel, kann beeinflußt werden durch eine ge­ trennte Injektion von einer Flüssigkeit, insbesondere einer lipophilen Flüssigkeit, in die Blutbahn. Lipophile Flüssigkeiten sind z. B. Fette­ mulsionen. Beispielsweise sind Fettemulsionen auf der Basis Sojaboh­ nenöl/(3-sn-Phosphatidyl)cholin/Glycerol/Wasser geeignet, die unter der Bezeichnung Intralipid® (Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) zur Infusion erhältlich sind.

Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemit­ tels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhe­ siemittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.

Ein Injektionsanästhesiemittel kann auch hergestellt werden aus Xenon oder einem xenonhaltigen Gas und einer Flüssigkeit. Die Flüssigkeiten enthalten in der Regel Wasser. Vorteilhaft sind isotonische Flüssigkei­ ten. Ebenso ist ein pH-Wert der Flüssigkeit im Bereich pH 6 bis 8 vor­ teilhaft. Die Flüssigkeit wird mit Gasblasen, vorzugsweise Mikrogasbla­ sen, beladen. Die Flüssigkeit enthält besonders vorteilhaft ein Zusatz­ mittel, das Gasblasen stabilisiert, z. B. ein Zusatzmittel mit einem oder mehreren Tensiden oder Emulgatoren. Als Zusatzmittel können auch Flüssigkeiten mit Protein oder Proteingemische vorteilhaft eingesetzt werden, z. B. eine Albuminlösung. Injektionsanästhesiemittel aus einer Flüssigkeit mit Xenon oder einem xenonhaltigen Gas, z. B. in Form von Gasblasen, insbesondere von Mikrogasblasen, können auch als flüssige Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel angesehen wer­ den.

Es wurde gefunden, daß injiziertes Xenon oder xenonhaltige Gase oder xenonhaltige Flüssigkeiten sedierend, analgetisch, antiinflammatorisch und muskelrelaxierend sind. Xenon oder xenonhaltige Gase können da­ her als gasförmiges Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als gasför­ miges Injektionsanalgetikum, als gasförmiges Injektionsmittel für die In­ flammationstherapie oder Injektionsantiinflammationsmittel oder als gasförmiges Injektionsmittel für die Muskelrelaxierung (Injektionsmuskelrelaxans) eingesetzt werden. Entsprechend können xenonhaltige Flüssigkeiten als Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammationsmittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in phar­ makologisch wirksamer Menge verabreicht.

Im Gegensatz zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon wird mit xenon­ haltigen Injektionsanästhesiemitteln eine komplette Anästhesie und Analgesie erzielt. Zusätzliche Anästhetika, Sedativa oder Analgetika sind nicht erforderlich.

Beispiel Durchführung einer Injektionsnarkose mit Xenon

Das Gasdosiergerät wird zur Nakoseeinleitung auf einen Xenon-Gasfluß von 60 ml/min. eingestellt. Während 30 Sekunden werden 30 ml Xenon in 1 ml-Pulsen über einen Katheter in den Patienten intravenös injiziert. Nach Erreichen einer ausreichenden Narkosetiefe wird der Xenon- Gasfluß am Gasdosiergerät auf 12 ml/min. reduziert und alle 10 Sekun­ den werden 2ml Xenon zur Aufrechterhaltung gepulst intravenös verab­ reicht. Bei Beendigung der Narkose wird die Xenon-Zufuhr gestoppt.

Bei einer zweistündigen Narkose werden entsprechend 1,5 Liter Xenon verbraucht.

Nach vorliegenden Erkenntnissen wird während der gesamten Narkose wird Xenon über die Lunge abgeatmet. Die Messung des Xenon- Gehaltes in der exspiratorischen Atemluft des Patienten, z. B. mittels Massenspektrometrie, ermöglicht ein exaktes Monitoring der Injektions­ narkose.

Claims (10)

1. Injektionsanästhesiemittel, enthaltend ein oder mehrere gasförmige lipophile Edelgase oder ein oder mehrere lipophile Edelgase enthalten­ de Gasgemische.

2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton oder Xenon als lipophiles Edelgas eingesetzt wer­ den.

3. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Injektionsnarkosemittel gasförmig, flüssig oder fest ist.

4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß das Injektionsanästhesiemittel flüssig ist und Mikrogasbläschen mit lipophilem Edelgas enthält.

5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der An­ sprüche 1 bis 4 zur Narkose.

6. Verwendung eines oder mehrerer gasförmiger lipophiler Edelgase oder eines ein oder mehrere lipophile Edelgase enthaltenden Gasgemi­ sches zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedati­ vums, Injektionsanalgetikums, Injektionsantiinflammationsmittels oder Injektionsmuskelrelaxans.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton oder Xenon als lipophiles Edelgas eingesetzt werden.

8. Gerät zur Verabreichung eines gasförmigen Injektionsanästhesiemit­ tels, Injektionssedativum, Injektionsanalgetikum, Injektionsantiinflamma­ tionsmittel oder Injektionsmuskelrelaxans, enthaltend eine Gasdo­ siereinheit, eine Steuereinheit für die Gasdosierung und ein mit der Gasdosiereinheit verbundenes Katheter.

9. Gerät nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasdo­ siereinheit auf dem Prinzip einer Kolbenpumpe basiert.

10. Verwendung eines Katheters zur Verabreichung eines gasförmigen Injektionsanästhesiemittels.