WO2001005409A1 - Neues spinal- und epiduralanästhetikum - Google Patents

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WO2001005409A1
WO2001005409A1 PCT/EP2000/006908 EP0006908W WO0105409A1 WO 2001005409 A1 WO2001005409 A1 WO 2001005409A1 EP 0006908 W EP0006908 W EP 0006908W WO 0105409 A1 WO0105409 A1 WO 0105409A1
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spinal
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Michael Georgieff
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Michael Georgieff
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    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • the invention relates to the use of a liquid preparation, which contains a lipophilic gas in solution, for spasm and epidural anesthesia or analgesia, a special form of regional anesthesia or regional analgesia.
  • Local or regional anesthetics are preparations that can reversibly block the development and / or transmission of the so-called action potential via nerve fibers. Thereby a pain can be prevented or lowered without the consciousness being switched off.
  • Such preparations can intervene in practically all excitable structures (e.g. excitation conduction systems of the heart) and impair or block the pus conduction of an incoming excitation wave (the so-called action potential) in the nerve fibers.
  • the sensations Under the influence of a local aesthetic on sensitive nerves, the sensations usually disappear in a patient in the following order: pain, cold or warmth, touch and pressure. When the effect of the anesthetic wears off, the aforementioned sensations return in reverse order, i.e. the pain sensation will finally correspond to the normal state.
  • hydrophilic residue is almost always a secondary or tertiary ammo group.
  • the intermediate chain can be very different, but usually contains atomic groups with a polar character (ester or amide groups).
  • the lipophilic residue is mostly aromatic in nature. It should be noted, however, that this scheme does not necessarily predict whether a particular compound has an anesthetic effect. However, it seems to be important that a predominantly hydrophobic binding to protein chains or membrane lipids is made possible.
  • the current local anesthetics show a variety of dangerous side effects, the overcoming of which is an important goal.
  • When using local anesthetics there are sometimes even toxic effects on the central nervous system with a fatal outcome.
  • Signs of toxic effects on the central nervous system include: nausea, vomiting, urge to speak, euphoria, anxiety, restlessness, dizziness, strong excitement and loss of orientation. Cramps may also occur after previous muscle twitches, followed by coma and central respiratory paralysis.
  • cardiovascular intoxication symptoms can occur as a result of a complete blockage of the sodium channel in membranes of the conduction system and the myocardium. Life-threatening poisoning with local anesthetics then leads to a decrease in frequency and, under certain circumstances, cardiac arrest. Will always be again allergic reactions to the administration of local anesthetics were observed.
  • the present invention addresses in particular the problem of providing injection solutions which comprise an anesthetic or analgesic which acts locally or regionally and centrally on the spinal cord but predominantly on the posterior roots and can be used, for example, in the context of spinal or epidural anesthesia.
  • anesthesia method still have a large number of disadvantages, of which the cardiovascular and central nervous system side effects are particularly noteworthy.
  • the local or regional anesthetics used today also lead to impairment of motor innervation up to total motor paralysis.
  • Spinal anesthesia leads to a temporary interruption of the conduction in the area of the posterior roots through the injection of a local anesthetic. Similar to spinal anesthesia, epidural anesthesia is a regional anesthetic method that focuses on the spinal cord and the roots of the spinal nerves.
  • a liquid preparation as a local or regional anesthetic is described for the first time, which solution contains a lipophilic gas and which has its effect on the posterior roots and on the spinal cord or on the roots of the spinal nerves.
  • analgesic effect of the preparation according to the invention which may be the prominent effect of the preparation according to the invention, with the motor skills retained.
  • the lipophilic gases according to the invention are predominantly noble gases.
  • lipophilic gas a molecule or compound that is gaseous at standard conditions (atmospheric pressure, 20 ° C.) understood understanding that has a certain fatness.
  • the expression for this is, for example, an oil / gas coefficient of> about 0.05 (krypton, 0.5; argon, 0.15; laughing gas, 1.4; xenon, 1.9). Usually an 01 such as n-octanol is used to measure this coefficient.
  • the lipophilic character can also be determined by the so-called Ostwald solubility (see Gerald L. Pollak et al. In J. Chem. Phys. 90 (11), 1989, "Solubility of Xenon in 45 Organic Solvents Inclusion Cycloalkanes , Acids and Alkanals: Experiment and Theory ").
  • the Ostwald solubility for xenon at 25 ° C is 4.8 in n-hexane, for example.
  • Lipophilic in the sense of the present invention can alternatively be understood to mean a gas which has an Ostwald solubility> about 1.0 n-hexane at 25 ° C.
  • the preferred goal of the use according to the invention is the so-called spinal nerves, which are addressed in the case of spinal or peridural anesthesia.
  • Spmal anesthesia is performed by spmal puncture, whereby the dura mater and arachnoid are pierced.
  • Spmalanesthesia leads to a temporary interruption of the conduction in the spinal nerve roots and to a direct inhibition of pain perception in the spinal cord by injecting the anesthetic into the so-called lumbar subarachnoid space, ie the space between the pia mater and the dura mater.
  • lumbar subarachnoid space ie the space between the pia mater and the dura mater.
  • the entire sensitivity can be switched off by appropriate dosing of the anesthetic.
  • the main active sites here are the front and back roots of the spinal nerves.
  • the extent of the neural block depends directly on the spread of the anesthetic in the subarachnoid space. This expansion can be controlled within certain limits, in particular the specific weight of the anesthetic and its amount play a role. So anesthetics that have the same specific weight as the so-called liquor are called isobaric lo- kalanasthetics. These preparations remain close to the
  • Pe ⁇ dural anesthesia is also a regional anesthetic method, the center of which is the spinal cord and the roots of the spinal nerves.
  • the epidural space is located in the spinal canal between the dura mater of the spinal cord and the bones and bands of the spinal canal.
  • the anterior and posterior nerve roots in the peridural space are still surrounded by their sheaths - dura arachnoid and pia mater. These envelopes must still penetrate the anesthetic according to the invention in order to reach the nerve roots and the spinal cord.
  • Controllability and predictability of anesthesia, as in the case of spmal anesthesia is, however, only possible to a limited extent in peridural anesthesia (for example via the volume of the anesthetic / analgesic injected).
  • the present invention relates to a liquid or gaseous preparation which contains a lipophilic gas.
  • a lipophilic gas In spmalanesthesia in particular, it is also possible to apply this preparation in gaseous form.
  • the spmalanesthetic is supplied either as a pure gas or gas mixture or as a liquid preparation with clamping gas bottles.
  • a preparation is now provided which is suitable for spinal and peridural anesthesia and which comprises a lipophilic gas as previously defined.
  • This lipophilic gas is preferably xenon.
  • lipophilic noble gases such as xenon or lithium gases containing noble gases in the spinal or epidural space anesthesia could be initiated and maintained very effectively; while maintaining the motor function.
  • Lipophilic noble gases in the sense of the present invention are in particular the noble gases argon, krypton, xenon and radon, with xenon being preferred.
  • Gases containing xenon are gas mixtures which contain xenon.
  • the gas mixtures preferably contain more than 50% by volume xenon, particularly preferably more than 70% by volume xenon, in particular more than 80% by volume xenon.
  • one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure can be present in addition to the xenon.
  • Liquids with small or low lipophilicity are preferably used for the preparation of a narrow or peridural anesthetic with small gas bubbles.
  • the preparation is advantageously carried out by partially or completely dissolving xenon or xenon-containing gas in the liquid under excess pressure, for example at a temperature of between + 10 ° C. and -10 ° C. When the pressure is released, small and very small gas bubbles are easily formed.
  • the preparations according to the invention can additionally contain vasoconstrictors which can possibly intensify the intensity and duration of the sensory and motor blockade.
  • vasoconstrictors may delay the removal of the anesthetic and can therefore increase the duration of action.
  • ⁇ -Sympathomimetics such as, in particular, noradrenalm, adrenaline and coroadrm can be used as vasoconstrictors, as can the analogues of the pituitary lobe hormone Adiuretm (Ornipressm or Felypressm).
  • Adiuretm Ornipressm or Felypressm.
  • the preparations according to the invention can also be used in mixtures with other local anesthetics, such as, for example, with
  • opiate analgesics such as morphine, fentanyl, remifentanyl or sufentanil are also possible.
  • Xenon can also be mixed with S (+) -Keta m, for example.
  • a special application option is the loading of local anesthetics and opiate analgesics with xenon under normobaric or hyperbaric conditions. Thereby, synergistic effects with regard to pain inhibition can be determined, which enables a substantial dose reduction of the core substances. In any case, a particularly effective preemptive analgesia can be achieved in this way.
  • none of the currently used induction anesthetics such as etomidate or propofol can be used as a line anesthetic.
  • the mechanism of action of lipophilic gases during anesthesia is not known, so that no prediction regarding other application sites can be derived from the known effectiveness of xenon gas as an inhalation anesthetic.
  • local anesthetics are concerned with not switching off consciousness, which is precisely the goal of anesthesia.
  • aqueous fat emulsion containing dissolved xenon with concentrations of 0.05-10 ml / ml of the preparation is regarded as a model case for a preparation according to the invention (the concentration information here relates to the standard condition: 20 ° C. and atmospheric pressure).
  • concentration information here relates to the standard condition: 20 ° C. and atmospheric pressure.
  • the xenon concentration in such a preparation depends on a number of factors, in particular the properties of the wearer.
  • the preparations according to the invention are "loaded" with xenon up to the saturation limit. With a 10% fat emulsion, xenon concentrations of 0.3-5 ml xenon / ml preparation can easily be achieved.
  • These fat emulsions are at least gas-tightly sealed containers sufficiently stable so that that of xenon is not released as gas again during normal storage times. In addition, it has been shown that these emulsions also survive the usual heat sterilization at about 121 ° C.
  • the lipid phase of the preparation which absorbs the gas, ie can dissolve and / or disperse it, is essentially formed by so-called fats, which can essentially be esters of long-chain and medium-chain fatty acids.
  • fats which can essentially be esters of long-chain and medium-chain fatty acids.
  • Such fatty acids saturated or unsaturated, contain 8 to 20 carbon atoms.
  • omega-3 or omega-6 fatty acids can be used, which can contain up to 30 carbon atoms.
  • Vegetable oils such as, for example, are particularly suitable as esterified fatty acids.
  • the main constituent of these naturally occurring oils are the T ⁇ glyceride of fatty acids. Preparations that are present as so-called oil-water emulsions are of particular importance.
  • the fat content of the emulsion usually makes up 5 to 30% by weight, preferably 10 to 20% by weight.
  • an emulsifier whereby soy phosphatide, gelatin or egg phosphatide have been preserved.
  • Such emulsions can be prepared by emulsifying the water-immiscible presence of the emulsifier, generally a surface-active agent, in water.
  • other polar solvents such as ethanol, glycol (propylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, glycol monoether, a water-miscible ester, etc.
  • the noble gas may already have been introduced into the lipid phase in a previous process step.
  • the finished emulsion with the xenon. This can be done at different temperatures, for example at temperatures from 1 ° C to room temperature. It is sometimes helpful here to apply a pressure of, for example, up to 8 atmospheres or more to the vessel in which the emulsion is located.
  • fat emulsions such as those used in intravenous nutrition can be used.
  • These fat emulsions consist essentially of a suitable fat base (so abohenol or sunflower seed oil) and a well-contracted emulsifier (phosphatide).
  • a suitable fat base such as those used in intravenous nutrition
  • phosphatide emulsifier
  • Generally used fat emulsions are Intralipid®, Intrafat®, Lipofundm®S and Liposyn®. More detailed information on these fat emulsions can be found in G. Klemberger and H. Pamperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3.
  • the fat emulsions generally also contain additives which make the osmolate of the aqueous phase, which surrounds the fat phase in the form of liposomes, isotonic with blood.
  • Glycene and / or xylitol can be used for this.
  • it often makes sense to add an antioxidant to the fat emulsion to prevent oxidation of the unsaturated fatty acids.
  • Vitamin E DL-tocopherol
  • phospholipid molecules generally consist of a water-soluble part which is formed by at least one phosphate group and a lipid part which is derived from a fatty acid or its ester.
  • US-A-5 334 381 explains in detail how liposomes can be charged with gas.
  • a device is filled with the liposomes, i.e. with an oil-in-water emulsion, and then the device is pressurized with the gas therein.
  • the temperature can be reduced to 1 ° C.
  • the gas gradually dissolves under pressure and reaches the liposomes.
  • small gas bubbles can form, but these are now encapsulated by the liposomes. It is thus practically possible, for example, to keep xenon gas or other gases in a fat emulsion under hyperbaric conditions.
  • Preparations of this type can also be used according to the invention as long as there is no formation of a separate gas phase outside the liposomes and provided that the desired pharmacological effect occurs.
  • the lipids that form the liposomes can be of natural or synthetic origin. Such materials are, for example, cholesterol, phosphatidylchol, phosphatidylethanolamm, phosphatidylserm, phosphatidylglycerm, phosphatidylmositol, sph gomyelin, glycosphmgolipids, glucolipids, glycolipids, etc.
  • the surface of the liposomes can also be modified with a polymer, for example with polyethylene ,
  • a lipid emulsion with a lipophilic gas can contain, for example, the following components: 5-20g soybean oil (10g)
  • Such a preparation can easily be loaded with 0.1-10 ml and above of the lipophilic gas as described above.
  • the lipophilic gas such as xenon in a mixture of soybean oil and fatty acid triglycides, and then mixing the oil phase with the aqueous phase (which contains the other constituents) and finally emulsifying it.
  • An emulsion can be achieved using a homogenizer, among other things. This gives oil droplets of a size ⁇ 1 ⁇ (diameter), the major part of the lipophilic gas then being present in the oil droplets (80-99 °).
  • Such an emulsion can be easily sterilized and stored longer at temperatures between 4 and 25 ° C.
  • the lipophilic gas for example xenon
  • purely aqueous solutions can be used, although it is advisable to add substances to these solutions which facilitate the dissolution of the xenon in the preparation.
  • the previously known, generally known local anesthetics have this property because they have a lipophilic residue.
  • Another example of a compound which requires the lipophilic gas to be dissolved, particularly in aqueous solutions is, inter alia, vitamin E or tocopherols or complexing agents derived therefrom, such as the cavitates and clathrates described, for example, in EP-A-0357163.
  • the lipid emulsions tend to have a longer effect, whereas the aqueous solutions allow anesthesia / analgesia in the short term.
  • liposomal preparations that contain a lipophilic gas such as xenon, dissolved or dispersed.
  • a lipophilic gas such as xenon
  • these liposomes are spheres surrounded by closed lipid bilayers (membrane) that have a liquid core. Both the liquid core and the lipid bilayer surrounding this core can be of particular importance in the context of the use of the preparations according to the invention.
  • the liposome bilayer absorbs the largest amount of the lipophilic gas.
  • the inner hydrophilic side of the core of the liposomes and the outer hydrophilic coating of the liposomes stabilize the xenon in the lipid bilayer to a certain extent.
  • the lipid membrane is also not only of minor importance, because the later use of the preparation according to the invention should not hinder the diffusion of the gases through the membrane.
  • Liposomes as they can be used according to the invention are also described in DE 4432378 AI and WO 97/30058, among others.
  • phospholipids or phospholipid mixtures used in principle in the prior art for liposome production are suitable for producing the preparations according to the invention.
  • Natural, semisynthetic or synthetic phospholipids and / or phospholipid mixtures can be used.
  • the aqueous phase used is expediently physiologically contractual, in particular isotonic solutions, as are customarily used in the prior art.
  • a physiological saline solution can be used as such an aqueous phase.
  • the production of liposomes according to the invention can take place in one or more steps. It often proves expedient to carry out predispersion, ie the formation of a lipid noble gas dispersion from predominantly multilamellar vesicles.
  • This predispersion then predominantly contains phospholipids and the noble gas in addition to other, optionally suitable auxiliaries.
  • auxiliaries serve not only to stabilize the lamellar structure, but also to improve the dissolution / dispersion of the noble gas.
  • the liposomal preparation is then completed by adding the aqueous phase.
  • a liposomal preparation can first be prepared and presented. Only then is the noble gas mixed in, which then accumulates in the lipid bilayer of the liposomes.
  • the invention therefore preferably relates to those liquid preparations which have liposomes with a diameter of 40-120 nm, preferably 50-100 nm.
  • These liposomes are formed by an envelope (1) and an inner core (2) (see schematic illustration).
  • the inner core is formed by an aqueous phase and the envelope of the liposomes consists predominantly of phospholipid layers, preferably a phospholipid bilayer.
  • a phospholipid bilayer both the side facing the inner core of the liposomes and the side in contact with the outer liquid medium surrounding the liposomes are made hydrophilic (the figure is illustrated by small circles (hydrophilic groupings)).
  • the area in between is rather hydrophobic and thus enables the absorption of xenon in high concentrations.
  • FIG. 1 shows schematically a cut liposome with an aqueous core and a phospholipid bilayer surrounding this aqueous core.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Spinal- oder Epiduralanästhetikum, das Liposomen mit einem Durchmesser von 50-100 nm aufweist, wobei die Liposomen einen wässrigen Kern und eine Lipid-Umhüllung haben und die Lipid-Umhüllung mit einem lipophilen Gas angereichert ist. Die Erfindung betrifft allgemein die Verwendung einer Präparation, die ein lipophiles Edelgas enthält, zur Herstellung eines Spinal- oder Epiduralanästhetikums.

Description

Neues Spinal- und Epiduralanasthetikum
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer flussigen Prapa- ration, die ein lipophiles Gas gelost enthalt, zur Spmal- und Epiduralanasthesie bzw. -analgesie, einer besonderen Form der Regionalanasthesiε bzw. Regionalanalgesie .
Unter Lokal- bzw. Regionalanasthetika versteht man solche Praparationen, die die Entstehung und/oder Fortleitung des sogenannten Aktionspotentials über Nervenfasern reversibel blockieren können. Dadurch kann eine Schmerzem findung verhindert bzw. abgesenkt werden, ohne daß das Bewußtsein ausgeschaltet wird. Solche Praparationen können praktisch an allen erregbaren Strukturen (z.3. Erregungsleitungssyste des Herzens) eingreifen und die eiterleitung einer ankommenden Er- regungswelle (das sog. Aktionspotential) m Nervenfasern beeinträchtigen bzw. blockieren. Unter der Einwirkung eines Lo- kalanasthetikums auf sensible Nerven verschwinden bei einem Patienten die Empfindungen üblicherweise in der Reihenfolge: Schmerz, Kalte bzw. Warme, Berührung und Druck. Wenn die Wirkung des Anasthetikums nachlaßt, kenren die zuvor genannten Empfindungen m umgekehrter Reihenfolge zurück, d.h. die Schmerzempfindung wirα zuletzt wieder dem Normalzustand entsprechen.
Bereits 1884 konnte in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt werden, daß Kokain ein ausgezeichnetes Lokalanastheti- kum ist. Die Nachteile des Kokains, insbesondere seine leichte Zersetzlichkeit in Losung beim Sterilisieren und seine suchterzeugεnde Wirkung, veraniaßten eine Suche nach weiteren geeigneten Verbindungen, von denen hier Procam, Tetracain, Lidocam, Mepivacam, P ilocam, Bupivacam und Etidocam erwähnenswert sind. Es gibt eine Vielzahl von Untersuchungen über Beziehungen zwischen der chemischen Struktur und der pharmakologischen Wirkung von Lokalanasthetika . Nach der vorherrschenαen Auffassung folgen Lokalanasthetika überwiegend dem Strukturschema :
lipophiler Rest - Zwischenkette - hydrophiler Rest
Vergleicht man dieses Schema mit den heute gebräuchlichen Lokalanasthetika, so stellt man fest, daß der hydrophile Rest fast immer eine sekundäre oder tertiäre Ammogruppe ist. Die Zwischenkette kann sehr unterschiedlich sein, enthalt aber m der Regel Atomgruppierungen mit polarem Charakter (Esteroder Amidgruppen) . Der lipophile Rest ist meist aromatischer Natur. Es ist allerdings festzuhalten, daß sich nach diesem Schema nicht zwingend voraussagen laßt, ob eine bestimmte Verbindung eine anasthetische Wirkung hat. Es scheint aber wichtig zu sein, daß eine vorwiegend hydrophobe Bindung an Proteinketten oder Membraniipide ermöglicht wird.
Die zur Zeit üblichen Lokalanasthetika zeigen eine Vielzahl von gefährlichen Nebenwirkungen, deren Überwindung ein wichtiges Ziel ist. So zeigen sich beim Einsatz von Lokalanasthetika manchmal sogar toxische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem mit tödlichem Ausgang. Anzeichen f r toxische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem sind unter anderem: Nausea, Erbrechen, Rededrang, Euphorie, Angst, Unruhe, Schwindel, starke Erregung und Verlust der Orientierung. Es können auch nach vorausgehenden Muskelzuckungen Krämpfe auftreten, denen sich Koma und zentrale Atemlähmung anschließen können. Daruberhmaus kann es zu kardiovaskulären Intoxikationserscheinungen infolge einer vollständigen Blockaαe des Natriumkanals in Membranen des Erregungsleitungssystems und des Myokard kommen. Bei lebensbedrohlichen Vergiftungen mit Lokalanasthetika kommt es dann zu einer Frequenzabnahme und unter Umstanden zu einem Herzstillstand. Daruberhmaus werden immer wieder allergische Reaktionen auf die Verabreichung von Lokalanasthetika beobachtet.
Die vorliegende Erfindung wendet sich insbesondere dem Problem zu, Injektionslösungen bereitzustellen, die ein lokal oder regional, sowie zentral am Rückenmark aber vorwiegend an den Hinterwurzeln wirkendes Anästhetiku bzw. Analgetikum umfassen und beispielsweise im Rahmen einer Spinal- oder Peridural-Anästhesie zum Einsatz kommen können. Beide zuvor erwähnten Anästhesie-Methoden weisen noch eine große Zahl von Nachteilen auf, wovon insbesondere die cardiovaskulären und das zentrale Nervensystem betreffende Nebenwirkungen hervorzuheben sind. Darüber hinaus führen die heutzutage zur Anwendung kommenden Lokal- bzw. Regionalanästhetika auch zu einer Beeinträchtigung der motorischen Innervation bis hin zur totalen motorischen Lähmung.
Die Spinal-Anästhesie führt zu einer vorübergehenden Unterbrechung der Erregungsleitung im Bereich der Hinterwurzeln durch Injektion eines Lokalanästhetikums . Ähnlich wie die Spinal-Anästhesie ist die Peridural-Anästhesie eine regionale Anästhesiemethode, in deren Mittelpunkt das Rückenmark und die Wurzeln der Spinalnerven stehen.
Erfindungsgemäß wird zum ersten Mal die Verwendung einer flüssigen Präparation als Lokal- oder Regionalanästhetikum beschrieben, das gelöst ein lipophiles Gas enthält, und das an den Hinterwurzeln und am Rückenmark bzw. an den Wurzeln der Spinalnerven seine Wirkung entfaltet. Besonders hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang auch die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Präparation, die unter Umständen die hervorstechende Wirkung der erfindungsgemäßen Präparation ist, bei erhaltener Motorik.
Die erfindungsgemäßen lipophilen Gase sind überwiegend Edelgase. Unter lipophilem Gas wird hier ein bei Standardbedingungen (Atmosphärendruck, 20°C) gasförmiges Molekül oder Ver- bmdung verstanden, die eine gewisse Fettloslichkeit hat.
Ausdruck hierfür ist beispielsweise ein Ol/Gas-Koefflzient von > etwa 0,05 (Krypton, 0,5; Argon, 0,15; Lachgas, 1,4; Xenon, 1,9) . Üblicherweise wird ein 01 wie n-Octanol zur Messung dieses Koeffizienten eingesetzt. Den lipophilen Charakter kann man auch über die sogenannte Ostwald-Loslichkeit (s. Gerald L. Pollak et al . in J.Chem.Phys. 90 (11), 1989, "Solu- bility of Xenon in 45 Organic Solvents Includmg Cycloalka- nes, Acids and Alkanals: Experiment and Theory") erfassen. Die Ostwald-Loslichkeit f r Xenon bei 25°C betragt beispielsweise in n-Hexan 4,8. Unter lipophil im Sinne der vorliegenden Erfindung kann man alternativ ein solches Gas verstehen, daß eine Ostwald-Loslichkeit > etwa 1,0 n-Hexan bei 25°C aufweist .
Bevorzugtes Ziel der erf dungsgemaßen Verwendung sind die sogenannten Spinalnerven, die bei einer Spinal- oder Peridu- ralanasthesie angesprochen werden. Bei der Spmalanasthesie wird eine Spmalpunktion durchgeführt, wobei Dura mater und Arachnoidea durchstochen werden. Die Spmalanasthesie fuhrt zu einer vorübergehenden Unterbrechung der Erregungsleitung in Spinalnervenwurzeln und zu einer direkten Hemmung der Schmerzperzeption im Ruckenmark durch Injektion des Anasthe- tikums m den sogenannten lumbalen Subarachnoidalraum, d.h. dem Raum zwischen Pia mater und Dura mater. Bei der In ektion in den Subarachnoidalraum tritt innerhalb weniger Sekunden eine rasch zunehmende Blockade der neuralen Erregungsleitung und Schmerzperzeption auf. Durch eine entsprechende Dosierung des Anasthetiku s kann die gesamte Sensibilität ausgeschaltet werden. Hauptwirkorte sind hier die Vorder- und Hinterwurzeln der Spinalnerven. Die Ausdehnung der neuralen Blockade hangt unmittelbar von der Ausbreitung des Anasthetikums im Subarachnoidalraum ab. Diese Ausdehnung laßt sich innerhalb bestimmter Grenzen steuern, wobei insbesondere das spezifische Gewicht des Anasthetikums und dessen Menge eine Rolle spielen. So bezeichnet man Anasthetika, die das gleiche spezifische Gewicht wie der sogenannte Liquor haben, als isobare Lo- kalanasthetika . Diese Praparationen bleiben in der Nahe des
Injektionsortes. Anders verhalt es sich bei hyperbaren Praparationen, die schwerer als Liquor sind, also im Subarachnoidalraum entsprechend der Schwerkraft sinken. Umgekehrt verhalt es sich bei den sogenannten hypobaren Praparationen, die im Subarachnoidalraum aufsteigen.
Auch bei der Peπduralanasthesie handelt es sich um eine regionale Anasthesiemethode, deren Mittelpunkt das Ruckenmark und die Wurzeln der Spinalnerven stehen. Der Periduralraum befindet sich im Wirbelkanal zwischen der Dura mater des Ruckenmarks sowie den Knochen und Bandern des Spmalkanals . Die vorderen und hinteren Nervenwurzeln sind im Periduralraum noch von ihren Hüllen - Dura-Arachnoidea und Pia mater - umgeben. Diese Hüllen muß das erf dungsgemaße Anasthetikum noch durchdringen, um zu den Nervenwurzeln und zum Ruckenmark zu gelangen. Eine Steuerbarkeit und Vorhersehbarkeit der Anästhesie wie im Fall der Spmalanasthesie ist bei der Peridu- ralanasthesie jedoch nur eingeschränkt (beispielsweise über das Volumen des injizierten Anasthetikums/Analgetikums ) möglich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flussige oder gasformige Präparation, die ein lipophiles Gas enthalt. Insbesondere bei der Spmalanasthesie st es möglich, diese Präparation auch gasformig zu applizieren. In diesem Fall wird das Spmalanasthetikum entweder als reines Gas oder Gasmischung oder als flussige Präparation mit Klemstgasblaschen zugeführt .
Erfmdungsgemaß wird nun eine für die Spinal- und Peridu- ralanasthesie geeignete Präparation bereitgestellt, die ein lipophiles Gas wie zuvor definiert umfaßt. Bei diesem lipophilen Gas handelt es sich vorzugsweise um Xenon.
Überraschend wurde gefunαen, daß bei einer direkten Verabreichung von gasformigen lipophilen Edelgasen wie Xenon oder li- pophile Edelgase enthaltenden Gasen m den Spinal- oder Periduralraum eine Anästhesie sehr wirksam eingeleitet und aufrechterhalten werden konnte; bei erhaltener motoriscner Funktion. Lipophile Edelgase im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Edelgase Argon, Krypton, Xenon und Radon, wobei Xenon bevorzugt wird.
Xenonhaltige Gase, wie sie erfmdungsgemaß eingesetzt werden können, sind Gasgemische, die Xenon enthalten. Vorzugsweise enthalten die Gasmischungen mehr als 50 Vol.-« Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Im Falle eines Gasgemisches können neben dem Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Korpertemperatur unα Normaldruck gasformige Stoffe vorliegen.
Zur Herstellung eines Spmal- oder Periduralanasthetikums mit kleinen Gasblasen werden vorzugsweise Flüssigkeiten mit kleiner oder geringer Lipophilie eingesetzt. Die Herstellung erfolgt vorteilhaft durch teilweise oder vollständige Losung von Xenon oder xenonhaltigem Gas m der Flüssigkeit unter Überdruck, beispielsweise bei einer Temperatur von zwischen +10°C und -10°C. Bei einer Entspannung des Druckes kommt es dann leicht zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen.
Die erfmdungsgemaßen Praparationen können zusätzlich Vasokonstriktoren enthalten, die möglicherweise die Intensität und Dauer der sensorischen und motorischen Blockade verstarken können. Der Einsatz von Vasokonstriktoren verzögert unter Umstanden den Abtransport des Anasthetikums und kann somit die Wirkungsdauer erhohen. Als Vasokonstriktoren können α- Sympathomimetika wie vor allem Noradrenalm, Adrenalin und Coroadrm eingesetzt werden sowie die Analoga des Hypophysen- hmterlappenhormons Adiuretm (Ornipressm oder Felypressm) . Die erfmdungsgemaßen Praparationen können auch m Mischungen mit anderen Lokalanasthetika verwendet werden, wie z.B. mit
Lidocam, Prilocam, Mepivacam, Bupivacam und Etidocam.
Es sind auch Mischungen mit Opiatanalgetika wie Morphin, Fen- tanyl, Remifentanyl oder Sufentanil möglich. Xenon kann beispielsweise auch mit S (+ ) -Keta m gemischt werden.
Eine spezielle Möglichkeit der Anwendung besteht in der Beladung von Lokalanasthetika und Opiat-Analgetika mit Xenon unter normobaren oder hyperbaren Bedingungen. Dabei lassen sich synergistische Effekte hinsichtlich Schmerzhemmung feststellen, die eine wesentliche Dosisreduzierung der Emzelsubstan- zen ermöglicht. Auf jeden Fall kann auf diese Weise eine besonders effektive praemptive Analgesie erzielt werden.
Die erfmdungsgemaßen Vorteile, die insbesondere darin liegen, daß cardiovasculare und zerebrale Intoxikationserscheinungen und allergiscne Reaktionen nicht beobachtet werden, zeigen sich insbesondere bei Praparationen, die Xenon als an- algetisch wirksame Substanz enthalten. Es ist zwar bekannt, daß Xenon als Gas sowohl bei der Inhalationsnarkose als auch im gelosten Zustand bei der In ektionsnarkose eingesetzt werden kann (s. unter anderem DE 197 09 704 AI) . Es ist aber allgemein anerkannt, daß Allgememanasthetika, d.h. Narkosemittel, m welcher Form auch immer sie zum Einsatz kommen (Inhalation oder Injektion), nicht zugleich als Lokalanasthetika für die Spinal- oder Peridural-Anästhesie geeignet sind. So ist beispielsweise keines der zur Zeit gebrauchlichen In- ektionsnarkosemittel wie Etomidat oder Propofol als Lei- tungsanasthetikum brauchbar. Andererseits ist der Wirkungsmechanismus von lipophilen Gasen bei der Narkose nicht bekannt, so daß sich aus der bekannten Wirksamkeit von Xenon-Gas als Inhalationsnarkotiku keine Voraussage hinsichtlich anderer Applikationsorte ableiten laßt. Daneben ist beachtlich, daß es bei den Lokalanasthetika darauf ankommt, das Bewußtsein eben nicht auszuschalten, was gerade das Ziel der Narkose ist.
Als Modellfall für eine erfmdungsgemaße Präparation wird eine wäßrige Fettemulsion angesehen, die gelost Xenon mit Konzentrationen von 0,05-10 ml/ml der Präparation enthalt (die Konzentrationsangabe bezieht sich hier auf die Standardbedm- gung: 20 °C und Atmospharendruck) . Die Xenon-Konzentration in einer solchen Präparation hangt von einer Vielzahl von Faktoren ab, insbesondere den Eigenschaften des Tragers. In der Regel wird man die erfmdungsgemaßen Praparationen bis an die Sattigungsgrenze mit Xenon "beladen". Bei einer lOoigen Fettemulsion können ohne weiteres Xenon-Konzentrationen von 0,3- 5 ml Xenon/ml Präparation erreicht werden. Diese Fettemulsionen sind zumindest gasdicht verschlossenen Behaltern hinreichend stabil, so daß das des Xenon wahrend üblicher Lagerungszeiten nicht wieder als Gas freigesetzt wird. Daruberhmaus hat sich gezeigt, daß diese Emulsionen auch die übliche Hitzesterilis erung bei etwa 121°C überstehen.
Die Lipidphase der Präparation, die das Gas aufnimmt, d.h. losen und/oder dispergieren kann, wird im wesentlichen durch sog. Fette gebildet, wobei es sich im wesentlichen um Ester von langkettigen und mittellangkettigen Fettsauren handeln kann. Solche Fettsauren, gesattigt oder ungesättigt, enthalten 8 bis 20 Kohlenstoffatome . Daneben können aber auch ome- ga-3- oder omega-6-Fettsauren eingesetzt werden, die bis zu 30 Kohlen-stoffatome enthalten können. Als veresterte Fettsauren bieten sich insbesondere pflanzliche Ole an, wie z. B. Baumwoll-samenol, Sojabohnenol, Distelol, Fischol und dgl . Hauptbestand-teil dieser natürlich vorkommenden Ole sind die Tπglyceride der Fettsauren. Von besonderer Bedeutung sind Praparationen, die als sog. Ol-m-Wasser-Emulsionen vorliegen. Dabei macht der Fettanteil der Emulsion üblicherweise 5 bis 30 Gew.-%, vorzugs-weise 10 bis 20 Gew.-% aus. Neben dem Fett ist aber in der Regel ein Emulgator vorhanden, wobei sich Sojaphosphatide, Gelatine oder auch Eiphosphatid bewahrt haben. Solche Emulsionen können hergestellt werden, indem das mit Wasser nicht mischbare 01 Gegenwart des Emulgators, m der Regel ein oberflächenaktives Mittel, in Wasser emulgiert wirα. Neben dem Wasser können auch andere polare Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, Glyceπn (Propylenglykol, Hexy- lenglykol, Polyethylenglykol, Glykolmonoether, ein mit Wasser mischbarer Ester, etc.) vorhanden sein. Das Edelgas kann bereits in einer vorausgehenden Verfahrensstufe in die Li- pidphase eingebracht worden sein. Im einfachsten Fall bietet sich aber an, die fertiggestellte Emulsion mit dem Xenon zu beladen. Dies kann bei unterschiedlichen Temperaturen erfolgen, beispielsweise bei Temperaturen von 1°C bis zu Raumtemperatur. Hierbei ist es zuweilen hilfreich, das Gefäß, dem sich die Emulsion befindet, mit einem Druck von beispielsweise bis zu 8 Atmosphären oder darüber zu beaufschlagen.
Erf dungsgemaß lassen sich Fettemulsionen einsetzen, wie sie bei der intravenösen Ernährung zum Einsatz kommen. Diese Fettemulsionen bestehen im wesentlichen aus einer geeigneten Fettgrundlage (So abohnenol oder Sonnenblumenkernol) und einem gutvertraglichen Emulgator (Phosphatide) . Allgemein ge- brauch-liche Fettemulsionen sind Intralipid®, Intrafat®, Li- pofundm®S und Liposyn®. Genauere Angaben zu diesen Fettemulsionen kann man G. Klemberger und H. Pamperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3, entnehmen. Die Fettemulsionen enthalten im allgemeinen noch Zusätze, welche die Osmolaπtat der wäßrigen Phase, die die in Form von Liposomen vorliegende Fettphase umgibt, Blut-isoton machen. Hierzu kann man Glyce- nn und/oder Xylit verwenden. Daruberhmaus ist es häufig sinnvoll, der Fettemulsion ein Antioxidationsmittel zuzugeben, um eine Oxidation der ungesättigten Fettsauren zu verhindern. Hierfür eignet sich insbesondere Vitamin E (DL- Tocopherol) .
Als Lipidphase besonders vorteilhaft, insbesondere bei einer Ol-m-Wasser-Emulsion, sind sog. Liposomen, die sich aus den oben erwähnten Triglyceπden aber auch allgemein aus sog.
Phospholipidmolekulen bilden lassen. Diese Phospholipidmole- kule bestehen im allgemeinen aus einem wasserlöslichen Teil, der durch mindestens eine Phosphatgruppe gebildet wird, und einem Lipidteil, der sich von einer Fettsaure bzw. deren Ester ableitet.
In der US-A-5 334 381 wird im Detail erläutert, wie man Liposomen mit Gas beladen kann. Ganz allgemein gesprochen wird eine Vorrichtung mit den Liposomen gefüllt, d.h. mit einer Ol-m-Wasser-Emulsion, und dann wird die Vorrichtung mit dem Gas darin unter Druck gesetzt. Dabei kann die Temperatur bis auf 1°C abgesenkt werden. Unter Druck lost sich das Gas allmählich auf und gelangt m die Liposomen. Bei einer Entspannung des Drucks kann es dann zur Ausbildung von kleinen Gasblasen kommen, die aber jetzt von den Liposomen eingekapselt werden. Somit ist es praktisch möglich, beispielsweise Xenongas oder andere Gase unter hyperbaren Bedingungen m einer Fettemulsion zu halten. Auch solche Praparationen können er- fmdungsgemaß verwendet werden, solange es nicht zur Ausbildung einer separaten Gasphase außerhalb der Liposomen kommt und voraus-gesetzt, daß die angestrebte pharmakologische Wirkung eintritt.
Die Lipide, die die Liposomen ausbilden, können von naturlicher oder synthetischer Herkunft sein. Solche Materialien sind beispielweise Cholesterol, Phosphatidylchol , Phospha- tidyl-ethanolamm, Phosphatidylserm, Phosphatidylglycerm, Phosphatidylmositol, Sph gomyelin, Glycosphmgolipide, Glu- colipide, Glycolipide, usw. Die Oberflache der Liposomen kann weiterhin mit einem Polymer modifiziert sein, beispiels-weise mit Polyethylenglycol .
Eine Lipidemulsion mit einem lipophilen Gas kann beispielsweise die folgenden Bestandteile enthalten: 5-20g Sojabohnenol (10g)
5-30g Tπglyceride der C8-CI0-Fettsauren (beispielsweise
Miglyol® der Hüls AG, Mari, Deutschland) (10g)
0,5-2g Ei-Lecith (1,2g) l-3g Glycerol (2,5g)
0-0, lg (0,03g) Natπumoleat
Rest Wasser auf 100 ml.
Eine solche Präparation laßt sich ohne weiteres wie zuvor beschrieben mit 0, 1-10 ml und darüber des lipophilen Gases beladen. Beispielsweise kann man so vorgehen, daß man zunächst das lipophile Gas wie beispielsweise Xenon m einer Mischung aus Sojabohnenol und Fettsauretriglyceπden auflöst und dann im Anschluß die Olphase mit der wäßrigen Phase (die die anderen Bestandteile enthalt) vermischt und schließlich emul- giert. Ein Emulsion kann unter anderem mittels eines Homoge- nisators erreicht werden. Dadurch erhalt man Oltropfchen einer Große < lμ (Durchmesser) , wobei der größte Teil des lipophilen Gases dann in den Oltropfchen vorliegt (80-99°) . Eine solche Emulsion laßt sich ohne weiteres nitzestεrilisieren und bei Temperaturen zwischen 4 und 25°C langer lagern. Vorteilhaft ist es, wenn man bei der Herstellung der Präparation unter eine Atmosphäre des lipophilen Gases, beispielsweise Xenon, arbeitet. Daruberhmaus sind auch rein wäßrige Losungen einsetzbar, wobei es sich anbietet, diesen Losungen Substanzen zuzusetzen, die die Auflosung des Xenons in der Präparation erleichtern. Häufig haben gerade bereits die zuvor beschriebenen, allgemein bekannten Lokalanasthetika diese Eigenschaft, da sie einen lipophilen Rest aufweisen. Ein anderes Beispiel für eine Verbindung, die die Auflosung des lipophilen Gases insbesondere m wäßrigen Losungen fordert ist unter anderem Vitamin E bzw. davon abgeleitete Tocopherole oder Komplexbildner, wie die beispielsweise m der EP-A- 0357163 beschriebenen Cavitate und Clathrate. Ganz allgemein laßt sich sagen, daß die Lipidemulsionen eher eine längere Wirkung zeigen, wohingegen die wäßrigen Losungen kurzfristig eine Anasthesie/Analgesie ermöglichen.
Von besonderer Bedeutung sind liposomale Zubereitungen, die gelost oder dispergiert ein lipophiles Gas wie beispielsweise Xenon enthalten. Üblicherweise kann es sich hier um sogenannte Phospholipid-Liposo en hanαeln, wie sie unter anderem in der DE 4132677 AI beschrieben werden. Bei diesen Liposomen handelt es sich um von geschlossenen Lipid-Bilayern (Membran) umgebene Kugelchen, die einen flussigen Kern aufweisen. Sowohl dem flussigen Kern als aucn dem diesen Kern umgebenden Lipid-Bilayer kann im Rahmen der Verwendung der erfmdungsgemaßen Praparationen eine besondere Bedeutung zukommen. So nimmt der Liposom-Bilayer die größte Menge des lipophilen Gases auf. Die innere hydrophile Seite αes Kerns der Liposomen sowie die äußere hydrophile Ummantelung der Liposomen stabilisieren gewissermaßen das Xenon in dem Lipid-Bilayer . Aber auch die Lipidmembran ist von einer nicht nur untergeordneten Bedeutung, denn im spateren Einsatz der erfmdungsgemaßen Präparation sollte die Diffusion der Gase durch die Membran nicht behindert werden. Es ist aber auch denkbar, eine solche Membran vorzusehen, die erst nach einer gewissen Zeit im Korper zerfallt und erst dann vollständig das im Lipid-Bilayer gebundene Xenon freigibt. Liposomen, wie sie erfmdungsgemaß zum Einsatz kommen können, werden unter anderem auch in der DE 4432378 AI und der WO 97/30058 beschrieben. Zur Herstellung der erf dungsgemaßen Praparationen eignen sich alle prinzipiell zur Liposomen-Herstellung im Stand der Technik eingesetzten Phospholipide oder Phospholipid-Gemische . Es können natürliche, halbsynthetische oder synthetische Phospholipide und/oder Phospholipid-Gemische eingesetzt werden. Als wäßrige Phase verwendet man zweckmaßigerweise physiologisch vertragliche, insbesondere isotonische Losungen, wie sie üblicherweise im Stand der Technik eingesetzt werden. Unter anderem laßt sich als eine solche wäßrige Phase eine physiologische Kochsalzlosung. Die Herstellung erf dungsgemaßer Liposomen kann in einem oder auch mehreren Schritten stattfinden. Häufig erweist es sich als zweckmäßig, eine Vordispergierung durchzuf hren, d.h. Ausbildung einer Lipid-Edelgas-Dispersion aus überwiegend multilamellaren Vesikeln. Diese Vordispersion enthalt dann überwiegend Phospholipide und das Edelgas neben weiteren, gegebenenfalls geeigneten Hilfsstoffen. Solche Hilfs- stoffe dienen einerseits dazu, die Lamellar-Struktur zu stabilisieren, aber auch der besseren Auflösung/Dispersion des Edelgases. In einem weiteren, sich anschließenden Schritt wird dann durch Zugabe der wäßrigen Phase die liposomale Präparation fertiggestellt. Alternativ kann man auch zunächst eine liposomale Präparation herstellen und vorlegen. Erst im Anschluß daran wird dann das Edelgas zugemischt, das sich dann in dem Lipid-Bilayer der Liposomen anreichert.
Gegenstand der Erfindung sind folglich vorzugsweise solche flussigen Praparationen, die Liposomen mit einem Durchmesser von 40-120 nm, vorzugsweise 50-100 nm, aufweisen. Diese Liposomen werden durch eine Hülle (1) und einen inneren Kern (2) gebildet (s. schematische Abbildung). Der innere Kern wird durcn eine wäßrige Phase gebildet und die Umhüllung der Liposomen besteht überwiegend aus Phospholipid-Schichten, vorzugsweise einem Phospholipid-Bilayer . Bei einem Phospholipid- Bilayer ist sowohl die dem inneren Kern der Liposomen zugewandte Seite und die Seite m Kontakt mit dem äußeren, die Liposomen umgebenden, flussigen Medium hydrophil ( der Figur durch kleine Kreise (hydrophile Gruppierungen) veranschaulicht) ausgebildet. Der Bereich dazwischen (in der Figur durch kurze Striche (hydrophobe Lipidketten) veranschaulicht) ist hingegen eher hydrophob und ermöglicht somit die Aufnahme von Xenon in hohen Konzentrationen.
Die Figur 1 zeigt schematisch einen aufgeschnittenen Liposomen mit einem wäßrigen Kern und einen diesen wäßrigen Kern umgebenden Phospholipid-Bilayer .

Claims

Ansprüche
1. Spmal- oder Epiduralanasthetikum, das Liposomen mit einem Durchmesser von 50-100 nm aufweist, wobei die Liposomen einen wäßrigen Kern und eine Lipid-Umhullung haben und die Lipid-Umhullung mit einem lipophilen Gas angereichert ist.
2. Spmal- oder Epiduralanasthetikum nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Phase, die die Liposomen umgibt und im wesentlichen deren Kern ausmacht, eine physiologische Kochsalzlosung
3. Spinal- oder Epiαuralanasthetikum nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umhüllung der Liposomen durch einen Phospholi- pid-Bilayer gebildet wird.
4. Spmal- oder Epiduralanasthetikum nach einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend 0,05-5 ml/ml Xenon.
5. Verwendung einer Präparation, die ein lipophiles Gas enthalt, zur Herstellung eines Spmal- oder Periduralanasthetikums .
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das lipophile Gas Xe
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