DE69333769T2 - Verwendung einer liposomalen zusammensetzung zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von entzündlichen zuständen - Google Patents

Verwendung einer liposomalen zusammensetzung zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von entzündlichen zuständen Download PDF

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Description

  • Hintergrund und Einleitung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer radikalfangenden Zusammensetzung, umfassend ein Liposom enthaltend mindestens zwei Antioxidationsmittel, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Beta-Carotin, Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Niacin und gegebenenfalls Spurenmetalle (Zn, Se, Cr, Cu, Mn), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Zuständen.
  • Bisher ist eine Zusammensetzung oder ein Verfahren zur Erhöhung des gesamten Spektrums von nicht-enzymatischen Antioxidationsmitteln weder im extrazellulären und/oder intrazellulären Milieu noch gleichzeitig oder aufeinanderfolgend oder selektiv vorhanden gewesen. Bisherige Versuche, die unternommen worden sind, um radikalische Reaktionen in Säugetieren durch Nahrung, intraperitoneale Injektionen oder durch den Zusatz von einem oder zwei nicht-enzymatischen oder enzymatischen Antioxidationsmitteln zu verändern, weisen erhöhte antioxidative Spiegel auf (aber nicht innerhalb desselben Liposoms). Bisherige Verfahren zur Erhöhung zellulärer antioxidativer Spiegel weisen beträchtliche Mängel hinsichtlich geringer Verwendung im klinischen Bereich auf. Vorherige Arbeiten, die die Verabreichung von Antioxidationsmitteln umfassen, haben es versäumt, das bunte Gemisch von verschiedenen Oxidationsmitteln, die unter verschiedenen pathologischen Zuständen erzeugt werden, zu beurteilen.
  • EP 0455386 beschreibt eine essbare Zusammensetzung, umfassend Liposome mit einer mitgeführten wässrigen Phase enthaltend Vitamin C und ihre Lipidstruktur, Vitamin E. Die Zusammensetzung ist als ein Zusatzmittel zu fettbasierten Nahrungsmittelprodukten nützlich.
  • JP 62178521A beschreibt ein Liposom zur Verwendung als künstlichen Erythrozyten. Das Liposom umfasst eine Lipid-Membran und enthält eine wässrige Hämoglobin-Lösung, wobei die Membran Vitamin E enthält.
  • EP 0391218 offenbart einen Wirkstoff zur Atopie-Prophylaxe, enthaltend mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gamma-Linolensäure, Dihomo-gamma-Linolensäure, die physiologisch verträglichen Salze, Ester, Amide, Phospholipide, Glycolipide davon und Prostaglandin E1 (PGE1), PGE1-Derviate, PGE1-Analoga. Der Wirkstoff kann ein Antioxidationsmittel enthalten.
  • Das Patent der Vereinigten Staaten Nr. 5,034,228 beschreibt eine Zusammensetzung, umfassend wässrige lipidische Lamellenphasen oder Liposomen, die als einen Wirkstoff, ein Retinoid oder ein strukturelles Analogon von Retinoid, wie zum Beispiel ein Carotinoid oder Tretinoin enthalten.
  • Motoyama et al., Archives of Biochemistry and Biophysics, Bd. 270, S. 655–661, 1989 offenbaren die Herstellung von verteilten Phosphatidylcholin-Liposomen enthaltend Vitamin E und Cystein.
  • Halliwell und Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 2. Ausgabe, 1991, S. 422–438 erörtern die potenzielle Rolle von Oxidationsmitteln in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. Der potenzielle klinische Nutzen von Antioxidationsmitteln wird erörtert.
  • Das Patent der Vereinigten Staaten Nr. 5,032,585 offenbart die Verwendung von Zusammensetzungen, die aus Gemischen von Phospholipiden und neutralen Lipiden zusammengesetzt sind, in der Behandlung der luminalen Auskleidung des Gastrointestinaltraktes in der Prävention oder der Behandlung von ulzerogenen Prozessen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Damit eine Zusammensetzung bei der Beseitigung einer Vielzahl von freien Radikalen wirksam ist, muss sie Antioxidationsmittel enthalten, die für solche freien Radikale spezifisch sind. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung, die mindestens zwei der folgenden Bestandteile enthält: Beta-Carotin, Alpha-Tocopherol (Vitamin E), Ascorbinsäure (Vitamin C), Glutathion, Niacin, mit oder ohne Spurenmetalle, die alle in demselben Liposom oder in einer mehrfachen liposomalen Anordnung enthalten sind. Die Liposomen nehmen an den pathologischen radikalischen Reaktionen teil, indem sie Peroxidation unterzogen werden, wobei sie aufplatzen und die Antioxidationsmittel freigesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer radikalfangenden, amphiphilen, antioxidativen Zusammensetzung, umfassend ein Liposom enthaltend mindestens zwei Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Beta-Carotin, Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Niacin und gegebenenfalls mindestens ein Spurenmetall, wobei die Liposomen einer Peroxidation bei Exposition gegenüber radikalischen Reaktionen unterzogen werden kann, wobei sie aufplatzen und der Inhalt freigesetzt wird, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Zuständen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die Zeichnungen verständlich, wie im Folgenden dargelegt wird:
  • 1 zeigt ein Diagramm von Krankheiten, Oxidationsprodukte von Krankheiten und Antioxidationsmittel.
  • 2 zeigt ein Beispiel einer amphiphilen antioxidativen Zusammensetzung.
  • 3 zeigt ein multilamellares amphiphiles Liposom.
  • 4 zeigt Zytokine und antioxidative Regulatoren.
  • 5 zeigt den theoretischen Weg der pathologischen Bildung von Oxidationsmitteln.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Amphiphile Antioxidationsmittel werden als medizinische Zusammensetzung verwendet, um radikalische Reaktionen abzufangen und um intrazelluläre und/oder extrazelluäre antioxidative Konzentrationen zu erhöhen. Die liposomal-antioxidative Kombination in dieser Erfindung ist untrennbar, d. h. die Funktion der Liposomen in dieser Erfindung ist mehr als einfach ein Träger oder Vehikel für die amphiphilen Antioxidationsmittel, kann aber teilnehmen und nimmt oftmals selbst an der radikalischen Reaktion teil, die an einer bestimmten Stelle auftritt. Dieses Konzept der Liposomen, die tatsächlich an der biochemischen Reaktion teilnehmen (über Peroxidation durch freie Radikale), stellt eine wesentliche Abweichung vom Stand der Technik dar. Im Stand der Technik stellten Liposomen lediglich Träger für ein Arzneimittel, ein Pro-Enzym, ein Vitamin, ein Hormon etc. dar.
  • Es hat zahlreiche Versuche gegeben, die Liposomen zeigen, die einer Peroxidation unterzogen werden, nachdem sie einer Radikal-erzeugenden Quelle ausgesetzt wurden. Die Quelle von Oxidationsmitteln (die Untermenge von Oxidationsmitteln sind freie Radikale) können enzymatisch, Strahlung, Leukozyten, chemisch etc. sein. Diese Oxidationsmittel greifen die ungesättigten Bindungsstrukturen in den liposomalen Membranen an, wobei Peroxidation und anschließender Zerfall der Liposomen resultiert. Dieses Konzept des Zerfalls von Liposomen, das in dem Auslaufen seines Inhalts nach Peroxidation resultiert, ist in dem Fachbereich bekannt.
  • Die Liposomen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedene Arten verändert werden. Die Liposomen können so verändert werden, dass die Anzahl an ungesättigten vorhandenen Bindungen variiert, was proportional zu ihrer Empfindlichkeit gegenüber radikalischem Angriff und anschließender Peroxidation ihrer Membran ist. Liposomen können weiterhin auf verschiedene Arten verändert werden, wie zum Beispiel bezüglich der Ladung auf der Membran, der Anwesenheit monoklonaler Antikörper, Vernetzung etc., und die vorliegende Erfindung umfasst solche Veränderungen. Abhängig von der liposomalen Zusammensetzung, die die amphiphilen Antioxidationsmittel trägt, suchen sie ihr Zielgewebe (zum Beispiel das lymphoretikuläre System). Vorausgesetzt, dass die radikalischen Reaktionen an dieser Stelle auftreten, werden die Liposomen selbst, sobald sie sich in der Nähe der radikalischen Reaktion befinden, Peroxidation unterzogen. Der radikalische Angriff auf der bilamellaren Membran des Liposoms resultiert in seiner Zerstörung und folglich in der Abgabe seiner Ladung. Sobald die Liposomen zerstört sind und ihre Ladung abgegeben wurde, metabolisieren die Fettsäuren und oxidierten Antioxidationsmittel durch den Wirt auf übliche Weise zu harmlosen Substanzen.
  • Liposomen bieten wesentliche Vorteile für die Abgabe freier Antioxidationsmittel an extrazelluläres Milieu und an das Cytosol. Die amphiphilen Antioxidationsmittel, die in den Liposomen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, sind hydrophil oder hydrophob. Verabreichung dieser Antioxidationsmittel im klinischen Bereich ist mühsam und unpraktisch, wenn sie nicht durch das Vehikel der vorliegenden Liposomen abgegeben werden. Vor dieser Erfindung hat es keine Behandlung gegeben, die zur klinischen Verwendung von amphiphilen Antioxidationsmitteln, die in Liposomen eingeschlossen sind, vorgeschlagen wurde.
  • Bisher hat es kein amphiphiles antioxidatives System wie das vorgeschlagene gegeben. Andere haben Antioxidationsmittel von entweder dem enzymatischen (zum Beispiel Glutathionperoxidase, Myeloperoxidase, Superoxiddismutase und Katalase) oder dem nicht-enzymatischen Typ (einmalig) im Bemühen verwendet, pathologische freie Radikale zu verbessern oder die antioxidativen Gewebespiegel zu erhöhen. Es hat kein System gegeben, wobei mindestens zwei der Antioxidationsmittel Vitamin E, Ascorbinsäure, Beta-Carotin, Glutathion oder Niacin (oder Niacinamid) und als eine Auswahlmöglichkeit der Zusatz von Spurenmetallen (zum Beispiel Selen, Mangan, Kupfer, Zink, Chrom) gleichzeitig in demselben Liposom verwendet worden sind mit der Absicht, extrazelluläre und/oder intrazelluläre Spiegel von Antioxidationsmitteln zu erhöhen. Die Antioxidationsmittel werden in ihrem reduzieren Zustand verwendet.
  • Beim Ausführen dieser Erfindung kann der aktive Bestandteil, der aus amphiphilen Antioxidationsmitteln (AMAOX) (d. h. Vitamin E, Vitamin C, Beta-Carotin, Glutathion und Niacinamid und gegebenenfalls Spurenmetallen) besteht, in jeder Kombinationspermutation von zwei oder mehr pro Liposom verabreicht werden. Sie können aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in jeder Permutation in einer Liposomenpopulation verabreicht werden (mit oder ohne den Zusatz von Spurenmetallen zu den anderen amphiphilen Antioxidationsmitteln und Niacin).
  • Sie können bevorzugt als eine Gruppe (bestehend aus Vitamin E, Glutathion, Ascorbinsäure, Beta-Carotin und Niacin mit oder ohne die Verwendung von Spurenmetallen) innerhalb desselben Liposoms verabreicht werden.
  • Alternativ kann gleichzeitig oder aufeinanderfolgend eine heterogene Population von Liposomen verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Liposomenart (zum Beispiel enthaltend Glutathion, Vitamin C) mit einer anderen Liposomenart (zum Beispiel enthaltend Vitamin E, Beta-Carotin, Kupfer, Selen) verwendet werden; oder eine Liposomenpopulation (zum Beispiel Liposomen enthaltend Vitamin C, Liposomen enthaltend Niacin, Liposomen enthaltend Beta-Carotin) kann mit einer anderen Liposomenpopulation (zum Beispiel Liposomen enthaltend Vitamin E, Liposomen enthaltend Glutathion, Liposomen enthaltend Spurenmetall(e)) verwendet werden.
  • Spurenmetalle können in das Liposom eingefügt werden, da bestimmte Enzyme sie benutzen. Zum Beispiel verwendet die Glutathionperoxidase Selen und Glutathion, Superoxid verwendet Kupfer als einen Cofaktor. Man hat angenommen, dass bei Krankheiten, bei denen eine große radikalische Belastung vorliegt, Mängel an diesen Spurenelementen in einer bestimmten Mikroumwelt vorliegen. Die liposomale Zusammensetzung erlaubt die Abgabe von AMAOX und Spurelmineralien an enzymatische Antioxidationsmittel (welche vielleicht frei von Cofaktoren gewesen sind). Abgabe von Spurenmineralien kann zusätzlich zu der naheliegenden Verwendung der AMAOX eine wirksame Verwendung der enzymatischen Antioxidationsmittel durch den Wirt ermöglichen. Da bekannt ist, dass Zink die Superoxiddismutase hochregulieren kann und Selen die Glutathionperoxidase hochregulieren kann, erzeugt daher die Zunahme an Spurenmineralien in einer bestimmten Mikroumgebung eine Nettozunahme an enzymatischen Antioxidationsmitteln in der Mikroumgebung. Eine Nettozunahme an den enzymatischen Antioxidationsmitteln und zunehmende amphiphile Antioxidationsmittel vermindern weiterhin oxidativen Schaden gegenüber Gewebe sowie andere schädliche Wirkungen, hervorgerufen durch freie Radikale.
  • Die Liposomen, die die Antioxidationsmittel enthalten, können ebenso andere Wirkstoffe enthalten. Solche Wirkstoffe umfassen weitere Verbindungen, die als Antioxidationsmittel wirken, wie zum Beispiel N-Acetyl-L-cystein (NAC), Urat (Harnsäure), Methylprednisolon, Pentoxyphillin (Trental), etc. Antibakterielle, antivirale (AZT (Zidovudin)), ddi (2',3'-Dideoxyinosin)) und antifungale Verbindungen können ebenso in den Liposomen enthalten sein.
  • In biologischen Geweben werden Oxidationsmittel sowohl aus intrazellulären als auch aus extrazellulären Zellen hergestellt. In Leukozyten-freien Ischämie-Modellen ist gezeigt worden, dass freie Radikale auftreten. Die oxidative Phosphorylierungskette, die innerhalb Mitochondrien vorhanden ist, ist eine der wahrscheinlichen Quellen von intrazellulären freien Radikalen sowie Xanthin-Xanthin-Oxidase, die in der Endothelwand von Blutgefäßen vorhanden ist. Extrazelluläre Quellen von Oxidationsmitteln sind aufgrund von Leukozyten (der "Respiratory burst", das MPO (Myeloperoxidase)-Halogensystem, Katalysator-Lactoferritin), Makrozyten/Makrophagen, Eosinophilen, freier Arachidonsäure, polyungesättigten Fettsäuren, die Peroxidation unterzogen werden, Lipidperoxiden (zum Beispiel Cholesterol), denaturierten Proteinen enthaltend Metalle, oder einfachen freiionisierten Metallen, welche als Katalysatoren wirken können (zum Beispiel freies Kupfer, aus den Gefäßen ausgetretene RBKs (red blood cells) (rote Blutkörperchen) etc.) und N-Chloraminen. Zusätzlich zu der Toxizität freier Radikale sind auch flüchtige Kohlenwasserstoffe toxisch; Ethan und Pentan werden freigesetzt, wenn bestimmte Lipide Peroxidation in Anwesenheit von Metallkatalysatoren unterzogen werden (Riley, CA, Cohen, G., Lieberman, M: Science 1974, 183: 208–210; Tappel, AL, Dillard, C J.: Fed Proc 1981, 40: 174–178).
  • Oxidationsmittel umfassen (aber sind nicht begrenzt auf) die folgenden:
  • REAKTIVE SAUERSTOFF-SPEZIES
    • • O2 – Superoxid (kann durch Vitamin E, Beta-Carotin, Glutathion, Vitamin C reduziert werden) 1O2 Singulett-Sauerstoff(kann durch Beta-Carotin und Glutathion reduziert werden)
    • • OH– Hydroxyl-Radikal (kann durch Glutathion, Vitamin C reduziert werden) OR Alkoxyradikal (kann durch Vitamin E, Beta-Carotin, Glutathion reduziert werden)
    • • OOH Hydrogenperoxyradikal (kann durch Vitamin E, Glutathion, Vitamin C reduziert werden)
    • • OOR Alkylperoxid (kann durch Beta-Carotin, Vitamin C, Vitamin E reduziert werden)
  • WEITERE OXIDATIONSMITTEL
    • HOX Hypohalogenige Säuren (X = Chlorid, Brom, Jodid) (können durch Glutathion reduziert werden).
    • Z-AMINE Z = entweder chlorierte (Cl) oder mit Ammoniak versehene (NH-)Amin-enthaltende Verbindungen (können durch Glutathion reduziert werden)
    • NO• Stickstoffoxid (kann durch Glutathion reduziert werden)
    • NH3 Ammoniak (kann durch Glutathion reduziert werden)
    • Cyclooxygenase (kann durch Vitamin E, Glutathion gehemmt werden)
    • Phospholipase A2 (kann durch Vitamin E gehemmt werden)
    • Phospholipase C (kann durch Niacin gehemmt werden)
  • Alle der oben genannten Antioxidationsmittel kommen natürlich vor und werden in nahezu allen Säugetierzellen gefunden. Bei Antioxidationsmitteln gibt es zwei Arten: enzymatische und nicht-enzymatische. Sie dienen dem Zweck, sich miteinander chemisch umzusetzen oder freie Radikale abzubauen, welche unter einer Vielzahl von Bedingungen hergestellt werden können, d. h. sowohl während normaler zellulärer Funktionen als auch unter pathologischen Zuständen. Indem die Antioxidationsmittel mit dem freien Radikal reagieren, macht es sie gegenüber weniger wirksamen Oxidationsmitteln oder vollständig harmlos gegenüber zellulären Einheiten (zum Beispiel DNA, Membranen, Proteine, Kohlenhydratgruppen etc.).
  • Radikalfänger von H2O2 und HOCl, zum Beispiel Ascorbinsäure bei > 2 mM (Ascorbat bei < 2 mM ist ein Prooxidationsmittel) und Glutathion sind in der Lage, die Bildung von chlorierten Aminen durch Entfernen ihrer Vorläufer aus der oben genannten Reaktion zu hemmen. N-Cl-Bildung kann ebenso durch Hemmer der Myeloperoxidase gehemmt werden. Singulett-Sauerstoff, Alkylperoxide und Hydroxyradikale werden durch nicht-enzymatische Antioxidationsmittel abgefangen.
  • Enzymatische Antioxidationsmittel werden nicht in den Reaktionen mit freien Radikalen verbraucht, obwohl sie unter pathologischen Bedingungen beschädigt werden können und folglich nicht funktionsfähig gemacht werden. In dem lokalen zellulären Milieu gefährden beschädigte enzymatische Antioxidationsmittel die zelluläre Umgebung und setzen sie einem radikalischen Angriff aus. Der Nachteil der Verabreichung enzymatischer Antioxidationsmittel an Menschen liegt (1) in der Möglichkeit allergischer Reaktionen (im Fall eines von Bakterien oder Pilzen abstammenden Enzyms) oder variierender Härtegrade; (2) in den bedeutenden Kosten beim Ernten dieser Enzyme; (3) in der Einschränkung der Mengen enzymatischer Antioxidationsmittel, die zu einer bestimmten Zeit verabreicht werden können (theoretisch, um Nebenwirkungen wie zum Beispiel Serumkrankheit zu vermeiden); (4) daran, dass sie einem einzigen Zweck dienen (d. h. sie reagieren nur mit einer Art von Oxidationsmittel); und (5) daran, dass sie nicht alle freien Radikale abfangen.
  • Nicht-enzymatische Antioxidationsmittel können direkt mit freien Radikalen reagieren und werden selbst oxidiert (daher nicht länger verfügbar, um freie Radikale abzufangen); oder ein Antioxidationsmittel kann als ein Reduktionsmittel und ein anderes Antioxidationsmittel kann auf cyclische Art oxidiert werden (zum Beispiel die Wechselwirkung von Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol). Andere nicht-enzymatische freie Radikalfänger sind experimentell mit abweichenden Ergebnissen verwendet worden (zum Beispiel Mannitol, PBS etc.); ihre klinische Verwendung ist aufgrund ihrer Toxizitäten stark begrenzt.
  • Nicht-enzymatische Antioxidationsmittel können entweder als hydrophil oder als hydrophob eingestuft werden. Alpha-Tocopherol und Beta-Carotin werden als hydrophob eingestuft, während Ascorbinsäure hydrophil ist. Glutathion teilt sowohl hydrophile als auch hydrophobe Eigenschaften. Die Eigenschaften, sowohl von Wasser angezogen zu werden (hydrophil) oder von Wasser abgestoßen zu werden (hydrophob), bestimmen die Orientierung der bestimmten Antioxidationsmittel innerhalb des Cytosols und/oder Membran der Zelle oder Liposom. Daher werden im Cytosol auftretende radikalische Reaktionen entweder durch Glutathion oder Ascorbinsäure abgefangen, freie Radikale, die innerhalb der Membran auftreten, werden durch Alpha-Tocopherol und/oder Beta-Carotin abgefangen. Jedes der nicht-enzymatischen Antioxidationsmittel reagiert vorteilhafter mit bestimmten freien Radikalen im Gegensatz zu anderen. Zum Beispiel reagiert Singulett-Sauerstoff mit Beta-Carotin; von Tocopherol ist bekannt, dass es mit freien Alkyl-Radikalen reagiert; Glutathion und Ascorbinsäure sind in ihrer Reaktion mit verschiedenen freien Radikalen, die innerhalb des Cytosols auftreten, wahrscheinlich nicht selektiv.
  • Die Vorteile der Verwendung eines nicht-enzymatischen antioxidativen Systems zur Anwendung am Menschen liegen darin, dass diese Antioxidationsmittel (1) allogenische sind; (2) sofort von allen Zellen verwendet werden; (3) einer Vielzahl von zellulären Anforderungen dienen; (4) keine wesentlichen Toxizitäten aufweisen; (5) sobald sie oxidiert sind, sofort abhängig von der bestimmten Umgebung der besagten Zelle beseitigt oder recycelt werden; (6) in der Lage sind, alle bekannten biologisch auftretenden pathologischen freien Radikale abzufangen; und (7) in großen Mengen gegeben werden können.
  • Im frei zugänglichen Bereich gibt es zahlreiche Beispiele von Studien über liposomale Peroxidation. Im Fachbereich ist bekannt, dass die Bildung von Wasserstoffperoxid für die liposomale Membranlyse wesentlich ist. Katalase hemmte Peroxidation durch die Reduktion von Wasserstoffperoxid. Die nicht-enzymatischen Antioxidationsmittel Beta-Carotin und Alpha-Tocopherol verliehen Schutz gegenüber Lipidperoxidation der Liposomen ebenso wie die Katalase.
  • Sowohl für enzymatische als auch nicht-enzymatische Antioxidationsmittel ist gezeigt worden, dass sie Schutz gegenüber Oxidation in biologischen Membranen verleihen. Oxidationsmittel (durch die Aktivierung von Leukozyten erzeugt), die in Gegenwart von biologischen Membranen auftreten, sind in der Lage, Membranzerstörung zu verursachen. Man nimmt an, dass Gewebebeschädigung in einer ähnlichen Art auftritt, d. h. die Wirkung der Oxidationsmittel in Bezug auf die liposomale Membranlyse gesehen, erscheint ähnlich der oxidativen Beschädigung, welche in vivo in Organmembranen auftritt.
  • Die Gegenwart von sowohl Beta-Carotin als auch Alpha-Tocopherol verleiht Schutz gegenüber Lipidperoxidation, die in künstlichen Membranen (Liposomen) durch aktivierte Leukozyten (eine extrazelluläre Quelle von Oxidationsmitteln) hervorgerufen wird. Zellmembranschutz gegen oxidativen Schaden konnte intrazellulär (zum Beispiel von Mitochondrien) und extrazellulär durch künstliches Erhöhen des antioxidativen Spiegels des extrazellulären und intrazellulären Milieus erreicht werden. Man nimmt an, dass dieselbe Wirkung in vivo durch eine Erhöhung an intrazellulären und/oder extrazellulären Antioxidationsmitteln ausführbar ist, was von dem gewünschten Effekt, welcher erreicht werden soll, abhängt.
  • Einzigartig an dieser Erfindung ist die Kombination von mindestens zwei Antioxidationsmitteln (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotin, Ascorbinsäure, Glutathion und Niacin, mit oder ohne Spurenmetalle) und ihre Verteilung innerhalb der Liposomen. Die lipophilen und hydrophilen Antioxidationsmittel wechselwirken ohne Zweifel miteinander nach Exposition gegenüber einem Milieu, welches Oxidationsmittel enthielt. Einzigartig an dieser Zusammensetzung sind die Umsetzungen und Kombinationen von zwei oder mehr der oben genannten Antioxidationsmittel in individuellen Liposomen oder in einer mehrfachen liposomalen Anordnung. Solche Liposomen können auf Bereiche oder Hohlräume im Bemühen verabreicht werden, die Entzündung durch Reduktion freier Radikale zu verringern, wo Stellen von entzündlichen Herden vorhanden sind. Erhöhen der antioxidativen Spiegel in spezifischen Organen über Aerosol, intravenöse, intraarterielle, intrathekale, orale, topikale und subkutane Wege ist ebenso möglich. Verwendung solcher Liposomen kann ebenso die Spiegel systemischer amphiphiler Antioxidationsmittel erhöhen, die antioxidativen Spiegel des extrazellulären Raums erhöhen und die antioxidativen Spiegel des intrazellulären Raums erhöhen. Die amphiphile antioxidative Zubereitung kann auf die Haut als Teil eines Vehikels, einer Lotion, einer Lösung, eines Aerosols oder Gels angewendet werden, um die antioxidativen Spiegel in der Haut zu erhöhen (einschließlich Gesichtshaut).
  • Unilamellare und multilamellare Liposomen, die verschiedene Kombinationen der Antioxidationsmittel enthalten (d. h. Beta-Carotin, Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Niacin und gegebenenfalls Spurenmetalle) können durch im Fachbereich bekannte Verfahren hergestellt werden. U.S. Patente 4,987,308; 4,619,794; 5,049,388; und 5,049,390, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Dritte Ausgabe, Band 15, Seiten 476–477 und Band 17, Seiten 306–307, und Harper's Biochemistry, 22. Ausgabe, Seiten 144–145.
  • Zum Beispiel können die Liposomen durch Auflösen einer Liposom-bildenden Verbindung oder Kombination solcher Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Zum Beispiel kann Lecithin (Phosphatidylcholin), Phosphatidylserin oder andere geeignete natürliche oder synthetische Phospholipide in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform oder ähnlichem, aufgelöst werden. Phospholipide, die zur Herstellung von Liposomen entweder allein oder in Kombination geeignet sind, können ausgewählt werden aus den folgenden: Eier-Phosphatidylcholin (EPC); Dilauryloylphosphatidylcholin (DLPC); Dimyristoylphosphatidylcholin (DMPC); Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC); Distearoylphosphatidylcholin (DSPC); 1-Myristoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin (MPPC); 1-Palmitoyl-2-myristoylphophatidylcholin (PMPC); 1-Palmitoyl-2-stearoylphosphatidylcholin (PSPC); 1-stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin (SPPC); Dioleoylphosphatidylcholin (DOPC); Dilauroyloylphosphatidylglycerol (DLPG); Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG); Distearoylphosphatidylglycerol (DSPG); Dioleoylphosphatidylgycerol (DOPG); Dimyristoyl-Phosphatidsäure (DMPA); Dipalmitoyl-Phosphatidsäure (DPPA); Dimyristoyl-Phosphatidylethanolamin (EMPE); Dipalmitoyl-Phosphatidylethanolamin (DPPE); Dimyristoyl-Phosphatidylserin (DMPS); Dipalmitoyl-Phosphatidylserin (DPPS); Hirn-Phosphatidylserin (PS); Hirn-Sphingomyelin (BSP); Dipalmitoyl-Sphingomyelin (DPSP); Distearoyl-Sphingomyelin; und ähnliches. Bestimmte amphiphile Verbindungen, wie zum Beispiel TDMAC, Dihexadecyldimethyl-Ammoniumbromid und ähnliches, können verwendet werden.
  • Eine Menge eines Versteifungsmittels kann in das Liposom-bildende Gemisch, wie zum Beispiel ein geeignetes Steroid, zum Beispiel Cholesterol, Ergo-Sterol, Coprostanol, Cholestanol, Cholestan und ähnliches, eingebracht werden. Cholesterol ist für eine solche Verwendung geeignet gewesen, wie zum Beispiel etwa 1 bis etwa 40 Prozent, beruhend auf dem Gewicht des Liposom-bildenden Gemisches.
  • Eine geeignete Menge des Phospholipids oder einer anderen Liposom-bildenden Verbindung wird in einem solchen Lösungsmittel aufgelöst und die Lösung wird in ein geeignetes Reaktionsgefäß positioniert, wie zum Beispiel ein Rundkolben. Der Kolben oder der Reaktor wird unter Vakuum so gedreht, dass das Phospholipid oder eine andere Verbindung als ein dünner Film auf der inneren Wand des Kolbens abgeschieden wird. Die Antioxidationsmittel werden anschließend in einer wässrigen Lösung aufgelöst, wie zum Beispiel einer gepufferten wässrigen Lösung. Die wässrige Lösung ist so ausgewählt, dass sie das Arzneimittel in einem gewünschten Zustand beibehält. Eine Lösung des Antioxidationsmittels wird zu dem Kolben hinzugefügt und unter Verwendung, zum Beispiel eines Vortex-Mischers, gerührt, wobei eine Dispersion des wässrigen Gemisches der Antioxidationsmittel und des Phospholipids, das zur Bildung der Liposomen verwendet wird, vorhanden ist. Das Gemisch wird anschließend einer Beschallung mit einem geeigneten Sonifikator unterzogen. Das Gemisch ist im Allgemeinen trüb, wird aber relativ klar, sobald die Beschallung zur Liposomenbildung führt.
  • Der Sonifikator kann vom Probentyp oder vom Badtyp sein. Es ist häufig vorteilhaft, einen Badtyp zu benutzen, wenn es gewünscht wird, dass das Lösungsmittel oder andere Bestandteile des Reaktionsgemisches nicht in die Atmosphäre entweichen.
  • Wenn ein Phospholipid eingesetzt wird, kann eine geeignete Menge des Phospholipidliposom-bildenden Materials etwa ein Teil des Phospholipids bis etwa ein Teil der Antioxidationsmittel betragen. Größere Mengen der Liposomen können unter Verwendung geeigneter Maßstabsvergrößerungen hergestellt werden. Die Beschallung kann unter Verwendung geeigneter Wattleistung, wie zum Beispiel von etwa 5 Watt bis 50 Watt, durchgeführt werden, wenn ein geeigneter Sonikator vom Probentyp verwendet wird. Die Beschallung wird fortgeführt, bis kleine Liposomen gebildet werden, einem Zeitpunkt, an welchem die anfänglich trübe Flüssigkeit fast klar wird. Die Zeitdauer zum Ausführen dieser Reaktion variiert mit der Stärke der Beschallung und anderen Faktoren. Normalerweise erfordert die Reaktion eine wesentliche Zeitdauer, wie zum Beispiel etwa 30 bis 60 Minuten oder mehr. Normalerweise kann die Beschallung im Allgemeinen bei Raumtemperaturen oder einer anderen Temperatur, welche etwas niedriger oder höher ist, ohne wesentliche Beeinträchtigung der Bildung der Liposomen durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass die verwendete Temperatur oberhalb der Umwandlungstemperatur des eingesetzten Lipids liegt.
  • Die Liposomen können von mäßiger Größe und/oder von unilamellarer Struktur sein. Allerdings ist es zeitweise wünschenswert, eine multilamellare Struktur zu haben. Allgemein gesagt ist es bevorzugt, Liposomen mit einer kleinen Größe von weniger als 100 Nanometern im Durchmesser zu verwenden, wünschenswert etwa 25 bis etwa 75 Nanometer im Durchmesser. Allerdings kann die Größe etwas erhöht oder erniedrigt sein und immer noch wirksam sein, und zeitweise können solche kleineren oder größeren Liposomen wünschenswert oder bevorzugt sein.
  • Liposomen mit einer Größe unter 100 Nanometern werden im Fachbereich als kleine unilamellare Liposomen angesehen. Andererseits werden Liposomen mit einer Größe größer als 100 Nanometer als groß angesehen (große unilamellare Liposomen). Die vorliegende Erfindung umfasst beide Arten.
  • Multilamellare Liposomen können sowohl unter Verwendung von Vortexen alleine oder unter Verwendung eines verminderten Beschallungsgrads hergestellt werden. Ebenso gibt es weitere Verfahren, die im Fachbereich bekannt sind.
  • Beispiel A Herstellung von stabilisierten Liposomen enthaltend Antioxidationsmittel
  • Eine Menge von 20 mg Phosphatidylserin wird in 2 ml Chloroform/Methanol (2 : 1 volumenbezogen) aufgelöst. Diese Lösung wird in einem 50 ml Rundkolben positioniert und bis zur Trockenheit in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum verdampft, welcher mit einer Wasserabsaugvorrichtung ausgestattet ist. Der resultierende dünne Lipidfilm, der an der Wand des Kolbens abgeschieden wurde, wird von restlichen Lösungsmittelspuren befreit, indem man ihn einem hohen Vakuum aussetzt, welches durch eine mechanische Pumpe für eine Stunde bereitgestellt wird. Zwei ml wässrige 5 millimolare Lösung von Tris-Puffer bei pH 7,5, welche Antioxidationsmittel enthält, werden zu dem Kolben, der den getrockneten Lipidfilm enthält, hinzugefügt. Der Kolben und der Inhalt werden für etwa eine Minute auf einem Vortex-Mischer gerührt, um das Lipid, das in die Lösung suspendiert wird, von der Glaswand abzunehmen, welche zu diesem Zeitpunkt ein milchiges Aussehen aufweist. Die resultierende Suspension wird in ein Reagenzglas mit einem runden oder kegelförmigen Boden überführt, welches etwa 15 mm Durchmesser aufweist und 80 mm lang ist, und mit einem Sonikator vom Probentyp, der mit einer Mikrospitze (Branson Model 140W, Heat Systems-Ultrasonics, Inc.) ausgerüstet ist, bei 30 Watt für etwa 45 Minuten beschallt. Während der Beschallung ist die Röhre von einem Wasserbad umgeben, um die Temperatur zwischen 25 und 30°C zu halten. Am Ende des Beschallungsschrittes ist die Lösung fast klar und leicht opaleszierend. Sie enthält jetzt Liposomen mit einer Größe von etwa 30 bis 50 Nanometern, welche nahezu unilamellar sind. Die Antioxidationsmittel sind nun in den inneren Kompartimenten der Liposomen vorhanden.
  • Beispiel B Herstellung von stabilisierten Liposomen enthaltend Antioxidationsmittel
  • Im Folgenden wird die Einkapselung von amphiphilen oder lipidlöslichen Antioxidationsmitteln als Alternative zu der Einkapselung von wasserlöslichen Antioxidationsmitteln, wie in Beispiel A, veranschaulicht.
  • Zwanzig mg von PS (oder ein anderes Lipid oder Lipid-Gemisch) werden in 2 ml Methanol oder Chloroform/Methanol (2 : 1) zusammen mit amphiphilen Antioxidationsmitteln aufgelöst. Die Lösung wird bis zur Trockenheit auf einem Rotationsverdampfer, welcher mit einer Wasserabsaugvorrichtung ausgestattet ist, unter Vakuum verdampft, anschließend von restlichem Lösungsmittel unter hohem Vakuum befreit. Zwei ml einer wässrigen Pufferlösung, 5 Millimolar in TRIS oder anderem Puffer bei pH 7,5 werden hinzugefügt. Das restliche Verfahren ist dasselbe wie in Beispiel A. Die resultierenden Liposomen enthalten nun die Antioxidationsmittel in den Lipiddoppelschichthüllen eingebettet. DOSIERUNGEN (g/kg für intravenöse, Aerosol-, Spülungs-, topische (z. B. optische) Anwendungen)
    Vitamin E 0,001–10 g/kg 0,01–1 g/kg 0,1–1 g/kg
    Vitamin C 0,001–2 g/kg 0,01–1 g/kg 0,1–1 g/kg
    Beta-Carotin 0,0005–5 g/kg 0,005–1 g/kg 0,05–1 g/kg
    Glutathion 0,001–2 g/kg 0,01–1 g/kg 0,1–1 g/kg
    Spurenmetalle 1–1000 μg/Tag 10–100 μg/Tag
    Niacin (oder das Salz Niacinamid) 1–1000 mg/Tag 10–100 mg/Tag
  • Spurenmetalle konnten 55–250 μg/Tag Selen beinhalten; 10–1000 μg/Tag Chrom; 4–40 μg/Tag Mangan; 2–20 μg/Tag Kupfer; 5–75 μg/Tag Zink; und Gemische davon. DOSIERUNGEN (g oder kg/m2 zum topischen Gebrauch auf Haut (z. B. Verbrennungen))
    Vitamin E 1 g/m2–1 kg/m2 50 g/m2–500 g/m2
    Vitamin C 1 g/m2–2 kg/m2 10 g/m2–1 kg/m2 100 g/m2–500 g/m2
    Beta-Carotin 1 g/m2–1 kg/m2 10 g/m2–500 g/m2
    Glutathion 1 g/m2–2 kg/m2 10 g/m2–1 kg/m2 100 g/m2–500 g/m2
    Spurenmetalle 1–1000 μg/Tag 10–100 μg/Tag
    Niacain (oder das Salz Niacinamid) 1–1000 mg/Tag 10–100 mg/Tag
  • Spurenmetalle konnten 55–250 μg/Tag Selen beinhalten; 10–1000 μg/Tag Chrom; 4–40 μg/Tag Mangan, 2–20 μg/Tag Kupfer; 5–75 μg/Tag Zink; und Gemische davon.
  • Verabreichungswege – Liposomen mit eingeschlossenen Antioxidationsmitteln können über die folgenden Wege verabreicht werden
  • Intravenös: Venöses Blut läuft durch Kapillaren zu Blutgefäßen, zu den Lungen und schließlich zum Herz. Sobald das Blut das Herz passiert, wird es zu arteriellem Blut. Vermutlich durchlaufen Liposomen, die kleiner als rote Blutkörperchen sind, das pulmonare Gefäßsystem (wie es rote Blutkörperchen tun) und werden schließlich in dem allgemeinen Kreislauf verteilt. Wenn die Liposomen durch Zellen, die Kapillaren auskleiden, anschließend maskiert werden, kann man davon ausgehen, dass eine geringere Konzentration an Liposomen den allgemeinen Kreislauf erreicht. Von Liposomen, die größer als Erythrocyten sind, erwartet man, dass sie im pulmonaren System aggregieren. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. Hyperalimentation, physikalische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung) können verwendet werden.
  • Intraarteriell: Über den intraarteriellen Weg erwartet man, dass bei der ersten Passage der Liposomen durch den Kreislauf das pulmonare Gefäßsystem umgangen wird. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden, (z. B. Hyperalimentation, physikalische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösungen) können verwendet werden.
  • Intraperitoneal: Dieses Verabreichungsverfahren wird häufig in Tierversuchen durchgeführt. Üblicherweise wird es nicht am Menschen eingesetzt, obwohl es in Fällen von Eierstockkrebs verwendet worden ist. Liposomen, die durch intraperitoneale Injektion in die Bauchhöhle eingeführt werden, werden sehr wahrscheinlich durch das Kapillarnetzwerk im Bauchfell absorbiert und anschließend in den Lymph- und Brustmilchgang abgeleitet. Zu diesem Zeitpunkt ist es nicht bekannt, ob Liposomen, die in die Bauchhöhle eingeführt werden, den allgemeinen Kreislauf erreichen, obwohl man teleologisch spekulieren könnte, dass sie es würden. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. Hyperalimentation, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösungen) können verwendet werden.
  • Subkutanes, intramuskuläres, Fußballen-, lymphatisches System: Injektionen in diese Bereiche resultieren in der langsamen Freisetzung der Liposomen in den allgemeinen Kreislauf und/oder das Lymphsystem. Injektionen in den Fußballen (ausschließlich Tierversuche) zeigen eine Anhäufung von Liposomen in dem Bereich, welche durch das lymphatische System abgeleitet werden. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in den modernen Systemen verwendet werden (z. B. Hyperalimentation, physikalische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung) können verwendet werden.
  • Intraartikulär: Injektion von Liposomen direkt in den intraartikulären Raum. Die Liposomen werden auf den gemeinsamen Raum eingeengt und anschließend wird das Arzneimittel lokal freigesetzt. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. Hyperalimentation, physikalische Kochsalzlösung, Ringer-Lactat-Lösungen) können verwendet werden.
  • Intrazerebral: Aufgrund der Anwesenheit der Blut-Hirn-Schranke tritt die systemische Verabreichung von Liposomen sehr langsam in das zentrale Nervensystem ein. Um die Konzentration von Liposomen, die in Arzneimitteln eingeschlossen sind, innerhalb des zentralen Nervensystems zu erhöhen, können sie intrazerebral injiziert werden. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. Hyperalimentation, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösungen) können verwendet werden.
  • Oral: Es hat viele Untersuchungen gegeben, welche die Wirksamkeit bei der oralen Verabreichung von in Liposomen eingeschlossenen Arzneimitteln gezeigt haben, aber umgekehrt gibt es viele Berichte, welche anzeigen, dass Liposomen vollständig von der reinigenden Wirkung der Gallensalze abgebaut werden. Daher ist dieser Verabreichungsweg widersprüchlich. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. alkoholfreie Getränke, Nährgetränke zur Ergänzung) können verwendet werden.
  • Topisch: Anwendung des in Liposomen eingeschlossenen Arzneimittels auf der Haut (z. B. auf Wasser beruhend: Gele, Cremes, Sprühsalben), Augen (z. B. auf Wasser beruhende ophthalmische Salben, Salzlösungen).
  • Aerosol: Die Positionierung der Liposomen in einem Vehikel oder Treibgas, welches zur Verabreichung verwendet wird. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden (z. B. physikalische Kochsalzlösung, bronchodilatorische Arzneimittel) können verwendet werden.
  • Intrabronchial: Direkte Injektion von Liposomen in den Bronchialbaum. Herkömmliche, auf Wasser beruhende Vehikel, welche in modernen Systemen verwendet werden, können verwendet werden.
  • Die Liposomen dieser Erfindung können die aktiven Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger enthalten. Solche pharmazeutischen Träger können sterile Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Wasser und Öle sein, einschließlich diejenigen, die von Petroleum abstammen, die tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind wie zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und ähnliches. Wasser ist ein bevorzugter Träger, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös verabreicht wird. Salzlösung und wässrige Dextrose und Glycerollösungen können ebenso als flüssige Träger eingesetzt werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Träger beinhalten Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Fluor, Kalk, Silikagel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerol, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und ähnliches. Diese Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotzubereitungen und ähnliches annehmen. Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin beschrieben. Solche Zusammensetzungen enthalten eine wirksame therapeutische Menge der aktiven Verbindungen zusammen mit einer geeigneten Menge an Träger, sodass sie die Form für geeignete Verabreichung an den Wirt bereitstellen. Während intravenöse Injektion eine sehr wirksame Form der Verabreichung darstellt, können andere Formen eingesetzt werden, wie oben beschrieben.
  • Die vorliegenden Liposomen können in herkömmlichen pharmakologischen Verabreichungsformen enthalten sein; U.S. Patente 4,987,122 und 4,847,297.
  • Die Art der Oxidationsmittel, welche in der in vivo Mikroumgebung erzeugt werden, stellen die wichtigste Überlegung bei der Bestimmung dar, wie sie verbessert werden sollen. Der Stand der Technik hat nicht den breiten Bereich an Oxidationsmitteln berücksichtigt, welche in biologischen Systemen erzeugt werden können, und daher wurde bisher kein Verfahren offenbart, welches alle der möglichen Oxidationsmittel verbessert, welche in biologischen Systemen vorkommen.
  • Vor der vorliegenden Erfindung wurde kein Verfahren entwickelt, worin sowohl fettlösliche, wasserlösliche Spurenmineralien und Niacin verwendet werden konnten. Ein Beispiel für die Ansicht des Standes der Technik, dass ein Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Vitamin E, unvereinbar mit seiner Abgabe über eine wässrige Lösung gewesen ist (im Bemühen, die Gewebespiegel zu erhöhen), ist die ausschließliche Verwendung von Vitamin E-Acetat in wässrigen Lösungen gewesen. Das Acetat ermöglicht es, dass Alpha-Tocopherol in Lösung löslich ist. Es gibt bekannte frühere Beispiele von Vitamin E in Liposomen, die verwendet werden, um Gewebespiegel zu erhöhen. Es gibt keine früheren Beispiele von Beta-Carotin, welches in der Lage ist, in einem wässrigen Medium (in seiner natürlichen Form) gelöst zu werden, wobei Gewebespiegel erhöht worden sind. Es gibt keine bekannten Beispiele von zwei fettlöslichen Antioxidationsmitteln (d. h. nicht als das Salz, sondern in der natürlichen Form), welche durch ein wässriges Medium abgegeben werden, um Gewebespiegel zu erhöhen. Es gibt keine früheren Beispiele von Niacin oder Spurenmineralien, welche in Liposomen positioniert werden oder Gewebespiegel über dieses Vehikel erhöht haben.
  • Bisher ist es im Stand der Technik ein vorhergefasster Schluss gewesen, dass zwei Arten von fettlöslichen Antioxidationsmitteln nicht in einem wässrigen Medium mit einem oder mehreren wasserlöslichen Antioxidationsmitteln gelöst werden konnten. In allen bekannten experimentellen Untersuchungen, die Tiermodelle verwendeten, wurden Vitamin E-Spiegel oder Beta-Carotin-Spiegel üblicherweise durch diätetische Aufnahme oder peritoneale Injektionen erhöht. Selten wurden Vitamin E-Spiegel intravenös durch die Verwendung von Acetat erhöht (was voraussetzen würde, dass es keine anderen Verfahren zur Erhöhung von Vitamin E in einer wässrigen Lösung, und folglich in Geweben, gibt).
  • Vor der vorliegenden Zusammensetzung war es unvorstellbar, amphiphile Antioxidationsmittel in ihrer natürlichen Form zu liefern (d. h. Glutathion, Ascorbinsäure, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotin, Niacin und Spurenmineralien). Die wirkliche Beschaffenheit der entgegengesetzten Polaritäten dieser wasserlöslichen und fettlöslichen Substanzen könnten einen dazu veranlassen, zu denken, dass sie in demselben Medium unvereinbar sind.
  • Die unerwünschten Nebenwirkungen von freien Radikalen in einem Säugetier werden im Folgenden erörtert: (1) The American Journal of Medicine, Proceedings of a Symposium on Oxidants and Antioxidants: Pathophysiologic Determinants and Therapeutic Agents, Band 91 (3C), 30. September 1991. (2) 1991 Vitamin E Abstracts. (3) Halliwell, B., und J. M. C. Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 2. Ausgabe, 1991.
  • Diagnoseverfahren für Schäden durch freie Radikale – Auf klinischer Ebene wird die Verabreichung von Antioxidationsmitteln und die Liposomenstruktur durch den Ort, wo die Oxidationsmittel überwiegend erzeugt werden, die Art der Oxidationsmittel und die Erzeugung pathologischer Prostaglandine bestimmt (zum Beispiel wie durch die folgenden klinischen Beispiele gezeigt).
  • Verabreichung von AMAOX – Die Verabreichung von AMAOX ist davon abhängig, wo pathologische Reaktionen freier Radikale stattfinden. AMAOX können als ein Verfahren verwendet werden, um Reaktionen freier Radikale, die derzeit stattfinden, auszumerzen oder es kann als Prophylaxe gegen pathologische Reaktionen freier Radikale verwendet werden, welche als Folge eines möglichen, durch einen Oxidationsmittel-begünstigenden Vorfall auftreten (zum Beispiel Schädigung durch Ischämie).
  • Kontrollergebnisse – Die Kontrolle der Ergebnisse der Wirksamkeit von AMAOX kann durch Messung der Rate des Auftretens von Oxidationsprodukten durchgeführt werden. Die Wirksamkeit kann ebenso bei Patienten durch ihren klinischen Fortschritt kontrolliert werden.
  • Beispiele
  • Nur Beispiele 3 und 8 liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie sie gegenwärtig beansprucht wird.
  • Beispiel 1 – Zusatz zu Gesichtsfeuchthaltemitteln (siehe 5)
  • Amphiphile Antioxidationsmittel (AMAOX) können zu einem auf Wasser basierenden Feuchthaltemittel hinzugefügt werden. Das Feuchthaltemittel kann anschließend auf die Gesichtshaut ein- oder zweimal täglich aufgetragen werden. Dieses Feuchthaltemittel kann ebenso als Nachtcreme verwendet werden. Da die meisten der Lipide in der Haut Phospholipide sind, vermutet man, dass Liposome, die aus Phospholipiden bestehen, sofort von zellulären Membranen absorbiert werden. Man vermutet, dass eine Zunahme an amphiphilen Antioxidationsmitteln die Lipidperoxidation in den verschiedenen Schichten der Haut verringert. Freie Radikale sind mit der Alterung von Gesichtshaut aufgrund ihrer Exposition gegenüber ultraviolettem Licht in Verbindung gebracht worden.
  • Figure 00240001
  • Beispiel 2 (siehe 5) – Anwendung auf der Haut für Brandwunden
  • Gegeben ist ein 25 Jahre alter Mann, der an 50% Körperoberfläche eine Brandwunde erleidet. Sobald die Brandwunden gereinigt sind, wird ein auf einem Gel beruhendes Vehikel enthaltend AMAOX auf die gesamte Oberfläche der Verbrennungsbereiche aufgetragen. AMAOX wird ebenso für mehrere Tage intravenös verabreicht (vierundzwanzig Stunden pro Tag). Man vermutet, dass die Anwendung von AMAOX auf Haut, welche eine ernsthafte Brandwunde erlitten hat, die Lipidperoxidation vermindert, welche auf der Haut nach Brandwunden auftritt. Intravenöse amphiphile Antioxidationsmittel halten systemische Spiegel von Antioxidationsmitteln aufrecht, wovon man annimmt, dass sie das Atemnotsyndrom des Erwachsenen verhindern oder begrenzen (von dem man annimmt, dass es als seine Pathogenese freie Radikale aufweist), und das Fördern der Heilung der Wunden unterstützen.
  • Figure 00240002
  • Beispiel 3 – Ein Patient mit Hepatitis (siehe 5)
  • Gegeben ist ein Patient, der Schmerz erleidet und ikterisch erscheint. Seine Leberfunktionsenzyme sind erhöht. Man hat gezeigt, dass freie Radikale bei Hepatitis auftreten. Man glaubt, dass freie Radikale als ein Teil des entzündlichen Prozesses auftreten. Intravenöse amphiphile Antioxidationsmittel werden im Bemühen verabreicht, den Gewebeschaden, der aufgrund freier Radikale zugefügt wurde, zu begrenzen. Man nimmt an, dass AMAOX die Entzündung vermindert und die Auflösung der Entzündung erleichtert.
  • Figure 00250001
  • Beispiel 4 (siehe Beispiel 5) – Ischämie
  • Gegeben ist ein 65 Jahre alter Mann, der starke Brustschmerzen erleidet, als er am Krankenhaus ankommt. Es wird diagnostiziert, dass er einen Herzinfarkt (ischämische Myocardverletzung) aufweist. AMAOX werden verabreicht, sobald die Diagnose eines Myocardinfarkts gestellt wird. Dies wird im Bemühen durchgeführt, den Schmerz, der zusätzlich zur Ischämie auftritt, zu vermindern und ebenso den angenommenen Gewebeschaden aufgrund der freien Radikale zu vermindern. Das Erhöhen der AMAOX-Spiegel schützt ebenfalls das Myocardgewebe vor Repertusionsverletzung, welche zweifelsohne als ein Ergebnis der Verwendung von Thrombolytika, wie zum Beispiel TPa oder Streptolysin auftritt. Man nimmt an, dass die Spiegel von Antioxidationsmitteln anfänglich hoch sind und nach der akuten Verletzungsperiode anschließend allmählich aufhören.
  • Figure 00260001
  • Nach den ersten 24 Stunden sollten die Dosierungen um 50% reduziert werden, und anschließend angesichts des bestimmten Ansprechens des Patienten die Dosis erhöht oder gesenkt werden.
  • Beispiel 5 (siehe 5) – Sepsis
  • Gegeben ist ein 25 Jahre alter Mann, der ein IV Arzneimittelabhängiger ist und als septisch diagnostiziert wird. Er leidet unter Fieber und Delirium. Als eine Komplikation der Sepsis entwickelt er Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS). Er wird aufgrund fortschreitender Verschlechterung der Atembeschwerden an ein Beatmungsgerät angeschlossen. Freie Radikale sind sowohl bei Sepsis als auch bei ARDS mit einem Teil der Pathogenese in Zusammenhang gebracht worden. AMAOX wird in diesem Fall intravenös und durch Aerosol verabreicht. Man nimmt an, dass die Morbidität der Sepsis und des ARDS mit der Verwendung von AMAOX vermindert wird.
  • Figure 00260002
  • Figure 00270001
  • Beispiel 6 (siehe 5, welche sich auf den Abschnitt über Ischämie bezieht) – Ischämie
  • Gegeben ist ein 35 Jahre alter Mann, der auf einer Eisenbahnschiene arbeitet und der auf die Gleise fällt, während ein Zug vorbeifährt. Das rechte Bein ist unterhalb des Knies abgetrennt. Die abgetrennte Gliedmaße wird sofort ischämisch. Er wird in ein großes Stadtkrankenhaus zur Reimplantation der Gliedmaße gebracht. AMAOX werden intravenös eingeleitet, sobald er am Krankenhaus ankommt. Die abgetrennte Gliedmaße wird kontinuierlich mit AMAOX für etwa 30 Minuten vor der Reimplantation perfundiert. AMAOX vermindert in diesem Fall das angenommene Auftreten freier Radikale, welche als Folge einer traumatischen Verletzung auftreten. Man nimmt an, dass die Wundheilung durch Aufrechterhalten der AMAOX-Spiegel erleichtert wird. Die freien Radikale, von welchen bekannt ist, dass sie bei Ischämie auftreten, werden vermindert und vermindern folglich Gewebeschaden.
  • Figure 00270002
  • Beispiel 7 – AIDS
  • Gegeben ist ein Mann mit der Diagnose AIDS. Seine T4-Lymphozytenzahl beträgt 50. Er erleidet etwa 15 Kilogramm Gewichtsverlust. Er erleidet ebenfalls Verlust an Appetit, Fieber und Durchfall. Eine Röntgenaufnahme der Brust offenbart einen pneumonischen Prozess, der später als Pneumocytis carinii diagnostiziert wird. Intravenöse Flüssigkeiten werden verabreicht.
  • Wasserlösliche Antioxidationsmittel müssen auf der Grundlage der idealen Körpergewichtszusammensetzung verabreicht werden. Fettlösliche Antioxidationsmittel werden auf der Grundlage der idealen Körperfettzusammensetzung verabreicht. Spurenmineralien werden beruhend auf dem Mangel an verschiedenen Spurenmineralien verabreicht.
  • Figure 00280001
  • Infusionen werden 24 Stunden pro Tag dauernd verabreicht. Das rationelle Verständnis sagt, dass das Knochenmark kontinuierlich neue Lymphozyten, rote Blutzellmonozyten etc. erzeugt und die Spiegel von amphiphilen Antioxidationsmitteln bereits in der Zellvermehrung des neuen Knochenmarks gesteigert werden. Diese 24-Stunden-Infusion stellt ebenfalls minimale Schwankungen der Spiegel amphiphiler Antioxidationsmittel sicher.
  • Dosierungen für Aerosol oder intravenöse Verabreichung werden auf Grundlage der T-Zellzahl, Symptome, Ansprechen und Patientenverträglichkeit gegenüber der medikamentösen Behandlung eingestellt. Eine Aufsättigungsdosis kann notwendig sein, welche höhere Initialdosen erfordert. Andere Krankheiten durch freie Radikale können wesentlich höhere Dosen bestimmter amphiphiler Antioxidationsmittel erfordern. Dosierungserfordernisse hängen von dem Stadium der Krankheit, der Fettzusammensetzung sowie davon ab, wo die Mehrheit der freien Radikale erzeugt wurde und von dem Primärorgan, welches sie beeinflusst. Weitere klinische Versuche werden einen genaueren Dosierbereich ermitteln.
  • Beispiel 8 – Trauma (pathologischer Insult, siehe 5)
  • Gegeben ist eine 49 Jahre alte Frau, die in einen Frontalzusammenstoß mit einem anderen Fahrzeug verwickelt ist. Sie erleidet Kopftrauma. Sobald sie am Krankenhaus ankommt, wird ihr sofort intravenös eine AMAOX-Lösung verabreicht. Man nimmt an, dass die AMAOX-Lösung das Cerebralödem aufgrund der Entzündung (womit freie Radikale in Zusammenhang stehen) und des Gewebeschadens, welcher aufgrund von Schaden durch freie Radikale auftritt, merklich vermindert. Man nimmt an, dass der Patient einen verbesserten klinischen Krankheitsverlauf aufweist und dass Antioxidationsmittel in hohen Dosierungen eine ähnliche Wirkung wie Steroide aufweisen (welche heutzutage routinemäßig für schweres Kopftrauma in der klinischen Praxis verabreicht werden). Seligman, M. et al. (Photochem. Phtobiol. 29: 549–58, 1979) und Demopoulos, H. B., et al. (Can J. Physiol. Pharmacol. 60: 1415–24, 1982) haben bewiesen, dass Steroide wirksame Antioxidationsmittel sind.
  • Beispiel 9 – Sonnenbräunungslotion
  • AMAOX können als Zusatz zu Sonnenbräunungslotionen verwendet werden. Insbesondere Beta-Carotin weist eine lichtschützende Wirkung auf (wahrscheinlich aufgrund ihrer Eigenschaft als ein Antioxidationsmittel). Die anderen Antioxidationsmittel dienen ebenso zur Erhöhung der antioxidativen Spiegel in der Haut im Bemühen, Schaden durch freie Radikale, der zusätzlich zur Exposition gegenüber starkem ultraviolettem Licht auftritt (was während des Sonnenbadens stattfindet) zu begrenzen. Man nimmt an, dass die Menge an Verbrennung (Gewebeschaden), Schmerz (welcher wahrscheinlich aufgrund von Prostaglandinen auftritt) und Faltenbildung der Haut (Gewebeschaden) als eine Folge erhöhter antioxidativer Spiegel in der Haut begrenzt werden kann.
  • Figure 00300001
  • Beispiel 10 – Rückenmarkstrauma (siehe 5)
  • Gegeben ist ein 15 Jahre altes Mädchen, das von einem Sprungbrett in einen flachen Teil eines Schwimmbeckens sprang. Ihr Kopf schlägt auf den Boden des Beckens. Nachdem sie anschließend gerettet wurde, ist sie nicht mehr in der Lage, ihre Hände zu benutzen noch ihre Füße zu bewegen. Röntgenaufnahmen zeigen, dass sie einen Bruch in ihrem Genick erlitten hat (Halswirbelsäule 6). Sobald die Diagnose der hohen Querschnittslähmung von ihren Ärzten gestellt wurde, wurden AMAOX verabreicht. Man nimmt an, dass durch Erhöhung der AMAOX-Spiegel der Schaden, der durch freie Radikale zugefügt wurde, von denen bekannt ist, dass sie bei Rückenmarkstrauma auftreten, begrenzt wird (Demopoulos, H. B., et al.: Spinal Cord Injury, NE. Naftchi (Hrsg), Spectrum Publications, Inc., New York, 1982, S. 45–64). Steroide werden zur Zeit in der klinischen Praxis für solche Fälle verabreicht.
  • Figure 00300002
  • Beispiel 11 – Cerebrale Ischämie (siehe 5)
  • AMAOX werden vor der Operation einschließlich neurochirurgischer Verfahren routinemäßig verabreicht. Gegeben ist eine 35 Jahre alte Frau mit einer Hirnbiopsie, die im Bemühen unternommen wurde, eine Diagnose einer bestimmten Hirntumorart zu stellen. Während dieses Routineverfahrens hörte ihr Herz auf zu schlagen (Herzstillstand). Das operative Team ist für über 10 Minuten nicht in der Lage, sie wiederzubeleben. Nach 12 Minuten beginnt das Herz normal zu funktionieren. Während dieses Ablaufs hat ihr Gehirn wahrscheinlich eine cerebrale Ischämie erlitten (niedriger Sauerstoffgehalt in dem Gehirn). Üblicherweise hinterlassen solche Traumata den Patienten schwerwiegend betroffen und häufig nicht funktionsfähig. Es ist gezeigt worden, dass freie Radikale in Tiermodellen der cerebralen Ischämie auftreten (Flamm, E. S., et al.: Neural Trauma, Seminars in Neurological Surgery, Band IV, A. J. Popp, et al. (Herausgeber). Raven Press, New York, 1979, S. 289–96; Demopoulos, H. B. et al.: Anesthesia and Neurosurgery, 2. Ausgabe. James E Cotrell and Herman Turndof (Herausgeber). The C. V. Mosby Company, St. Louis, 1986, S. 246–279). Weil antioxidative Spiegel vor der cerebralen ischämischen Verletzung wesentlich erhöht sind, nimmt man an, dass freie auftretende Radikale ihre Wirkung wesentlich vermindert haben. Folglich weist der Patient weniger Gehirnverletzung auf und weist ein weitaus verbessertes klinisches Ergebnis auf.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Eine Creme, Lotion, injizierbare Lösung oder eine Tablette kann die oben beschriebene Zusammensetzung und einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten.
  • Eine wirksame Menge der oben beschriebenen Zusammensetzung und gegebenenfalls ein pharmazeutisch geeigneter Träger kann verwendet werden, um nicht-enzymatische Antioxidationsmittel an eine Stelle, an der sie benötigt werden, zu bringen, um die unerwünschten Nebenwirkungen freier Radikale in einem Säugetier, das sie benötigt, zu vermindern, um entzündliche Zustände (wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen) in einem Säugetier, das sie benötigt, zu behandeln, um die Spiegel von Antioxidationsmitteln in Säugetierzellen (zum Beispiel rote Blutkörperchen, Makrophagen, Lymphozyten etc.), die sie benötigen, zu erhöhen, oder um die Spiegel von Antioxidationsmitteln in Säugetierzellen und/oder Organen, welche ex situ Transplantation erwarten, die sie benötigen, zu erhöhen.
  • AMAOX kann in Fällen verwendet werden, die mit freien Radikalen als Teil der Pathogenese des Krankheitsprozesses im Zusammenhang stehen. In einigen Krankheitsprozessen spielen bestimmte Oxidationsmittel eine größere Rolle als andere; zum Beispiel erfolgt die Aktivierung von Collagenase durch Wasserstoffperoxid und anschließend Hypochlorsäure aus der latenten Form in die aktive Form. Wenn es gewünscht war, dass nur diese bestimmten Oxidationsmittel durch die selektive Verwendung bestimmter Antioxidationsmittel ausgemerzt werden, konnten nur Glutathion und Ascorbinsäure verwendet werden, da betont worden ist, dass jedes Antioxidationsmittel einen spezifischen freien Radikal aufweist, welchen sie reduzieren können. Dies ist eine Eigenschaft, welche diese Zusammensetzung weiter von dem Stand der Technik unterscheidet. Im Stand der Technik gibt es keine Erklärung dafür, welche freien Radikale ausgemerzt werden sollen.

Claims (8)

  1. Verwendung einer radikalfangenden, amphiphilen, antioxidativen Zusammensetzung, umfassend ein Liposom enthaltend mindestens zwei Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Carotin, Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Niacin und gegebenenfalls mindestens ein Spurenmetall, wobei das Liposom einer Peroxidation bei Exposition gegenüber radikalischen Reaktionen unterzogen werden kann, wobei es aufplatzt und der Inhalt freigesetzt wird, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Zuständen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Spurenmetall Zn, Se, Cr, Cu oder Mn ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Liposom weiterhin N-Acetylcystein umfasst.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfasst.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Menge an beta-Carotin, Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Niacin und Spurenmetallen in Dosierungen von 0,001–10 g/kg für Vitamin E, 0,001–2 g/kg für Vitamin C, 0,0005–5 g/kg für beta-Carotin, 0,001–2 g/kg für Glutathion, 1–1000 mg/Tag für Niacin und 1–1000 μg/Tag für Spurenmetalle umfasst.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung 0,01–1 g/kg Vitamin E, 0,01–1 g/kg Vitamin C, 0,005–1 g/kg beta-Carotin, 0,01–1 g/kg Glutathion, 10–100 mg/Tag Niacin und 10–100 μg/Tag Spurenmetalle umfasst.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung 0,01–1 g/kg Vitamin E, 0,01–1 g/kg Vitamin C, 0,05–1 g/kg beta-Carotin, 0,01–1 g/kg Glutathion umfasst.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intracerebral, intrabronchial oder intrathekal verabreicht wird.
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