DE19933704A1 - Verwendung einer lipophile Gase enthaltenden Präparation zur Neuroprotektion und Neuroregeneration - Google Patents
Verwendung einer lipophile Gase enthaltenden Präparation zur Neuroprotektion und NeuroregenerationInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die sich als neuroprotektives und/oder neuroregeneratives Mittel eignet.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer flüssigen Präpa
ration, die ein lipophiles Gas gelöst enthält, zur Neuropro
tektion und Neuroregeneration.
Es ist allgemein bekannt, daß eine cerebrale Hypoxie/Ischämie
eine pathophysiologische Kaskade auslöst, die zu Membran- und
Zellzerstörung und schließlich zum Tod von Nervenzellen
führt. Es wird allgemein diskutiert, daß bei dieser Kaskade
die Aktivierung von NMDA- und nicht-NMDA-Rezeptoren eine
wichtige Rolle spielt. Wenn nämlich diese Rezeptoren stimu
liert werden durch hohe Glutamat- oder Aspartat-
Konzentrationen, kommt es zu einer intrazellulären Akkumulie
rung von Na+- und Ca++-Ionen und schließlich zu einem Aufquel
len der Zellen. Am Ende dieser unerwünschten Kaskade steht
dann der Zellentod. In der Forschung hat man sich insbesonde
re den sogenannten NMDA-Rezeptor-Antagonisten als potentiel
len neuroprotektive Arzneimittel/Drogen zugewandt. So haben
Studien erwiesen, daß Ketamin in großen Dosen verabreicht ein
Neurodefizit vermindern kann. Die Verabreichung eines Bolus
mit einer geringen Dosis erbrachte jedoch nicht die erwünsch
ten Wirkungen. Bekannt ist auch, daß verletzte Neuronen eine
verbesserte Überlebensrate haben und ein axonales Wachstum
dann beobachtet wird, wenn man beispielsweise Ratten mit
S(+)-Ketamin behandelt. Der klinische Einsatz von Ketamin
wird jedoch häufig wegen der beträchtlichen Nebenwirkungen
(z. B. erhöhter Blutdruck) nicht erwogen.
Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine
Präparation bereitzustellen, die eine neuroprotektive bzw.
neuroregenerative Wirkung, aber nicht die Nebenwirkungen von
Ketamin zeigt.
Dieses Problem wird durch eine wäßrige Lösung behoben, die
gelöst ein lipophiles Gas enthält. Unter lipophilem Gas wird
hier ein bei Standardbedingungen (Atmosphärendruck, 20°C)
gasförmiges Molekül oder Verbindung verstanden, die eine ge
wisse Fettlöslichkeit hat. Ausdruck hierfür ist beispielswei
se ein Öl/Gas-Koeffizient von < etwa 0,05 (Krypton, 0,5; Ar
gon, 0,15; Lachgas, 1,4; Xenon, 1,9). Üblicherweise wird ein
Öl wie n-Octanol zur Messung dieses Koeffizienten eingesetzt.
Den lipophilen Charakter kann man auch über die sogenannte
Ostwald-Löslichkeit (s. Gerald L. Pollak et al. in
J. Chem. Phys. 90 (11), 1989, "Solubility of Xenon in 45 Orga
nic Solvents Including Cycloalkanes, Acids and Alkanals: Ex
periment and Theory") erfassen. Die Ostwald-Löslichkeit für
Xenon bei 25°C beträgt beispielsweise in n-Hexan 4,8. Unter
lipophil im Sinne der vorliegenden Erfindung kann man alter
nativ ein solches Gas verstehen, daß eine Ostwald-Löslichkeit
< etwa 1,0 in n-Hexan bei 25°C aufweist. Dieses lipophile Gas
kann in sehr kleinen Konzentrationen vorliegen. Insbesondere
im Falle von Xenon als lipophiles Gas tritt zusätzlich eine
deutliche analgetische und anästhetische Wirkung in Erschei
nung. Es wurde jetzt überraschenderweise festgestellt, daß
eine intravasiv gegebene, flüssige Präparation einen neuro
protektiven und neuroregenerativen Effekt hat.
Die erfindungsgemäße Präparation wird insbesondere intravenös
verabreicht, wobei es vorteilhaft ist, einen Bolus von 20-30
ml gefolgt von einer längeren Infusion bis zu mehreren Tagen
mit einer Rate von 0,1-2 ml/min einzusetzen.
Als Modellfall für eine erfindungsgemäße Präparation wird ei
ne wäßrige Fettemulsion angesehen, die gelöst Xenon mit Kon
zentrationen von 0,2-10 ml/ml der Präparation enthält (die
Konzentrationsangabe bezieht sich hier auf die Standardbedin
gung: 20°C und Atmosphärendruck). Die Xenon-Konzentration in
einer solchen Präparation hängt von einer Vielzahl von Fakto
ren ab, insbesondere den Eigenschaften des Trägers. In der
Regel wird man die erfindungsgemäßen Präparationen bis an die
Sättigungsgrenze mit Xenon "beladen". Bei einer 10%igen Fet
temulsion können ohne weiteres Xenon-Konzentrationen von 0,3-
5 ml Xenon/ml Präparation erreicht werden. Diese Fettemulsio
nen sind zumindest in gasdicht verschlossenen Behältern hin
reichend stabil, so daß das des Xenon während üblicher Lage
rungszeiten nicht wieder als Gas freigesetzt wird. Darüber
hinaus hat sich gezeigt, daß diese Emulsionen auch die übli
che Hitzesterilisierung bei etwa 121°C überstehen.
Die Lipidphase der Präparation, die das Gas aufnimmt, d. h.
lösen und/oder dispergieren kann, wird im wesentlichen durch
sog. Fette gebildet, wobei es sich im wesentlichen um Ester
von langkettigen und mittellangkettigen Fettsäuren handeln
kann. Solche Fettsäuren, gesättigt oder ungesättigt, enthal
ten 8 bis 20 Kohlenstoffatome. Daneben können aber auch ome
ga-3- oder omega-6-Fettsäuren eingesetzt werden, die bis zu
30 Kohlenstoffatome enthalten können. Als veresterte Fett
säuren bieten sich insbesondere pflanzliche Öle an, wie z. B.
Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Distelöl, Fischöl und dgl.
Hauptbestandteil dieser natürlich vorkommenden Öle sind die
Triglyceride der Fettsäuren. Von besonderer Bedeutung sind
Präparationen, die als sog. Öl-in-Wasser-Emulsionen vorlie
gen. Dabei macht der Fettanteil der Emulsion üblicherweise 5
bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% aus. Neben dem
Fett ist aber in der Regel ein Emulgator vorhanden, wobei
sich Sojaphosphatide, Gelatine oder auch Eiphosphatid bewährt
haben. Solche Emulsionen können hergestellt werden, indem das
mit Wasser nicht mischbare Öl in Gegenwart des Emulgators, in
der Regel ein oberflächenaktives Mittel, in Wasser emulgiert
wird. Neben dem Wasser können auch andere polare Lösemittel,
wie beispielsweise Ethanol, Glycerin (Propylenglykol, Hexy
lenglykol, Polyethylenglykol, Glykolmonoether, ein mit Wasser
mischbarer Ester, etc.) vorhanden sein. Das Edelgas kann be
reits in einer vorausgehenden Verfahrensstufe in die Li
pidphase eingebracht worden sein. Im einfachsten Fall bietet
sich aber an, die fertiggestellte Emulsion mit dem Xenön zu
beladen. Dies kann bei unterschiedlichen Temperaturen erfol
gen, beispielsweise bei Temperaturen von 1°C bis zu Raumtem
peratur. Hierbei ist es zuweilen hilfreich, das Gefäß, in dem
sich die Emulsion befindet, mit einem Druck von beispielswei
se bis zu 8 Atmosphären oder darüber zu beaufschlagen.
Erfindungsgemäß lassen sich Fettemulsionen einsetzen, wie sie
bei der intravenösen Ernährung zum Einsatz kommen. Diese Fet
temulsionen bestehen im wesentlichen aus einer geeigneten
Fettgrundlage (Sojabohnenöl oder Sonnenblumenkernöl) und ei
nem gutverträglichen Emulgator (Phosphatide). Allgemein ge
bräuchliche Fettemulsionen sind Intralipid®, Intrafat®, Li
pofundin®S und Liposyn®. Genauere Angaben zu diesen Fett
emulsionen kann man G. Kleinberger und H. Pamperl, Infusi
onstherapie, 108-117 (1983) 3, entnehmen. Die Fettemulsionen
enthalten im allgemeinen noch Zusätze, welche die Osmolarität
der wäßrigen Phase, die die in Form von Liposomen vorliegende
Fettphase umgibt, Blutisoton machen. Hierzu kann man Glyce
rin und/oder Xylit verwenden. Darüberhinaus ist es häufig
sinnvoll, der Fettemulsion ein Antioxidationsmittel zuzuge
ben, um eine Oxidation der ungesättigten Fettsäuren zu ver
hindern. Hierfür eignet sich insbesondere Vitamin E (DL-
Tocopherol).
Als Lipidphase besonders vorteilhaft, insbesondere bei einer
Öl-in-Wasser-Emulsion, sind sog. Liposomen, die sich aus den
oben erwähnten Triglyceriden aber auch allgemein aus sog.
Phospholipidmolekülen bilden lassen. Diese Phospholipidmole
küle bestehen im allgemeinen aus einem wasserlöslichen Teil,
der durch mindestens eine Phosphatgruppe gebildet wird, und
einem Lipidteil, der sich von einer Fettsäure bzw. deren
Ester ableitet.
In der US-A-5 334 381 wird im Detail erläutert, wie man Lipo
somen mit Gas beladen kann. Ganz allgemein gesprochen wird
eine Vorrichtung mit den Liposomen gefüllt, d. h. mit einer
Öl-in-Wasser-Emulsion, und dann wird die Vorrichtung mit dem
Gas darin unter Druck gesetzt. Dabei kann die Temperatur bis
auf 1°C abgesenkt werden. Unter Druck löst sich das Gas all
mählich auf und gelangt in die Liposomen. Bei einer Entspan
nung des Drucks kann es dann zur Ausbildung von kleinen Gas
blasen kommen, die aber jetzt von den Liposomen eingekapselt
werden. Somit ist es praktisch möglich, beispielsweise Xenon
gas oder andere Gase unter hyperbaren Bedingungen in einer
Fettemulsion zu halten. Auch solche Präparationen können er
findungsgemäß verwendet werden, solange es nicht zur Ausbil
dung einer separaten Gasphase außerhalb der Liposomen kommt
und vorausgesetzt, daß die angestrebte pharmakologische Wir
kung eintritt.
Die Lipide, die die Liposomen ausbilden, können von natürli
cher oder synthetischer Herkunft sein. Solche Materialien
sind beispielweise Cholesterol, Phosphatidylcholin, Phospha
tidyl-ethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin,
Phosphatidylinositol, Sphingomyelin, Glycosphingolipide,
Glucolipide, Glycolipide, usw. Die Oberfläche der Liposomen
kann weiterhin mit einem Polymer modifiziert sein, beispiels
weise mit Polyethylenglycol.
Eine Lipidemulsion mit einem lipophilen Gas kann beispiels
weise die folgenden Bestandteile enthalten:
5-20 g Sojabohnenöl (10 g)
5-30 g Triglyceride der C8-C10-Fettsäuren (beispielsweise Miglyol® der Hüls AG, Marl, Deutschland) (10 g)
0,5-2 g Ei-Lecithin (1,2 g)
1-3 g Glycerol (2,5 g)
0-0,1 g (0,03 g) Natriumoleat
Rest Wasser auf 100 ml.
5-20 g Sojabohnenöl (10 g)
5-30 g Triglyceride der C8-C10-Fettsäuren (beispielsweise Miglyol® der Hüls AG, Marl, Deutschland) (10 g)
0,5-2 g Ei-Lecithin (1,2 g)
1-3 g Glycerol (2,5 g)
0-0,1 g (0,03 g) Natriumoleat
Rest Wasser auf 100 ml.
Eine solche Präparation läßt sich ohne weiteres wie zuvor be
schrieben mit 10-100 ml und darüber des lipophilen Gases be
laden. Beispielsweise kann man so vorgehen, daß man zunächst
das lipophile Gas wie beispielsweise Xenon in einer Mischung
aus Sojabohnenöl und Fettsäuretriglyceriden auflöst und dann
im Anschluß die Ölphase mit der wäßrigen Phase (die die ande
ren Bestandteile enthält) vermischt und schließlich emul
giert. Ein Emulsion kann unter anderem mittels eines Homoge
nisators erreicht werden. Dadurch erhält man Öltröpfchen ei
ner Größe < 1 µm (Durchmesser), wobei der größte Teil des li
pophilen Gases dann in den Öltröpfchen vorliegt (80-99%). Ei
ne solche Emulsion läßt sich ohne weiteres hitzesterilisieren
und bei Temperaturen zwischen 4 und 25°C länger lagern. Vor
teilhaft ist es, wenn man bei der Herstellung der Präparation
unter eine Atmosphäre des lipophilen Gases, beispielsweise
Xenon, arbeitet. Darüberhinaus sind auch rein wäßrige Lösun
gen einsetzbar, wobei es sich anbietet, diesen Lösungen Sub
stanzen zuzusetzen, die die Auflösung des Xenons in der Prä
paration erleichtern. Häufig haben gerade bereits die zuvor
beschriebenen, allgemein bekannten Lokalanästhetika diese Ei
genschaft, da sie einen lipophilen Rest aufweisen. Ein ande
res Beispiel für eine Verbindung, die die Auflösung des lipo
philen Gases insbesondere in wäßrigen Lösungen fördert ist
unter anderem Vitamin E bzw. davon abgeleitete Tocopherole
oder Komplexbildner, wie die in der EP-A-0357163 beschriebe
nen Cavitate oder Clathrate.
Claims (2)
1. Verwendung einer flüssigen Präparation, die gelöst ein
lipophiles Gas enthält, zur Herstellung eines neuroprotekil
ven oder neuroregenerativen Mittels.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das lipophile Gas Xe
non ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999133704 DE19933704A1 (de) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | Verwendung einer lipophile Gase enthaltenden Präparation zur Neuroprotektion und Neuroregeneration |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE1999133704 DE19933704A1 (de) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | Verwendung einer lipophile Gase enthaltenden Präparation zur Neuroprotektion und Neuroregeneration |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE19933704A1 true DE19933704A1 (de) | 2001-01-25 |
Family
ID=7915226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1999133704 Ceased DE19933704A1 (de) | 1999-07-19 | 1999-07-19 | Verwendung einer lipophile Gase enthaltenden Präparation zur Neuroprotektion und Neuroregeneration |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE19933704A1 (de) |
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