JP2008509981A - 新生児対象における神経保護剤としてのキセノンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
正常な神経発達は、慎重に調節された(Butler, 1999)、増殖、分化、遊走及びシナプス形成をはじめとする一連の事象である。グルタミン酸は、これらのプロセスすべてにおいて役割を有すると考えられており(Ikonomidou and Lechoslaw, 2002)、例えば、遊走標的領域の高濃度のグルタミン酸は、検出するために用いられるNMDA受容体に加え(Komuro and Rakie, 1993)、神経細胞の化学誘引物質としての役割を示唆する(Behar et al., 1999)。種々の解剖学的領域における特定のNMDA受容体サブタイプ(例えば、NR2B及びNR2D)の興味深い発見は、遊走制御の正確な性質の解明に役立ち得る(Behar et al., 1999)。同一グループによる研究から、種が異なると、遊走制御に用いられるメディエーターが異なり、GABA(ラット)又はグルタミン酸(マウス)のいずれかが用いられることが現在、明らかとなっている(Behar et al., 2001)。
1972年(Kerr et al., 1972)に最初に正式に記載されたアポトーシスは、細胞数の削減、調整、制御及び細胞の廃棄などのプロセスにおける正常な神経発達の本質的特徴である。アポトーシスは、その目的のみに用いられる細胞タンパク質による開始、関与及び遂行を含む「活性な細胞死」と特徴付けられている(Sloviter, 2002)。アポトーシスの重要な役割は、アポトーシスの遺伝子のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは致死遺伝子型をもたらすという事実によって強調される(Yoshida et al., 1998; Rinkenberger et al., 2000)。
1999年、新生児ラットにおけるNMDA受容体アンタゴニストの使用によって、特定のパターンの神経変性(グリア細胞とは異なる)が生じることを示すデータが公開された(Ikonomidou et al., 1999)。電子顕微鏡では、この神経変性はアポトーシス性細胞死と同一であり、背外側視床核において最も明白であった。背外側視床核は、学習及び記憶に関与している脳の領域のひとつである(Goen et al., 2002)。この現象は、その後、他の薬物を用いて他の脳領域において実証されている(Monti and Contestabile, 2000)。
別の高度に好ましい実施形態では、キセノンを吸入によって投与する。
特に好ましい一実施形態では、本医薬は脂質乳剤である。
本発明のさらなる態様は、対象、好ましくは、新生児対象において麻酔誘発性神経細胞壊死を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤に関する。
キセノンは、麻酔ガスとして、心安定性(Stowe et al., 2000)、低い血液−ガス係数(Nakata et al., 1997)(キセノンの迅速な導入及び出現時間を意味するもの)及び強力な鎮痛作用(Ma et al., 2004)をはじめ、多数の望ましい性質を示す。キセノンが極めて希少かつ高価なガスであり、必然的にその用途が制限されることを踏まえると、キセノンは予防的術中神経保護麻酔薬として適所を見い出すことができる(Mayumi Homi et al., 2003)。
予備実験により、75%キセノン+0.75%イソフルランは、10分以内に試験対象の100%に無呼吸を誘発し、新生児ラット仔には高すぎる用量であることが示唆された。このことは、キセノンが亜酸化窒素よりもより強力な麻酔薬及び鎮痛薬であるというデータが存在することによって支持される(Sanders et al., 2003)。75%亜酸化窒素+0.75%イソフルランと同等のMACである可能性が高い濃度として60%キセノン+0.75%イソフルランに置き換えた。
第二銅−銀技術(the Cupric-Silver technique)(デオルモス(DeOlmos)銀染色)は、神経変性の密度及び分布を明らかにするのに優れていることが繰り返し示されている(Beltramino et al., 1993; Jevtovic-Todorovic et al., 2003)。このプロセスは銀親和性(損傷に対する全般的なCNS応答(O'Callaghan and Jensen, 1992))を明らかにして累積的な神経変性を示すものであり、そのため、遺伝子産物及び酵素活性化を同定するその他の技術におけるような、マーカー発現の時間枠が小さいことを取り巻く問題は当てはまらない(DeOlmos and Ingram, 1971)。
既存のデータから、発達中のヒト脳は、子宮内及び人生の最初の1年の両方で胎児表現型から成人表現型に類似するものへと、極めて動的な変換を受けるということが推定できる。このプロセスは、シナプスの極めて早いターンオーバー(1日に20%もの高さ(Okabe et al., 1999))及び高レベルのバックグラウンドアポトーシス(Hua and Smith, 2004)という特徴を有する。これは、シナプス標的に到達できない神経細胞が、おそらくはエネルギー効率を維持するために排除されるためである。この研究は、神経発生(シナプス形成)のこの決定的な段階の間の特定の麻酔剤への曝露が、発達中の脳においてアポトーシスを引き起こすことを確認するものである。実験により、イソフルラン、即ちよく用いられるGABA作動性吸入剤への曝露が、皮質においてアポトーシスレベルの4倍の上昇を誘発することが実証された。また、亜酸化窒素(単一の薬剤としては神経変性性を全く示さないが)は、イソフルラン誘発性アポトーシスを対照に見られるものの12倍に大幅に増強することによってその神経変性潜在力を示す。同様の結果が海馬から得られ、これでは、イソフルラン及びイソフルラン−亜酸化窒素混合物がアポトーシスレベルを上昇させた(それぞれ、4倍及び7倍)。
血液脳関門は、血液からCNSへの多数の水溶性物質の輸送を効率的に遮断する。これは、星状細胞の覆いを重ね合わせ、輸送機構が比較的ない堅く結合されたネットワークによって達成される。しかし、これらの手段のうち、キセノン、すなわち小さな非極性原子の有効な障害物は1つもなく、脳において麻酔濃度に迅速に到達できる(Sanders et al., 2003)。キセノンは、シナプスにあると、通常の開口チャネル遮断を生じない機構によってではあるが、NMDA受容体の非競合遮断によってその麻酔作用を生じると考えられている。
発明者らは、この研究で、60%キセノンの同時投与は、0.75%イソフルラン誘発性アポトーシスを4倍、空気に曝露された対照と統計的に異ならないレベルに阻害できることを実証した。これによりキセノンは、薬理学的に誘発されるアポトーシスのフレームワーク内で抗アポトーシス作用を有するという仮説が導かれる。
キセノンの価格とMAC値を踏まえると、キセノンによる麻酔を維持するために別の薬剤を共に用いることは、(最先端の回収−再生利用システムを用いてでさえ)臨床的のみならず、経済的にも必要なことである。薬剤の組合せを用いる本研究は、イソフルランの使用が、個々の薬剤としては神経細胞アポトーシスを誘発するものの、新生児におけるこの目的に適していることを示唆する。
本発明のさらなる態様はキセノンとセボフルランを含む組合せに関する。この組合せは相乗的組合せであることが好ましい。
材料及び方法
本研究は1986年のUK動物(科学的処置)法(Animals (Scientific Procedures) Act)に従い、研究プロトコールは内務省の承認を受けている。
動物
7日齢のスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット仔を特注の麻酔チャンバーの個々のウェルに入れ、群A〜Fに無作為に分け、6種のガスの組合せのうちの1種を6時間与えた。これまでの研究により、NMDA受容体アンタゴニストは、出生後7日に最大の神経変性作用を及ぼすことが確立されている(Ikonomidou et al., 1999)。
群Bには、目盛り付き麻酔設備によって送達される75%亜酸化窒素と25%酸素とを与えたのに対し、群Cには、75%キセノンを25%酸素とともに、キセノン送達用に改変された特製の麻酔設備によって与えた(Air Products, Surrey, UKによって改変されたOhmeda)。群Dは、0.75%イソフルランとともに25%酸素に曝露させた。残る2群はガスの組合せ、すなわち、25%酸素+75%亜酸化窒素+0.75%イソフルラン(群E)及び25%酸素+60%キセノン+15%窒素+0.75%イソフルラン(群F)に曝露させた。キセノンのコスト高のために、開回路で使用することは不可能であり、そのため、群C及び群Fには閉回路系を用いてガスを与えたが(図1A)、その他の群すべてのガスは高流量開回路で送達した。
すべてのラットは、温度自動調節器を組み合わせた水浴を用いる間、正常体温を維持した。ガス濃度はS/5スパイロメトリモジュール(Datex-Ohmeda, Bradford, UK)を用いてモニターし、ラット自体を呼吸困難の徴候について定期的に調べた。ガス状キセノンの不活性な化学特性に鑑みて、特別な439XEモニター(Air Products, Surrey, UK)を用い、高周波分析に基づいて麻酔濃度のキセノンの送達を確認した。
免疫組織化学を行うことになっているラットは、麻酔の直後に100mg/kgのペントバルビタールナトリウムIPで屠殺したのに対し、デオルモス(DeOlmos)銀染色用のラットは、18時間回復させた後に同じ手順を施した。開胸術を実施し、心尖部に挿入したニードルによって大動脈にカニューレ処置した。次いで、10mlの1%ヘパリン溶液で仔を灌流し、過剰の溶液は右心房の切開を通してそのままにした。組織を固定するために、0.1Mリン酸バッファー中、4%パラホルムアルデヒド20mlを同じ経心経路によって注入した。次いで、全脳を摘出し、パラホルムアルデヒド灌流液中で固定させ、4℃で冷蔵保存した。24時間後、脳をリン酸バッファー及び1%ナトリウムアジドを含む30%スクロース溶液に移し、脳が沈むまで(約48時間)冷蔵で維持した。
処理すると、注目する領域−冠状切片−十字縫合から3.6mmを支障なく含むようブロックを切断した(図1B)。次いで、このブロックをO.C.T.溶液中に包埋し、凍結した。次いで、このブロックを、クリオスタット(Bright Instrument Company Ltd., Huntingdon, UK)を用いて、各30μmの厚みの約120のスライスに冠状に切断した。この切断切片を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を入れた6ウェルプレートに移した。
デオルモス(DeOlmos)銀染色
デオルモス(DeOlmos)銀染色は、確立されたプロトコールに従って実施した(DeOlmos and Ingram, 1971)。浮遊切片を接着性ポリジン(polysine)スライド上にマウントし、蒸留水で洗浄し、次いで、銅−銀混合物(2.5%硝酸銀1000ml、0.5%硝酸銅15ml、ピリジン40ml及び95%エチルアルコール80ml)中でインキュベートした。4日後、切片を回収し、100%アセトンで5分間処理し、次いで、新しく調製したアンモニア硝酸銀保存液(蒸留水300ml、0.36%NaOH200ml、濃水酸化アンモニウム90ml及び20%硝酸銀10ml)に15分間移した。アンモニア硝酸銀の直後に、10%非中和ホルマリン24ml、1%クエン酸14ml、100%エタノール200ml及び蒸留水1762mlからなる還元液にスライドを2分間入れた。処理を完了するために、0.5%フィリシアン化カリウムで黄色に染色されたバックグラウンドを有する切片を、1%チオ硫酸ナトリウム中で1分間漂白し、次いで、蒸留水中で洗浄した。次いで、70%、90%及び100%エタノール中でこれらの切片を徐々に脱水した。次いで、100%キシレンに5分間2回曝露することによってエタノールを除去した。キシレンでまだ湿っている間に、2滴のスティロライトカバースリップ媒質(BDH, Poole, UK)をスライドに加え、次いで、カバースリップをのせた。光学顕微鏡の前に、軽くたたいて気泡を出しながら、スライドグラスを一晩乾燥させた。
全ブロックの約20の代表するスライスを各々入れた、切断したブロック各々に由来する無作為なウェルを、3mlのパスツールピペットを用いて、印のついたシルク底のウェルに移した。次いで、75rpmに設定した振盪機上、PBS5ml中でこれらの切片を5分間洗浄した。この洗浄手順をさらに2回反復し、毎回PBSを交換した。切片をクエンチするために、切片を振盪機上、メタノール35ml、PBS15ml及び30%H2O2保存液500μlを含む溶液中、室温で30分間インキュベートした。次いで、クエンチ溶液を除去し、切片をPBS中で3回洗浄した。切片をPBST(0.5%Trutib-X(Promega Corporation, Madison, WI)及び1500μlの正常ヤギ血清(NGS)(Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA)を含有するPBS)50mlを用い、室温で60分間ブロックした。一次抗体とともにインキュベーションするために、切片を50rpmの振盪機上、ウサギ抗切断カスパーゼ3抗体(New England Biolabs, Hertfordshire, UK)16μl(1:1500)、PBST50ml及びNGS500μlで作製した溶液中、4℃で一晩維持した。翌日、切片をPBST中で3回洗浄し、次いで、PBST50ml、NGS750μl及びヤギ抗ウサギIgG抗体(Chemicon International, Temecula, CA)250μlで作製した溶液中で二次抗体とともに60分間インキュベートした。PBST中でさらに3回洗浄した後、Vectastain ABCキット(Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA)から新しく調製したABC溶液中で切片を60分間インキュベートした。次いで、PBSで3回交換することによってABC溶液を洗い流し、一方で、ペルオキシダーゼ基質キット(Vector Laboratories Inc. Burlingame, CA)から、蒸留水、バッファー、DAB保存液、H2O2及びニッケル溶液を含めた、新しい3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)溶液を調製した。スライスを室温でDAB溶液に4分間浸漬し、直ちに、PBSで3回洗浄して染色を終了させ、次いで、蒸留水で3回洗浄した。
c−Fos免疫組織化学法は、カスパーゼ−3免疫組織化学と平行して、そのプロトコールに3つの変更を加えて実施した。カスパーゼ−3プロトコールではNGSを用いたのに対し、c−Fosのウェルには正常ロバ血清(NDS)(Chemicon International, Temecula, CA)を用いた。用いた一次抗体は20μl(1:2500)のヤギ抗c−Fos抗体(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)であり、二次抗体は250μlのロバ抗ヤギ抗体(Chemicon International, Temecula, CA)とした。c−Fos免疫染色のその他の段階はすべて、カスパーゼ−3免疫組織化学プロトコールと同一とした。
BX-60光学顕微鏡(Olympus, Southall, UK)で、十字縫合から3.6mmの辺りの一方の脳半球の冠状切片中のDAB染色された(黒色)細胞数をカウントすることによって、変性神経細胞又は活性化神経細胞数を調べ、Axiocamデジタルカメラ(Zeiss, Gottingen, Germany)で顕微鏡写真例を撮った。皮質及び海馬の両方について、3スライスにわたってデータを集め、その後、変性神経細胞の平均数を算出した。銀染色法で染色したそれらの切片は、正式にカウントせずに顕微鏡下で写真を撮った。
すべての結果は、平均±標準偏差として表されている。統計分析には、平均の分散のパラメトリックな反復測定分析と、それに続く、群A〜Fにわたる多重比較のためのニューマン−クールスの検定(Newman-Keuls test)を含めた。<0.05のP値を統計的に有意と考えた。
ホルマリン検査は確立されたプロトコール(Ma et al., 2004)に従って実施し、群Eを群Fと比較した。一腹の仔に由来するラットを4群のうちの1つに無作為に分け、異なる注射及びガスを与えた:空気+ホルマリン、空気+生理食塩水、60%キセノン+0.75%イソフルラン+ホルマリン又は75%亜酸化窒素+0.75%イソフルラン+ホルマリン。すべてのラットをそれぞれのガス混合物に15分間曝露させ、次いで、左後足にホルマリン(10μlの5%ホルマリン)又は等容積の生理食塩水のいずれかを注射した。さらに90分間ガス曝露した後、主研究と同様に、動物/脊髄サンプルを犠牲にし、灌流し、固定化した。全脊髄から腰膨大を含めてブロックを切断した。クリオスタットで30μmの横断切片を切断し、この切片をc−Fos免疫組織化学用に処理した。染色した後、各群から最大c−Fos発現を示す3つの切片を選択し、写真を撮り、脊髄を先に報告されている領域に分けた(図1C)(Duckhyuan and Barr, 1995)。次いで、統計分析のためにc−Fos陽性細胞の平均数を領域別に算出した。
デオルモス(DeOlmos)銀染色
神経変性を受けている領域の非特異的マーカーとしてのデオルモス(DeOlmos)銀染色により、海馬及び特定の皮質層の両方が特に明らかとなった。麻酔薬に曝露された切片において、これらの領域は、取込みが最小であった偽麻酔薬に付された対照とは対照的に、黒色染色によって表される広範囲の銀取込みを示した(図2)。
皮質の活性化カスパーゼ−3
カスパーゼ−3活性化を示す神経細胞は、黒色の細胞体及び軸策染色としてバックグラウンドと容易に区別できた。染色は、19.3±6.4(平均±SD)、n=4のような、空気に曝露されたラットにおける皮質カスパーゼ−3活性化のバックグラウンドレベルというレベルを達成した(図3A)。個々の薬剤としては、75%N2Oも75%キセノンも、カスパーゼ−3陽性細胞の有意な増加を誘発しなかったのに対し(それぞれ、22.5±5.9、n=3及び19.7±9.6、n=3、空気に対してp>0.05)、0.75%イソフルラン単独の投与により、中程度のレベルの活性化カスパーゼ−3染色が生じた(76.5±11.4、n=5、空気に対してp<0.01)(図4)。
75%N2Oも75%キセノンも、ベースラインを上回るカスパーゼ−3陽性細胞の有意な増加を示さなかった(対照の5.2±1.8に対して、それぞれ、3.7±1.4及び5.0±3.2、p>0.05)(図3B)。対照的に、0.75%イソフルラン単独は変性神経細胞数を有意に増加させ(22.1±9.6、空気に対してp<0.01)、同様に、0.75%イソフルランと75%N2Oの組合せも有意に増加させた(34.8±20.2、空気に対してp<0.01)(図6)。60%キセノンと0.75%イソフルランとの二重投与により、神経細胞損傷の程度が5.8±2.6に低下した、空気に対してp=<0.05。
両方のガスの組合せ(75%N2O+0.75%イソフルラン及び60%キセノン+0.75%イソフルラン)が、ホルマリン注射した陽性対照に対して、脊髄のすべての領域においてc−Fos発現を抑制することによる鎮痛作用を示した(p<0.001)(図7)。c−Fos発現が最大であった薄層A/Bでは、キセノンの組合せが、亜酸化窒素の組合せによって誘発されるものよりもより大きな鎮痛作用を与えた(それぞれ、15.0±1.7対22.3±4.3、p<0.05)。
神経細胞のグリア共培養
BALB/cマウスの出生後早期の(1〜2日齢の)仔から大脳新皮質全体(海馬、基底核及び髄膜を欠く)を採取した。これらの仔にはイソフルランで麻酔し、次いで、断頭し、頭部を直ちに4°CのHSG溶液、すなわち、根本的にはハンクス平衡塩溶液(HBSS, GibroBRL)から作製され、NaHCO3(0.04M)、スクロース(0.2M)及びD−グルコース(0.3M)で強化し、また抗生物質抗真菌溶液(AAS, GibroBRL)も含有する等張性の高スクロースグルコース溶液に入れた。顕微解剖プロセスの間中、脳組織を4°CのHSG溶液中に維持した。
妊娠BALB/cマウスの帝王切開によって、19日齢の胎児マウスから神経細胞を採取した。6〜9匹のマウスの脳を胎児マウスから摘出し、解剖して、海馬、基底核及び髄膜を欠く大脳新皮質全体を単離した。再度、顕微解剖プロセスの間中、脳組織を4°CのHSG溶液中に維持した。この後、上記で記載した同様のプレーティング手順を実施した。細胞を密度1.2×105細胞/cm2で24マルチウェルプレート(Cater, Cambridge, MA)上にプレーティングし、培養物を37℃、加湿5%CO2環境中で維持した。培養培地として、B27、グルタミン及びAASを補給したニューロベーサル(Neurobasal)培地を用いて神経細胞を再懸濁した。10mlのニューロベーサル(Neurobasal)培地につき、以下のサプリメントを添加した:B27 200μl、抗生物質100μl及びグルタミン25μl。これらの細胞の培地交換は、予め加温した37°Cの培養培地(ニューロベーサル(Neurobasal)培地、B27、グルタミン及びAAS)を用いて2、5及び7日に実施した。神経細胞プレーティングの5日後に、細胞培養物に100μl/10mlのシトシンアラビノシド(CAヒドロクロリド、Sigma)を加え、非神経細胞の細胞分裂を停止させた。神経細胞の細胞培養物は7日目に使用する準備ができた。
専用の1.4リットルの気密性温度制御ガスチャンバーを用いて細胞を前処理した。このチャンバーは吸気弁と吹き出し弁と、効率的で連続的なガスの送達を確実にするための内部扇風機とを備えていた。ガス流速は100ml/分とし、そのためチャンバーをフラッシュし、45分間平衡化させ、その後閉鎖系を確立した。細胞は、流量計を用いて適当なガス濃度を用い、閉鎖系の内側で2時間前処理した。セボフルランはバポライザー(vaporiser)(Datex-Ohmeda)を用いて送達した。
脳における虚血性損傷のモデルとするために、神経細胞を酸素グルコース欠乏に付した。細胞を前処理した24時間後、培養物をHEPESバッファー溶液(1M NaOHを用いてpH7.4に滴定した、120mM NaCl、5.4mM KCL、0.8mM MgCl2、15mMグルコース及び20mM HEPES)で2回洗浄した。次いで、培養物を、予め加温した、グルコースを除いた脱酸素化BSS(116mM NaCl、5.4mM KCL、0.8mM MgSO4、1mM NaH2PO4、1.8mM CaCl2、26mM NaHCO3)で1回洗浄し、次いで、2M HClを用いてpH7.4に滴定した。次いで、培養培地を600μlの脱酸素化BSSで置換し、次いで、直ちに37℃、気密性ガス曝露チャンバーに入れ、5%CO2及び95%N2からなる麻酔環境に対して平衡化させた。細胞をこの無酸素環境に75分間曝露させた。酸素グルコース欠乏は、培養物をガスチャンバーから取り出し、培地を交換することによって終結させた。乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)アッセイをすることになっている培養物は、25mM グルコース及び38mM NaHCO3で増強したイーグル最小必須培地で1回洗浄し、置換したのに対し、FACS用の純粋神経細胞培養物は、B27、グルタミン及びAASを補給したニューロベーサル(Neurobasal)培地で1回洗浄し、置換した。
神経細胞損傷の量は、標準化された比色定量酵素キット(Sigma, Poole, UK)を用い、培養培地中に放出されたLDHの量によって評価した。この技術はこれまでに記載されている(Wilhelm et al 2002)。LDH評価は酸素グルコース欠乏の16時間後に実施した(図8)。
酸素グルコース欠乏の24時間後、細胞をFACS分析用に染色した。培養培地を除去し、HEPESバッファー溶液で2回洗浄した。次いで、0.4μl/mlアネキシンV(Sigma-Aldrich, Poole, UK)を含む、100μlの1×結合バッファー(BB)溶液(50mM HEPES、750mM NaCl、12.5mM CaCl2、5mM MgCl2、20%BSA)を添加し、氷上で10分間インキュベートさせた。次いで、細胞を1×BBで2回洗浄し、次いで、リン酸バッファー溶液(PBS)中1%ウシ胎児血清(FBS)中0.8μg/mlヨウ化プロピジウム(Sigma-Aldrich, Poole, UK)を加え、氷上で5分間インキュベートさせた。これにPBS中1%PBSでの2回の洗浄を続け、次いで、400μlの0.25%トリプシン/EDTAを添加し、37℃で5分間インキュベートさせた。次いで、800μlのPBS中1%FBSを添加して反応を停止させ、細胞を回収し、1200gで10分間の遠心分離のために試験管に加えた。上清を廃棄し、細胞を300μlのPBS中1%FBSで再懸濁した。可能であれば、ステップは神経細胞死の量を低減させるよう氷上で実施した。
統計分析はInstatを用いて実施した。データは平均+/−SEMとして表した。群内及び群間のデータの統計分析は、反復測定の分散分析とそれに続くスチューデント−ニューマン−クールスの検定(Student-Newman-Keuls test)を用いて実施した。結果はP<0.05であれば有意であると考えられる。
キセノン前処理
キセノンを用いた2時間の前処理により、酸素グルコース欠乏後のLDH放出の濃度依存性低下がもたらされる(図10)。LDH放出は50%及び75%のキセノンによって、それぞれ対照値の55+/−12%及び49+/−12%に大幅に低下した(p<0.05)。12.5%のキセノンは、LDH放出を83+/−7%に低下させ、25%のキセノンはLDH放出を対照の70+/−11%に低下させた。12.5%及び25%のキセノンは、濃度を高めるにつれLDH放出が低減する傾向を示したが、結果は有意ではなかった(p>0.05)。
また、2時間のセボフルラン前処理によっても、LDH放出の濃度依存性低下がもたらされる(図11)。1.9%より高いセボフルランの濃度は、LDH放出の有意な低下をもたらした。1.9%未満のセボフルランの濃度は、LDH放出を有意に低下させず、したがって、神経細胞に、酸素グルコース欠乏からの何らかの保護を提供しなかった(p>0.05)。2.7%のセボフルランは、LDHの、対照の64+/−6%への有意な減少をもたらした(p<0.05)。LDH放出は、3.3%セボフルランという濃度で対照の37+/−5%へ最大に低下した(p<0.001)。0.67%のセボフルランは、対照の97+/−5%へのLDH放出の低下をもたらし、有効でないことがわかり、1.3%のセボフルランはLDH放出の低下を全くもたらさなかった(対照の100+/−11%)。
組合せ中の効果のない用量のキセノン及びセボフルランが一緒になって相乗的に働き、LDH放出の、用いたガス単独の対応する濃度よりもより大きな低下をもたらした。初期の実験では(図12)、データは、0.67%のセボフルラン及び12.5%のキセノンは、LDH放出の有意な低下をもたらさず、したがって、虚血性損傷からの有意な保護は与えない(p>0.05)とわかるということを示した。しかし、プレコンディショナーとして2種のガスを併用した場合には、LDH放出は対照の59+/−5%に有意に低下した(p<0.001)。
キセノン、セボフルラン及び組合せ前処理の背後の機構を推定するために、FACSを用いて、ガスが抗アポトーシス性によってその作用を発揮するのか、抗壊死機構によってその作用を発揮するのかを調べた。この技術には、純粋神経細胞培養物を用いることが必要である。
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Claims (93)
- 新生児対象において1種又は複数の麻酔誘発性神経障害を予防及び/又は軽減するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 神経障害が神経変性である、請求項1に記載の使用。
- 神経障害が神経細胞アポトーシスに付随する、請求項1に記載の使用。
- 神経障害が神経細胞壊死に付随する、請求項1に記載の使用。
- 神経障害が、学習、記憶、神経運動、神経認知又は精神認知障害である、請求項1に記載の使用。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞壊死を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 麻酔薬がGABA作動性薬剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 麻酔薬がイソフルラン、セボフルラン又はデスフルランである、請求項10に記載の使用。
- 新生児対象においてイソフルラン誘発性及び/又はセボフルラン誘発性及び/又はデスフルラン誘発性の神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における、(i)キセノン、並びに(ii)イソフルラン、セボフルラン及びデスフルランから選択される麻酔薬の使用。
- 新生児対象においてイソフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における、(i)キセノン、及び(ii)イソフルランの使用。
- 新生児対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における、(i)キセノン、及び(ii)セボフルランの使用。
- 新生児対象においてデスフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における、(i)キセノン、及び(ii)デスフルランの使用。
- 新生児対象においてイソフルラン誘発性及び/又はセボフルラン誘発性及び/又はデスフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における、キセノンの使用。
- 新生児対象において麻酔を提供する医薬の調製における(i)キセノン、並びに(ii)イソフルラン、セボフルラン及びデスフルランから選択される麻酔薬の使用であって、キセノンの量が麻酔誘発性神経細胞損傷を軽減又は予防するのに十分である使用。
- 新生児対象において麻酔を提供する医薬の調製におけるキセノン及びイソフルランの使用であって、キセノンの量がイソフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減又は予防するのに十分である使用。
- 新生児対象において麻酔を提供する医薬の調製におけるキセノン及びセボフルランの使用であって、キセノンの量がセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減又は予防するのに十分である使用。
- 新生児対象において麻酔を提供する医薬の調製におけるキセノン及びデスフルランの使用であって、キセノンの量がデスフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減又は予防するのに十分である使用。
- キセノンを製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体と組み合わせて投与する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬がガス剤である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬を吸入によって投与する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用。
- キセノンを灌流によって投与する、請求項22又は23に記載の使用。
- 医薬が液剤又は溶液剤である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬が脂質乳剤である、請求項25に記載の使用。
- 医薬が静脈内送達、脊椎送達又は経皮送達に適した剤形である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経障害を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 神経障害が神経変性である、請求項28に記載の方法。
- 神経障害が神経細胞アポトーシスに付随する、請求項28に記載の方法。
- 神経障害が神経細胞壊死に付随する、請求項28に記載の方法。
- 神経障害が、学習、記憶、神経運動、神経認知又は精神認知障害である、請求項28に記載の方法。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞壊死を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞損傷を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 麻酔薬がGABA作動性薬剤である、請求項28〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 麻酔薬がイソフルラン、セボフルラン又はデスフルランである、請求項28〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 新生児対象においてイソフルラン誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象にキセノン及びイソフルランを投与することを含む方法。
- 新生児対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象にキセノン及びセボフルランを投与することを含む方法。
- 新生児対象においてデスフルラン誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象にキセノン及びデスフルランを投与することを含む方法。
- 新生児対象において麻酔及び/又は鎮痛を提供する方法であって、キセノンをイソフルランと組み合わせて投与することを含み、キセノンの量がイソフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するのに十分である方法。
- 新生児対象において麻酔及び/又は鎮痛を提供する方法であって、キセノンをセボフルランと組み合わせて投与することを含み、キセノンの量がセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するのに十分である方法。
- 新生児対象において麻酔及び/又は鎮痛を提供する方法であって、キセノンをデスフルランと組み合わせて投与することを含み、キセノンの量がデスフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するのに十分である方法。
- キセノンを製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体と組み合わせて投与する、請求項28〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬がガス剤である、請求項28〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬を吸入によって投与する、請求項28〜46のいずれか一項に記載の方法。
- キセノンを灌流によって投与する、請求項47又は48に記載の方法。
- 医薬が液剤又は溶液剤である、請求項28〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬が脂質乳剤である、請求項50に記載の方法。
- 新生児対象において1種又は複数の麻酔誘発性神経障害を予防及び/又は軽減するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 新生児対象において麻酔誘発性神経細胞壊死を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 麻酔薬をさらに含む、請求項51〜54のいずれか一項に記載の麻酔製剤。
- 麻酔薬がGABA作動性薬剤である、請求項55に記載の麻酔製剤。
- 麻酔薬がイソフルラン、セボフルラン又はデスフルランである、請求項57に記載の麻酔製剤。
- 約60%のキセノンと、約0.75%のイソフルランと、約25%の酸素と、残りの窒素とを含む麻酔製剤。
- キセノン及びセボフルランを含む組合せ。
- キセノンと、セボフルランと、製薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物。
- 麻酔製剤である、請求項60に記載の医薬組成物。
- 約12.5%のキセノンと、約0.67%のセボフルランと、約25%の酸素と、残りの窒素とを含む、請求項61に記載の麻酔製剤。
- 対象において1種又は複数のセボフルラン誘発性神経障害を予防及び/又は軽減するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防するための麻酔製剤であって、キセノン、並びに製薬上許容される希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含む製剤。
- 神経保護及び/又は麻酔及び/又は鎮痛を提供する医薬の調製におけるキセノン及びセボフルランの使用。
- 神経保護及び/又は麻酔及び/又は鎮痛を提供する医薬の調製におけるキセノンの使用であって、前記医薬をセボフルランと併用する使用。
- 神経保護及び/又は麻酔及び/又は鎮痛を提供する医薬の調製におけるセボフルランの使用であって、前記医薬をキセノンと併用する使用。
- 低酸素障害から保護するための前処理剤として用いるための医薬の調製におけるキセノン及びイソフルランの使用。
- 低酸素障害から保護するための前処理剤として用いるための医薬の調製におけるキセノンの使用であって、前記医薬をセボフルランと併用する使用。
- 低酸素障害から保護するための前処理剤として用いるための医薬の調製におけるセボフルランの使用であって、前記医薬をキセノンと併用する使用。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するための医薬の調製における(i)キセノン、及び(ii)セボフルランの使用。
- 対象において1種又は複数のセボフルラン誘発性神経障害を予防及び/又は軽減するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 神経障害が神経細胞壊死に付随する、請求項73に記載の使用。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 対象において麻酔を提供するための医薬の調製におけるキセノン及びセボフルランの使用であって、キセノンの量がセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減又は予防するのに十分である使用。
- 神経細胞壊死又は神経細胞壊死に付随する状態を治療及び/又は軽減及び/又は予防するための医薬の調製におけるキセノンの使用。
- 対象において神経保護及び/又は麻酔及び/又は鎮痛を提供する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンとセボフルランとの組合せを投与することを含む方法。
- キセノン及びセボフルランを低酸素性虚血性損傷に先立って投与する、請求項80に記載の方法。
- キセノン及びセボフルランを低酸素性虚血性損傷の少なくとも約2時間前に投与する、請求項81に記載の方法。
- キセノン及びセボフルランを低酸素性虚血性損傷の約2〜約24時間前に投与する、請求項82に記載の方法。
- キセノン及びセボフルランを分娩に先立って、及び/若しくは分娩の間、又は、帝王切開に先立って、及び/若しくは帝王切開の間に母体に投与する、請求項81に記載の方法。
- 低酸素障害から対象を保護する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンとセボフルランとの組合せを投与することを含む方法。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経障害を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経変性を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞アポトーシスを治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 対象においてセボフルラン誘発性神経細胞損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、前記対象にキセノン及びセボフルランを投与することを含む方法。
- 対象において麻酔及び/又は鎮痛を提供する方法であって、キセノンをセボフルランと組み合わせて投与することを含み、キセノンの量がセボフルラン誘発性神経細胞損傷を軽減及び/又は予防するのに十分である方法。
- 対象において神経細胞壊死又は神経細胞壊死に付随する状態を治療及び/又は軽減及び/又は予防する方法であって、前記対象に治療上有効量のキセノンを投与することを含む方法。
- 本明細書に本質的に記載され、添付の図面に参照例が示される使用、方法又は麻酔製剤。
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