DE69727849T2

DE69727849T2 - Cyclosporin-Emulsionen

Info

Publication number: DE69727849T2
Application number: DE69727849T
Authority: DE
Inventors: Indu Chapel Hill Parikh; Awadhesh Durham Mishra
Original assignee: RTP Pharma Corp
Current assignee: RTP Pharma Corp
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-04-03
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2017-04-04
Also published as: DE69727849D1; AU2588597A; ATE260673T1; EP0799620A1; WO1997036611A1; CA2250970A1; JP2000509021A; JP4212113B2; US5660858A; CA2250970C; ES2217368T3; EP0799620B1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin in einer Öl-in-Wasser-Emulsion enthalten, und insbesondere auf die Merkmale der Verwendung von Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge und von freien Fettsäuren zur Verbesserung der Löslichkeit des Cyclosporins in der Ölphase unter Bildung von stabilen und wärmesterilisierbaren Öl-in-Wasser-Emulsionen, ohne dass es erforderlich ist, potentiell toxische Additive für den lipophilen Träger zu verwenden.
Cyclosporine, eine Gruppe von nicht-polaren cyclischen Oligopeptiden mit einer immunsupressiven Aktivität, sind dafür bekannt, dass sie in Wasser sehr schlecht löslich sind und somit schwer zu formulieren sind zu injizierbaren Präparaten, die eine akzeptable Menge des Arzneimittels enthalten. Aufgrund ihrer geringen Löslichkeit wurden Cyclosporine bisher zu verschiedenen nichtwässrigen Materialien formuliert, die organische Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol und polyoxyethylierte Rizinusöle [Cremophors^(RTM)] enthalten, die potentiell toxisch sind.
In der Patentliteratur sind verschiedene Formulierungen und pharmazeutische Präparate von lipophilen Arzneimitteln beschrieben. In US-A-4 073 943 (Wretlind) ist ein Trägersystem für die Verwendung bei der Verbesserung der parenteralen Verabreichung eines pharmakologisch aktiven öllöslichen Agens beschrieben, wobei das Trägersystem eine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion ist, die ein pharmakologisch inertes Lipoid als hydrophobe Phase, dispergiert in einem hydrophilen Puffer, enthält. Das Lipoid ist in einer Emulsion in Form von feinen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 1 μm dispergiert. Das aktive Agens ist in Öl löslich und überwiegend in dem Lipoid gelöst. Die Zusammensetzungen enthalten einen lipophilen Kern aus einem Fett pflanzlichen Ursprungs.
In dem beschriebenen Trägersystem muss das Arzneimittel in dem Lipoid löslich sein, obgleich es auch eine gewisse Löslichkeit in der hydrophilen Phase aufweisen kann. Die Zusammensetzung besteht in der Regel aus einem inerten Öl oder Fett, das in einer wässrigen Lösung dispergiert ist. Um eine stabile Emulsion zu erhalten, ist es erforderlich, einen Stabilisator natürlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Phosphatide, Polypropylenglycol, Polyethylenglycol oder Polyglycerinmonooleat, zuzugeben.
In US-A-4 298 594 (Sears) ist die kontrollierte Freigabe eines aktiven Agens beschrieben, das in einem Vehiculum in Form von Mikroreservoiren in einer nicht-vesiculären Form mit Durchmessern zwischen 25 und 100 nm (250– 1000 Å) oder in vesiculärer Form mit Durchmessern in dem Bereich zwischen etwa 19 und etwa 30 nm (190–300 Å) oder sowohl in nicht-vesiculärer Form als auch in vesiculärer Form enthalten ist. Das Vehiculum besteht aus einem Phospholipid-Bestandteil und einem mit dem Phospholipid nicht mischbaren Lipid-Bestandteil. Zu bevorzugten, mit dem Phospholipid nicht mischbaren Lipiden gehören Triglycerid- und/oder Cholesterinester; das mit dem Phospholipid nicht mischbare Lipid darf in der Phospholipid-Doppelschicht im Wesentlichen nicht mischbar sein. Die nicht-vesiculäre Form ist eine Fett-Emulsion und die vesiculäre Form ist ein Liposom.
Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Formulierungen für die intravenöse Verabreichung sind in EP-A-570 829 (Dietl) beschrieben. Die Emulsionen bestehen aus Cyclosporin-Mikrokristallen in einem Öl-Träger, der aus einem Triglyceridöl mit mittlerer Kettenlänge, gegebenenfalls zusammen mit einem Pflanzenöl, einem Phospholipid, einem nicht-ionischen Tensid und einem ionischen Tensid besteht. Die lipophile Kern-Zusammensetzung besteht aus einem natürlichen Öl, gegebenenfalls zusammen mit einer freien Fettsäure oder einem Natrium- oder Kaliumsalz einer freien Fettsäure.
Erfindungsgemäß umfasst die lipophile Kern-Zusammensetzung synthetische oder derivatisierte Triglyceride und freie Fettsäuren oder Salze derselben, die mehr Cyclosporin als natürliche Öle solubilisieren können und die Herstellung von Emulsionen mit höheren Polysporin-Beladungen ermöglichen. Erfindungsgemäß ist das Cyclosporin in dem lipophilen Kern vollständig gelöst.
In US-A-4 725 442 (Haynes) sind Mikrotröpfchen mit einem Durchmesser von etwa 10 nm (100 Å) bis etwa 1 μm beschrieben, die eine Kugel aus einem im Wesentlichen wasserunlöslichen Arzneimittel, gelöst in einer organischen Flüssigkeit, beispielsweise einem Alkan, einem Dialkylester, einem langkettigen Ester, einem hydrophoben Ester, einem biokompatiblen Silicon, einem biokompatiblen Fluorkohlenstoff mit hohem Molekulargewicht, einem öllösliches Vitamin, aufweisen, wobei die Flüssigkeit und das Arzneimittel mit einer Schicht aus Phospholipid umgeben sind.
In US-A-5 342 625 (Hauer) sind Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen in Form eines Mikroemulsions-Vorkonzentrats beschrieben mit einer hydrophilen Phasen-Komponente aus einem pharmazeutisch akzeptablen Di- oder Partialether oder 1,2-Propylenglycol; einer lipophilen Phasen-Komponentene, beispielsweise einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, und einem Tensid, die, wenn sie mit Wasser im Verhältnis 1 : 1 verdünnt werden, eine Öl-in-Wasser-Mikroemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als etwa 100 nm (1000 Å) bilden. Diese Mikroemulsionen enthalten keinen Triglycerid-Kern und sind deutlich verschieden von Emulsionen, da sie sich spontan bilden (d. h. keine Energiezufuhr erfordern).
In US-A-4 990 337 (Kurihara et al) sind Emulsionen beschrieben, die Cyclosporin und eine Mischung von Mono- oder Diglyceriden mit mittlerer Kettenlänge enthalten. Die Verwendung von Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge und von Mono- und Diglyceriden zur Solubilisierung von Cyclosporin A wird darin diskutiert. Kurihara zieht darin die Schlussfolgerung, dass die Verwendung von Triglyceriden, sogar von Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge, nicht akzeptabel ist wegen der schlechten Löslichkeit von Cyclosporin. In dem Patent wird darüber berichtet, dass Cyclosporine eine ausgezeichnete Löslichkeit in den Mono- und Diglyceriden von Fettsäuren mit mittlerem Molekulargewicht haben, die in Wasser leicht emulgiert werden und die somit die Dispergierbarkeit von Cyclosporin in Wasser und wässrigen Medien wesentlich verbessern. Es ist jedoch allgemein bekannt, dass Mono- und Diglyceride Tensideigenschaften haben, welche die Reizung und Schädigung von Geweben verstärken.
In EP-B-0 391 369 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die ein hydrophobes Arzneimittel und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, bei der es sich um eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ handelt, die umfasst etwa 3 bis etwa 50 Gew./Vol.-% eines öligen Trägers, bestehend aus einem Triglyceridöl mit mittlerer Kettenlänge, gegebenenfalls in Kombination mit einem pflanzlichen Öl, etwa 0,05 bis etwa 20% Gew./Vol.-% Phospholipide, etwa 0,03 bis etwa 10 Gew./Vol.-% eines nicht-ionischen Tensids und etwa 0,05 bis etwa 10 Gew./Vol.-% eines ionischen Tensids.
In WO-A-97/25 977, die zum Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ gehört, ist ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsionszusammensetzung, die beispielsweise ein Cyclosporin umfasst, beschrieben, wobei das Verfahren umfasst das Mischen eines Konzentrats mit einer Placebo-Fettemulsion. Das Konzentrat umfasst das aktive Agens, einen Stabilisator, ausgewählt aus einem Phospholipid, einem Glycolipid, einem Sphingolipid, einem Diacylphosphatidylglycerin, einem Ei-Phosphatidylglycerin, einem Sojaphosphatidylglycerin, einem Diacylphosphatidylglycerin oder einem Salz davon oder eine gesättigte, einfach oder doppelt ungesättigte (C_12-24)-Fettsäure oder ein Salz derselben und ein organisches Lösungsmittel.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisch akzeptables Cyclosporin-Präparat zur Verfügung zu stellen, das eine hohe Arzneimittel-Beladung (-Nutzlast) aufweist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisch akzeptables Cyclosporin-Präparat ohne potentiell toxische organische Lösungsmittel wie Ethanol und Cremophors, zur Verfügung zu stellen.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisch akzeptables Cyclosporin-Präparat zur Verfügung zu stellen, das parenteral verabreicht werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisch akzeptables Cyclosporin-Präparat zur Verfügung zu stellen, das wärmesterilisiert werden kann.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparats anzugeben.
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, die im Wesentlichen bestehen aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die ein synthetisches Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge enthält, in der gelöst sind eine therapeutisch wirksame Menge eines Cyclosporins, ein Phospholipid und eine freie Fettsäure oder ein Salz derselben, wobei die wässrige Phase der Emulsion gegebenenfalls ein nicht-ionisches Tensid, Glycerin, Salze, Puffer, ein Konservierungsmittel, osmotische Modifizierungsmittel und ein Antioxidantionsmittelumfasst. Die Zusammensetzung ist frei von Additiven, die aus Ethanol und Propylenglycol ausgewählt werden.
Die Erfindung betrifft stabile Emulsionen, die aus nicht-toxischen Exzipienten bestehen, welche die Zufuhr von hohen Konzentrationen von Cyclosporin (bis zu ~7,5 Gew./Gew.-% Cyclosporin A) ermöglichen. Es wurde gefunden, dass Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge, wie sie hier definiert sind, die Fähigkeit haben, Cyclosporin zu solubilisieren (~150–200 mg Cyclosporin A/mL Öl) und stabile Emulsionen zu bilden, ohne dass es erforderlich ist, potentiell toxische Additive, wie z. B. Ethanol, Propylenglycol, Cremophors und dgl., zu verwenden. Bei Verwendung von Lipiden als Stabilisatoren behalten die erfindungsgemäßen Emulsionen ihre Größenstabilität während der Wärmesterilisierung, während der Lagerung und unter den Belastungsbedingungen beim Schütteln, bei der Erzeugung von Vibrationen und bei der thermischen cyclischen Behandlung zwischen 4 und 40°C bei.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Zugabe einer freien Fettsäure oder eines Salzes derselben zu den Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge zur weiteren Verbesserung der Cyclosporin-Löslichkeit (~300 bis 450 mg Cyclosporin A/mL Öl).
Die Erfindung betrifft außerdem Öl-in-Wasser-Emulsionen, die bestehen aus 10 bis 40 Gew./Gew.-% eines synthetischen Triglycerids mittlerer Kettenlänge, das C₈-C₁₂-Fettsäureketten enthält, 1 bis 10 Gew./Gew.-% eines Cyclosporins, gelöst in dem Triglycerid, 1 bis 5 Gew./Gew.-% eines natürlichen oder synthetischen Phospholipids, 0,1 bis 10 Gew./Gew.-% ungesättigten freien Fettsäuren oder Salze derselben zur Verbesserung der Löslichkeit des Cyclosporins, und zum Rest aus einer wässrigen Phase, die gegebenenfalls außerdem Glycerin, Salze, Puffer, nicht-ionische Tenside, Antioxidationsmittel oder Konservierungsmittel enthält.
Vorzugsweise weist das synthetische Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge C₈-C₁₀-Fettsäureketten auf, insbesondere enthält das synthetische Triglycerid mittlerer Kettenlänge C₈-Fettsäureketten.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Cyclosporin-Emulsion, das die Stufen umfasst: Auflösen von Cyclosporin in einem synthetischen Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge, das C₈-C₁₂-Fettsäu reketten enthält, dem eine die Cyclosporin-Löslichkeit verbessernde Menge einer ungesättigten freien Fettsäure oder eines Salzes derselben und ein Phospholipid zugesetzt worden sind, zur Herstellung einer Ölphase; Herstellen einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein osmotisches Modifizierungsmittel, ein Salz, Glycerin oder ein nicht-ionisches Tensid enthält; Mischen der Ölphase mit der wässrigen Phase und Behandeln der Mischung unter homogenisierenden Bedingungen zur Herstellung einer stabilen Cyclosporin-Emulsion, in der im Wesentlichen alle Teilchen eine Größe von weniger als 1 μm haben, und gegebenenfalls Wärme- oder Filtersterilisieren der Emulsion.
Die Cyclosporine sind eine Klasse von pharmakologisch aktiven Substanzen, die in erster Linie für ihre immunsuppressive Aktivität hauptsächlich in organischen Transplantaten bekannt sind. Cyclosporin A, das in Form eines amorphen Pulvers aus Pilzen (Fungi) durch Chromatographie gewonnen wird, ist die gebräuchlichste Form, es wurden aber auch bereits Cyclosporine B bis I identifiziert und verschiedene synthetische Analoge davon hergestellt. Bevorzugt sind die Cyclosporine A, B, D und G (The Merck Index, 11. Auflage, 2759). Die erfindungsgemäßen Formulierungen können etwa 0,1 bis etwa 10 Gew./Gew.-%, vorzugsweise mindestens 1 Gew./Gew.-% und im Idealfalle etwa 2,5 bis etwa 7,5 Gew./Gew.-% Cyclosporin enthalten.
Die Lipid-Komponente kann irgendein natürliches oder synthetisches Phospholipid sein, wie z. B. Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure, Lysophospholipide, Ei- oder Sojabohnenphospholipid oder eine Kombination davon. Das Phospholipid kann in Form eines Salzes oder in salzfreier Form vorliegen. Die Lipid-Komponente kann außerdem umfassen Cholesterin, Sphingomyelin oder Kombinationen beliebiger der oben genannten Lipid-Komponenten. Die Lipid-Komponente liegt normalerweise in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 10 Gew./Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 1 und etwa 5 Gew./Gew.-% vor. In der Regel liegt sie in einer Menge von bis zu etwa 3 Gew./Gew.-% vor.
Die wässrige Phase besteht in erster Linie aus Wasser und Glycerin, Salzen, Puffern, osmotischen Modifizierungsmitteln und dgl. Es können auch nichtionische Tenside, Antioxidationsmittel und Konservierungsmittel darin enthalten sein.
Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten synthetischen Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge sind dadurch charakterisiert, dass sie C₈-C₁₂-Fettsäureketten, vorzugsweise C₈-C₁₀-Fettsäureketten, zweckmäßig überwiegend eine C₈-Fettsäurekette aufweisen, oder andere derivatisierte (synthetische) Triglyceride, wie z. B. MIGLYOL 810^RTM, MIGLYOL 818^RTM und MIGLYOL 812^RTM (der Firma Hüls, Piscataway, NJ) oder LABRAFIL M 1944cs^RTM (der Firma Gatteffosse, Westwood, NJ). Das Triglycerid kann eine Mischung von natürlichen und synthetischen Triglyceriden sein.
Außerdem können ungesättigte freie Fettsäuren oder Salze solcher Fettsäuren, wie z. B. Linolsäure (9,12-Octadecadiensäure) und Linolensäure (9,12,15-Octadecatriensäure) in Mengen vorliegen, die vorzugsweise zwischen 0,1 und etwa 10 Gew./Gew.-%, im Idealfall zwischen etwa 1 und etwa 5 Gew./Gew.-% liegen. Durch die Verwendung dieser Säuren, insbesondere durch Linolsäure oder Linolensäure, wird die Löslichkeit des Cyclosporins in dem Triglyceridöl mit mittlerer Kettenlänge verbessert.
Es wurde die Löslichkeit von Cyclosporin A in einer Reihe von natürlichen Ölen und synthetischen Triglyceriden bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass Cyclosporin A in Triglyceriden mit einer mittleren Kettenlänge besser löslich ist als in langkettigen Triglyceriden.
Durch Verwendung von synthetischen Triglyceriden wird im Gegensatz zu natürlichem Öl die Cyclosporin-Beladung (-Nutzlast) stark erhöht. Außerdem sind synthetische Quellen für Triglyceride chemisch homogen, sie enthalten weniger bekannte Verunreinigungen und sie weisen eine geringere Variation von Charge zu Charge auf.
Es wurde gefunden, dass die Löslichkeit von Cyclosporin weiter verbessert wird durch Zugabe von freien Fettsäuren, wie Linolsäure und Linolensäure, zu den Triglyceriden. Viele der im Handel erhältlichen parenteralen Emulsionen werden hergestellt bei oder in der Nähe von pH 9, um die Stabilität der Emulsion zu erhöhen. Im Gegensatz zur konventionellen Praxis wurde gefunden, dass eine verbesserte Cyclosporin-Löslichkeit in Emulsionen, die ungesättigte freie Fettsäuren wie Linolsäure oder Linolensäure enthalten, bei pH-Werten in dem Bereich von etwa 4,0 bis etwa 7,0 erzielt wird. Durch Zugabe einer freien Fettsäure wird die Stabilität der Emulsion ebenfalls verbessert.
Außerdem kann die physikalische Stabilität der Emulsion verbessert werden durch Zugabe eines nicht-ionischen Tensids. Diese nicht-ionischen Tenside sind pharmazeutisch akzeptabel und sie umfassen nicht Lösungsmittel wie Ethanol oder Cremophors, die potentiell toxisch sind.
In der folgenden Tabelle ist die Löslichkeit von Cyclosporin in mg/mL bei Raumtemperatur für eine Vielzahl von im Handel erhältlichen synthetischen Öle und Lipid-Gemischen angegeben:
Obgleich die Löslichkeit von Cyclosporin in Linolsäure extrem hoch ist, ist diese zu sauer, um allein in einer Emulsionsformulierung verwendet werden zu können. Bei ihrer Verwendung in Kombination mit einem synthetischen Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge verbessert sich die Löslichkeit des Cyclosporins in der Ölphase.
Miglyol-Neutralöle [der Firma Hüls, Piscataway, N. J.] sind Ester von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge. Zur Herstellung der C₈-C₁₀-Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge wird Kokosnussöl hydrolysiert und die resultierende Fettsäure-Mischung wird fraktioniert. Die Fettsäure-Mischungen werden dann mit Glycerin oder anderen Polyhydroxyalkoholen verestert. Miglyole stellen daher syn thetische Triglyceride (gelegentlich als nicht-natürliche Triglyceride bezeichnet) und keinen natürlichen Triglyceride dar.
Lipophiles Labrofac WL1349 [der Firma Gattefosse Westwood, N. J.] ist eine synthetische Mischung von Triglyceriden mittlerer Kettenlänge (hauptsächlich C₈- und C₁₀), isoliert aus Kokosnussöl.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen werden wie folgt hergestellt: eine geeignete Menge Cyclosporin wird in dem gewünschten Öl oder in der gewünschten Öl-Mischung bei der gewünschten Temperatur gelöst. Zu dieser Mischung werden Phospholipide zugegeben und darin dispergiert. Diese Öl-Lösung wird zu einer wässrigen Lösung von Glycerin mit oder ohne ein nicht-ionisches Tensid, mit oder ohne ein Antioxidationsmittel und mit oder ohne ein Konservierungsmittel zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann auf den gewünschten pH-Wert eingestellt und bei dem gewünschten Druck in absatzweise durchgeführten oder kontinuierlichen Zyklen homogenisiert, bis die gewünschte Teilchengröße erreicht ist, die in der Regel eine gewichtsmittlere Teilchengröße entsprechend einem Volumen von weniger als 500 nm ist. Es stehen mehrere Homogenisatoren zur Verfügung, z. B. Rannie-Homogenisatoren (APV) und Mikrofluidisierungsmittel (Microfluidisierungs-Systeme). Die resultierende Emulsion kann außerdem einer pH-Einstellung und einer Filter- oder Wärmesterilisation unterworfen werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsion von Cyclosporin, wobei das Verfahren umfasst:

(1) das Auflösen von Cyclosporin in einem synthetischen Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge, das C₈-C₁₂-Fettsäureketten enthält, dem eine die Cyclosporin-Löslichkeit verbessernde Menge einer ungesättigten freien Fettsäure oder eines Salzes derselben und ein Phospholipid zugesetzt worden ist, zur Herstellung einer Ölphase ohne ein organisches Lösungsmittel;
(2) die Herstellung einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein osmotisches Modifizierungsmittel, ein Salz, Glycerin oder ein nicht-ionisches Tensid enthält; und
(3) das Mischen der Ölphase mit der wässrigen Phase und die Behandlung der Mischung unter Homogenisierungs-Bedingungen zur Bildung einer Cyclosporinemulsion, in der praktisch alle Teilchen eine Größe von weniger als 1 μm haben.

Das Verfahren umfasst gegebenenfalls die folgende weitere Stufe:

(4) das Wärme- oder Filtersterilisieren der in der Stufe (3) erhaltenen stabilen Emulsion.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren weist das synthetische Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge vorzugsweise C₈-C₁₀-Fettsäureketten, besonders bevorzugt C₈-Fettsäureketten, auf. Das in der Stufe (1) verwendete Phospholipid wird zweckmäßig ausgewählt aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylglycerin, Phosphatidinsäure, Lysophospholipiden, Ei-Phospholipid, Soja-Phospholipid und Phosphatidylglycerin. Die ungesättigte freie Fettsäure in der Stufe (1) ist in der Regel Linolsäure, Linolensäure oder eine Mischung davon.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Emulsion enthält in der Regel etwa 2,5 bis etwa 7,5 Gew./Gew.-% Cyclosporin. Ein bevorzugtes Cyclosporin ist Cyclosporin A. In der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Emulsion beträgt die Menge des Phospholipids bis zu etwa 3 Gew./Gew.-% und die Menge der freien Fettsäure oder des Fettsäuresalzes beträgt etwa 1 bis etwa 5 Gew./Gew.-%. In der Regel enthält die wässrige Phase Wasser und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein osmotisches Modifizierungsmittel, ein Salz, Glycerin oder ein nicht-ionisches Tensid. Bei einem bevorzugten Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Cyclosporin in einer Mischung von synthetischen und natürlichen Triglyceriden gelöst.
Beispiel 1
Durch Homogenisieren wurde eine Cyclosporin A-Fettsäure-Emulsionsformulierung mit den nachstehend angegebenen Komponenten hergestellt:
Die Ölphase wurde hergestellt durch Dispergieren von Cyclosporin A in der Mischung aus dem Triglycerid (Miglyol 810) und Linolsäure. Zu dieser Mischung wurden Ei-Phospholipid und Dimyristoylphosphatidylglycerin (DMPG) zugegeben und in der Ölphase dispergiert und auf 60 bis 70°C erhitzt, bis die Komponenten gelöst waren. Die Ölphase wurde zu der wässrigen Phase zugegeben, die Glycerin enthielt, und gut durchmischt; die resultierende Mischung wies einen anfänglichen pH-Wert von etwa 3 bis 4 h auf. Es wurde Natriumhydroxid in Form einer wässrigen Lösung zugegeben zur Erzielung eines EndpH-Wert von 5,5. Dann wurde die Mischung homogenisiert und wärmesterili siert. Die Teilchengröße einer repräsentativen resultierenden Emulsion lag in dem folgenden Bereich:
Beispiel 2
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Cyclosporin enthaltende Emulsion mit erhöhten Gehalten an Linolsäure und Miglyol zur Kompensation des höheren pH-Wertes mit den nachstehend angegebenen Komponenten hergestellt:
Beispiel 3
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Cyclosporin enthaltende Emulsion mit einem nicht-ionischen Tensid hergestellt, welche die folgenden Komponenten enthielt:

Claims

Öl-in-Wasser-Emulsion, die sich aus einer wässerigen Phase und einer Ölphase zusammensetzt und die ein C₈-C₁₂-Fettsäureketten enthaltendes synthetisches Triglycerid, in dem Cyclosporin aufgelöst ist, eine ungesättigte, freie Fettsäure oder ein Salz davon, und Phospholipid aufweist, ohne ein Zusatzmittel, ausgewählt aus Ethanol und Propylenglycol.
Öl-in-Wasser-Emulsion, die sich zusammensetzt aus (i) 10 bis 40 Gewichtsprozent eines synthetischen Triglycerids, das C₈-C₁₂-Fettsäureketten enthält; (ii) 1 bis 10 Gewichtsprozent Cyclosporin; (iii) 1 bis 5 Gewichtsprozent eines natürlichen oder synthetischen Phospholipids; und (iv) 0,1 bis 10 Gewichtsprozent einer ungesättigten, freien Fettsäure oder eines Salzes davon, und (v) einer wässerigen Phase, die gegebenenfalls Glycerin, ein Salz, eine Puffersubstanz, einen nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoff, ein Antioxidationsmittel, einen osmotischen Modifikator oder ein Konservierungsmittel aufweist, zum Bereitstellen des Ausgleichs.
Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Phospholipid aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure, Lysophospholipiden, Ei-Phospholipid und Soja-Phospholipid und Mischungen davon ausgewählt ist.
Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, wobei die ungesättigte, freie Fettsäure Linolsäure, Linolensäure oder eine Mischung davon ist.
Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich beim Cyclosporin um Cyclosporin A handelt.
Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ferner natürliche Triglyceride enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Cyclosporin-Emulsion, wobei das Verfahren aufweist: (1) Auflösen von Cyclosporin in einem synthetischen mittelkettigen Triglycerid, das C₈-C₁₂-Fettsäureketten enthält, zu dem eine die Cyclosporinlöslichkeit verstärkende Menge einer ungesättigten, freien Fettsäure oder eines Salzes davon und Phospholipid hinzugefügt wurden, um eine Ölphase zu erzeugen; (2) Herstellen einer wässerigen Phase, die Wasser und – gegebenenfalls – ein Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, einen osmotischen Modifikator, ein Salz, Glycerin oder einen nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoff enthält; und (3) Mischen der Ölphase mit der wässerigen Phase und Anwenden von Homogenisierungsbedingungen auf die Mischung, um eine Cyclosporin-Emulsion zu erzeugen, in der im Wesentlichen alle Partikel eine Größe von weniger als 1 μm aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 7, das ferner einschließt: (4) Wärme- oder Filter-Sterilisation der in Schritt (3) erzeugten Emulsion.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei es sich bei der Cyclosporin-Emulsion um eine Öl-in-Wasser-Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 6 handelt.