-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein kosmetisches oder pharmazeutisches
Präparat zur topischen Applikation von mehrfach ungesättigten
Fettsäuren, wobei die mehrfach ungesättigten Fettsäuren
zwei oder mehr Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette aufweisen.
-
Fettsäuren
bestehen typischerweise aus einer unverzweigten Kohlenwasserstoffkette
mit einer endständigen Carboxylgruppe. Die Kohlenstoffkette weist
gewöhnlich wenigstens vier Kohlenstoffatome auf (z. B.
Buttersäure) und kann bis zu dreißig und mehr
Kohlenstoffatome (z. B. Melissinsäure) aufweisen. Als niedere
Fettsäuren bezeichnet man Fettsäuren mit einer
Kettenlänge von vier bis sieben Kohlenstoffatomen. Unter
mittleren Fettsäuren versteht man solche, die acht bis
zwölf Kohlenstoffatome aufweisen, und unter höheren
Fettsäuren versteht man solche, die eine Kettenlänge
von mehr als zwölf Kohlenstoffatomen haben.
-
Ungesättigte
Fettsäuren haben in ihrer Kohlenstoffkette wenigstens eine
Doppelbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen, und mehrfach ungesättigte
Fettsäuren haben zwei oder mehrere solcher Doppelbindungen.
Bei den natürlichen Fettsäuren liegen die Doppelbindungen üblicherweise
in cis-Konfiguration vor, was dazu führt, daß die
Kohlenstoffkette in regelmäßigen Abständen
um etwa 30° abknickt. Aus diesem Grunde sind die bei ungesättigten
Fettsäuren auftretenden Van-der-Waals-Wechselwirkungen
zwischen den Fettsäuremolekülen im Vergleich zu
gesättigten Fettsäuren schwächer ausgebildet.
Dies führt dazu, daß auch der Schmelzpunkt der
ungesättigten Fettsäuren niedriger ist als der
der entsprechenden gesättigten Fettsäuren. Demnach
unterscheiden sich die ungesättigten Fettsäuren
von ihren gesättigten Analoga in chemischer und physikalisch-chemischer
Hinsicht signifikant.
-
Mehrfach
ungesättigte Fettsäuren können in kosmetischen
oder pharmazeutischen Präparaten als Wirksubstanzen zur
Anwendung kommen. So ist beispielsweise bekannt, daß die
zweifach ungesättigte Linolsäure bei Patienten,
die unter Akne leiden, dazu in der Lage ist, die Bildung von Pusteln
sowie das Auftreten von Effloreszenzen zu hemmen (M. Ghyczy
et al.; Journal of Applied Cosmetology 14, 137–149 (1996)).
-
Aufgrund
der in ihrem Molekül vorhandenen Doppelbindungen sind mehrfach
ungesättigte Fettsäuren sehr empfindlich gegenüber
Oxidation und werden daher in Formulierungen, die topische Anwendung
finden sollen, eher selten eingesetzt. Bedingt durch die hohe Oxidationsempfindlichkeit
und die besonderen chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften
von mehrfach ungesättigten Fettsäuren ist es die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen,
die die topische Applikation von mehrfach ungesättigten
Fettsäuren unter Überwindung der vorgenannten
Probleme ermöglicht.
-
Diese
Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung dadurch gelöst,
daß das erfindungsgemäße kosmetische
oder pharmazeutische Präparat zur Förderung der
Penetration und zur chemischen Stabilisierung der mehrfach ungesättigten
Fettsäuren ein Trägersystem aus Phospholipiden
aufweist, wobei die Phospholipide in dem Präparat in Form
von Vesikeln vorliegen, und wobei die mehrfach ungesättigten
Fettsäuren in den Vesikeln eingeschlossen sind.
-
Bei
einer Ausführungsform der Erfindung liegen die mehrfach
ungesättigten Fettsäuren wenigstens zum Teil in
Form von in den Phospholipiden gebundenen Fettsäureresten
vor. Bekanntermaßen setzen sich Phospholipide aus einem
hydrophilen Kopf und zwei hydrophoben Kohlenwasserstoffschwänzen
zusammen. Bei diesen Kohlenwasserstoffschwänzen handelt
es sich üblicherweise um Fettsäuren, die über
eine Esterverbindung mit dem ”Kopf” des Phospholipid moleküls
verbunden sind. Gemäß der hier diskutierten bevorzugten
Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß verwendeten
Phospholipiden vorzugsweise um solche, bei denen es sich bei deren
Kohlenwasserstoffschwänzen wenigstens zum Teil um die mehrfach
ungesättigten Fettsäuren im Sinne der vorliegenden
Erfindung handelt. Vorzugsweise sind wenigstens 30% der in den Phospholipiden
als Kohlenwasserstoffschwänze gebundenen Fettsäurereste
mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Noch bevorzugter
sind wenigstens 50% der in den Phospholipiden gebundenen Fettsäurereste
mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Bei einer insbesondere
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich
bei wenigstens 70% der in den Phospholipiden gebundenen Fettsäurereste
um mehrfach ungesättigte Fettsäuren im Sinne der
Erfindung.
-
Bei
einer speziell bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung liegen im wesentlichen alle mehrfach ungesättigten
Fettsäuren in dem kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat
in Form von in den Phospholipiden gebundenen Fettsäureresten
vor.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
liegen die mehrfach ungesättigten Fettsäuren wenigstens
zum Teil in Form von freien Fettsäuren oder Salzen der
freien Fettsäuren vor. Vorzugsweise liegen wenigstens 30%
der mehrfach ungesättigten Fettsäuren in Form
von freien Fettsäuren oder Salzen der freien Fettsäuren
vor. Noch bevorzugter liegen die mehrfach ungesättigten
Fettsäuren zu wenigstens 50% in Form von freien Fettsäuren oder
Salzen der freien Fettsäuren vor. Bei einer insbesonders
bevorzugten Ausführungsform liegen wenigstens 70% der mehrfach
ungesättigten Fettsäuren in Form von freien Fettsäuren
oder Salzen der freien Fettsäuren vor.
-
Bei
einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
liegen alle mehrfach ungesättigten Fettsäuren
im kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat der vorliegenden
Erfindung in Form von freien Fettsäuren oder Salzen der
freien Fettsäuren vor.
-
Unter
den Salzen von freien Fettsäuren werden hier vorzugsweise
die Natrium- oder Kaliumsalze der Fettsäuren verstanden.
-
Bei
den Ausführungsformen, bei denen nicht alle mehrfach ungesättigten
Fettsäuren in Form von freien Fettsäuren oder
Salzen der freien Fettsäuren vorliegen, liegt der verbleibende
Anteil der mehrfach ungesättigten Fettsäuren vollständig
oder wenigstens zum Teil in Form von in den Phospholipiden gebundenen
Fettsäureresten vor oder in Form von in Diglyceriden und/oder
Triglyceriden entsprechend gebundenen Fettsäureresten vor.
Vorzugsweise liegen wenigstens 30% der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden gebundenen Fettsäureresten
vor. Noch bevorzugter liegen wenigstens 50% der mehrfach ungesättigten
Fettsäuren in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden
gebundenen Fettsäureresten vor. Insbesondere handelt es
sich bei wenigstens 70% der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
um solche, die in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden
gebundenen Fettsäureresten vorliegen.
-
Bei
einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
liegen alle in dem kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat
zur topischen Applikation enthaltenen mehrfach ungesättigten
Fettsäuren in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden
gebundenen Fettsäureresten vor.
-
Im
Falle der in Form von in den Phospholipiden, Diglyceriden oder Triglyceriden
gebunden vorliegenden mehrfach ungesättigten Fettsäuren
werden diese erst nach der Applikation durch Abbau der entsprechenden
Moleküle im Körper des Patienten freigesetzt,
um dort ihre Wirkung zu entfalten.
-
Bei
einer besonderen Ausführungsform des kosmetischen oder
pharmazeutischen Präparats der vorliegenden Erfindung liegen
die Phospholipide in Form von Vesikeln mit einer Phospholipideinzelschichtmembran
vor (Nanosome). Vorzugsweise ist diese Ausführungsform
dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Teil der mehrfach
ungesättigten Fettsäuren in Form von in Diglyceriden
und/oder Triglyceriden gebundenen Fettsäureresten vorliegt,
wobei wenigstens ein Teil der Diglyceride und/oder Triglyceride
in einem Öltropfen im Inneren der Vesikel eingeschlossen
vorliegt. Vorzugsweise sind wenigstens 90 Gew.-% der mehrfach ungesättigte
Fettsäuren enthaltenden Di- und/oder Triglyceride in dem Öltropfen
im Inneren der Vesikel eingeschlossen. Noch bevorzugter beträgt
dieser Anteil wenigstens 95 Gew.-%.
-
Diese
Diglyceride und/oder Triglyceride können den Öltropfen
bilden, oder sie können Bestandteil eines noch andere Öle
enthaltenden Öltropfens sein. Die Anteile der mehrfach
ungesättigten Fettsäuren, die bei dieser Ausführungsform
in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden gebundenen Fettsäureresten
vorliegen, sind so zu wählen, wie dies weiter oben bereits
angegeben wurde. Demnach liegen bei einer speziellen Ausführungsvariante dieser
Ausführungsform alle mehrfach ungesättigten Fettsäuren
in Form von in Diglyceriden und/oder Triglyceriden gebundenen Fettsäureresten
vor.
-
Bei
einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
kosmetischen oder pharmazeutischen Präparats zur topischen
Applikation liegen die Phospholipide in Form von Vesikeln mit einer Phospholipiddoppelschichtmembran
vor (Liposome). Vorzugsweise ist bei dieser Ausführungsform
wenigstens ein Teil der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
in Form von freien Fettsäuren oder Salzen der freien Fettsäuren
enthalten, wobei wenigstens ein Teil der freien Fettsäuren
oder Salze der freien Fettsäuren zwischen den Molekülen
der Phospholipiddoppelschichtmembran der Vesikel eingebettet vorliegt.
Vorzugsweise sind wenigstens 90 Gew.-% der freien Fettsäuren
oder der Salze der freien Fettsäuren zwischen den Molekülen
der Phospholipiddoppelschicht eingebettet. Noch bevorzugter beträgt
dieser Anteil 95 Gew.-%.
-
Auch
bei dieser Ausführungsform kann der Anteil der mehrfach
ungesättigten Fettsäuren, der in Form von freien
Fettsäuren oder Salzen der freien Fettsäuren vorliegt,
so gewählt werden, wie dies weiter oben bereits angegeben
wurde. Demnach liegen bei einer speziellen Ausführungsform
alle mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die in
dem kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat enthalten
sind, in Form von freien Fettsäuren oder Salzen der freien Fettsäuren
vor. Vorzugsweise liegen alle diese freien Fettsäuren oder
Salze von freien Fettsäuren zwischen den Molekülen
der Phospholipiddoppelschichtmembran der Vesikel eingebettet vor.
-
Grundsätzlich
kommen bei der vorliegenden Erfindung alle mehrfach ungesättigten
Fettsäuren, die kosmetisch oder pharmazeutisch verträglich
sind, als Bestandteil des kosmetischen oder pharmazeutischen Präparats
der Erfindung in Betracht. Bevorzugt sind typischerweise die mehrfach
ungesättigten Fettsäuren, die eine kosmetisch
oder pharmazeutisch relevante Wirkung aufweisen können.
Vorzugsweise sind die mehrfach ungesättigten Fettsäuren ausgewählt
unter höheren Fettsäuren mit mehr als zwölf
Kohlenstoffatomen in ihrer Kohlenstoffkette.
-
Typischerweise
sind die in dem erfindungsgemäßen Präparat
zur Anwendung kommenden mehrfach ungesättigten Fettsäuren
geradekettig. Vorzugsweise handelt es sich um zweifach, dreifach oder
vierfach ungesättigte Fettsäuren, d. h. um Fettsäuren,
die zwei, drei oder vier Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette
aufweisen. Vorzugsweise sind sämtliche Doppelbindungen
in der Kohlenstoffkette cis-konfiguriert. Alternativ kann es jedoch
auch bevorzugt sein, daß einzelne oder mehrere der in der mehrfach
ungesättigten Fettsäure enthaltenen Doppelbindungen
trans-konfiguriert sind. Die in den erfindungsgemäßen
mehrfach ungesättigten Fettsäuren vorhandenen
Doppelbindungen können konjugiert vorliegen oder in anderer
Weise über die Kohlenstoffkette verteilt vorliegen.
-
Besonders
bevorzugt ist konjugierte Linolsäure (CIA). Hierbei handelt
es sich um eine Gruppe von zweifach ungesättigten Fettsäuren,
die neben den cis-trans-Isomeren auch Stellungsisomere der Linolsäure
mit konjugierten Doppelbindungen umfaßt. Besonders bevorzugt
ist CIA bestehend aus einem Gemisch von cis9,trans11-Octadecandiensäure und
trans10,cis12-Octadecandiensäure. Es ist besonders bevorzugt,
daß die beiden Verbindungen in einem molaren Mischungsverhältnis
von 40:60 bis 60:40 vorliegen. Bei einer speziell bevorzugten Ausführungsform
beträgt das molare Mischungsverhältnis 50:50.
-
Vorzugsweise
ist wenigstens ein Teil der in dem erfindungsgemäßen
kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat enthaltenen
mehrfach ungesättigten Fettsäuren ausgewählt
unter den sogenannten für den Menschen ”essentiellen” Fettsäuren. Zu
den essentiellen Fettsäuren zählen solche, die vom
menschlichen Körper nicht synthetisiert werden können,
da sie wenigstens einen Teil der Doppelbindungen an solchen Positionen
aufweisen, an denen der menschliche Körper aufgrund des
Nichtvorhandenseins bestimmter Stoffwechselprozesse keine solche
Doppelbindungen vorsehen kann. Zu den essentiellen Fettsäuren
zählen all jene Fettsäuren, die mindestens eine
Doppelbindung distal (d. h. von der Carboxylgruppe entfernt) vom
neunten C-Atom aufweisen, wie z. B. die Omega-n-Fettsäuren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind die mehrfach ungesättigten Fettsäuren daher
ausgewählt unter ω-3-Fettsäuren, ω-6-Fettsäuren
und/oder ω-9-Fettsäuren. Besonders bevorzugt sind
die mehrfach ungesättigten Fettsäuren gemäß der
vorliegenden Erfindung ausgewählt unter Linolsäure
(18:2), Alpha-Linolensäure (18:3), Gamma-Linolensäure
(18:3), Arachidonsäure (20:4), Timnodonsäure (20:5)
und Clupanodonsäure (22:5).
-
Die
Phospholipide, die bei dem erfindungsgemäßen kosmetischen
oder pharmazeutischen Präparat für die Bildung
der Trägervesikel verwendet werden können, können
unter allen kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen
Phospholipiden ausgewählt werden, die in der Lage sind,
in wäßrigem Milieu Vesikel (Nanosome oder Liposome)
zu bilden. Vorzugsweise werden die Phospholipide für das
erfindungsgemäße Präparat ausgewählt
unter Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin
und Sphingomyelin. Besonders bevorzugt wird bei der vorliegenden
Erfindung Phosphatidylcholin verwendet.
-
Darüber
hinaus kann das erfindungsgemäße Präparat
alle üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe, die üblicherweise
bei kosmetischen oder pharmazeutischen Präparaten für
die typische Applikation Anwendung finden, enthalten. Insbesondere
fallen unter den Begriff ”Hilfsstoff” im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung solche Zusatzstoffe, die auf die
physikalischen Eigenschaften der Vesikel und deren Stabilität
einwirken und/oder der Konservierung des Präparates dienen.
Beispiele für solche Hilfsstoffe sind Öle, Alkohole,
Gelbildner, Puffer, Konservierungsmittel, Bakterizide und Keimhemmer,
Verdicker oder Komplexbildner.
-
Das
erfindungsgemäße Präparat kann in allen
für die topische Applikation geeigneten Formulierungen
vorliegen, beispielsweise in Form eines Gels, einer Creme, einer
Salbe, eines Sprays oder einer Lotion.
-
Vorzugsweise
wird das erfindungsgemäße kosmetische oder pharmazeutische
Präparat zur Behandlung von Akne, Ekzemen und Dermatitis
verwendet.
-
Für
Zwecke der ursprünglichen Offenbarung wird darauf hingewiesen,
daß sämtliche Merkmale, wie sie sich aus der vorliegenden
Beschreibung und den Ansprüchen für einen Fachmann
erschließen, auch wenn sie konkret nur im Zusammenhang
mit bestimmten weiteren Merkmalen beschrieben wurden, sowohl einzeln
als auch in beliebigen Zusammenstellungen mit anderen der hier offenbarten Merkmale
oder Merkmalsgruppen kombinierbar sind, soweit dies nicht ausdrücklich
ausgeschlossen wurde, oder chemische, physikalisch-chemische, kosmetische,
pharmakologische oder dermatologische Gegebenheiten derartige Kombinationen
unmöglich oder sinnlos machen. Auf die umfassende, explizite Darstellung
sämtlicher denkbarer Merkmalskombinationen wird hier nur
der Kürze und der Lesbarkeit der Beschreibung wegen verzichtet.
-
Weitere
Merkmale, Merkmalskombinationen und Vorteile, die sich aus einzelnen
Merkmalen und bestimmten Merkmalskombinationen der vorliegenden
Erfindung ergeben, werden aus den folgenden Beispielen in Verbindung
mit den anhängenden Figuren ersichtlich.
-
Hierbei
zeigen:
-
1 ein
Balkendiagramm, das die Steigerung der oxidativen Stabilität
von mehrfach ungesättigten Fettsäuren durch die
Formulierung in Form eines erfindungsgemäßen Präparates
im Vergleich zu einer herkömmlichen Formulierung darstellt,
-
2 Fluoreszenzbilder,
die durch konfokale Lasermikroskopie eines Hautschnitts nach dem Auftragen
von freien Fettsäuren in Ethanol bzw. von einem erfindungsgemäßen
kosmetischen oder pharmazeutischen Präparat mit vesikulär
verkapselten Fettsäuren erstellt wurden, und
-
3 eine
grafische Darstellung der Penetration von Vitamin E, welches als
Stabilisator in einem erfindungsgemäßen Präparat
formuliert wurde, in die menschliche Haut, wie sie mit Hilfe der
Elektronenspinresonanzspektroskopie bestimmt wurde.
-
Beispiele:
-
Beispiel 1: Verkapselung von Linolsäure
in Liposomen:
-
10
g Phospholipide (PL 80 = Phospholipon 80 = Phospholipide mit einem
Anteil von 80 Gew.-% Phosphatidylcholin) werden gemeinsam mit 1
g Clarinol A-80 (Gemisch freier Fettsäuren mit einem Anteil
an konjugierter Linolsäure von > 80 Gew.-%) und in Gegenwart von 16 g
Ethanol erwärmt, bis sich die Phospholipide und die Fettsäuren
lösen. Anschließend wird das Gemisch ad 100% Wasser
(einschließlich Phosphatpuffer) gegeben, wobei sich spontan
Liposomen ausbilden, die in ihrer Phospholipiddoppelschicht die
freien Fettsäuren zwischen den Phospholipidmolekülen
eingeschlossen haben. Etwas genauer wird das Verfahren zur Herstellung der
Liposomen beschrieben in "Liposomes, A Practical
Approach"; Seite 36ff, Edited R. R. New; IRL Press (1990).
-
Durch
die Integration der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
in die liposomale Membran werden die mehrfach ungesättigten
Fettsäuren vor Lipidperoxidation hervorragend geschützt.
Bei einem Vergleich der oxidativen Stabilität von freien
Fettsäuren, die in einem Öl gelöst vorlagen,
mußte bereits nach 2 Stunden festgestellt werden, daß diese
ihre Stabilität verloren hatten. Dagegen wurden bei den
liposomal eingeschlossenen mehrfach ungesättigten Fettsäuren
auch noch nach 140 Stunden keine Veränderungen gemessen.
Das Ergebnis dieses Versuchs ist in 1 dargestellt,
in der die oxidative Stabilität in Form der Ranzidität
angegeben ist.
-
Um
die Penetration der Liposomen mit den darin eingeschlossenen mehrfach
ungesättigten Fettsäuren in die Haut zu bestimmen,
wurde eine Fluoreszenz-gelabelte Fettsäure in die Membran
eingebracht (Fluoreszeindilaurat). Aus den mit konfokaler Lasermikroskopie
2 Stunden nach dem Auftragen aufgenommenen Fluoreszenzbildern, die
in 2 wiedergegeben sind, ist in dem Querschnitt durch
die Haut zu erkennen, daß bei einer Zubereitung, bei der die
freien Fettsäuren in Ethanol auf die Haut aufgebracht wurden,
nur in der Hornschicht der Haut und in den Hautfalten der Marker
und damit die Fettsäure nachzuweisen ist. Dagegen dringen
die liposomal verkapselten Fettsäuren bis in die Epidermis
und teilweise sogar bis in die Dermis der Haut ein.
-
Beispiel 2: Verkapselung von Linolsäure
in Nanosomen:
-
5
g Phospholipide (PL 80 = Phospholipon 80 = Phospholipide mit einem
Anteil von 80 Gew.-% Phosphatidylcholin) und 19 g Clarinol G-80
(Gemisch von Triglyceriden, wobei > 80
Gew.-% der in den Triglyceriden gebundenen Fettsäuren konjugierte
Linolsäure ist) und 1 g Tocopherol (Vitamin E als Stabilisator)
werden in 16 g Ethanol unter Wärme gelöst. Anschließend
wird das Lösungsgemisch ad 100% Wasser (inklusive Phosphatpuffer)
gegeben und vermischt und danach einer Hochdruckhomogenisation bei
400 bar unterworfen.
-
Die
Penetration des Vitamins E aus den auf diese Weise hergestellten
Nanosomen mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren
in die humane Haut wurde mit Hilfe der Elektronenspinresonanzspektroskopie (ESR)
bestimmt (vgl. K. Jung et al.; SÖFW Journal 5, Seite
24–29, 2004).
-
Aus
der Grafik in 3 ist zu erkennen, daß das
Vitamin E aus den Nanosomen deutlich tiefer in die menschliche Haut
eindringen kann als freies Tocopherol. AOP steht hier für
das ermittelte antioxidative Potential. Aus der Penetrationstiefe
des Tocopherol E läßt sich auf eine entsprechend
tiefe Penetration der Fettsäuren rückschließen.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - M. Ghyczy
et al.; Journal of Applied Cosmetology 14, 137–149 (1996) [0004]
- - ”Liposomes, A Practical Approach”; Seite
36ff, Edited R. R. New; IRL Press (1990) [0033]
- - vgl. K. Jung et al.; SÖFW Journal 5, Seite 24–29, 2004 [0037]