EP2056779A2 - Verwendung einer zusammensetzung für die hautbehandlung bei röntgenbestrahlung - Google Patents

Verwendung einer zusammensetzung für die hautbehandlung bei röntgenbestrahlung

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EP2056779A2
EP2056779A2 EP07819967A EP07819967A EP2056779A2 EP 2056779 A2 EP2056779 A2 EP 2056779A2 EP 07819967 A EP07819967 A EP 07819967A EP 07819967 A EP07819967 A EP 07819967A EP 2056779 A2 EP2056779 A2 EP 2056779A2
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EP
European Patent Office
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composition
extract
weight
phospholipids
use according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07819967A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Karin Golz-Berner
Leonhard Zastrow
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Coty Germany GmbH
Original Assignee
Coty Prestige Lancaster Group GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/81—Preparation or application process involves irradiation

Definitions

  • the invention relates to the use of a composition for the preparation of a dermatological agent for the prophylactic or therapeutic treatment of the skin before, during and / or after a therapy with X-rays, in particular in the case of previous tumor removal.
  • EP 91313 describes the mixing of perfluorocarbons with therapeutic agents, such as indomethacin, chloramphenicol, etc.
  • US Pat. No. 4,569,784 describes a gel with gas transport properties in the case of skin irritations or wounds consisting of fluorocarbon, emulsifier and water.
  • EP 0 647 131 B1 discloses a dermatological composition comprising asymmetric lamellar aggregates of phospholipids with 30 to 99% phosphatidylcholine and oxygen-charged fluorocarbons or fluorocarbon mixtures. The aggregates used in it are able to penetrate deeply into the skin and supply the skin with oxygen from the outside. Oxygen delivery to underserved adipose tissue as well as arteriosclerosis-related deficiency supplies is mentioned as the direction of use.
  • antioxidants or free radical scavengers in preparations for the skin.
  • the object of the invention is to improve the restoration of skin functions after therapeutically employed X-ray irradiation and to provide a dermatological agent therefor.
  • a composition is used for the preparation of a dermatological agent for the prophylactic or therapeutic treatment of skin during X-ray therapy, the composition comprising a) oxygen-carrying asymmetric lamellar aggregates comprising phospholipids having a phosphatidylcholine content of 30 to 99% by weight and fluorocarbons, b ) one or more water-soluble antioxidants selected from the group consisting of shell extract of white grapes; Plant extracts of the family Labiatae; Peel extract of white grapefruit; green tea extract; green coffee extract; a product obtained by extraction of the bark of Quebracho blanco and subsequent enzymatic hydrolysis and by addition of an extract of silkworms and in admixture with a gel and phospholipids; and mixtures thereof; wherein the composition has a Radical Protective Factor (RPF) of at least 4000 -10 14 radicals / mg.
  • RPF Radical Protective Factor
  • the treatment of the skin "with" a therapy with X-rays means that the treatment is carried out before the irradiation, during the irradiation, i.e. between the individual sessions, and / or after the irradiation.
  • compositions of oxygen-carrying asymmetric lamellar aggregates and certain antioxidants provided that this composition has a radical protection factor in the ready-to-use formulation of greater than 4000 * 10 14 radicals / mg, achieves significant improvements in use on X-ray damaged skin In particular, the elasticity of the skin can be significantly improved and the skin moisture can reach at least the normal state again.
  • the composition or the dermatological agent are normally used as a cream and exceed in their effects the previously used powder by far. It has also been found that, despite high levels of aggregates and certain antioxidants, stable formulations of aesthetic appeal can be made.
  • the dermatological composition further contains certain excipients and carriers, such as are commonly used in such preparations, for example water, preservatives, dyes, thickeners, alcohols, polyols, esters, electrolytes, gelling agents, polar and nonpolar oils, polyols. mers, copolymers, emulsifiers, stabilizers and emollients.
  • excipients and carriers such as are commonly used in such preparations, for example water, preservatives, dyes, thickeners, alcohols, polyols, esters, electrolytes, gelling agents, polar and nonpolar oils, polyols. mers, copolymers, emulsifiers, stabilizers and emollients.
  • Creatinine biotin, isoflavones or isoflavonoids. Also
  • Vitamin A and derivatives thereof carotenoids and carotenes such.
  • B ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, uric acid and derivatives thereof, ⁇ -
  • a particularly preferred water-soluble antioxidant is a product obtained by extraction of the bark of Quebracho blanco and subsequent enzymatic hydrolysis containing at least 90% proanthocyanidin oligomers.
  • This product also contains an extract of silkworms containing the peptide cecropins, amino acids and a vitamin mixture. Both extracts are mixed with a gel and together with phospholipids. It is referred to in the examples as RPF complex I.
  • antioxidants are plant extracts of the Labiatae family, which include rosemary, oregano, sage and melissa. Particularly preferred are rosemary and oregano, such as rosmarinic acid-containing extracts or extract mixtures, e.g. the product Origanox®.
  • the antioxidants are preferably in the range of 0.5 to 5% by weight, in particular 2 to 3% by weight, based on the weight of the total composition.
  • the antioxidants used in the invention have a radical protection factor of greater than 4000 radicals per mg of the substance.
  • Radical Protection Factor determines the activity of free radical binding by an antioxidant towards a test substance.
  • This test substance consists of a highly reactive, semi-stable radical that reacts with all known antioxidants.
  • the measurement of the RPF is made by measuring the signal amplitude of the test radical by electron spin resonance (ESR / EPR) before and after mixing with an antioxidant and calculating the RPF therefrom.
  • the result of the test radical reduction RC x RF is normalized to the amount of product input PI (mg / ml).
  • the radical protection factor is calculated according to the following equation _ "" RC [radicals / ml] xRF KF b -
  • Preferred ranges for the RPF of the compositions of the present invention are 4000-8000 rad / mg, especially 5000-7000 rad / mg.
  • oils used for the invention may be conventional cosmetic oils, such as a mineral oil; hydrogenated polyisobutene, synthetic or derived from natural products squalane, cosmetic esters or ethers, which may be branched or unbranched, saturated or unsaturated; vegetable oils; or mixtures of two or more thereof.
  • oils are, for example, silicone oils and vegetable oils, such as calendula oil, jojoba oil, avocado oil, macadamia nut oil, borage oil, coconut oil, corn oil, cotton seed oil, olive oil, palm kernel oil, rapeseed oil, safflower oil, sesame seed oil, soybean oil, sunflower seed oil, wheat germ oil, grapeseed oil, kuku nut oil, thistle oil and mixtures thereof.
  • Particularly preferred is borage oil.
  • Preferred silicone oils are cyclic silicone oils such as cyclopentasilxoans, cyclotetrasilxoans and cyclohexasilxoans.
  • Polyols are also possible constituents of the dermatological agent according to the invention. These are, for example, propylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, isoprene glycol, glycerol, butylene glycol, sorbitol and mixtures thereof.
  • the dermatological composition of the present invention may also contain conventional humectants, such as glycerol, butylene glycol, propylene glycol, and mixtures thereof.
  • the dermatological agent of the invention may be in the form of a gel.
  • suitable gelling agents include carbomer, xanthan gum, carrageenan, gum acacia, guar gum, agar-agar, alginates and tyloses, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, quaternized cellulose, quaternized guar, certain polyacrylates, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, montmorillonite.
  • the gelling agent is carbomer.
  • the asymmetric lamellar aggregates used in the invention have a three-layer structure. They carry in their core hydrophobic fluorocarbons, which are capable of transporting oxygen. Their surface chemical stabilization is primarily by a monolayer with inverse arrangement and secondarily by a subsequent construction of bilayer layers. According to the invention, the asymmetric lamellar aggregates therefore always have a three-layered structure, in contrast to the two-layered known vesicles. Because of the peculiarity of their structural arrangement, these are referred to as asymmetric lamellar aggregates.
  • the proportion of asymmetric lamellar aggregates is preferably in the range of 8 to 30% by weight, in particular 10 to 25% by weight.
  • the proportion of perfluorocarbon, preferably perfluorodecalin, within the aggregates is 10 to 45% by weight, preferably 20 to 40% by weight, based on the total weight of the aggregates.
  • composition according to the invention or the dermatological agent according to the invention is a cream.
  • the dermatological agent may also be present as a lotion or ointment.
  • the combination of oxygen-carrying aggregates and certain antioxidants has a significantly higher effect than the individual components. For example, it was found in the comparative experiment that an improvement in skin moisture and skin elasticity occurs to an unexpected degree.
  • the present invention also relates to a method for the prophylactic or therapeutic treatment of the skin of a subject during X-ray therapy, which comprises applying a dermatological agent to the X-ray exposed skin areas prior to the start of the treatment and after the repeated treatments comprising a composition comprising a) oxygen carrying asymmetric lamellar aggregates comprising phospholipids with a Phosphatidylcholine content of 30 to 99% by weight and fluorocarbons, b) one or more water-soluble antioxidants selected from the group consisting of plant extracts of the family Labiatae; Peel extract of white grapes; Shell extract of white grapefruit; green tea extract; green coffee extract; a product obtained by extraction of the bark of Quebracho blanco and subsequent enzymatic hydrolysis and addition of an extract of silkworms and in admixture with a gel and phospholipids; and mixtures thereof; wherein the agent has a radical protection factor (RPF) of at least 4000 -10 14 radicals / mg.
  • RPF radical protection factor
  • this complex of active ingredients was carried out by first preparing a gel base. To this was added gel powder, such as carbomer, in water, homogenized therein and then added e.g. neutralized with triethanolamine. Thereafter, an addition of ethanol and glycerol for ease of incorporation, wherein the corresponding mixture was stirred well.
  • gel powder such as carbomer
  • Example 1 The preparation of the composition of Example 1 is carried out by separately preparing the phases A and B at about 75 0 C with stirring. After combining phases A and B and homogenization for about 20 minutes, the mixture is cooled to about 40 ° C. Phase C is added with stirring, and at about 35 0 C, the phase D is added with stirring. This gives a stable over several months formulation with an aesthetic, slightly yellowish appearance.
  • the RPF is measured at 5800 rad / mg for the preferred composition.
  • composition was that of Example 1, but with 25% AOCS in Phase D.
  • the preparation and the appearance of the composition are the same as in Example 1.
  • the RPF is measured at 4900 rad / mg.
  • Verum group with a formulation according to example 1.
  • Placebo group with a formulation according to example 1 without phase D.
  • the SCORE score already shows a significant increase in the placebo group in the third week, while the verum group is still without any irritation.
  • the SCORE score increases significantly, but only very modestly for the verum group.
  • the Verum group showed about 40% less irritation score under radiation treatment than the placebo group.
  • the elasticity index for the verum group increased almost continuously over the course of 5 weeks from 2 to 26, while the increase for the placebo group was only from 2 to 8. This puts the verum group 19% better than the placebo group.
  • Cream A cream according to Example 2
  • Cream B Cream according to Example 2 without 2% RPF complex I and 3% green tea extract
  • Cream C cream according to Example 2 without 25% AOCS
  • the cream according to the invention thus shows significantly increased values which indicate a synergism.
  • Example 6 Body Cream IV
  • the composition of phases A, B and C corresponds to that of Example 1.
  • Green Tea Extract 0.5-4.8 3 Rosemary Officinalis Flower Extract 0.1-0.5 0.1
  • the RPF is measured at 5800 rad / mg for the preferred composition.
  • Example 7 Body Cream V
  • the composition is the same as in Example 6.
  • Oreganum Vulgar Leaf Extract (range 0.1-5%, preferably 1%) is included.
  • the RPF is measured at 6820 rad / mg for the preferred composition.
  • composition of phases A, B and C corresponds to that of Example 1.
  • Phase D region prefers RPF complex I * 0.5-5 2.8
  • the RPF is measured at 4200 rad / mg for the preferred composition.
  • phase A corresponds to that of example 1.
  • Phase D range is preferred
  • the RPF is measured at 4870 rad / mg for the preferred composition.
  • Example 10 Body Cream VIII The composition is similar to Example 9. Additionally included is Citrus Grandis (Grapefruit) Skin Extract (range 0.1-3, preferably 2.0). The RPF is measured at 5120 rad / mg for the preferred composition.
  • Example 11 Body Cream IX
  • composition corresponds to that of Example 1 without Green Tea Extract.
  • the RPF is measured at 5240 rad / mg.
  • composition corresponds to that of Example 6 without Green Tea Extract.
  • the RPF is measured at 5330 rad / mg.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines dermatologischen Mittels für die Hautbehandlung bei wiederholter Röntgenbestrahlung. Die Zusammensetzung enthält Sauerstoff tragende asymmetrische lamellare Aggregate aus Phospholipiden und Fluorcarbonen sowie bestimmte wasserlösliche Antioxidationsmittel, wobei die Zusammensetzung einem Radikalschutzfaktor von wenigstens 4000 -1014 Radikale/mg hat.

Description

Verwendung einer Zusammensetzung für die Hautbehandlung bei
Röntgenbestrahlung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines dermatologischen Mittels für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung der Haut vor, während und/oder nach einer Therapie mit Röntgenstrahlen, insbesondere bei vorhergehender Tumorentfernung.
Es ist bekannt, dass beim therapeutischen Einsatz von Röntgenstrahlen mehr oder weniger schädigende Nebenwirkungen der bestrahlten Hautareale auftreten. Besonders problematisch sind die Nachwirkungen der Bestrahlung der Brust nach erfolgter Mamma-Operation, wo im Regelfall mehr oder weniger starke Hautrötungen, Verfestigungen des Unterhautgewebes und eine deutlich verminderte Elastizität der Haut auftreten. Weiterhin ist eine erhebliche Austrocknung der Haut unter der Bestrahlung erkennbar. Üblicherweise bestehen Behandlungen der betroffenen Hautareale nur im Pudern mit handelsüblichen talkumbasierten Körperpudern. Für die betroffenen Frauen lassen sich dabei nur bedingt Erleichterungen verschaffen.
Der Einsatz von Fluorcarbonen in dermatologischen Zubereitungen ist bekannt. EP 91313 beschreibt das Vermischen von Perfluorcarbonen mit therapeutischen Wirkstoffen, wie Indo- methacin, Chloramphenicol usw. US 4,569,784 beschreibt ein Gel mit Gastransporteigenschaften bei Hautirritationen oder Wunden, bestehend aus Fluorcarbon, Emulgator und Wasser. Aus EP 0 647 131 Bl ist ein Dermatikum bekannt, enthaltend asymmetrische lamellare Aggregate aus Phospholipiden mit 30 bis 99 % Phosphatidylcholin und Sauerstoffgeladenen Fluorcar- bonen oder Fluorcarbongemischen. Die darin verwendeten Aggre- gate sind in der Lage, tief in die Haut einzudringen und die Haut von außen mit Sauerstoff zu versorgen. Als Verwendungsrichtung ist Sauerstoffabgäbe an unterversorgtes Fettgewebe wie auch arteriosklerotisch bedingte Mangelversorgungen genannt .
Weiterhin ist es allgemein in der Kosmetik und Dermatologie bekannt, Antioxidationsmittel oder Radikalfänger in Zubereitungen für die Haut einzuarbeiten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Wiederherstellung von Hautfunktionen nach therapeutisch eingesetzter Röntgenbestrahlung zu verbessern und ein dermatologisches Mittel dafür bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung zur Herstellung eines dermatologischen Mittels zur prophylaktischen order therapeutischen Behandlung von Haut bei einer Therapie mit Röntgenstrahlen verwendet, wobei die Zusammensetzung umfasst a) Sauerstofftragende asymmetrische lamellare Aggregate, umfassend Phospholipide mit einem Phosphatidylcholingehalt von 30 bis 99 Gew-% und Fluorcarbone, b) ein oder mehrere wasserlösliche Antioxidationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schalenextrakt von weißen Weintrauben; Pflanzenextrakte der Familie Labiatae; Scha- lenextrakt von weißen Pampelmusen; grüner Tee-Extrakt; grüner Kaffee-Extrakt; einem Produkt, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse und durch Zusatz eines Extraktes von Seidenraupen und im Gemisch mit einem Gel und Phospholipiden; und Gemische davon; wobei die Zusammensetzung einen Radikalschutzfaktor (RPF) von wenigstens 4000 -1014 Radikale/mg hat.
Im Sinne der Erfindung bedeutet die Behandlung der Haut „bei" einer Therapie mit Röntgenstrahlen, dass die Behandlung vor der Bestrahlung, während der Bestrahlung, d.h. zwischen den einzelnen Sitzungen, und/oder nach der Bestrahlung vorgenommen wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass eine Zusammensetzung aus Sauerstofftragenden asymmetrischen lamellaren Aggregaten und bestimmten Antioxidationsmitteln, sofern diese Zusammen- setzung einen Radikalschutzfaktor in der anwendungsbereiten Formulierung von größer als 4000 *1014 Radikale/mg hat, deutliche Verbesserungen beim Einsatz auf durch Röntgenstrahlen geschädigter Haut erzielt, insbesondere die Elastizität der Haut signifikant verbessert werden kann und die Hautfeuchtigkeit wenigstens den Normalzustand wieder erreichen kann. Die Zusammensetzung bzw. das dermatologische Mittel werden normalerweise als Creme eingesetzt und übertreffen in ihren Wirkungen den bisher verwendeten Puder bei weitem. Es wurde weiterhin gefunden, dass trotz hoher Anteile an Aggregaten und bestimmten Antioxidationsmitteln stabile Formulierungen mit ästhetischem Aussehen hergestellt werden können .
Das dermatologische Mittel enthält weiterhin bestimmte Hilfs- und Trägerstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Wasser, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Verdickungsmittel, Alkohole, Polyole, Ester, Elektrolyte, Gelbildner, polare und unpolare Öle, PoIy- mere, Copolymere, Emulgatoren, Stabilisatoren und Emollientien .
Es können auch noch weitere Wirkstoffe hinzugegeben werden, die den Zustand der Haut positiv beeinflussen, z.B. Kreatin,
Kreatinin, Biotin, Isoflavone oder Isoflavonoide . Auch
Eucalyptusöl, Harnstoff und Mineralsalze, insbesondere NaCl,
Meeresmineralien, Osmolyte, Vitamin C und Derivate davon,
Vitamin A und Derivate davon, Carotinoide und Carotine, wie z. B α-Carotin, ß-Carotin, Harnsäure und Derivate davon, α-
Hydroxysäuren, Tocopherylacetat können hinzugesetzt werden.
Ein besonders bevorzugtes wasserlösliches Antioxidations- mittel ist ein Produkt, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse, das wenigstens 90 % Proanthocyanidin-Oligomere enthält. Dieses Produkt enthält weiterhin einen Extrakt von Seidenraupen, der das Peptid Cecropine, Aminosäuren und ein Vitamingemisch enthält. Beide Extrakte liegen im Gemisch mit einem Gel vor und zusammen mit Phospholipiden . Es wird in den Beispielen als RPF-Komplex I bezeichnet.
Weitere bevorzugte Antioxidationsmittel sind Pflanzenextrakte der Familie Labiatae, zu denen Rosmarin, Oregano, Salbei und Melisse gehören. Besonders bevorzugt sind Rosmarin und Oregano, wie Rosmarinsäure enthaltende Extrakte oder Extraktgemische, wie z.B. das Produkt Origanox®.
Die Antioxidationsmittel liegen bevorzugt im Bereich vom 0,5 bis 5 Gew-%, insbesondere 2 bis 3 Gew-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. Dabei liegt der Anteil eines einzelnen Antioxidationsmittels, wie z.B. grüner Tee- Extrakt, bei maximal 3 Gew-%. Die erfindungsgemäß eingesetzten Antioxidationsmittel haben einen Radikalschutzfaktor von größer als 4000 Radikale pro mg der Substanz. Im Zusammenhang mit dem genannten bevorzugten Antioxidationsmittel RPF-Komplex I wurden in der WO 99/66881 Details zu dem Radikalschutzfaktor erläutert. Der Radikalschutzfaktor (RPF) bestimmt die Aktivität zur Bindung freier Radikale durch ein Antioxidationsmittel gegenüber einer Testsubstanz. Diese Testsubstanz besteht aus einem sehr reaktionsfähigen, halbstabilen Radikal, das mit allen bekann- ten Antioxidationsmitteln reagiert. Die Messung des RPF erfolgt in der Weise, daß die Signalamplitude des Testradikals durch Elektronenspinresonanz (ESR/EPR) vor und nach dem Vermischen mit einem Antioxidationsmittel gemessen und daraus der RPF berechnet wird.
Das genaue Messverfahren ist beschrieben von Herrling, Groth, Fuchs und Zastrow in Conference Materials "Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Düsseldorf, S: 150- 155, Verlag f. ehern Ind. 1997. Dabei wird, ausgehend von der bekannten Konzentration des Testradikals oder der Anzahl von dessen freien Radikalen (Radikale pro ml) eine Signalamplitude Si mittels eines ESR-Spektrometers gemessen. Das Testradikal ist ebenso wie das Antioxidationsmittel in einer Wasser/Alkohollösung gelöst. Dann wird die Signalamplitude S2 des Antioxidationsmittels gemessen. Die normalisierte Differenz zwischen den beiden Signalamplituden ist der Reduktionsfaktor RF.
RF = (S1-S2)ZS1
Das Ergebnis der Testradikalreduzierung RC x RF wird zu der Menge der Produkteingabe PI (mg/ml) normalisiert. Der Radikalschutzfaktor wird nach der folgenden Gleichung berechnet _ „„ RC[Radikale/ml]xRF KF b —
PI[IHgImI]
Das Ergebnis ist RPF = N x 1014 [Radikale pro mg] , wobei N eine positive reale Zahl ist. Die Angabe erfolgt vereinfacht ohne den Zusatz "1014".
Bevorzugte Bereiche für den RPF der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen bei 4000-8000 Rad/mg, insbesondere 5000-7000 Rad/mg.
Die für die Erfindung eingesetzten Öle können übliche kosmetische Öle sein, wie ein Mineralöl; hydriertes Polyisobuten, synthetisches oder aus Naturprodukten hergestelltes Squalan, kosmetische Ester oder Ether, die verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können; pflanzliche Öle; oder Gemische zweier oder mehrerer davon.
Besonders geeignete Öle sind beispielsweise Siliconöle und pflanzliche Öle, wie Calendulaöl, Jojobaöl, Avocadoöl, Macadamianußöl, Borretschöl, Kokosnußoil, Maisöl, Baum- wollsamenöl, Olivenöl, Palmkernöl, Rapssamenöl, Safloröl, Sesamsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Weizenkeimöl, Traubenkernöl, Kukuinußöl, Distelöl und Gemische davon. Besonders bevorzugt ist Borretschöl. Bevorzugte Siliconöle sind cyclische Siliconöle wie Cyclopentasilxoane, Cyclotetrasilxoane und Cyclohexasilxoane .
Polyole sind ebenfalls mögliche Bestandteile des erfindungsgemäßen dermatologischen Mittels. Dies sind z.B Propylenglycol, Dipropylenglycol, Ethylenglycol, Isoprengly- col, Glycerin, Butylenglycol, Sorbitol und Gemische davon. Das erfindungsgemäße dermatologische Mittel kann auch übliche Feuchthaltemittel enthalten, wie Glycerin, Butylenglycol, Propylenglycol und Gemische davon.
Das erfindungsgemäße dermatologische Mittel kann als Gel vorliegen. Zu geeigneten Gelbildnern gehören Carbomer, Xanthangummi, Carrageenan, Akaziengummi, Guargummi, Agar-Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose, quaternisierte Cellulose, quaternisierter Guar, bestimmte Polyacrylate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Montmorillonit . Bevorzugt ist der Gelbildner Carbomere.
Im Gegensatz zu üblichen Liposomen, die vollständig geschlossene Lipid-Bilayer-Membranen darstellen, die ein wässriges Volumen eingeschlossen enthalten, haben die erfindungsgemäß eingesetzten asymmetrischen lamellaren Aggregate einen dreischichtigen Aufbau. Sie tragen in ihrem Kern hydrophobe Fluorcarbone, die zum Transport von Sauerstoff befähigt sind. Ihre grenzflächenchemische Stabilisierung erfolgt primär durch eine Monolayer mit inverser Anordnung und sekundär durch einen sich daran anschließenden Aufbau von Bilayer- Schichten. Erfindungsgemäß weisen die asymmetrischen lamellaren Aggregate daher zumindest immer eine dreischichtige Struktur auf im Unterschied zu den zweischichtigen bekannten Vesikeln. Wegen der Besonderheit ihrer strukturellen Anordnung werden diese als asymmetrische lamellare Aggregate bezeichnet. Ihre außergewöhnliche kolloidchemische Stabilität ist vermutlich auf die lamellare Struktur und auf die Oberflächenladung der Aggregate zurückzuführen. Letztere ist auf die Auswahl geeigneter Phospholipide beziehungsweise deren Mischungen natürlicher wie auch synthetischer Herkunft zurückzuführen. In erster Linie sind für eine vorteilhafte Wirkung in diesem Sinne Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin im genannten Konzentrationsbereich von 30 bis 99 % in Verbindung gegebenenfalls mit Lysolecithinen der Konzentration von 0,1 bis 10 % und/oder geladenen Phopsholipiden im Konzentrationsbereich 0,1 bis 30 Gew-% verantwortlich. Die angesprochene Wirkung der Phospho- lipide wird durch entsprechende negative Zeta-Potentiale und durch die Messung von Ladungsdichten (bei Titration mit einem kationischen Polyelektrolyten) verifiziert.
Der Anteil der asymmetrischen lamellaren Aggregate liegt vorzugsweise im Bereich von 8 bis 30 Gew-%, insbesondere 10 bis 25 Gew-%. Dabei beträgt der Anteil des Perfluorcarbons, vorzugsweise Perfluordekalin, innerhalb der Aggregate 10 bis 45 Gew-%, vorzugsweise 20 bis 40 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aggregate.
Wie bereits erwähnt, ist eine bevorzugte Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. des erfindungsgemäßen dermatologischen Mittels eine Creme. Das dermatologische Mittel kann aber auch als Lotion oder Salbe vorliegen. Überraschend zeigt die Kombination von Sauerstofftragenden Aggregaten und bestimmten Antioxidationsmitteln eine deutlich höhere Wirkung als die Einzelkomponenten. So konnte im Vergleichsversuchen festgestellt werden, dass eine Verbesserung der Hautfeuchtigkeit und der Hautelastizität in einem nicht zu erwartenden Maße auftreten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung der Haut eines Probanden bei einer Therapie mit Röntgenstrahlen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass auf die den Röntgenstrahlen ausgesetzten Hautareale vor dem Beginn der Behandlung und nach den wiederholten Behandlungen ein dermatologisches Mittel aufgebracht wird, das eine Zusammensetzung umfasst, die a) Sauerstofftragende asymmetrische lamellare Aggregate, umfassend Phospholipide mit einem Phosphatidylcholingehalt von 30 bis 99 Gew-% und Fluorcarbone, b) ein oder mehrere wasserlösliche Antioxidationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenextrakten der Familie Labiatae; Schalenextrakt von weißen Weintrauben; Schalenextrakt von weißen Pampelmusen; grüner Tee-Extrakt; grüner Kaffee- Extrakt; einem Produkt, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse und Zusatz eines Extraktes von Seidenraupen und im Gemisch mit einem Gel und Phospholipiden; und Gemische davon; wobei das Mittel einen Radikalschutzfaktor (RPF) von wenigstens 4000 -1014 Radikale/mg hat.
Die Erfindung soll nachstehend durch Beispiele näher erläutert werden. Alle Angaben erfolgen in Gewichtsprozent, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 Körpercreme I Bereich bevorz
Phase A
Wasser q. s . ad 100
Glycerine 2-5 2
Carbomere 0,3-0,5 0,3
2-Brom-2-nitropropan-l , 3-diol 0,08-1,5 0,1
Tetrasodium EDTA 0, 01-0, 04 0, 04
Phase B
Isopropyl Myristate 1,5-3 3
PPG-15 Stearyl Ether + BHT 3-4,5 3
Shea Butter 3-5 3
Steareth-2 1-3 2,3
Tocopheryl Acetate 1-5 2
Borago Officinalis Seed OiI 0,5-2 2
Cyclopentasiloxane 0,5-2, 0 1,9 Steareth-21 0,5-2 1,5
Cyclohexasiloxane 0,3-1,5 1
Cyclotetrasiloxane 0,02-0,03 0,025 Phase C Magnesium Aluminium Silicate 0,8-1,2 1
Xanthan Gum 0,1-0,6 0,6
Panthenol & Water 0,1-1 0,5 Phase D
RPF Komplex I* 0,5-5 2 AOCS** 5-25 10
Green Tea Extract 0,5-4,8 3
* gemäß WO 99/66881 Wirkstoffkomplex.
Die Herstellung dieses Wirkstoffkomplexes erfolgte, indem erst eine Gelgrundlage hergestellt wurde. Dazu wurde Gelpulver, wie Carbomer, in Wasser gegeben, darin homogenisiert und anschließend z.B. mit Triethanolamin neutralisiert. Danach erfolgte eine Zugabe von Ethanol und Glycerin zur besseren Einarbeitbarkeit, wobei die entsprechende Mischung gut verrührt wurde.
Zu dieser Gelgrundlage wurde ein Gemisch von Phospholipiden (Phoslipon®) , Quebracho-Extrakt und Seidenraupenextrakt gegeben und bei einer Temperatur von höchstens 450C damit vermischt. Anschließend erfolgte die Zugabe eines weiteren Teiles des obigen Gels oder eines zweiten Gels, wie Guar Propyltriammoniumchlorid, das gut mit dem Gesamtgemisch bei erhöhter Temperatur, jedoch unter 450C verrührt wurde. Man erhielt auf diese Weise den Wirkstoffkomplex, der als RPF Komplex I bezeichnet wurde.
** hergestellt aus 40 % Perfluordecalin, 4 % LecithinMK 05, 6,4 % PPG, 0,1 % Bronopol® und 33,5 % Wasser durch Zugabe von Glycerin und PPG zu Lecithin bei <40 0C, Zugabe von Perfluor- decalin in kleinen Mengen bei gleicher Temperatur und mittleren Drehzahlen (500-1000 U/min) des Rührers und schließlich Zugabe von Wasser und Bronopol in kleinen Mengen bei gleichen Bedingungen und späterer Erhöhung der Drehzahl bis auf 3000 U/min und dann nachfolgender Temperaturabsenkung und Rühren bis zur Homogenität.
Die Herstellung der Zusammensetzung von Beispiel 1 erfolgt durch separate Herstellung der Phasen A und B bei etwa 75 0C unter Rühren. Nach dem Zusammenführen der Phasen A und B und einer Homogenisierung über ca. 20 Minuten wird auf ca. 40 0C abgekühlt. Die Phase C wird unter Rühren hinzugesetzt, und bei ca. 35 0C wird die Phase D unter Rühren zugesetzt. Man erhält eine über mehrere Monate stabile Formulierung mit einem ästhetischen, leicht gelblichen Aussehen.
Der RPF wird mit 5800 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung .
Beispiel 2 Körpercreme II
Die Zusammensetzung entsprach der von Beispiel 1, jedoch mit 25 % AOCS in Phase D.
Beispiel 3 Körpercreme III Phase A
Wasser q.s. ad 100
Glycerine 2
Carbomere 0, 3 2-Brom-2-nitropropan-l, 3-diol 0,1
Tetrasodium EDTA 0,03 Phase B
Isopropyl Myristate 3
PPG-15 Stearyl Ether + BHT 2,8 Shea Butter 3
Steareth-2 2,4
Tocopheryl Acetate 1,8
Borago Officinalis Seed OiI 2 Cyclopentasiloxane 2
Steareth-21 1,5
Cyclohexasiloxane 1,2
Cyclotetrasiloxane 0,03
Phase C Magnesium Aluminium Silicate 1
Xanthan Gum 0, 6
Panthenol & Water 0,5
Phase D
AOCS** 25 Green Tea Extract 2
RPF-Komplex I 1
** hergestellt wie in Beispiel 1.
Die Herstellung und das Aussehen der Zusammensetzung entsprechen der von Beispiel 1. Der RPF wird mit 4900 Rad/mg gemessen.
Beispiel 4
In eine randomisierte Doppelblindstudie mit Placebo-Kontrolle wurden 40 Patientinnen (Alte 45-75 Jahre) einbezogen nach brusterhaltender Operation eines Mammakarzinoms. Die Therapie begann 1 Woche vor dem Beginn einer nachfolgenden Behandlung mit Röntgenstrahlen und wurde während der Bestrahlung, d.h. zwischen den einzelnen Bestrahlungen, für 5 Wochen fortgesetzt . Bestrahlung mit 25 Behandlungen mit jeweils 2 Gy, insgesamt 50 Gy (Gerät: Mevatron Primus®).
Auftragsmenge einer O/W-Creme: lOmg/cm2 Hautfläche zweimal täglich auf die bestrahlten Brustpartien.
Verum-Gruppe : mit einer Formulierung gemäß Beispiel 1. Placebo-Gruppe : mit einer Formulierung gemäß Beispiel 1 ohne Phase D.
Bewertungen
1. Bewertung der Hautrötung mit SCORE-Einheiten von 0-4:
0 = negativ, ohne Irritation
1 = leichtes Erythem, sichtbar, pinkfarben 2 = Erythem, blassrot
3 = Erythem (livid)
4 = starkes Erythem mit Papeln/Pusteln
Die SCORE-Bewertung zeigt bereits in der dritten Woche einen deutlichen Anstieg in der Placebo-Gruppe, während die Verum- Gruppe noch ohne Irritation ist. Für die Placebo-Gruppe erhöht sich der SCORE-Befund deutlich, für die Verum-Gruppe nur sehr verhalten. Nach 5 Wochen zeigt die Verum-Gruppe etwa 40 % weniger Irritationsscore unter Strahlenbehandlung als die Placebo-Gruppe.
2. Messung der Hautfeuchtigkeit mit dem Corneometer® 820
Nach einwöchiger Vorbehandlung von etwa 93 relativen Einheiten (RU) fielen in beiden Gruppen die Werte ab auf ca. 83 RU
(Verum) bzw. 76 RU (Placebo) und zeigten nach 5 Wochen einen Unterschied von ca. 15 % mit 73 RU (Verum) und 62 RU
(Placebo) . 3. Messung der Hautelastizität mit dem Cutometer® SEM 575 (Viscoelastizität und Plastizität)
Der Elastizitätsindex für die Verum-Gruppe erhöhte sich nahezu kontinuierlich im Verlauf von 5 Wochen von 2 auf 26, während die Erhöhung für die Placebo-Gruppe nur von 2 auf 8 erfolgte. Damit lag die Verum-Gruppe um 19 % besser als die Placebo- Gruppe .
Insgesamt zeigt die Studie in allen 3 bewerteten Kriterien eine deutliche Verbesserung für die bestrahlten Hautpartien solcher Patientinnen, die eine Creme der vorliegenden Erfindung verwendeten. Bei Nachsorgeuntersuchungen nach 3 Monaten und dann 6 Monaten bis zu 3 Jahren wurden diese Werte der Verum-Gruppe bestätigt.
Beispiel 5
Zur Klärung des Einflusses von Antioxidationsmitteln und Sauerstofftragenden Aggregaten wurden Messungen an Gewebeproben durchgeführt. Es wurde die Hautelastizität und die Hautfeuchtigkeit nach den im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren bewertet.
Auftragsmenge: 2 mg/cm2 bei 21 0C und 52 % rel.
Luftfeuchtigkeit
Corneometer-Messung nach 0,5h-2h-8h nach einmaligem Auftragen;
Angabe in % gegenüber dem Ausgangswert.
Cutometer-Messung nach 3 Tagen-6 Tagen-14 Tagen nach Auftragen einmal täglich; Angabe in % Erhöhung des Verhältnisses Uv/Ue
(viskoelastische Rückkehr nach elastischer Deformation
(Vakuum) ) .
Creme A : Creme gemäß Beispiel 2 Creme B : Creme gemäß Beispiel 2 ohne 2 % RPF-Komplex I und 3 % grüner Tee-Extrakt
Creme C : Creme gemäß Beispiel 2 ohne 25 % AOCS
A B C
Elastizität 12-19-24 5-12-16 4-6-6 (0,5-2-5 3h)
Feuchtigkeit 92-88-86 ]8-76-59 74-41-15 (3-6-14 Tg.
Die erfindungsgemäße Creme zeigt damit signifikant erhöhte Werte, die einen Synergismus erkennen lassen.
Beispiel 6 Körpercreme IV Die Zusammensetzung der Phasen A, B und C entspricht der von Beispiel 1.
Phase D Bereich bevorzugt
RPF-Komplex I* 0,5-5 2,5 AOCS** 5-25 15
Green Tea Extract 0,5-4,8 3 Rosmarinus Officinalis Flower Extract 0,1-0,5 0,1
* und ** siehe Beispiel 1.
Der RPF wird mit 5800 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung .
Beispiel 7 Körpercreme V Die Zusammensetzung entspricht der von Beispiel 6. Zusätzlich enthalten ist Oreganum Vulgäre Leaf Extract (Bereich 0,1-5 %; bevorzugt 1 %) . Der RPF wird mit 6820 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung. Beispiel 8 Körpercreme VI
Die Zusammensetzung der Phasen A, B und C entspricht der von Beispiel 1.
Phase D Bereich bevorzugt RPF-Komplex I* 0,5-5 2,8
AOCS** 5-25 17
Green Tea Extract 0,5-4,8 2,8
Sea Water 0,2-0,5 0,2
Vitis Vinifera (White Grape) Skin Extract (Quest Int., USA/
Givaudan-Roure, USA) 0,5-1 0,5
* und ** siehe Beispiel 1.
Der RPF wird mit 4200 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung.
Beispiel 9 Körpercreme VII
Die Zusammensetzung der Phasen A, B und C entspricht der von Beispiel 1. Phase D Bereich bevorzugt
RPF-Komplex I* 0,5-5 2,3
AOCS** 5-25 13
Salvia Officinalis Extract 0,1-5 1,2
* und ** siehe Beispiel 1.
Der RPF wird mit 4870 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung .
Beispiel 10 Körpercreme VIII Die Zusammensetzung entspricht der von Beispiel 9. Zusätzlich enthalten ist Citrus Grandis (Grapefruit) Skin Extract (Bereich 0,1-3; bevorzugt 2,0). Der RPF wird mit 5120 Rad/mg gemessen für die bevorzugte Zusammensetzung. Beispiel 11 Körpercreme IX
Die Zusammensetzung entspricht der von Beispiel 1 ohne Green Tea Extract. Der RPF wird mit 5240 Rad/mg gemessen.
Beispiel 12 Körpercreme X
Die Zusammensetzung entspricht der von Beispiel 6 ohne Green Tea Extract. Der RPF wird mit 5330 Rad/mg gemessen.

Claims

P432606PC-ZiePatentansprüche
1. Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines dermatologischen Mittels zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Haut bei einer Therapie mit Röntgenstrahlen, wobei die Zusammensetzung umfasst a) Sauerstofftragende asymmetrische lamellare Aggregate, umfassend Phospholipide mit einem
Phosphatidylcholingehalt von 30 bis 99 Gew-% und Fluorcarbone, b) ein oder mehrere wasserlösliche Antioxidationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenextrakten der Familie Labiatae; Schalenextrakt von weißen Weintrauben; Schalenextrakt von weißen Pampelmusen; grüner Tee-Extrakt; grüner Kaffee- Extrakt; einem Produkt, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse und Zusatz eines Extraktes von Seidenraupen und im Gemisch mit einem Gel und Phospholipiden; und Gemische davon; wobei die Zusammensetzung einen Radikalschutzfaktor (RPF) von wenigstens 4000 -1014 Radikale/mg hat.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der asymmetrischen lamellaren Aggregate im Bereich von 8 bis 30 Gew-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Antioxidationsmittel im Bereich von 0,5 bis 5 Gew-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bevorzugt von 2 bis 3 Gew-%.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Pflanzenextrakte der Familie Labiatae ausgewählt sind unter den Extrakten von Rosmarin, Oregano, Salbei und Melisse, wobei Rosmarin und Oregano besonders bevorzugt sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidationsmittel das Produkt ist, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse und Zusatz eines Extraktes von Seidenraupen und im Gemisch mit einem Gel und Phospholipiden .
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrischen lamellaren Aggregate eine wenigstens dreischichtige Struktur haben.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrischen lamellaren Aggregate 20 bis 45 Gew-%
Perfluordekalin enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aggregate.
8. Dermatologisches Mittel umfassend eine Zusammensetzung, gekennzeichnet durch a) Sauerstofftragende asymmetrische lamellare Aggregate, umfassend Phospholipide mit einem Phosphatidylcholingehalt von 30 bis 99 Gew-% und Fluorcarbone, b) ein oder mehrere wasserlösliche Antioxidationsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pflanzenextrakten der Familie Labiatae; Schalenextrakt von weißen Weintrauben; Schalenextrakt von weißen Pampelmusen; grüner Tee-Extrakt; grüner Kaffee- Extrakt; einem Produkt, erhalten durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse und Zusatz eines Extraktes von Seidenraupen und im Gemisch mit einem Gel und Phospholipiden; und Gemische davon; wobei die Zusammensetzung einen Radikalschutzfaktor (RPF) von wenigstens 4000 -1014 Radikale/mg hat.
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