EP1877046A2 - Topische verwendung von radikalfangenden substanzen zur antipyretischen behandlung - Google Patents

Topische verwendung von radikalfangenden substanzen zur antipyretischen behandlung

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Publication number
EP1877046A2
EP1877046A2 EP06755030A EP06755030A EP1877046A2 EP 1877046 A2 EP1877046 A2 EP 1877046A2 EP 06755030 A EP06755030 A EP 06755030A EP 06755030 A EP06755030 A EP 06755030A EP 1877046 A2 EP1877046 A2 EP 1877046A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparation
acid
radical
substances
derivatives
Prior art date
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Ceased
Application number
EP06755030A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karin Golz-Berner
Leonhard Zastrow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Coty Prestige Lancaster Group GmbH
Original Assignee
Coty Prestige Lancaster Group GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Coty Prestige Lancaster Group GmbH filed Critical Coty Prestige Lancaster Group GmbH
Publication of EP1877046A2 publication Critical patent/EP1877046A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to the use of one or more radical-scavenging substances as therapeutically active substances in a topical preparation for antipyretic treatment.
  • the invention also provides the use of radical scavenging substances as active ingredients in a combination preparation for the treatment of fever, wherein the combination preparation comprises a topical preparation and an oral preparation in a free combination and both preparations independently contain one or more free radical scavenging substances.
  • the two preparations of the combination preparation are provided according to the invention for simultaneous, separate or time-graded administration.
  • Fever is a physiological condition characterized by an increase in body temperature. With 38 to 38.5 0 C is called moderate fever, at 39 to 40.5 0 C by high fever and also of a very high fever.
  • salicylates characterized by acetylsalicylic acid (for example aspirin) are the most widely used antipyretic agents.
  • aspirin is in principle well tolerated by most people, a number of toxic side effects are associated with its use, namely salicylate-induced gastric ulcers and sometimes gastrointestinal bleeding.
  • the para-aminophenol derivatives acetaminophen and phenacetin are alternatives to aspirin with respect to their antipyretic action, with acetaminophen a somewhat has lower toxicity than phenacetin and also does not show the undesirable side effects of aspirin.
  • acetaminophen there is a risk of hepatic necrosis if it is acutely overdosed. In chronic overdose hemolytic anemia may occur as a form of acute toxicity.
  • the object of the invention was to find alternative active ingredients for fever treatment.
  • the object is achieved by providing a topically applicable preparation form containing radical-scavenging substances or substance mixtures.
  • Antioxidants with a certain capacity to catch free radicals can not only be reduced, but at the same time a fever-lowering effect is effected.
  • particularly suitable are those topical preparations whose radical protection factor is at least 250 ⁇ 10 14 radicals per mg of preparation, measured by determining the number of free radicals of a solution of a test substance (Si) by means of electron spin resonance (ESR) in comparison with the ESR measurement result of the preparation after the relationship
  • the Radical protection factor 800 ⁇ 10 14 radicals per mg of preparation, particularly preferably 30 000 ⁇ 10 14 radicals per mg of preparation.
  • the radical protection factor indicates the activity for binding of free radicals by an antioxidant or a radical scavenger to a test substance.
  • the radical scavenger or the z. B. be applied in a dermatological preparation on the skin.
  • compositions of the invention in addition to the (n) radical scavenger (s) further dermatological excipients and carriers, as they are commonly used in such preparations, for.
  • water preservatives, dyes, thickeners, moisturizing substances, alcohols, polyols, electrolytes, gel formers, polar and nonpolar oils, polymers, copolymers, emulsifiers, stabilizers, fillers.
  • these are coated with at least one pharmaceutically acceptable excipient and optionally other excipients to solid formulations such as creams, gels, ointments or emulsions or liquid formulations such as solutions, suspensions , Lotions, rinses, serums or oils in usually formulated.
  • Suitable bases for ointments, creams or gels are, for example, petroleum jelly, paraffins such as hard paraffin or thick paraffin, medium-chain triglycerides, natural waxes, wool wax, isopropyl myristate, fumed silica, bentonite, starch, alginates, cellulose and cellulose ethers, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycols and others.
  • Suitable solvents for lotions and solutions are water or water-alcohol mixtures.
  • liposomes, cyclodextrins or nanoparticles which ensure optimum transport of the antioxidants into the skin can also serve as carrier systems for the antioxidants.
  • Transdermal systems are also considered as topical preparations, for example adhesives, patches or dressings which contain the antioxidants together with a carrier.
  • Useful carriers may contain absorbable, pharmacologically acceptable solvents to aid in the passage of the antioxidants through the skin.
  • Solvents which ensure good penetration of the radical-scavenging substances into the skin are, for example, the alcohols phenylethanol-1, glycerol or ethanol or mixtures thereof.
  • the topical preparations contain stabilizers for the antioxidants.
  • Advantageous therapeutic preparations are also aqueous systems in the form of tinctures or baths, or dry substances intended for the preparation of baths.
  • all generally known enzymatic and non-enzymatic antioxidants can be used as radical-scavenging substances, provided that they can be formulated into a preparation to be applied dermal and have a corresponding radical protection factor.
  • the antioxidants used are, for example, selected from the group of vitamins consisting of tocopherols and their derivatives, especially ⁇ -
  • Tocopherol or ⁇ -tocopheryl ester especially tocopheryl acetate, Tocopheryl acylate, laurate, myristate, palmitate, oleate or linoleate; Vitamin A and its derivatives, especially retinyl palmitate; Vitamin C and its derivatives, especially isoascorbate, (2- or 3- or 6-) o-alkylascobic acids, ascorbic acid esters, such as ascorbyl acetates, ascorbyl phosphates, 6-o-lauroyl, myristoyl, palmitoyl, oleoyl or linoleoyl L-ascorbic acid; Folic acid and its derivatives.
  • flavonoids comprising flavones, flavonols, flavanonals and chacones, in particular citrus flavonoids, for example rutin, naringin and neohesperidin; Carotenoids and carotenes such as ⁇ -carotene and ⁇ -carotene; ⁇ -lipoic acid, lipoic acid amide; Amino acids such as histidine, glycine, tyrosine, tryptophan and amino acid derivatives; ⁇ -hydroxy acids such as citric acid, lactic acid, malic acid; Uric acid and its derivatives; Rutinic acid, ⁇ -glucosylrutin; Phenolic carboxylic acids such as rosmarinic acid or ferulic acid; humic acid; Bile acids and bile acid derivatives such as methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and la
  • RPF complex The preparations described in WO 99/66881, WO 01/26617 and DE 103 25 156 A1 from plant extracts with a high radical protection factor, which are referred to as RPF complex, can also be used as antioxidants in the present invention.
  • plant extracts are acerola extract, citrus peel or leaf extract (Citrus bigaradia, Citrus hystrix, Citrus aurantifolia, Citrofurtunella microcarpa, Citrus aurantium, Citrus reticulata), bitter orange extract (peel or fruit), cherry extract of the Spanish cherry Cherry, kiwi extract (Actinidia chinensis), papaya fruit extract (Caricae papayae), tea extract [leaves of green or black tea, leaves or bark of New Jersey tea (Ceanthus velutinas)], coffee bean extract of green or roasted beans, Prunus extracts, e.g.
  • Prunus armeniaca Prunus dulcis, Prunus persica, Prunus domestica, Prunus spinosa, Prunus serotina, Prunus virginiana, extracts of the bark of the Mexican skin tree (Mimosa tenuiflora), Angelica root extract (Angelica archangelica), Pongamia pinnata extract, tomato extract Der Content of these plant extracts in the topical preparation may be between 0.05 and 45% by weight, preferably 0.1 to 40% by weight, in particular 1.5 to 20% by weight, and mixtures of these extracts may also be present in the preparation of active compound , The concentration depends on the radical protection factor of the extract or radical scavenger. Thus, extracts with very high radical protection factors from 10,000 to 90,000 may be present in relatively low concentrations of 0.1% by weight, provided that they maintain the corresponding radical protection factor for longer periods of several weeks to months.
  • radical scavengers of 3-33% by weight, in particular 12-26% by weight, based on the total weight of the topical preparation.
  • the radical protection factor of the preparation is at least 300 ⁇ 10 14 radicals per mg of preparation, in particular at least 800 ⁇ 10 14 radicals per mg, particularly preferably at least 1400 ⁇ 10 14 radicals per mg.
  • Embodiments of the invention in which the radical protection factor of the preparation is from 1500 to 30,000 x 10 14 radicals per mg of preparation are especially preferred.
  • the concentration of radical scavenger or radical scavenging mixture in the range from 5 to 40% by weight is preferred, in particular in the range from 8 to 35% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • the enzymatic antioxidants such as superoxide dismutase and metal complexes having similar activity as, for example, catalase and glutathione peroxidase.
  • RPF complex I of WO99 / 66881 (e.g., example 1 or 2) or WO 01/26617.
  • RPF complex I of WO99 / 66881 (e.g., example 1 or 2) or WO 01/26617.
  • This consists of a preparation of active compound containing in a product obtained by extraction of the bark of Quebracho blanco and subsequent enzymatic hydrolysis product containing at least 90% by weight of proanthocyanidin oligomers and at most 10% by weight of gallic acid, in microcapsules, and a through Extracting silkworm extract containing the peptide cecropins, amino acids and a vitamin mixture, and a nonionic, cationic or anionic hydrogel or mixture of hydrogels, and one or more phospholipids and water (RPF 2400), optionally supplemented by cyclodextrins and Yeast digestion product (RPF 4800) described below.
  • One advantageous free radical scavenger is also a mixture of enzymes and vitamins, specifically a obtained by ultrasonic decomposition product of a yeast, wherein the digestion product SOD, protease, vitamin B 2, vitamin B 6, vitamin B 2, vitamin D 2 and vitamin E contains. Preferably, it contains at least 150 U / ml SOD, protease and vitamins B and D, with the ratio SOD: protease as international units at least in the range of 3: 1 to 8: 1 (RPF 2020 x 10 14 radicals / mg).
  • the preparation of the enzyme / vitamin mixture is carried out via a digestion method by means of ultrasound, which is described in DE 4241154C1 and in which an ultrasonic flow cell cell dispersion or suspension is passed through a sound room in which the sonotrode in half to two-thirds of their length in the Flow cell protrudes and immersed in the medium to be sonicated.
  • the sonotrode has an angle of 80.5 to 88.5 °, and the ratio immersion length of the sonotrode in mm to the sonication volume in ml is set to a value of 1: 1, 1 to 1: 20.
  • the solids content in the medium to be sonicated is in the range of 1: 0.02 to 1: 2.2 (wt.%).
  • AIs cell dispersion may include yeasts such as baker's yeast, brewer's yeast, wine yeast and specially treated yeasts such.
  • yeasts such as baker's yeast, brewer's yeast, wine yeast and specially treated yeasts such.
  • B. SOD-enriched yeasts are used.
  • An advantageously used cell dispersion contains z.
  • z. B. 1-10% by weight of such a yeast digestion product from baker's yeast or bio-yeast can synergistically increase an already existing radical protection factor of another oxidizing agent.
  • Other preferred radical scavengers include (in brackets the RPF values without the suffix "x10 14 radicals / mg") tomato extract (1000); carrot extract (300); RPF complex + vitamin E in cyclodextrin (7200); stabilized vitamin C (8290 Yeast yeast digestion product from baker's yeast (2020); rapeseed extract (67,000); RPF complex I in cyclodextrins (720); Origano oil (Origanox) (90306); Origanum vulgare extract (80000); Tannic acid (310000); Pine bark extract (12500); Himothatus sucruba extract (700); Emplica® (Merck) (42400); grape skin white (53000); grape skin red (95100); flavonoid extract of red wine (6000); rosmarinic acid (36000-68000); Curry extract (12500); saffron extract (900); orange peel extract (24000); rapeseed oil (2550); strawberry oil (1300); green tea extract (21500); grapefruit extract (53000); sodium ascorbyl phosphat
  • the topical preparation contains the free-radical scavenger or radical scavenger mixture encapsulated in conventional liposomes or in asymmetric lamellar aggregates.
  • These aggregates consist of phospholipids and oxygen-loaded fluorocarbon or fluorocarbon mixture.
  • Their content of fluorocarbon is in the range of 0.2 to 100% weight / volume, the phospholipid one Phosphatidylcholin content of preferably more than 30 to 99% by weight, and wherein these aggregates a skin penetration depending on the critical solubility temperature of the fluorocarbons
  • Aggregates are oxygen carriers and allow penetration of the oxygen into the skin and thus better supply of the skin with oxygen. It may also contain aggregates in the preparation, which are loaded only with oxygen and thereby still support the action of the radical scavenger.
  • These aggregates are prepared by high-pressure homogenization of phospholipids such as soybean lecithin and egg lecithin or synthetic phospholipids or partially hydrogenated phospholipids having a phosphatidylcholine content of more than
  • Carbon compounds or mixtures thereof capable of producing gases such as
  • lysolecithins in the concentration range from 0.1 to 10% by weight and / or charged phospholipids such as phosphatidylethanolamine, n-acetylphosphatidylethanolamine or phosphatidic acid in the concentration range from 0.1 to 30% by weight can be present therein on the total weight of the aggregates.
  • these phospholipid-stabilized aggregates carry in their core hydrophobic fluorocarbons which are capable of transporting oxygen.
  • Their surface-chemical stabilization is primarily by a monolayer with inverse arrangement and optionally a subsequent construction of bilayer layers. Because of the peculiarity of their structural arrangement, these aggregates are referred to as asymmetric lamellar oxygen carriers.
  • Their exceptional colloid-chemical stability is probably due to the lamellar structure and surface charge of the aggregates. The latter is due to the selection of suitable phospholipids or their mixtures of natural as well as synthetic provenance. In the first place, phospholipids, in particular phosphatidylcholine, are responsible for a beneficial effect in this sense.
  • the mentioned effect of the phospholipids is verified by corresponding negative Zeta potentials and by the measurement of charge densities (in the case of a titration with a cationic polyelectrolyte).
  • Essential for the use of the fluorocarbon aggregates is the skin penetration as a function of the critical solubility temperature of the selected fluorocarbons or fluorocarbon mixtures (for the use of asymmetric lamellar aggregates see also DE-B-4221255.
  • fluorocarbons perfluorinated or highly fluorinated carbon compounds or mixtures capable of transporting gases such as oxygen and carbon dioxide.
  • Highly fluorinated hydrocarbon compounds are for the purposes of this invention, those in which most of the hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms, so that further replacement does not necessarily increase the gas transportability. This is usually achieved when approximately up to 90% of the hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms.
  • fluorocarbons in which at least 95% of the hydrogen atoms have been replaced, more preferably 98%, and most preferably 100%. It can be used a variety of fluorocarbons, z.
  • fluoroalkanes mono- or bicyclic and optionally fluoroalkyl-substituted fluorocycloalkanes, perfluorinated aliphatic or dicyclic amines, bis (perfluoroalkyl) ethenes, perfluoropolyethers or mixtures thereof.
  • fluorocarbons as perfluorodecalin, F-butyltetrahydrofuran, perfluorotributylamine, perfluorooctyl bromide, bis-fluoro (butyl) -ethene or bis-fluoro (hexyl) ethene or C ⁇ -Cg-perfluoroalkanes.
  • the topical preparation of the invention may further contain humectants such as glycerol, butylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof.
  • liposomes can also be used as a transport system for the modified kaolin-containing mixture within the preparation according to the invention.
  • Liposomes are completely closed lipid bilayer membranes that contain an aqueous volume. Liposomes can be unilamellar vesicles (having a single-membrane bilayer) or multilamellar vesicles (onion-like structures characterized by multiple membrane bilayers, each separated from the next by an aqueous layer).
  • the bilayer consists of two lipid monolayers that have a hydrophobic "tail” region and a hydrophilic "head region.”
  • the structure of the membrane bilayer is such that the hydrophobic (nonpolar) "tails" of the lipid monolayers are directed towards the Center of the bilayer orientate, while the hydrophilic "heads” oriented towards the aqueous phase.
  • phospholipids As phospholipids z. As are used phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid and lysolecithins and mixtures thereof. Well-known products are, for example, Phoslipon® or Nat®.
  • oils used in the preparation of the invention may be conventional cosmetic oils, such as a mineral oil; hydrogenated polyisobutene; synthetic or natural-made squalane; cosmetic esters or ethers, which may be branched or unbranched, saturated or unsaturated; vegetable oils; or mixtures of two or more thereof.
  • oils are, for example, silicone oils, mineral oils, hydrogenated polyisobutene, polyisoprene, squalane, tridecyl trimellitate, trimethylpropane triisostearate, isodecyl citrate, neopentyl glycol diheptanoate, PPG-15-stearyl ether and also vegetable oils, such as calendula oil, jojoba oil, avocado oil, macadamia nut oil, castor oil, Cacao butter, coconut oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, palm kernel oil, rapeseed oil, safflower oil, sesame seed oil, soybean oil, sunflower seed oil, wheat germ oil, grape seed oil, kukui nut oil, thistle oil and mixtures thereof.
  • the dermatological properties of the solid composition are influenced, such as degree of transparency, softness, hardness, spreading effect.
  • the formulations of the invention may be in the form of O / W or W / O emulsions.
  • Suitable emulsifying agents for O / W emulsions are for example addition products of 2-30 mol of ethylene oxide onto linear C 8 -C 22 fatty alcohols, Ci2 to C-2 2-fatty acids and C 8 -C 5 alkyl phenols; C 2 -C 2 2-fatty acid mono- and diesters of addition products of 1-30 mol of ethylene oxide onto glycerol.
  • Suitable emulsifiers for W / O emulsions are, for example, adducts of 2-15 moles of ethylene oxide with castor oil; Esters of C12-C22 fatty acids and glycerine, polyglycerol, pentaerythritol, sugar alcohols (eg sorbitol), polyglucosides (eg cellulose); polyalkylene glycols; Lanolin alcohol; Copolymers of polysiloxane-polyalkylpolyethers.
  • the radical protection factor determines the activity of a substance for binding free radicals to a test substance.
  • This test substance consists of a highly reactive, semi-stable radical that reacts with all known antioxidants.
  • radicals include nitroxides such as Proxo (2,2,5,5-tetramethyl-1-dihydropyrrolineoxy-nitroxide), Tempol (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy-4-ol-nitroxide), DTBN (Di-tert-butyl-nitroxide or preferably DPPH (1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl.
  • the measurement of the RPF is made by measuring the signal amplitude of the test radical by electron spin resonance (ESR / EPR) before and after mixing with an antioxidant / free radical scavenger and calculating the RPF therefrom.
  • RPF is known for a number of standard antioxidants, for all-trans retinol at 827, all-trans retinol acetate at 196; for DL- ⁇ -tocopherol at 41200 and for ⁇ -tocopheryl acetate at 48, respectively x 10 14 radicals / mg.
  • the exact measuring method for the radical protection factor is described by Herrling, Groth, Fuchs and Zastrow in Conference Materials "Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Dusseldorf, pp.
  • test substance here: DPPH
  • free radicals radicals per ml
  • a signal amplitude Si is measured by means of an ESR spectrometer.
  • the test radical like the antioxidant, is dissolved in a (eg 0.1 M) water / alcohol solution. Then the signal amplitude S 2 of the antioxidant is measured.
  • the normalized difference between the two signal amplitudes is the reduction factor RF.
  • the result of the radical reduction of the test substance RC x RF is normalized to the amount of product input PI (mg / ml).
  • RC is the amount of the test substance, i. the known number of radicals of the test substance.
  • the radical protection factor is calculated according to the following equation
  • RPF N x 10 14 [radicals per mg], where N is a positive real number, and the RPF can be simplified down to the numerical value of N. This shortening is used in the examples of the present invention.
  • the radical protection factor can be determined by means of an ESR spectrometer (GALENUS GmbH, Berlin, Germany) and is a size for labeling products in terms of their ability to bind free radicals.
  • the method is an in vitro method in which no individual properties of the user affect the antioxidants.
  • Cyclodextrins (Wacker chemistry) or mixtures thereof can be used. Cyclodextrins are known as encapsulating materials for pharmaceutical and cosmetic active ingredients and can therefore also be used here for the encapsulation of radical scavengers.
  • the above-mentioned topical preparations contain the radical-scavenging substances in a therapeutically effective amount. This can depend on various factors such as gender, age and individual
  • Embodiment of the invention are in the final preparation 5-45 wt.%
  • Antioxidant preferably 5-40 wt.%, Particularly preferably 10-35 wt.%, In particular 10-20 wt.%, Based on the total weight of
  • the topical pharmaceutical preparation is applied 2 to 6 times daily, for example, as a gel or cream, with one to two hours to wait before a repeat after the first application.
  • the topical preparation is applied hourly.
  • the application can be carried out preferably on the calves, on the arms and / or on the back.
  • a cut of up to 1-3 0 C is after hours, at the latest by 1 to 2 days with a high fever of 39 to 40.5 0 C achieved.
  • the present invention therefore also relates to the described use of said radical-scavenging substances in combination with the simultaneous oral administration of known antipyretics.
  • the dose of these antipyretics can be reduced by 30-70%.
  • the invention also relates to a method for antipyretic treatment, characterized in that a therapeutic preparation comprising a therapeutically effective amount of a radical-scavenging substance or a mixture of radical-scavenging substances on the human skin in a preferred amount of at least 2 mg / cm 2 , more preferably 2-10 mg / cm 2 , is applied.
  • a therapeutic preparation comprising a therapeutically effective amount of a radical-scavenging substance or a mixture of radical-scavenging substances on the human skin in a preferred amount of at least 2 mg / cm 2 , more preferably 2-10 mg / cm 2 , is applied.
  • the topical preparation is applied to the arms, legs and / or back, preferably for at least 4 hours to 2 days.
  • the radical protection factor of the preparation should be at least 250 x 10 14 radicals per mg of preparation.
  • the simultaneous administration of oral antipyretics can take place.
  • the administered dose of oral antipyretics is reduced by 30-70%.
  • Another object of the invention is the use of radical scavenging substances as therapeutically active substances for the preparation of a combination preparation for antipyretic treatment comprising a topical preparation and an oral preparation in a free combination, each preparation comprising one or more radical-scavenging substances.
  • the invention also relates to the combination preparation itself.
  • the oral preparation contains 5-20% by weight, in particular 5-15% by weight (based on the total weight of the oral preparation) radical-catching substance (s).
  • the radical-scavenging substances of the oral preparation are selected from the group of vitamins consisting of tocopherols and their derivatives, especially ⁇ -tocopherol; Vitamin A and its derivatives, especially retinyl palmitate; Vitamin C and its derivatives, especially isoascorbate, (2- or 3- or 6-) o-alkyl ascorbic acids, ascorbic acid esters, such as ascorbyl acetates, ascorbyl phosphates, 6-o-lauroyl, myristoyl, palmitoyl, oleoyl or linoleoyl L-ascorbic acid; Folic acid and its derivatives and mixtures thereof.
  • vitamins consisting of tocopherols and their derivatives, especially ⁇ -tocopherol
  • Vitamin A and its derivatives especially retinyl palmitate
  • Vitamin C and its derivatives especially isoascorbate, (2- or 3- or 6-) o-alkyl ascorbic acids, ascorbic acid esters,
  • the radical-scavenging substances of the oral preparation may also be selected from the group consisting of flavonoids comprising flavones, flavonols, flavanonals and chacones, especially citrus flavonoids such as rutin, naringin and neohesperidin; Carotenoids and carotenes such as ⁇ -carotene and ⁇ -carotene; ⁇ -lipoic acid, lipoic acid amide; Amino acids such as histidine, glycine, tyrosine, tryptophan and amino acid derivatives; ⁇ -hydroxy acids such as citric acid, lactic acid, malic acid; Rutinic acid, ⁇ -glucosylrutin; Phenolcarbon Acid such as rosmarinic acid or ferulic acid.
  • flavonoids comprising flavones, flavonols, flavanonals and chacones, especially citrus flavonoids such as rutin, naringin and neohesperi
  • oral preparation of the combination preparation according to the invention for example tablets, film-coated tablets, dragées, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, also as depot form, are used.
  • Dosage forms as tablets can be obtained, for example, by mixing the radical scavenger with known excipients, such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents, which can achieve a depot effect, such as carboxypolymethylene, Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Dragees can be prepared analogously by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, whereby, for example, the abovementioned auxiliaries are used.
  • the capsules can be prepared by mixing the active ingredient with carriers such as lactose or sorbitol, which are then placed in capsules.
  • solutions, dispersions or suspensions with the radical scavenger can be added to improve the taste with substances such as saccharin, cyclamate or sugars, and / or with flavorings such as vanillin or orange extract. Furthermore, they may be mixed with suspending aids, such as sodium carboxymethylcellulose, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid.
  • the topical preparation of the free combination contains the above-mentioned radical-scavenging substances in the quantities also mentioned above.
  • the present invention thus also provides a process for the antipyretic treatment of a human, in which a topical preparation which comprises a therapeutically effective amount of one or more radical-scavenging substances is applied to the skin of the human and simultaneously or sequentially an oral preparation containing a therapeutic effective amount of one or more radical scavenging substances is applied.
  • the oral preparation for. As the tablet, should preferably simultaneously with the start of topical application, for. B. in the morning, and if necessary be repeated at noon and / or in the evening, preferably at least in the evening.
  • the oral dose of free radical scavenger (s) per day for an adult is between 20-170 mg, preferably 100-150 mg. This dose can be spread over 2 to 3 doses per day.
  • RPF complex 1 10.0 shell extract of red
  • phase 1 according to WO99 / 66881 (active substance complex according to Example 1).
  • the separately prepared phases A and B are heated to 75 0 C and combined with stirring.
  • the mixture is cooled to about 45 0 C, and the phase C is added with stirring.
  • Then is cooled to 4O 0 C.
  • phase D while stirring
  • phase E is finally added at 35 ° C., and the mixture is stirred until homogeneous.
  • RPF 4990 x 10 14 rad./mg.
  • Vitamin C stabilizes 9.5
  • Example 1 The cream of Example 1 was applied to arms and legs of a drug-free 62 year old man with allergy to antipyretics. The body temperature of the man fell after 2 hours from 39.4 0 C to 38.5 0 C and after a further 2 hours to 38.1 0 C. There was no skin irritation on.
  • Example 1 The cream of Example 1 was applied to the arms, legs and back of a 26-year-old woman 24 hours after discontinuation of an antipyretic agent.
  • the body temperature of the woman fell after 3 hours from 39.7 0 C to 39, 0 0 C and after a further 3 hours to 38.6 0 C. There was no skin irritation on.
  • Example 2 The cream of Example 2 was applied to arms, legs and back of a 38-year-old woman.
  • Example 6 The cream of Example 2 was applied on arms, legs and back to seven volunteers with fever between 39, 0 0 C and 39.4 0 C per hour. After three hours, the fever had fallen by 0.5-0.6 0 C and after another two hours again by 0.3-0.4 0 C.
  • a tablet was prepared with the following composition of radical scavengers: vitamin C 98mg, vitamin E 22mg, niacin 15mg, pantothenic acid B 5 2mg, beta-carotene 7mg, vitamin B6 1, 7mg, vitamin B2 1, 4mg, folic acid 0.3mg, vitamin B1 1, 1 mg, vitamin B12 3 mg, excipients: microcrystalline cellulose, magnesium stearate, sorbitol and corn starch.
  • radical scavengers vitamin C 98mg, vitamin E 22mg, niacin 15mg, pantothenic acid B 5 2mg, beta-carotene 7mg, vitamin B6 1, 7mg, vitamin B2 1, 4mg, folic acid 0.3mg, vitamin B1 1, 1 mg, vitamin B12 3 mg, excipients: microcrystalline cellulose, magnesium stearate, sorbitol and corn starch.
  • Example 1 The cream of Example 1 was applied to ten subjects with a fever between 39.2 0 C and 39.4 0 C every hour on the arms, legs and back. In parallel, five subjects were each given a tablet according to Example 7 with the start of the topical application. The other five subjects received no tablet.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren radikalfangenden Substanzen als therapeutisch wirksame Substanzen in einer topischen Zubereitung zur antipyretischen Behandlung. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von radikalfangenden Substanzen als Wirkstoffe in einem Kombinationspräparat zur Behandlung von Fieber, wobei das Kombinationspräparat eine topische Zubereitung und eine orale Zubereitung in einer freien Kombination umfasst und beide Zubereitungen unabhängig voneinander eine oder mehrere freie Radikale fangende Substanzen beinhalten. Die beiden Zubereitungen des Kombinationspräparates sind erfindungsgemäß zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Verabreichung vorgesehen.

Description

Verwendung von radikalfangenden Substanzen in einer topischen Zubereitung zur antipyretischen Behandlung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren radikalfangenden Substanzen als therapeutisch wirksame Substanzen in einer topischen Zubereitung zur antipyretischen Behandlung. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von radikalfangenden Substanzen als Wirkstoffe in einem Kombinationspräparat zur Behandlung von Fieber, wobei das Kombinationspräparat eine topische Zubereitung und eine orale Zubereitung in einer freien Kombination umfasst und beide Zubereitungen unabhängig voneinander eine oder mehrere freie Radikale fangende Substanzen beinhalten. Die beiden Zubereitungen des Kombinationspräparates sind erfindungsgemäß zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Verabreichung vorgesehen.
Fieber ist ein physiologischer Zustand, der durch eine Erhöhung der Körpertemperatur gekennzeichnet ist. Bei 38-38,50C spricht man von mäßigem Fieber, bei 39-40,50C von hohem Fieber und darüber von sehr hohem Fieber.
Gegenwärtig finden üblicherweise zwei Wirkstoffklassen als orale antipyretische Substanzen Verwendung, die Salicylate und die Paraaminophenol-Derivate. Die Salicylate, charakterisiert durch die Acetylsalicylsäure (zum Beispiel Aspirin) sind die am meisten eingesetzten antipyretischen Wirkstoffe. Obwohl Aspirin im Prinzip von den meisten Menschen gut vertragen wird, sind eine Reihe von toxischen Nebenwirkungen mit seiner Verwendung verbunden, nämlich Salicylat-induzierte Magengeschwüre und manchmal gastrointestinale Blutungen. Die Paraaminophenol-Derivate Acetaminophen und Phenacetin sind Alternativen zum Aspirin bezüglich ihrer antipyretischen Wirkung, wobei Acetaminophen eine etwas geringere Toxizität aufweist als Phenacetin und auch die unerwünschten Nebenwirkungen des Aspirins nicht zeigt. Beim Acetaminophen besteht jedoch die Gefahr einer hepatischen Nekrose, wenn es akut überdosiert wird. Bei chronischer Überdosierung kann hämolytische Anämie als Form einer akuten Toxizität auftreten.
Aufgabe der Erfindung war es, alternative Wirkstoffe zur Fieberbehandlung aufzufinden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Bereitstellung einer topisch anwendbaren Zubereitungsform, die radikalfangende Substanzen oder Substanzgemische enthält, gelöst.
Es wurde gefunden, dass bei Erhöhung der Hauttemperatur über 370C, insbesondere im Bereich von 37 bis 450C, ein steiler Anstieg an freien Radikalen auf der Haut stattfindet und dass die Entstehung von freien Radikalen durch
Körpertemperaturerhöhung mit Hilfe von Radikalfängern, insbesondere
Antioxidationsmitteln, mit einer bestimmten Kapazität zum Fangen freier Radikale nicht nur verringert werden kann, sondern zugleich auch ein fiebersenkender Effekt bewirkt wird.
Deshalb sind erfindungsgemäß insbesondere solche topischen Zubereitungen geeignet, deren Radikalschutzfaktor wenigstens 250 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (Si) mittels Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Messergebnis der Zubereitung nach der Beziehung
RPF = (RC x RF) / PI mit der Bedeutung RF = (SrS2) / Si ; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml); S2 = Signalamplitude einer Lösung des Antioxidationsmittels. Vorzugsweise beträgt der Radikalschutzfaktor 800 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung, insbesondere bevorzugt 30 000 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung.
Der Radikalschutzfaktor (RPF) gibt die Aktivität zur Bindung freier Radikale durch ein Antioxidationsmittel bzw. einen Radikalfänger gegenüber einer Testsubstanz an.
Der oder die Radikalfänger können z. B. in einer dermatologischen Zubereitung auf die Haut aufgebracht werden.
Die Zubereitungen der Erfindung enthalten neben dem(n) Radikalfänger(n) weiterhin dermatologische Hilfs- und Trägerstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Wasser, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Verdickungsmittel, feuchthaltende Substanzen, Alkohole, Polyole, Elektrolyte, Gelbildner, polare und unpolare Öle, Polymere, Copolymere, Emulgatoren, Stabilisatoren, Füllstoffe.
Zur topischen Applikation der radikalfangenden Substanzen werden diese mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen wie zum Beispiel Cremes, Gelen, Salben oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Spülungen, Seren oder Ölen in üblicherweise formuliert.
Geeignete Grundlagen für Salben, Cremes oder Gele sind beispielsweise Vaseline, Paraffine, wie Hartparaffin, oder dickflüssiges Paraffin, mittelkettige Triglyceride, natürliche Wachse, Wollwachs, Isopropylmyristat, hochdisperses Siliciumdioxid, Bentonit, Stärke, Alginate, Cellulose und Celluloseether, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglykole und andere. Geeignete Lösungsmittel für Lotionen und Lösungen sind Wasser oder Wasser- Alkohol-Mischungen.
Als Trägersysteme für die Antioxidantien können selbstverständlich auch Liposome, Cyclodextrine oder Nanopartikel dienen, die einen optimalen Transport der Antioxidantien in die Haut gewährleisten. Als topische Zubereitungen kommen auch transdermale Systeme in betracht, zum Beispiel Kleber, Pflaster oder Verbände, die die Antioxidantien zusammen mit einem Träger enthalten.
Nützliche Träger können absorbierbare, pharmakologisch geeignete Lösungsmittel enthalten, um den Durchtritt der Antioxidantien durch die Haut zu unterstützen.
Lösungsmittel, die eine gute Penetration der radikalfangenden Substanzen in die Haut gewährleisten sind zum Beispiel die Alkohole Phenylethanol-1 , Glycerin oder Ethanol oder deren Mischungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die topischen Zubereitungen Stabilisatoren für die Antioxidantien.
Vorteilhafte therapeutische Zubereitungen sind auch wässrige Systeme in Form von Tinkturen oder Bädern, oder Trockensubstanzen, die zur Zubereitung von Bädern vorgesehen sind.
Erfindungsgemäß sind als radikalfangende Substanzen alle allgemein bekannten enzymatischen und nicht enzymatischen Antioxidantien einsetzbar, sofern sie sich zu einer dermal zu applizierenden Zubereitung formulieren lassen und einen entsprechenden Radikalschutzfaktor aufweisen.
Die verwendeten Antioxidantien sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamine bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α-
Tocopherol bzw. α-Tocopherylester, insbesondere Tocopherylacetat, Tocopherylacylat, -laurat, -myristat, -palmitat, -oleat oder -linoleat; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascobinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o- Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl-L-ascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten.
Weitere erfindungsgemäß einsetzbare Radikalfänger sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und ß- Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid; Aminosäuren wie zum Beispiel Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxysäuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure; Harnsäure und deren Derivaten; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure; Huminsäure; Gallensäure und Gallensäurederivaten wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Laurylgallat; Gallenextrakten; ungesättigten Fettsäuren; Ubichinon, Ubichinol; Zink und dessen Salzen; Selenverbindungen; Coenzym Q10; Urocaninsäure; Lecithin; Anthocyanen; Polyphenolen; Tetrahydrodiferuloylmethane (THC).
Auch die in WO 99/66881 , WO 01/26617 und DE 103 25 156 A1 beschriebenen Zubereitungen aus Pflanzenextrakten mit hohem Radikalschutzfaktor, die als RPF-Komplex bezeichnet werden, können in der vorliegenden Erfindung als Antioxidantien zur Anwendung kommen.
Weitere vorteilhafte Pflanzenextrakte sind Acerola-Extrakt, Citrusschalen- oder - blatt-Extrakte (Citrus bigaradia, Citrus hystrix, Citrus aurantifolia, Citrofurtunella microcarpa, Citrus aurantium, Citrus reticulata), Bitterorange-Extrakt (Schale oder Frucht), Kirsch-Extrakt der spanischen Cherry-Kirsche, Kiwi-Extrakt (Actinidia chinensis), Papayafrucht-Extrakt (Caricae papayae), Tee-Extrakt [Blätter von grünem oder schwarzem Tee, Blätter oder Rinde von New Jersey Tee (Ceanthus velutinas)], Kaffebohnen-Extrakt von grünen oder gerösteten Bohnen, Prunus- Extrakte z. B. von Prunus armeniaca, Prunus dulcis, Prunus persica, Prunus domestica, Prunus spinosa, Prunus serotina, Prunus virginiana, Extrakte der Rinde des mexikanischen Hautbaumes (Mimosa tenuiflora), Angelikawurzel- Extrakt (Angelica archangelica), Pongamia pinnata-Extrakt, Tomatenextrakt Der Gehalt an diesen Pflanzenextrakten in der topischen Zubereitung kann zwischen 0,05 und 45 Gew-% liegen vorzugsweise 0,1 bis 40 Gew-%, insbesondere 1 ,5 bis 20 Gew-%, wobei auch Gemische dieser Extrakte in der Wirkstoffzubereitung enthalten sein können. Die Konzentration ist abhängig vom Radikalschutzfaktor des Extraktes bzw. des Radikalfängers. So können Extrakte mit sehr hohen Radikalschutzfaktoren von 10000 bis 90000 in relativ geringen Konzentrationen von 0,1 Gew-% enthalten sein, sofern sie über längere Zeiträume von mehreren Wochen bis Monaten den entsprechenden Radikalschutzfaktor etwa beibehalten.
Speziell bevorzugt sind Gehalte an Radikalfänger von 3-33 Gew-%, insbesondere 12-26 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der topischen Zubereitung.
Der Radikalschutzfaktor der Zubereitung beträgt wenigstens 300 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung, insbesondere wenigstens 800 x 1014 Radikale pro mg, besonders bevorzugt wenigstens 1400 x 1014 Radikale pro mg.
Ausführungsformen der Erfindung, bei denen der Radikalschutzfaktor der Zubereitung 1500 bis 30000 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung beträgt, sind speziell bevorzugt.
Die Konzentration des Radikalfängers oder Radikalfängergemisches im Bereich von 5 bis 40 Gew-% ist bevorzugt, insbesondere im Bereich von 8-35 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Erfindungsgemäß sind auch die enzymatischen Antioxidantien wie Superoxid- Dismutase und Metallkomplexe mit einer ähnlichen Aktivität wie zum Beispiel Katalase und Glutathion-Peroxidase einsetzbar.
Ein weiterer bevorzugter Radikalfänger ist der bereits genannte RPF-Komplex I aus WO99/66881 (z.B. Beispiel 1 oder 2) oder WO 01/26617. Dieser besteht aus einer Wirkstoffzubereitung mit einem Gehalt an einem durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse gewonnenem Pro- dukt, das wenigstens 90 Gew-% Proanthocyanidin-Oligomere und höchstens 10 Gew-% Gallussäure enthält, in Mikrokapseln, sowie einem durch Extraktion gewonnenen Seidenraupenextrakt, der das Peptid Cecropine, Aminosäuren und ein Vitamingemisch enthält, und einem nichtionischen, kationischen oder anionischen Hydro-Gel oder Gemisch von Hydro-Gelen, und einem oder mehreren Phospholipiden und Wasser (RPF 2400), gegebenenfalls ergänzt durch Cyclodextrine und ein nachfolgend beschriebenes Hefe-Aufschlußprodukt (RPF 4800).
Ein vorteilhafter Radikalfänger ist auch ein Gemisch aus Enzymen und Vitaminen, speziell ein durch Ultraschallbehandlung hergestelltes Aufschlussprodukt einer Hefe, wobei das Aufschlussprodukt SOD, Protease, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin Bi2, Vitamin D2 und Vitamin E enthält. Vorzugsweise enthält es wenigstens 150 U/ml SOD, Protease und die Vitamine B und D, wobei das Verhältnis SOD:Protease als internationale Einheiten wenigstens im Bereich von 3:1 bis 8:1 liegt (RPF 2020 x 1014 Radikale/mg). Die Herstellung des Enzym/Vitamingemisches erfolgt über ein Aufschlussverfahren mittels Ultraschall, das in der DE 4241154C1 beschrieben ist und bei dem in einer Ultraschall-Durchflusszelle eine Zelldispersion oder Suspension durch einen Beschallungsraum geführt wird, bei dem die Sonotrode zur Hälfte bis Zweidrittel ihrer Länge in die Durchflusszelle hineinragt und in das zu beschallende Medium eintaucht. Dabei hat die Sonotrode einen Winkel von 80,5 bis 88,5°, und das Verhältnis Eintauchlänge der Sonotrode in mm zum Beschallungsvolumen in ml wird auf einen Wert von 1 :1 ,1 bis 1 :20 eingestellt. Der Feststoffanteil in dem zu beschallenden Medium liegt im Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 2,2 (Gew.-%).AIs Zelldispersion können Hefen, wie Bäckerhefe, Brauereihefe, Weinhefe sowie besonders behandelte Hefen, wie z. B. SOD-angereicherte Hefen, eingesetzt werden. Eine vorteilhaft einzusetzende Zelldispersion enthält z. B. Saccharomyces cerevisiae.
Der Zusatz von z. B. 1 - 10 Gew-% eines solchen Hefeaufschlussproduktes aus Bäckerhefe oder Biohefe kann einen bereits vorhandenen Radikalschutzfaktor eines anderen Oxidationsmittels synergistisch erhöhen.
Zu weiteren bevorzugten Radikalfängern gehören (in Klammern die RPF-Werte ohne den Zusatz „x1014 Radikale/mg") Tomatenextrakt (1000); Karottenextrakt (300); RPF-Komplex + Vitamin E in Cyclodextrin (7200); stabilisiertes Vitamin C (8290); Ultraschall-Hefeaufschlussprodukt aus Bäckerhefe (2020); Rapsextrakt (67000); RPF-Komplex I in Cyclodextrinen (720); Origano-Öl (Origanox)(90306); Origanum vulgare-Extrakt (80000); Tanninsäure (310000); Pinienrindenextrakt (12500); Himothatus sucruba-Extrakt (700); Emplica® (Merck) (42400); Weintraubenschale weiß (53000); Weintraubenschale rot (95100); Flavonoid- Extrakt aus rotem Wein (6000); Rosmarinsäure (36000-68000); Curry-Extrakt (12500); Safran-Extrakt (900); Orangenschalen-Extrakt (24000); Rapsöl (2550); Erdbeeröl (1300); grüner Tee-Extrakt (21500); Grapefrucht-Extrakt (53000); Natriumascorbylphosphat (35000); Edelweiß-Extrakt (15500); Camellia sinensis- Extrakt (840).
In einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die topische Zubereitung den Radikalfänger oder das Radikalfängergemisch verkapselt in üblichen Liposomen oder in asymmetrischen lamellaren Aggregaten. Diese Aggregate bestehen aus Phospholipiden und mit Sauerstoff beladenes Fluorcarbon oder Fluorcarbongemisch. Ihr Gehalt an Fluorcarbon liegt im Bereich von 0,2 bis 100 % Gewicht/Volumen, wobei das Phospholipid einen Phosphatidylcholingehalt von vorzugsweise mehr als 30 bis 99 Gewichts-% hat, und wobei diese Aggregate eine Hautpenetrierung in Abhängigkeit von der kritischen Löslichkeitstemperatur der Fluorcarbone Aggregate sind Sauerstoffträger und ermöglichen ein Penetrieren des Sauerstoffs in die Haut und damit eine bessere Versorgung der Haut mit Sauerstoff. Es können auch Aggregate in der Zubereitung enthalten sein, die nur mit Sauerstoff beladen sind und dadurch die Wirkung des Radikalfängers noch unterstützen.
Die Herstellung dieser Aggregate erfolgt durch Hochdruckhomogenisierung von Phospholipiden, wie Sojalecithin und Eilecithin oder synthetischen Phospholipiden oder teilhydrierten Phospholipiden, die einen Phosphatidylcholin-gehalt von mehr als
30 Gew.-% bis 99 Gew.-% haben, mit perfluorierten oder hochfluorierten
Kohlenstoffverbindungen oder Gemischen davon, die in der Lage sind, Gase, wie
Sauerstoff und Kohlendioxid zu transportieren. Darin können neben Phosphatidyl- cholin auch Lysolecithine im Konzentrationsbereich von 0,1 bis 10 Gew.-% und/oder geladene Phospholipide wie Phosphatidylethanolamin, n-Acetylphosphatidyletha- nolamin oder Phosphatidsäure im Konzentrationsbereich 0,1 bis 30 Gew.-% vorhanden sein, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aggregate.
Im Unterschied zu den bekannten wässrigen Liposomen (Vesikel) tragen diese Phospholipid-stabilisierten Aggregate in ihrem Kern hydrophobe Fluorcarbone, die zum Transport von Sauerstoff befähigt sind. Ihre grenzflächenchemische Stabilisierung erfolgt primär durch eine Monolayer mit inverser Anordnung und gegebenenfalls ein sich daran anschließender Aufbau von Bilayer-Schichten. Wegen der Besonderheit ihrer strukturellen Anordnung werden diese Aggregate als asymmetrische lamellare Sauerstoff-Carrier bezeichnet. Ihre außergewöhnliche kolloidchemische Stabilität ist vermutlich auf die lamellare Struktur und auf die Oberflächenladung der Aggregate zurückzuführen. Letztere ist auf die Auswahl geeigneter Phospholipide beziehungsweise deren Mischungen natürlicher wie auch syntheti- scher Provenienz zurückzuführen. In erster Linie sind für eine vorteilhafte Wirkung in diesem Sinne Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin verantwortlich. Die angesprochene Wirkung der Phospholipide wird durch entsprechende negative Zeta- Potentiale und durch die Messung von Ladungsdichten (bei Titration mit einem kationischen Polyelektrolyten) verifiziert. Wesentlich für den Einsatz der Fluorcarbon- Aggregate ist die Hautpenetrierung in Abhängigkeit von der kritischen Löslichkeitstemperatur der ausgewählten Fluorcarbone oder Fluorcarbongemische (für den Einsatz asymmetrischer lamellarer Aggregate s.a. DE-B-4221255.
Unter dem hier verwendeten Begriff "Fluorcarbone" werden perfluorierte oder hochfluorierte Kohlenstoffverbindungen oder Gemische verstanden, die in der Lage sind, Gase wie Sauerstoff und Kohlendioxid zu transportieren. Hochfluorierte Kohlenwasserstoffverbindungen sind im Sinne dieser Erfindung solche, bei denen die meisten Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind, so dass bei weiterem Ersatz nicht notwendigerweise die Fähigkeit zum Gastransport erhöht wird. Dies wird meist dann erreicht, wenn etwa bis zu 90 % der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Fluorcarbone, bei denen wenigstens 95 % der Wasserstoffatome ersetzt sind, bevorzugter 98 % und am bevorzugtesten 100 %. Es können eine Vielzahl von Fluorcarbonen eingesetzt werden, z. B. aliphatische geradkettige und verzweigte Fluoralkane, mono- oder bicyclische und gegebenenfalls fluoralkylsubstituierte Fluorcycloalkane, perfluorierte aliphatische oder dicyclische Amine, Bis-(perfluoralkyl)-Ethene, Perfluorpolyether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt sind solche Fluorcarbone wie Perfluordecalin, F-Butyltetrahydrofuran, Perfluortributylamin, Perfluoroctylbromid, Bis-Fluor(butyl)-ethen oder Bis-Fluor-(hexyl)ethen oder Cβ-Cg-Perfluoralkane.
Die erfindungsgemäße topische Zubereitung kann weiterhin Feuchthaltemittel wie Glycerin, Butylenglycol, Propylenglycol oder Gemische davon enthalten.
Wie bereits ausgeführt, können auch übliche Liposome als Transportsystem für das modifizierte kaolinhaltige Gemisch innerhalb der erfindungsgemäßen Zubereitung eingesetzt werden. Liposome sind vollständig geschlossene Lipid-Bilayer-Membra- nen, die ein wäßriges Volumen eingeschlossen enthalten. Liposome können unilamellare Vesikel sein (die eine Einzelmembran-Bilayer besitzen) oder multila- mellare Vesikel (Onion-ähnliche Strukturen, gekennzeichnet durch Mehrfachmembran-Bilayer, von denen jede von der nächsten durch eine wässrige Schicht getrennt ist). Die Bilayer besteht aus zwei Lipid-Monolayem, die einen hydrophoben "Schwanz"-Bereich und einen hydrophilen "Kopf -Bereich haben. Die Struktur der Membran-Bilayer ist so, dass die hydrophoben (unpolaren) "Schwänze" der Lipidmonolayer sich in Richtung des Zentrums der Bilayer orientieren, während sich die hydrophilen "Köpfe" in Richtung der wässrigen Phase orientieren. Die Herstellung von Liposomen, aus gesättigten und ungesättigten Lipiden, ist in sehr vielen Patenten beschrieben worden, ebenso deren Einsatz als Transportsystem.
Als Phospholipide können z. B. eingesetzt werden Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure und Lysolecithine sowie Gemische davon. Bekannte Produkte sind beispielsweise Phoslipon® oder Nat®.
Die in der Zubereitung der Erfindung eingesetzten Öle können übliche kosmetische Öle sein, wie ein Mineralöl; hydriertes Polyisobuten; synthetisches oder aus Naturprodukten hergestelltes Squalan; kosmetische Ester oder Ether, die verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können; pflanzliche Öle; oder Gemische zweier oder mehrerer davon. Besonders geeignete Öle sind beispielsweise Siliconöle, Mineralöle, Hydrogenated Polyisobuten, Polyisopren, Squalane, Tridecyltrimellitat, Trimethylpropan-triisostearat, Isodecylcitrat, Neopentyl- glycol-diheptanoat, PPG-15-stearylether sowie pflanzliche Öle, wie Calendulaöl, Jojobaöl, Avocadoöl, Macadamianussöl, Rizinusöl, Kakaoobutter, Kokosnussoil, Maisöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmkemöl, Rapssamenöl, Safloröl, Sesamsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Weizenkeimöl, Traubenkemöl, Kukuinussöl, Distelöl und Gemische davon. Je nachdem welche Öle ausgewählt werden, werden die dermatologischen Eigenschaften der festen Zusammensetzung beeinflusst, wie Transparenzgrad, Weichheit, Härte, Spreitungswirkung.
Die Zubereitungen der Erfindung können als O/W- oder W/O-Emulsionen vorliegen. Geeignete Emulgatoren für O/W-Emulsionen sind beispielsweise Anlagerungsprodukte von 2-30 Mol Ethylenoxid an lineare C8-C22-Fettalkohole, an Ci2-C22-Fettsäuren und an C8-Ci5-Alkylphenole; Ci2-C22-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1-30 Mol Ethylenoxid an Glycerin.
Geeignete Emulgatoren für W/O-Emulsionen sind beispielsweise Anlagerungsprodukte von 2-15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl; Ester von C12-C22- Fettsäuren und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Zuckeralkohole (z. B. Sorbit), Polyglucoside (z. B. Cellulose); Polyalkylenglycole; Wollwachsalkohole; Copolymere von Polysiloxan-Polyalkylpolyether.
Wie bereits ausgeführt, bestimmt der Radikalschutzfaktor (RPF) die Aktivität einer Substanz zur Bindung freier Radikale gegenüber einer Testsubstanz. Diese Testsubstanz besteht aus einem sehr reaktionsfähigen, halbstabilen Radikal, das mit allen bekannten Antioxidationsmitteln reagiert. Zu solchen Radikalen gehören Nitroxide, wie Proxo (2,2,5,5-Tetramethyl-1-dihydropyrrolinoxy-nitroxid), Tempol (2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinoxy-4-ol-nitroxid), DTBN (Di-tert-butyl-nitroxid oder vorzugsweise DPPH (1 ,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl.
Die Messung des RPF erfolgt in der Weise, dass die Signalamplitude des Testradikals durch Elektronenspinresonanz (ESR/EPR) vor und nach dem Vermischen mit einem Antioxidationsmittel/Radikalfänger gemessen und daraus der RPF berechnet wird. Für eine Reihe von Standard-Antioxidationsmitteln ist der RPF bekannt, so liegt er für all-trans-Retinol bei 827, all-trans-Retinolacetat bei 196; für DL-α-Tocopherol bei 41200 und für α-Tocopherylacetat bei 48, jeweils x 1014 Radikale/mg. Das genaue Messverfahren für den Radikalschutzfaktor ist beschrieben von Herrling, Groth, Fuchs und Zastrow in Conference Materials "Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Düsseldorf, S. 150-155, Verlag f. ehem. Ind. 1997. Dabei wird, ausgehend von der bekannten Konzentration der Testsubstanz (hier: DPPH) oder der Anzahl von dessen freien Radikalen (Radikale pro ml) eine Signalamplitude Si mittels eines ESR-Spektrometers gemessen. Das Testradikal ist ebenso wie das Antioxidationsmittel in einer (z.B. 0,1 m) Wasser/Alkohollösung gelöst. Dann wird die Signalamplitude S2 des Antioxidationsmittels gemessen. Die normalisierte Differenz zwischen den beiden Signalamplituden ist der Reduktionsfaktor RF.
Das Ergebnis der Radikalreduzierung der Testsubstanz RC x RF wird zu der Menge der Produkteingabe PI (mg/ml) normalisiert. Dabei ist RC die Menge der Testsubstanz, d.h. die bekannte Anzahl der Radikale der Testsubstanz. Der Radikalschutzfaktor wird nach der folgenden Gleichung berechnet
RC [Radikale/ml] x RF -
PI [mg/ml] Das Ergebnis ist
RPF = N x 1014 [Radikale pro mg], wobei N eine positive reale Zahl ist, und der RPF vereinfacht auf den Zahlenwert von N verkürzt werden kann. Diese Verkürzung ist in den Beispielen der vorliegenden Erfindung benutzt.
Der Radikalschutzfaktor kann mittels eines ESR-Spektrometers (GALENUS GmbH, Berlin, Deutschland) bestimmt werden und ist eine Größe zur Kennzeichnung von Produkten hinsichtlich ihrer Fähigkeit, freie Radikale zu binden. Das Verfahren ist ein in-vitro-Verfahren, bei dem keine individuellen Eigenschaften des Anwenders die Antioxidantien beeinflussen.
Durch Zugabe der Cyclodextrine, die einen Radikalschutzfaktor von 0 haben, wird überraschenderweise eine weitere Steigerung dieses Faktors um das 1 ,3- bis 10- fache beobachtet.
Als Cyclodextrine können handelsübliche α-, ß- oder v-
Cyclodextrine (Wacker-Chemie) oder Gemische davon eingesetzt werden. Cyclodextrine sind als Verkapselungsmaterialien für pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe bekannt und können daher auch hier zur Verkapselung von Radikalfängern eingesetzt werden.
Die genannten topischen Zubereitungen enthalten die radikalfangenden Substanzen in einer therapeutisch wirksamen Menge. Diese kann von verschiedenen Faktoren abhängen wie Geschlecht, Alter und individuellem
Zustand des Patienten als auch von der Höhe des Fiebers. In einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung sind in der Endzubereitung 5-45 Gew.%
Antioxidans enthalten, vorzugsweise 5-40 Gew.% , besonders bevorzugt 10-35 Gew.%, insbesondere 10-20 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zubereitung.
Typischerweise wird die topische pharmazeutische Zubereitung - zum Beispiel als Gel oder Creme - 2 bis 6 mal täglich angewendet, wobei nach der ersten Anwendung 1 bis 2 Stunden vor einer Wiederholung gewartet werden kann. Vorzugsweise wird die topische Zubereitung stündlich aufgetragen. Die Anwendung kann dabei bevorzugt an den Waden, an den Armen und/oder am Rücken erfolgen. In der Regel wird so schon nach Stunden, spätestens nach 1 bis 2 Tagen bei hohem Fieber von 39-40,50C eine Absenkung um 1-30C erreicht. Es ist selbstverständlich auch möglich, die vorgeschlagene topische Behandlung als Ergänzung zur oralen antipyretischen Behandlung vorzunehmen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch die beschriebene Verwendung der genannten radikalfangenden Substanzen in Kombination mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung bekannter Antipyretika. Dabei kann die Dosis dieser Antipyretika um 30-70% verringert werden.
Die Erfindung betrifft also auch ein Verfahren zur antipyretischen Behandlung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass eine therapeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer radikalfangenden Substanz oder eines Gemisches von radikalfangenden Substanzen auf die Haut des Menschen in einer bevorzugten Menge von wenigstens 2 mg/cm2, besonders bevorzugt 2-10 mg/cm2, aufgetragen wird. Insbesondere wird die topische Zubereitung auf die Arme, Beine und/oder den Rücken aufgetragen, vorzugsweise für wenigstens 4 Stunden bis zu 2 Tagen. Der Radikalschutzfaktor der Zubereitung sollte wenigstens 250 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung betragen.
Bei einem solchen Verfahren kann die gleichzeitige Verabreichung oraler Antipyretika erfolgen. Vorzugsweise wird die verabreichte Dosis von oralen Antipyretika um 30-70 % verringert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von radikalfangenden Substanzen als therapeutisch wirksame Substanzen zur Herstellung eines Kombinationspräparates zur antipyretischen Behandlung, das eine topische Zubereitung und eine orale Zubereitung in einer freien Kombination umfasst, wobei jede Zubereitung eine oder mehrere radikalfangende Substanzen umfasst. Gegenstand der Erfindung ist auch das Kombinationspräparat selbst.
Es hat sich gezeigt, dass durch gleichzeitige oder sequentielle systemische und topische Verabreichung von radikalfangenden Substanzen das Fieber noch effektiver bekämpft werden kann. Erfindungsgemäß enthält die orale Zubereitung 5-20 Gew.%, insbesondere 5-15 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht der oralen Zubereitung) radikalfangende Substanz(en). Die radikalfangenden Substanzen der oralen Zubereitung sind ausgewählt aus der Gruppe der Vitamine, bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α-Tocopherol; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascorbinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o.Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl-L-ascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten und Gemischen davon. Die radikalfangenden Substanzen der oralen Zubereitung können auch ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und ß- Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid; Aminosäuren wie zum Beispiel Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxysäuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure.
Als orale Zubereitung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates werden zum Beispiel Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, auch als Depotform, eingesetzt.
Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Radikalfängers mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Analog lassen sich Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker bereiten. Die Drageehülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei beipielsweise die oben genannten Hilfsstoffe verwendet werden. Die Kapseln können durch Mischen des Wirkstoffes mit Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, hergestellt werden, die dann in Kapseln eingebracht werden.
Die Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen mit dem Radikalfänger können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen, wie Saccharin, Cyclamat oder Zuckerarten, und/oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangeextrakt, versetzt werden. Weiterhin können sie mit Suspendierhilfsstoffen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxyben- zoesäure, vermischt werden.
Die topische Zubereitung der freien Kombination enthält die bereits oben genannten radikalfangenden Substanzen in den ebenfalls oben genannten Mengen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur antipyretischen Behandlung eines Menschen, bei dem eine topische Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfasst, auf die Haut des Menschen aufgetragen und gleichzeitig oder sequentiell eine orale Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfasst, appliziert wird. Die orale Zubereitung, z. B. die Tablette, sollte vorzugsweise gleichzeitig mit Beginn der topischen Applikation, z. B. morgens, gegeben und gegebenenfalls mittags und/oder abends wiederholt werden, vorzugsweise mindestens abends. Die orale Dosis an Radikalfänger(n) pro Tag für einen Erwachsenen beträgt zwischen 20-170 mg, vorzugsweise 100-150 mg. Diese Dosis kann über 2 bis 3 Gaben pro Tag verteilt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 Anti-Fiebercreme I
Phase A
Isopropylmyristate 3,0
Steareth-2 2,3
Steareth-21 1 ,5
PPG-15 Stearylether 3,0
Phase B
Wasser q.s. ad 100
EDTA 0,04
Carbomere 0,3
Wasser/NaOH 0,3
Glycerin 2,0
Phase C
Dimethicone 2,0
Phase D
Konservierungsmittel 0,1
Menthol 1 ,0
Phase E
RPF-Komplex1 10,0 Schalenextrakt von roter
Weintraube 1 ,0 Rosmarinsäure 0,5
Origanox® WS 1 ,0
Tanninsäure 1 ,0
1 gemäß WO99/66881 (Wirkstoffkomplex gemäß Beispiel 1 ). Die separat hergestellten Phasen A und B werden auf 750C erhitzt und unter Rühren zusammengegeben. Das Gemisch wird auf etwa 450C abgekühlt, und die Phase C wird unter Rühren hinzugegeben. Dann wird auf 4O0C abgekühlt. Nach Zugabe der Phase D unter Rühren wird schließlich bei 350C die Phase E hinzugegeben, und das Gemisch homogen verrührt. RPF= 4990 x 1014 Rad./mg.
Beispiel 2 Anti-Fiebercreme M
Phase A
Isopropylmyristate 3,0
Steareth-2 2,3
Steareth-21 1 ,5
PPG-15 Stearylether 3,0
Phase B
Wasser q.s. ad 100
EDTA 0,04
Carbomere 0,3
Wasser/NaOH 0,3
Glycerin 2,0
Phase C
Dimethicone 2,0
Phase D
Konservierungsmittel 0,1
Menthol 1 ,0
Phase E
Vitamin C stabilisiert 9.5
Schalenextrakt von weißer Weintraube 1 ,3
Rosmarinsäure 0,6
Tanninsäure 1 ,0
Grüner Tee-Extrakt 0,7
Beispiel 3
Die Creme von Beispiel 1 wurde bei einem medikamentfreien 62-jährigen Mann mit Allergie auf Antipyretika auf Arme und Beine aufgetragen. Die Körpertemperatur des Mannes fiel nach 2 Stunden von 39,40C auf 38,50C und nach weiteren 2 Stunden auf 38,10C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.
Beispiel 4
Die Creme von Beispiel 1 wurde bei einer 26-jährigen Frau 24 Stunden nach Absetzen eines antipyretischen Mittels auf Arme, Beine und Rücken aufgetragen. Die Körpertemperatur der Frau fiel nach 3 Stunden von 39,70C auf 39,O0C und nach weiteren 3 Stunden auf 38,60C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.
Beispiel 5
Die Creme von Beispiel 2 wurde bei einer 38-jährigen Frau auf Arme, Beine und Rücken aufgetragen. Die Körpertemperatur der Frau fiel nach 4 Stunden von 39,10C auf 38,40C und nach weiteren 3 Stunden auf 37,90C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.
Beispiel 6 Die Creme von Beispiel 2 wurde sieben Probanden mit Fieber zwischen 39,O0C und 39,40C stündlich auf Arme, Beine und Rücken aufgetragen. Nach drei Stunden war das Fieber um 0,5-0,60C gefallen und nach weiteren zwei Stunden nochmals um 0,3-0,40C. Beispiel 7 Vitamintablette
Es wurde eine Tablette mit folgender Zusammensetzung an Radikalfängern hergestellt: Vitamin C 98mg, Vitamin E 22mg, Niacin 15mg, Pantothensäure B5 2mg, ß-Carotin 7mg, Vitamin B6 1 ,7mg, Vitamin B2 1 ,4mg, Folsäure 0,3mg, Vitamin B1 1 ,1 mg, Vitamin B12 3mg, Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Sorbit und Maisstärke.
Beispiel 8 Kombinationstherapie
Die Creme von Beispiel 1 wurden zehn Probanden mit Fieber zwischen 39,20C und 39,40C stündlich auf Arme, Beine und Rücken aufgetragen. Parallel wurde fünf Probanden mit Beginn der topischen Applikation je eine Tablette gemäß Beispiel 7 verabreicht. Die anderen fünf Probanden erhielten keine Tablette.
Bei den ersten fünf Probanden, die die topische und orale Applikation parallel erhielten, war das Fieber bereits nach drei Stunden auf 38,2-38,40C gesunken. Nach weiteren zwei Stunden stündlichen Cremens betrug die Körpertemperatur dieser Probanden 37,7-380C.
Die fünf Probanden, die die topische Applikation der Creme von Beispiel 1 stündlich erhielten, zeigten nach drei Stunden eine um 0,5-0,70C niedrigere Körpertemperatur. Nach weiteren zwei Stunden, in denen Arme, Beine und Rücken stündlich eingecremt wurden, lag ihre Körpertemperatur bei 38,2-38,50C.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen als therapeutisch wirksame Substanzen zur Herstellung einer topischen Zubereitung zur antipyretischen Behandlung.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (Si) mittels Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Messergebnis der Zubereitung nach der
Beziehung
RPF = (RC x RF) / PI mit der Bedeutung RF = (SrS2) / S-i ; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml), S2=Signalamplitude einer Lösung des Antioxidationsmittels, vorzugsweise 800 x 1014 Radikale/mg Zubereitung, insbesondere 30 000 x 1014 Radikale/mg Zubereitung.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe der Vitamine bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α- Tocopherol; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascobinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o-Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl- L-ascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten und Gemischen davon.
4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und ß- Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid; Aminosäuren wie zum Beispiel
Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxy- säuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure; Harnsäure und deren Derivaten; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure; Huminsäure; Gallensäure und Gallensäurederivaten wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und
Laurylgallat; Gallenextrakten; ungesättigten Fettsäuren; Ubichinon, Ubichinol; Zink und dessen Salzen; Selenverbindungen; Coenzym Q10; Urocaninsäure; Lecithin; Anthocyanen; Polyphenolen; Tetrahydrodiferuloylmethanen (THC); dem RPF-Komplex gemäß DE 103 25 156 A1 ; dem RPF-Komplex gemäß WO 01/26617; dem RPF-Komplex gemäß WO 99/66881 ; und Gemischen davon.
5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe der enzymatischen Antioxidantien umfassend Superoxid-Dismutase, Katalase und
Glutathion-Peroxidase.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung 5-45 Gew.% radikalfangende Substanz(en) enthält, vorzugsweise 10-20 Gew.%.
7. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung als Creme, Salbe, Lotion, Tinktur, Bad in flüssiger oder fester Form, Spülung, Serum, Gel oder Öl angewandt wird.
8. Verwendung von radikalfangenden Substanzen als therapeutisch wirksame Substanzen zur Herstellung eines Kombinationspräparates zur antipyretischen Behandlung, das eine topische Zubereitung und eine orale Zubereitung in einer freien Kombination umfasst, wobei jede Zubereitung eine oder mehrere radikalfangende Substanzen umfasst.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Zubereitung 5-20 Gew.%, vorzugsweise 5-15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der oralen Zubereitung, radikalfangende Substanzen enthält.
10. Verwendung nach den Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen der oralen Zubereitung ausgewählt sind aus der Gruppe der Vitamine, bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α-Tocopherol; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascobinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o-Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl-L-ascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten und Gemischen davon.
11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen der oralen Zubereitung ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und ß-Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid;
Aminosäuren wie zum Beispiel Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxysäuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure.
12. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung radikalfangende Substanzen gemäß der Ansprüche 2 bis 5 umfasst.
13. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung 5-45 Gew.% radikalfangende Substanzen enthält, vorzugsweise 10-20 Gew.%.
14. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung und die orale Zubereitung gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden.
15. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als orale Zubereitung eine Tablette, Kapsel, Dragee, Pulver, Lösung oder Suspension eingesetzt wird.
16. Verfahren zur antipyretischen Behandlung eines Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine topische Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfasst, auf die Haut des Menschen aufgetragen wird, insbesondere auf Arme, Beine und/oder Rücken, vorzugsweise einmal stündlich.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 x 1014 Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (Si) mittels
Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Messergebnis der
Zubereitung nach der Beziehung RPF = (RC x RF) / PI mit der Bedeutung RF = (S1-S2) / Si ; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml); S2 =
Signalamplitude einer Lösung des Antioxidationsmittels.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass parallel zum Auftragen der radikalfangenden Substanz(en) ein Antipyretikum in einer 30-70% geringeren als üblichen Dosis oral verabreicht wird.
19. Verfahren zur antipyretische Behandlung eines Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine topische Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfasst, auf die Haut des Menschen aufgetragen und gleichzeitig oder sequentiell eine orale Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfasst, appliziert wird.
20. Kombinationspräparat zur antipyretischen Behandlung, umfassend in einer freien Kombination eine topische und eine orale Zubereitung, wobei beide Zubereitungen unabhängig voneinander eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer radikalfangender Substanzen umfassen.
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