DE102015004672A1

DE102015004672A1 - In Vesikeln formulierte Naturstoffkombination

Info

Publication number: DE102015004672A1
Application number: DE102015004672.1A
Authority: DE
Inventors: Robert Rennert; Lutz Weber
Original assignee: OntoChem GmbH
Current assignee: OntoChem GmbH
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2015-04-13
Publication date: 2016-10-13

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Vesikel (insbesondere zur topischen Anwendung), die mindestens eine Glycyrrhetinsäure und mindestens eine Ursolsäure enthalten. Vorzugsweise werden diese Vesikel einer Creme, einer Lotion oder einem Gel beigefügt, wobei die resultierende Creme, die resultierende Lotion oder das resultierende Gel zur kosmetischen und/oder dermatologischen Behandlung der Haut und/oder für die Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Cellulite und/oder der Altershaut Verwendung findet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Vesikel, die mindestens eine Glycyrrhetinsäure und mindestens eine Ursolsäure enthalten. Vorzugsweise werden diese Vesikel einer Creme, einer Lotion oder einem Gel beigefügt, wobei die resultierende Creme, die resultierende Lotion oder das resultierende Gel zur kosmetischen und/oder dermatologischen Behandlung der Haut und/oder für die Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Cellulite und/oder der Altershaut Verwendung findet. Die Creme, die Lotion oder das Gel können weitere Hilfsstoffe (Excipientien) enthalten, die zum Beispiel die Wirksamkeit, die Haltbarkeit, den Geruch oder andere Eigenschaften der Creme, der Lotion oder des Gels als Produkt der Hautpflege verbessern. Durch die vesikuläre Formulierung der Wirkstoffkombination, bestehend aus der mindestens einen Glycyrrhetinsäure und der mindestens einen Ursolsäure wird eine ausreichende topische Tiefenwirkung und damit der erwünschte kosmetische und/oder dermatologische Effekt auf die Cellulite und/oder die Altershaut gewährleistet.
Die wirksame kosmetische und/oder dermatologische Behandlung und/oder Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Cellulite oder der Altershaut ist ein nach wie vor unzureichend gelöstes Problem. Insbesondere Cellulite ist ein kosmetisches und Empfindungsproblem bei rund 80% aller Frauen, welches hauptsächlich aus der charakteristischen weiblichen Bindegewebsstruktur in Verbindung mit den subkutanen Fetteinlagerungen resultiert. Infolge einer Bindegewebsschwächung, deren Ursachen beispielsweise genetisch veranlagt, altersbedingt, bedingt durch Gewichtszunahme oder Schwangerschaft sein können, zeichnen sich die subkutanen Fettdepots, insbesondere bei erhöhter Fetteinlagerung, als charakteristisch unebene „Orangenhaut” auf der Hautoberfläche ab. Eine Möglichkeit der Behandlung von Cellulite ist somit die Modellierung der kutanen und subkutanen Fettschichten, d. h. die Reduktion exzessiver Fetteinlagerung durch Hemmung der Adipozytendifferenzierung, Abbau bestehender Fettdepots durch erhöhte Lipolyse in den Adipozyten und Apoptoseinduktion bei Adipozyten, sowie die Förderung der Fettgewebshomöostase.
Zahlreiche Mittel wurden als Präparate für diesen Zweck beschrieben, insbesondere topische Formulierungen in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel. In den meisten Fällen handelt es sich bei dem wirksamen Prinzip um Kombinationen insbesondere von Naturstoffen oder Pflanzenextrakten, wie zum Beispiel:

• Die Kombination von Efeu-, Ginkgo- und Zinnkraut-Extrakt
• Grüner Kaffee, Kakao, Meeresalgen (Fucus vesiculosus und Odontella aurita), auch als Getränk
• Die Kombination von Lotus-Extrakt und Carnitin (Beiersdorf, Hamburg)
• Kakaopolyphenole, Yaconblätter-Extrakt (Nuxe, Paris)
• Brasilianische Mimose mit dem Extrakt des Gelben Hornmohns (Nuxe, Paris).

In vielen Fällen muss die Behandlung, entsprechend der Anleitung des Anbieters, unterstützend mit beispielsweise Wrappen (Einwickeln), Massage oder sogar Reiten begleitet werden. Nur in sehr wenigen Fällen werden Anwendungsbeobachtungen beschrieben, so für eine Kombination aus 10 ätherischen Ölen (Strohblume, Zeder, Pampelmuse etc.) der Firma Nuxe (Paris). In einer klinischen Studie, die unter dermatologischer Aufsicht bei 31 Frauen nach 56 Tagen einer zweimal täglichen Anwendung durchgeführt wurde, wurde bei den Probanden ein verringerter Bauchgürtel beobachtet, der Hüftumfang wurde als durchschnittliches Ergebnis bei 33% der Probanden um bis zu 1,5 cm reduziert (Nuxe, Paris). Da insbesondere bei Cellulite die Oberschenkel betroffen sind, wäre hier jedoch eine Messung der Veränderung des Oberschenkelumfangs interessant gewesen. In einer doppelblinden Studie zum Oberschenkelumfang an 18 Frauen (9 behandelt/9 Placebo) wurde an 9 Frauen topisch applizierte 2,5% Glycyrrhetinsäure in einer Creme (als Minus Adip^® Creme auf dem Markt) verwendet, wodurch zwar die Dicke der oberflächlichen Fettschicht der Oberschenkel leicht, die Oberschenkel-Umfänge jedoch kaum reduziert werden konnten (Armanini D. et al., Steroids 2005, 70, 538–42).
Generell wurden alle bisher verfügbaren und untersuchten Mittel in Tests bezüglich ihrer anti-Cellulite-Wirkung als mangelhaft beschrieben (Stiftung Warentest, Heft 5, 2009), was in den meisten Fällen auf eine geringe biochemische Wirksamkeit der verwendeten Naturstoffe (zumindest bei risikoarm anwendbarer Dosierung), gepaart mit einer unzureichenden Penetration der Wirkstoffe durch die Hautbarriere – insbesondere durch das stratum corneum – zurückzuführen sein dürfte.
Andere Mittel werben zwar mit dermatologisch getesteter Wirksamkeit, sind aber aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen nicht unbedenklich. So besteht Quadrollol^® (Q-L^®) der Firma Erlacos (Erlangen) beispielsweise aus einem sogenannten Bi-Komplex aus Phytosterolen (Cholesterolderivaten) und ER1446 (17β-O-Acetyl-4-hydroxy-androsten-3-on), einem veresterten Testosteronderivat, welches neben anabolen auch androgene Eigenschaften hat, die bei einer Behandlung der Cellulite von Frauen wirksam sein können, jedoch wegen der zu erwartenden androgenen Nebenwirkungen als nicht wünschenswert erscheinen.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verträgliche Formulierungen (insbesondere zur topischen Anwendung, wie beispielsweise eine Creme, eine Lotion oder ein Gel) zur Verfügung zu stellen, welche insbesondere durch Modellierung der Hautfettschichten effektiver als bisher die kosmetische und/oder dermatologische Behandlung und/oder Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Altershaut oder der Cellulite erlauben.
Um die zur Behandlung der Cellulite verwendeten Substanzen zu ihren Wirkorten in tiefere Hautschichten zu transportieren, müssen bei topischer Anwendung zunächst die oberen Hautschichten (stratum corneum, Epidermis, Dermis) effizient penetriert werden, was aufgrund der natürlichen Barrierefunktion insbesondere des stratum corneum's für die allermeisten Naturstoffe ein nicht einfach zu lösendes Problem darstellt. Aufgrund der speziellen Beschaffenheit der zu penetrierenden oberen Hautschichten werden mit konventionellen und bekannten kosmetischen und topischen Formulierungen, so zum Beispiel in einer typischen Creme (Minus Adip^®, Firma Newfields, Paris), diese Wirkstoffe typischerweise nicht in tiefere Hautschichten transportiert, sondern haben nur eine Penetrationstiefe von bis zu 10 μm (Elias, P. M., Friends, D. S., J. Cell Biol. 1975, 20, 1–19).
Die vorliegende Erfindung betrifft lipidische Formulierungen zur topischen Anwendung, welche eine Wirkstoffkombination bestehend aus mindestens einer Glycyrrhetinsäure und mindestens einer Ursolsäure enthalten.
Lakritze (Glycyrrhiza glabra), auch Süßholz genannt, ist eine Pflanze aus der Unterfamilie der Schmetterlingsblütler (Faboideae). Lakritze enthält Glycyrrhizin, ein Gemisch aus Kalium- und Calciumsalzen der Glycyrrhizinsäure. Durch Abspaltung des Diglucuronids von Glycyrrhizinsäure entstehen aus Glycyrrhizin die Glycyrrhetinsäuren (GA) – eine Mischung aus 18β-Glycyrrhetinsäure bzw. in geringerem Anteil 18α-Glycyrrhetinsäure. Glycyrrhizin findet beispielsweise Anwendung zur Geschmacksmaskierung von Arzneimitteln und hat entzündungshemmende Eigenschaften. Ebenso ist Glycyrrhetinsäure bereits heute Bestandteil zahlreicher Kosmetika (Cosmetic Ingredient Review Expert Panel, Int. J. Toxicol. 2007, 26 Suppl 2; 79–112).
Bevorzugte Salze der Glycyrrhetinsäuren sind Alkali- oder Erdalkalisalze, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen, wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin.
Bevorzugte Ester der Glycyrrhetinsäuren sind Ester von gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Ester sind Methylester, Glycerylester und Stearylester.
Ursolsäure, auch Urson, Prunol, Malol oder Malolsäure genannt, ist ein pentacyclisches Triterpenoid, welches in hoher Konzentration beispielsweise in der wachsartigen äußeren Schicht der Apfelschale, aber auch in zahlreichen weiteren Pflanzen vorkommt, wie zum Beispiel Pflaumen, Cranberries, Basilikum, Thymian, Bohnenkraut oder den Blättern der Bärentraube (namensgebend). Zahlreiche der gesundheitsfördernden bzw. gesundheitserhaltenden Eigenschaften von Äpfeln sind auf die enthaltene Ursolsäure zurückzuführen, darüber hinaus finden Ursolsäure-haltige Pflanzen, beispielsweise die Blätter der Bärentraube, Basilikum oder Thymian, seit Jahrhunderten als Heilpflanzen Verwendung. Ursolsäure wirkt anti-bakteriell und fungizid (Scher J. M., Dissertation 2002, Universität des Saarlandes, Saarbrücken), darüber hinaus auch anti-oxidativ und anti-inflammatorisch (Tsai S.-J. et al., J. Food Sci. 2008, 73(7): H174–178). Aktuelle Studien belegen bei systemischer Anwendung einen muskelstärkenden Effekt sowie die Reduktion des Glucose- und Cholesterolspiegels im Blut (Kunkel S. D. et al., PLoS ONE 2012, 7(6): e39332). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist zudem der beobachtete reduzierende Effekt der Ursolsäure auf den Triglyceridspiegel von besonderem Interesse (Kunkel S. D. et al., Cell Metab. 2011, 13(6): 627–638). Darüber hinaus induziert Ursolsäure die Kollagensynthese in der Haut, wobei für diesen Effekt nach bisherigem Stand der Technik lang andauernde Ursolsäure-Behandlungen notwendig sind. Hautunverträglichkeiten sind nicht bekannt, weshalb Ursolsäure nach aktuellem Kenntnisstand auch bei empfindlicher Haut gut anwendbar ist. Die Verwendung und Wirksamkeit von Ursolsäure in topisch anzuwendenden Formulierungen auf Wasserbasis, wie Cremes, Lotionen oder Gelen, ist nach aktuellem Stand der Technik jedoch durch die Wasserunlöslichkeit der Ursolsäure eingeschränkt.
Die Gewinnung von Ursolsäure bzw. Mischungen aus Ursol- und Oleanolsäure ist beispielsweise aus Extrakten aus Pressrückständen von Äpfeln zur Fruchtsaft- oder Pektingewinnung möglich.
Bevorzugte Salze der Ursolsäure sind das Kalium-, das Arginin-, das Triethanolamin-, das Trisamino- und insbesondere das Natrium-Salz.
Bevorzugte Ester der Ursolsäure sind Ester von gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Ester sind Methylester, Glycerylester und Stearylester.
Um für eine mögliche Cellulite-Behandlung das stratum corneum zu durchdringen, sind dem Experten zahlreiche Methoden bekannt, so zum Beispiel die Anwendung von Ionophorese, elektrochemischen Methoden, Radiowellen, Ultraschall oder Mikronadeln. Diese Methoden sind jedoch im täglichen Gebrauch, insbesondere wenn diese nicht in einer Ambulanz durchgeführt werden, nicht einfach anwendbar und kommen deshalb hier insbesondere bei einer notwendigen täglichen Anwendung nicht in Frage. Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von Penetrationsenhancern wie DMSO, Propylenglycol oder Harnstoff. Tatsächlich können mit DMSO sowohl Glycyrrhetinsäure als auch Ursolsäure in tiefere Hautschichten penetrieren, jedoch ist wegen den bekannten Nebenwirkungen von DMSO eine regelmäßige/tägliche Verwendung von DMSO als Penetrationsenhancer nicht ratsam (siehe negative Entscheidung der United States Environmental Protection Agency zu DMSO, 16 Juni 2006). Harnstoff und Propylenglycol zeigen allein, entgegen DMSO, keine ausreichende Wirkung als Penetrationsenhancer für Glycyrrhetinsäure oder Ursolsäure.
Andere Methoden zur Verbesserung der Hautpenetration empfehlen die Formulierung der Wirkstoffe in eine lipidische Verkapselung, welche zum Beispiel für die sogenannten Liposomen auf Lecithin bzw. dessen Hauptbestandteil Phosphatidylcholin basiert (Artmann C. et al., Arzneimittelforschung 1990, 40 (12): 1365–1368; Blume G., Skin Delivery Systems 2008, ed. J. W. Wiechers, Allured Publishing Corp. USA, 269–282). Es hat sich herausgestellt, dass unter Verwendung von Ei-Lecithin hergestellte Liposomen eine Größe von ca. 200 nm aufweisen und in diese Liposomen verkapselte Glycyrrhetinsäure nicht in tiefere Hautschichten transportiert wird. Es wurde jedoch ein anti-inflammatorischer Effekt in den oberen Hautschichten erzielt.
Für einen dermalen Wirkstofftransport sind prinzipiell auch die sogenannten Transfersomen geeignet, eine Kombination von Lipidkomponenten mit oberflächenaktiven Substanzen, beispielsweise Tween 80, welche hochgradig flexible Vesikel ergeben, die beispielsweise in einer Creme formuliert und appliziert, die eingeschlossenen Wirkstoffe in tiefe Hautschichten transportieren können (Lampen P. et al., J. Cosmet. Sci. 2003, 54: 119–131; Zhang Y.-T. et al., Int. J. Pharm. 2014, 471: 449–452; Li C. et al., Int. J. Nanomed. 2013, 8: 1285–1292; Badran M. et al., Scientific World Journal 2012, Art. ID: 134876; Cevc G. et al., Adv. Drug Deliu Rev. 1996, 18: 349–378). Es wurde ebenfalls gezeigt, dass mittels Transfersomen sogar sehr große Moleküle, beispielsweise das Protein Insulin, transdermal durch die Haut hindurch in den systemischen Blutkreislauf transportiert wurden und infolge dessen einen signifikanten systemischen Effekt, im Falle des Insulins eine Senkung des Blutglukosespiegels, hervorriefen (Cevc G. et al., Biochim. Biophys. Acta 1998, 1368: 201–215). Aufgrund dieser Befunde ist eine Verwendung von Transfersomen als Transportvesikel für die Kombination aus Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure nicht bevorzugt, da der Zielort von Transfersomen kaum auf die zu behandelnden Hautschichten zu beschränken ist und eine etwaige systemische Applikation der dermal anzuwendenden Wirkstoffkombination nicht erwünscht ist, um etwaige systemische Nebenwirkungen auszuschließen.
Eine weitere Abwandlung klassischer Liposomen stellen die sogenannten Ethosomen dar, welche prinzipiell auch für den dermalen Wirkstofftransport geeignet sind. Ethosomen bestehen in der Regel aus 1–5% Phosphatidylcholin/Lecithin und 20–50% Ethanol. Ihre gute hautpenetrierende Wirkung beruht insbesondere auf der penetrationsverstärkenden Wirkung des hohen Ethanolanteils (Romero E. L. et al., Int. J. Nanomed. 2013, 8: 3171–3181; Touitou E. et al., J. Contr. Rel. 2000, 65: 403–418). Die Hautverträglichkeit von Ethosomen wird jedoch sehr kontrovers diskutiert. So kann der hohe Ethanolanteil die Solubilisierung der schützenden Lipidschicht des stratum corneum's und damit den transdermalen Feuchtigkeitsverlust der Haut steigern (Blume G., Skin Delivery Systems 2008, ed. J. W. Wiechers, Allured Publishing Corp. USA, 269–282). Damit sind Ethosomen nicht für die tägliche und insbesondere großflächige Anwendung auf dem Oberschenkel geeignet. Hinzu kommt, dass ein hoher Ethanolgehalt kaum in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel mit ansprechenden sensorischen Eigenschaften (z. B. Geruch) formulierbar ist. Deshalb ist die Verwendung von Ethosomen als Transportvesikel für die Kombination aus Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure nicht bevorzugt.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass Vesikel als Verkapselung für die Wirkstoffkombination aus mindestens einer Glycyrrhetinsäure und mindestens einer Ursolsäure geeignet sind, welche auf einem lipidischen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive, einem Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure (beispielsweise einem Oleat), und gegebenenfalls einem pflanzlichen Öl basieren. Diese Formulierung erlaubt es, lipophile, aber auch hydrophile Substanzen sogar mit höheren Verpackungsraten als in Lecithin-haltigen Liposomen zu verkapseln.
Ebenso überraschend sind Vesikel mit einer Wirkstoffkombination aus mindestens einer Glycyrrhetinsäure und mindestens einem Ursolsäure für den Transport in tiefere Hautschichten geeignet, wenn diese auf Phosphatidylcholin (vorzugsweise Phosphatidylcholin aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin) basieren. Gegenüber Ei-Lecithin zeichnen sich Soja- bzw. Sonnenblumen-Lecithin bzw. insbesondere Soja- bzw. Sonnenblumen-Phosphatidylcholin durch einen besonders hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren aus, beispielsweise der zweifach ungesättigten Linolsäure. Es wurde weiterhin überraschend gefunden, dass insbesondere solche Phosphatidylcholine, die ungesättigte Fettsäuren enthalten und einen Phasenübergang (von fest nach flüssig) kleiner als 35°C aufweisen, für den Transport der Wirkstoffkombination in die tieferen Hautschichten besonders geeignet sind. Solche Fettsäuren sind insbesondere Linolsäure, alpha-Linolensäure, Palmitoleinsäure oder Ölsäure.
Weiterhin wurde gefunden, dass insbesondere Vesikel mit einem Phosphatidylcholin-Anteil von ≥ 80 Gewichts-% die Wirkstoffkombination überraschend effizient durch das stratum corneum sowie die oberen Hautschichten bis in das subkutane Fettgewebe transportieren.
Die Kombination von einer Glycyrrhetinsäure mit einer Ursolsäure zeigt in den erfindungsgemäßen Vesikeln überraschend ein deutlich verbessertes Wirksamkeitsprofil, insbesondere hinsichtlich der Behandlung und/oder Prophylaxe von Cellulite, gegenüber der Verwendung von Glycyrrhetinsäure oder Ursolsäure alleine. Beide Naturstoffe zeigen in Kombination überraschend einen synergistisch verstärkten Effekt.
Überraschenderweise verstärkt Ursolsäure in Kombination mit Glycyrrhetinsäure synergistisch auch die positiven Effekte der Glycyrrhetinsäure auf die Induktion der Adipozytenapoptose und damit auf die Reduktion der Adipozytenanzahl im Fettgewebe. Des Weiteren verstärkt Ursolsäure in Kombination mit Glycyrrhetinsäure überraschend die lipolytische Wirkung von Glycyrrhetinsäure auf reife Adipozyten. Das bedeutet, aufgrund einer synergistischen Wirkungsverstärkung reduziert eine Kombination aus einem Glycyrrhetinsäure-Derivat und einem Ursolsäure-Derivat überraschenderweise sowohl den Fettgehalt reifender und reifer Adipozyten als auch die Adipozytenanzahl selbst deutlich effizienter als es beide Naturstoffe jeweils alleine könnten.
Die vorliegende Erfindung stellt unter anderem eine topische Formulierung bereit, wie zum Beispiel eine Creme, eine Lotion oder ein Gel, welche die erfindungsgemäßen Vesikel enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft Vesikel (insbesondere zur topischen Anwendung), enthaltend:

a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon;
b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und
c) entweder: c1) Phosphatidylcholin (vorzugsweise Phosphatidylcholin aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin), oder c2) mindestens einen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und mindestens einen Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Vesikel, enthaltend:

a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon;
b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und
c) Phosphatidylcholin (vorzugsweise Phosphatidylcholin aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin).

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere Vesikel, enthaltend:

a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon;
b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und
c) mindestens einen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und mindestens einen Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere Vesikel enthaltend:

a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz davon;
b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz davon und
c) Phosphatidylcholin (vorzugsweise Phosphatidylcholin aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin).

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere Vesikel, enthaltend:

a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz davon;
b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz davon und
c) mindestens einen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und mindestens einen Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin bevorzugt Vesikel, die weiterhin ein pflanzliches Öl enthalten, wobei das pflanzliche Öl vorzugsweise ein Kernöl einer essbaren Pflanze ist, wie zum Beispiel Sonnenblumenöl (Helianthus annuus), Rapsöl (Brassica napus) oder Sojaöl (Glycine max).
Bevorzugt ist die mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder das Salz oder der Ester davon ausgewählt aus: 18α-Glycyrrhetinsäure und/oder 18β-Glycyrrhetinsäure oder einem oder mehreren Salz(en) oder Ester(n) davon.
Weiter bevorzugt wird die mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder das Salz oder der Ester davon in Form von Glycyrrhiza glabra oder als Extrakt aus Glycyrrhiza glabra und/oder als chemische Reinsubstanz und/oder als deren Salze oder Ester verwendet.
Des Weiteren bevorzugt wird mindestens eine Ursolsäure als chemische Reinsubstanz verwendet.
Darüber hinaus bezeichnet der Begriff Ursolsäure im Rahmen dieser Erfindung auch Ursolsäure-haltige Extrakte sowie Mischungen mit strukturverwandten Säuren, beispielsweise der Oleanolsäure oder der Maslinsäure, wobei derartige Mischungen beispielsweise 60–95% (w/w) Ursolsäure und 5–40% (w/w) Oleanolsäure oder Maslinsäure bezogen auf das Mischungsgesamtgewicht enthalten können. Bevorzugt ist insbesondere ein Verhältnis von 85% (w/w) Ursolsäure und ~15% (w/w) Oleanolsäure oder Maslinsäure in einer Mischung.
Darüber hinaus bezeichnet der Begriff Ursolsäure im Rahmen dieser Erfindung auch an den Positionen 3 und/oder 11 substituierte Ursolsäure-Derivate, wie beispielsweise 3-Amino-Derivate, 3-Sulfonamid-Derivate, 3-Succinyl-Ursolsäure, 3-Acetyl-11-Oxo-Ursolsäure, 3,11-Dioxo-Usolsäure oder 11-Oxo-Ursolsäure, sowie Extrakte und Mischungen enthaltend die vorgenannten Derivate.
Desweiteren kann die Ursolsäure im Rahmen der Erfindung auch in Form eines Rohextraktes Ursolsäure-haltiger essbarer Pflanzen, beispielsweise Apfel, Pflaume, Cranberry, Basilikum, Thymian oder Bärentraube, verwendet werden.
Die Verwendung und Wirksamkeit sowohl von Glycyrrhetinsäure als auch von Ursolsäure in topisch anzuwendenden Formulierungen auf Wasserbasis, wie Cremes, Lotionen oder Gelen, ist nach aktuellem Stand der Technik jedoch durch die schlechte Wasserlöslichkeit beider Naturstoffe eingeschränkt.
Ein weiterer Nachteil bei der bisherigen Anwendung von Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure nach aktuellem Stand der Technik ist die mangelhafte Tiefenwirkung der vorhandenen Glycyrrhetinsäure- bzw. Ursolsäure-haltigen Hautpflegeprodukte, welche beispielsweise der schlechten Wasserlöslichkeit in Kombination mit der speziellen Barrierefunktion der Haut geschuldet ist.
Durch Verkapselung beider Naturstoffe in die erfindungsgemäßen Vesikel ist es überraschenderweise sehr gut möglich, Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure in nachweislich wirksamen Konzentrationen in wässrige Formulierungen zur topischen Anwendung einzuarbeiten, wodurch den entscheidenden Nachteilen der schlechten Wasserlöslichkeit und der mangelhaften topischen Tiefenwirkung nach bisherigem Stand der Technik Abhilfe geschaffen wird.
Die Vesikel der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise unilamellar.
Weiter bevorzugt stammt das Phosphatidylcholin der erfindungsgemäßen Vesikel aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin.
Weiterhin weist das Phosphatidylcholin vorzugsweise zwei ungesättigte Fettsäuren, beispielsweise Linolsäure, Ölsäure oder alpha-Linolensäure auf.
Des Weiteren bevorzugt umfassen die Vesikel mindestens 80 Gewichts-% Phosphatidylcholin.
Besonders bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Vesikel eine Partikelgröße von 20–200 nm auf, vorzugsweise von 50–100 nm.
Weiterhin besonders bevorzugt weisen die Vesikel der vorliegenden Erfindung einem Polydispersionsindex von weniger als 0,25 auf.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Vesikel vor der Formulierung als Creme, Lotion oder Gel durch eine PC-Filtermembran (vorzugsweise mit einer Porengröße von maximal 200 nm, besonders bevorzugt maximal 100 nm Porengröße) extrudiert, oder mit einer alternativen, dem Fachmann geläufigen, Standardmethode zur entsprechenden Größeneinschränkung von lipidischen Vesikeln behandelt, beispielsweise Dialyse unter Verwendung einer Membran oder eines Filters (vorzugsweise mit einer Porengröße von maximal 200 nm, besonders bevorzugt maximal 100 nm Porengröße) oder Gel-Chromatographie (z. B. mit Sephadex G75).
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Vesikel, enthaltend:
0,1–0,5 Gewichtsteile einer Glycyrrhetinsäure oder eines Salzes oder eines Esters davon (insbesondere 18β-Glycyrrhetinsäure);
0,1–0,5 Gewichtsteile einer Ursolsäure und
0,5–3 Gewichtsteile von mindestens einem Surfactant (insbesondere Cholesterol, Natriumcholat und/oder Natriumdeoxycholat);
pro 10 Gewichtsteilen Phosphatidylcholin, bevorzugt aus Soja- oder Sonnenblumen-Lecithin.
Weiterhin besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Vesikel, enthaltend:
15–20% (v/v) Kernöl einer essbaren Pflanze (beispielsweise Sonnenblumenkernöl (Helianthus annuus));
2,5–10% (w/v) Emulgatoren aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive (beispielsweise Imwitor^® 375 (Glycerylcitrat/-lactat/-linoleat/-oleat; Cremer Oleo GmbH, Hamburg));
2,5–5% (w/v) mindestens eines Monoesters einer ungesättigten langkettigen Fettsäure (beispielsweise Polyglyceryl-2-oleat);
10–20% (v/v) Ethanol;
0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure; und
0,1–10% (w/v) Ursolsäure;
mit Wasser (vorzugsweise aqua bidest.) auf 100% aufgefüllt.
Des Weiteren besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Vesikel, enthaltend:
7–17,5% (w/v) Emulgatoren aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive (beispielsweise Imwitor^® 375 (Glycerylcitrat/-lactat/-linoleat/-oleat; Cremer Oleo GmbH, Hamburg));
3–7,5% (w/v) mindestens eines Monoesters einer ungesättigten langkettigen Fettsäure (beispielsweise Ethyloleat);
10–20% (v/v) Ethanol;
0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure; und
0,1–10% (w/v) Ursolsäure;
mit Wasser (vorzugsweise aqua bidest.) auf 100% aufgefüllt.
Vorzugsweise sind die Vesikel der vorliegenden Erfindung in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel formuliert.
Weiter bevorzugt ist die Creme, die Lotion oder das Gel der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Wirkstoffkombination aus mindestens einer Glycyrrhetinsäure oder einem Salz oder einem Ester davon und mindestens einer Ursolsäure oder einem Salz oder einem Ester davon jeweils mit einem Anteil von 0,01–10% (w/w), bevorzugt 0,1–5% (w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, der Lotion oder des Gels enthält.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Vesikel zur Herstellung einer Creme, einer Lotion oder eines Gels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Cellulite.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Vesikel zur Herstellung einer Creme, einer Lotion oder eines Gels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Altershaut.
Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Vesikel, die mindestens eine Glycyrrhetinsäure und mindestens eine Ursolsäure enthalten, können beide nicht oder kaum wasserlöslichen Naturstoffe überaschenderweise mit einem Anteil von 0,01–10% (w/w), bevorzugt 0,1–5% (w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht in einem wasserbasierten Hautpflegeprodukt, wie einer Creme, einer Lotion oder einem Gel formuliert werden, was dem entscheidenden Nachteil der Wasserunlöslichkeit nach bisherigem Stand der Technik Abhilfe schafft.
Somit bewirkt die Verwendung der erfindungsgemäßen Vesikel, die mindestens eine Glycyrrhetinsäure und mindestens eine Ursolsäure enthalten, in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel eine für den Fachmann nicht vorauszusehende und damit sehr überraschende Verbesserung des Erscheinungsbildes und der Elastizität der Haut und ist somit für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Cellulite von besonderem Interesse (Straffung der „Orangenhaut”). Die Anwendung einer solchen erfindungsgemäßen Creme, Lotion oder eines Gels verbessert zudem den Feuchtigkeitshaushalt und reduziert die Rauigkeit der Haut.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck Vesikel insbesondere kugelförmige bzw. rundliche bis ovale Anordnungen von Lipiden (insbesondere amphiphile Lipide) und/oder Emulgatoren in einem wässrigen Milieu. Insbesondere können erfindungsgemäße Vesikel in ihrer Membranhülle bzw. in ihrem Lumen lipophile, hydrophile und/oder amphiphile Verbindungen aufnehmen. Dabei kann die Membranhülle aus einer Lipiddoppelschicht oder einem Lipidmonolayer bestehen und ein wässriges Lumen oder ein aus einem Pflanzenöl oder aus beidem bestehendes Lumen einschließen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Emulgatoren aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive insbesondere Ester oder Estermischungen einer oder mehrerer Polyhydroxyverbindung(en) (wie Glycerol, einer Pentose, einer Hexose oder einem Polysaccharid) mit jeweils einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) (wie Ölsäure, Linolsäure oder alpha-Linolensäure) und gegebenenfalls einer oder mehreren kurzkettigen (C_2-6) organischen Säure(n) (insbesondere einer gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppe(n) oder Acetylgruppe(n) substituierten Mono-, Di- oder Trisäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Diacetylweinsäure). Beispiele sind Mono- oder Diglyceride oder Zuckerfettsäureester oder entsprechende Mischungen aus beiden wie Zuckerglyceride. Beispiele für Zuckerglyceride sind Saccharoseglyceride, sowie Mischungen mit vorgenannten Estern. Bevorzugt sind insbesondere Ester und Estermischungen enthaltend Diacylglyceride.
Bevorzugte Emulgatoren aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive sind die Nahrungsmittelzusatzstoffe E471 bis E477 (E471, E472a, E472b, E472c, E472d, E472e, E472f, E473, E474, E475, E476 und E477) wie sie beispielsweise in der EU-Verordnung Nr. 1130/2011 vom 11. November 2011 bzw. in der Liste des aid infodienstes e. V. (Stand März 2014) offenbart sind.
Eine ungesättigte langkettige Fettsäure ist erfindungsgemäß eine vorzugsweise unverzweigte Fettsäure mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Doppelbindungen. Der Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure ist vorzugsweise ein Ester von einer ungesättigten langkettigen Fettsäure mit einer Mono- oder Polyhydroxyverbindung, wie beispielsweise Ethanol, Glycerol, einer Pentose, einer Hexose oder einem Polysaccharid.
Beispiele für Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure sind Sucroseoleat, Trehaloseisostearat, Glycerylmonooleat, Diglyceryloleat, Polyglyceryl-2-oleat, Polyglyceryl-4-oleat, Propylenglycololeat, Ethyloleat oder die entsprechenden Ester von Linolsäure, alpha-Linolensäure oder Eicosapentaensäure. Bevorzugt sind insbesondere die Ethyl- und Polyglycerylester der Ölsäure, Linolsäure, alpha-Linolensäure oder Eicosapentaensäure. Der Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure wirkt vorzugsweise membranstabilisierend.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck Lecithin insbesondere ein aus einer natürlichen pflanzlichen Quelle gewonnenes Gemisch aus Phosphoglyceriden wie Phosphatidylcholinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylinositolen, Sphingocholinen und Glycolipiden, wobei sowohl die prozentuale Zusammensetzung der Phosphoglyceride als auch Art und prozentuale Zusammensetzung der veresterten Fettsäuren in Abhängigkeit von der pflanzlichen Quelle variieren kann.
Phosphatidylcholin bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung im Speziellen ausschließlich die aus Glycerin, Fettsäuren, Phosphorsäure und Cholin bestehenden Phosphoglyceride, welche aus natürlichen pflanzlichen Quellen, vorzugsweise Soja- oder Sonnenblumenöl bzw. -lecithin, gewonnen werden können oder auch synthetisch dargestellt werden können. Während Phosphatidylcholin aus pflanzlichen Quellen in der Regel eine Mischung aus Phosphatidylcholinen mit unterschiedlichen Fettsäureveresterungen darstellt, wobei die Art und prozentuale Zusammensetzung der veresterten Fettsäuren in Abhängigkeit von der pflanzlichen Quelle variiert, können synthetische Phosphatidylcholine jeweils eine definierte Kombination zweier Fettsäuren enthalten, vorzugsweise zwei ungesättigte Fettsäuren wie Ölsäure, Linolsäure bzw. alpha-Linolensäure.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Vesikel Surfactanten, die insbesondere zur Modifikation der Eigenschaften der Vesikel eingesetzt werden können, wie beispielsweise Cholesterol, Natriumcholat oder Natriumdeoxycholat.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, z. B. in Form einer Creme, einer Lotion oder eines Gels, Excipientien wie Carrageen, 1,2-Hexandiol, Butylenglycoldicaprylat, Butylmethoxydibenzoylmethan, Shea-Butter, C12-C15 Alkylbenzoat, Caprylsäure-Triglycerid, Tego Carbomer 140, Carbopol 934, Carboxymethylcellulose, Cetylpalmitat, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Dibutylaadipat, Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, Dimethicon, Natrium EDTA und Dinatrium EDTA, Ethylhexylglycerin, Ethylhexylsalicylat, Ethyloctanoat, Glycerol, Glycerylmonostearat, Glycerylstearatcitrat, hydrierten Kokosglyceride, Isopropylpalmitat, Isooctyllaurat, Jojoba-Öl, Keltrol CG-SFT, Limonen, Linanool, Macrogol-20-glycerylmonostearat, Mannitol, Methylhydroxybenzoat, Methylparaben, Methylpropandiol, Miglycol 812, Natriumchlorid, Natriumedetat, Natriumhyaluronat, Natriumhydroxid, Octyldecanol, Panthenol, Parfüm, Pentylenglycol (Hydrolite), Polyoxyethylenlauratester (PEG-6 L), Phenoxyethanol, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Propylenglycol, Propylhydroxybenzoat, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstearylglutamat, SLM 2026, Sterylalkohol, Bienenwachs, Sodium Carbomer, Ethanol, Uguentum emulsificans aquosum, Vasilinum album, Vitamin E-Acetat, Wasser (aqua bidest.), Xanthan gum oder andere geeignete und dem Experten bekannte Excipientien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Vesikel können nach bekannten Verfahren in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel verarbeitet werden.
Erfindungsgemäß sind relativ kleine, unilamellare Vesikel mit hoher Fluidität und Formflexibilität besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt weisen diese Vesikel eine Partikelgröße von 20–200 nm (insbesondere von 50–100 nm), einem Polydispersionsindex < 0,25 (beides detektiert durch Messung der dynamischen Lichtstreuung (dynamic light scattering, DLS), beispielsweise unter Verwendung eines Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments, Deutschland) und eine hohe Einschlussrate für beide Naturstoffe auf, da derartige Vesikel überraschend eine sehr günstige Permeationsfähigkeit durch die menschliche Haut, bei gleichzeitig vernachlässigbarer Toxizität und Reizung der Haut, sowie eine überraschend hohe Partikelstabilität in einer Formulierung als Creme, Lotion oder Gel zeigen.
Erfindungsgemäß werden die oben geschilderten Anforderungen an Partikelgrösse, Stabilität, Hautpenetration und Nebenwirkungsprofil (z. B. Hautreizung, Gefahr systemischer Nebenwirkungen) insbesondere von flexiblen, Soja- bzw. Sonnenblumen-Lecithin- bzw. Soja- bzw. Sonnenblumen-Phosphatidylcholin-haltigen Vesikeln (insbesondere mit mindestens 80 Gewichts-% Phophatidylcholin-Anteil und einem hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren) bzw. flexiblen Vesikeln, basierend auf einem lipidischen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive, einem Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure, beispielsweise einem Oleat, und gegebenenfalls einem pflanzlichen Öl, erfüllt.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele sollen beispielhaft Verkörperungen der vorliegenden Erfindung verdeutlichen.
Beipiel 1: flexible Soja-Phosphatidylcholin-haltige Liposomen, beinhaltend die Wirkstoffkombination aus 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure
Zur Herstellung von flexiblen Soja-Phosphatidylcholin-haltigen Liposomen wurden Soja-Phosphatidylcholin (Phospholipon 90 G; Lipoid, Ludwigshafen) und Surfactanten, wie beispielsweise Cholesterol oder Natriumcholat, sowie 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure im Gewichtsverhältnis 10/0,5–3/0,1–0,5/0,1–0,5 (w/w/w/w) gemischt. Die bevorzugte Formulierung besteht aus Phospholipon^® 90 G (≥ 95% Soja-Phosphatidylcholin), Natriumcholat, 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure im Verhältnis 10/1/0,3/0,3 (w/w/w/w). Lipid und Surfactant wurden in Chloroform/MeOH (1:2 v/v) gelöst und im Vakuum bei 40°C über Nacht zur Trockne einrotiert. Der resultierende Lipidfilm wurde mit PBS (pH 7.4), welche die entsprechenden Mengen an Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure enthielt, rehydriert (1 h/30°C/200 rpm), um eine 10% Lipidsuspension zu erhalten. Diese Suspension wurde 20 min mit Ultraschall behandelt (on/off-Intervall: 10 s) und durch eine PC-Filtermembran (100 nm Porengröße) extrudiert. Die Vesikelgröße wurde mittels dynamischer Lichtbrechung unter Verwendung eines Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments GmbH, Herrenberg, Deutschland; für 5 min bei Raumtemperatur) untersucht und lag im Bereich 50–100 nm.
Beipiel 2: Vesikel, basierend auf einem lipidischen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive, einem Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure und einem Pflanzenöl, die eine Wirkstoffkombination aus 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure beinhalten
Zur Herstellung von Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikeln wurden 15–20% (v/v) Sonnenblumenkernöl (Helianthus annuus); 2,5–10% (w/v) Imwitor^® 375 (Glycerylcitrat/-lactat/-linoleat/-oleat; Cremer Oleo GmbH, Hamburg); 2,5–5% (w/v) Polyglyceryl-2-oleat; 10–20% (v/v) Ethanol mit jeweils 0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure gemischt und mit aqua bidest. auf 100% aufgefüllt. Die bevorzugte Formulierung besteht aus 20% (v/v) Sonnenblumenkernöl; 5% (w/v) Imwitor^® 375; 2,5% (w/v) Polyglyceryl-2-oleat; 15% (v/v) Ethanol; 5% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure und 5% (w/v) Ursolsäure in aqua bidest.. Das Sonnenblumenkernöl, Imwitor^® 375, Polyglyceryl-2-oleat, 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure wurden unter Schütteln (500 rpm) bei Raumtemperatur in Ethanol gelöst. Unter gleichbleibenden Bedingungen wurde anschließend langsam und gleichmäßig (200 μL/min) aqua bidest. ad 100% (v/v) zugegeben und gut gemischt. Abschließend wurde die Dispersion 5 min gevortext, 5 min mit Ultraschall behandelt (on/off-Intervall: 10 s) und durch eine PC-Filtermembran (100 nm Porengröße) extrudiert. Die Vesikelgröße wurde mittels dynamischer Lichtbrechung unter Verwendung eines Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments GmbH, Herrenberg, Deutschland; für 5 min bei Raumtemperatur) untersucht und lag im Bereich 80–100 nm.
Beipiel 3: Vesikel, basierend auf einem lipidischen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und einem Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure, die eine Wirkstoffkombination aus 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure beinhalten
Zur Herstellung von Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Emulgator-Vesikeln wurden 7–17,5% (w/v) Imwitor^® 375 (Glycerylcitrat/-lactat/-linoleat/-oleat; Cremer Oleo GmbH, Hamburg); 3–7,5% (w/v) Ethyloleat; 10–20% (v/v) Ethanol mit jeweils 0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure gemischt und mit aqua bidest. auf 100% aufgefüllt. Die bevorzugte Formulierung besteht aus 10,5% (w/v) Imwitor^® 375; 4,5% (w/v) Crodamol Ethyloleat (Croda GmbH, Nettetal Kaldenkirchen); 15% (v/v) Ethanol; 5% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure und 5% (w/v) Ursolsäure in aqua bidest.. Imwitor^® 375; Ethyloleat; 18β-Glycyrrhetinsäure und Ursolsäure wurden unter Schütteln (500 rpm) bei Raumtemperatur in Ethanol gelöst. Unter gleichbleibenden Bedingungen wurde anschließend langsam und gleichmäßig (200 μL/min) aqua bidest. ad 100% (v/v) zugegeben und gut gemischt. Abschließend wurde die Dispersion bei 200 bar für 5 min homogenisiert. Die Vesikelgröße wurde mittels dynamischer Lichtbrechung unter Verwendung eines Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments GmbH, Herrenberg, Deutschland; für 5 min bei Raumtemperatur) untersucht und lag im Bereich 100–150 nm.
Beispiel 4: Formulierung in einer Creme
Bevorzugt besteht eine erfindungsgemäße Creme aus 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen flexiblen Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen gemäß Beispiel 1, welche zu 10% (v/w) in eine DAC Basiscreme, bestehend aus Glycerolmonostearat 60 4 g; Cetylalkohol 6 g; Miglycol 812 7,5 g; weißem Vaselin (Vasilinum album) 25,5 g; Macrogol-20-glycerylmonostearat 7 g; Propylenglycol 10 g und aqua bidest. auf 100 g, eingearbeitet sind. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen flexiblen Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen gemäß Beispiel 1 als letzte Creme-Komponente bei 40°C homogen in die Basiscreme eingearbeitet.
Beispiel 5: Formulierung in einer Creme
Bevorzugt besteht eine erfindungsgemäße Creme aus 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikeln gemäß Beispiel 2, welche zu 10% (v/w) in eine Creme, bestehend aus Isooctyllaurat 10 g; Cetylstearylalkohol 21 g; Glycerol (85% v/v) 5 g; Propylhydroxybenzoat 0,05 g; Methylhydroxybenzoat 0,15 g; 0,3 g Limonen; 0,3 g Linanool; Ethanol (90% v/v) 1,8 mg und aqua bidest. auf 100 g, eingearbeitet sind. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikel als letzte Creme-Komponente bei 40°C homogen in die Creme eingearbeitet.
Beispiel 6: Formulierung in einer Creme
Bevorzugt besteht eine erfindungsgemäße Creme aus 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Emulgator-Vesikeln gemäß Beispiel 3, welche zu 10% (v/w) in eine Creme, bestehend aus PEG-8 L (Polyoxyethylenlauratester) 15 g; Ethyloctanoat 5 g; C12-C15 Alkylbenzoat 4,5 g; Glycerol 3 g; Dimethicon 0,5 g; Dinatrium EDTA 0,1 g und aqua bidest. auf 100 g, eingearbeitet sind. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Emulgator-Vesikel als letzte Creme-Komponente bei 40°C homogen in die Creme eingearbeitet.
Beispiel 7: Formulierung in einer Creme
18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltige Öl-Emulgator-Vesikel gemäß Beispiel 2 wurden zu 10% (v/w) in eine Creme, bestehend aus 1,2-Hexandiol 0,5 g; Butylmethoxydibenzoylmethan 4,0 g; Buryrospermum parkii Butter (Shea-Butter) 6,0 g; C12-C15 Alkylbenzoat 2,0 g; Tego Carbomer 140 0,3 g; Cetylpalmitat 1,0 g; Cetylalkohol 1,0 g; Cetylstearylalkohol 1,0 g; Dibutylaadipat 3,0 g; Ethylhexylsalicylat 4,5 g; Glycerol 10,0 g; Glycerylmonostearat 2,5 g; hydrierte Kokosglyceride 1,0 g; Methylpropandiol 2,0 g; Natriumhyaluronat 0,15 g; Parfüm; Phenoxyethanol 0,6 g; Phenylbenzimidazolsulfonsäure 2,0 g; Natriumstearylglutamat 0,2 g; Natriumchlorid 0,2 g; Bienenwachs 1,0 g; Natrium EDTA/Natriumhydroxid 2,5 g; aqua bidest. auf 100 g, eingearbeitet. Dabei wurden die 180-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikel als letzte Creme-Komponente bei 40°C homogen in die Creme eingearbeitet.
Beispiel 8: Formulierung in einer Creme
18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltige flexible Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen gemäß Beispiel 1 wurden zu 10% (w/v) in eine lamellare Basiscreme, bestehend aus SLM 2026 (Lipoid AG, Steinhausen, Schweiz) 25 g; Caprylsäure-Triglycerid 18 g; Simmondsia chinensis Öl (Jojoba-Öl) 6 g; Pentylenglycol 3,75 g; Glycerol 3 g; Vitamin E-Acetat 1 g; Panthenol 0,5 g; Tego Carbomer 140 0,2 g; Natriumhydroxid (20% v/v) 0,15 g; Keltrol CG-SFT 0,1 g; aqua bidest. auf 100 g, eingearbeitet. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäureund Ursolsäure-haltigen flexiblen Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen als letzte Creme-Komponente bei 40°C homogen in die lamellare Basiscreme eingearbeitet.
Beispiel 9: Lotion
Bevorzugt besteht eine erfindungsgemäße Lotion zu 20% (w/v) aus 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikeln gemäß Beispiel 2 sowie Glycerol 5 g; Unguentum emulsificans aquosum 15 g; Propylhydroxybenzoat 0,3 g; Methylhydroxybenzoat 0,7 g; Ethanol (90% v/v) 0,9 g; aqua bidest. auf 100 g. Dabei wurden die 180-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikel als letzte Komponente bei 40°C homogen in die Lotion eingearbeitet.
Beispiel 10: Gel
75% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltige Öl-Emulgator-Vesikel gemäß Beispiel 2 wurden mit 2% Propylenglycol; 0,5% Sodium Carbomer (PNC 400) und aqua dest. ad 100% versetzt. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen Öl-Emulgator-Vesikel als letzte Komponente bei 40°C homogen in das Gel eingearbeitet.
Beispiel 11: Gel
15 g 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltige flexible Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen aus Beispiel 1 wurden mit 75 Gramm einer Gelgrundlage, bestehend aus 5 g Mannitol; 0,1 g Natriumedetat; 1 g Propylenglykol; 1 g Carbopol 934 und 95 g Wasser, gemischt. Dabei wurden die 18β-Glycyrrhetinsäure- und Ursolsäure-haltigen flexiblen Soja-Phosphatidylcholin-Liposomen als letzte Komponente bei 40°C homogen in das Gel eingearbeitet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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EU-Verordnung Nr. 1130/2011 vom 11. November 2011 [0060]
Liste des aid infodienstes e. V. (Stand März 2014) [0060]

Claims

Vesikel, enthaltend: a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon; b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und c) entweder: c1) Phosphatidylcholin, oder c2) mindestens einen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und mindestens einen Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure.
Vesikel nach Anspruch 1, enthaltend: a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon; b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und c) Phosphatidylcholin.
Vesikel nach Anspruch 1, enthaltend: a) mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder ein Salz oder einen Ester davon; b) mindestens eine Ursolsäure oder ein Salz oder einen Ester davon und c) mindestens einen Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive und mindestens einen Monoester einer ungesättigten langkettigen Fettsäure.
Vesikel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Phosphatidylcholin aus Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin stammt.
Vesikel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Phosphatidylcholin in Form von Soja-Lecithin oder Sonnenblumen-Lecithin eingesetzt wird.
Vesikel nach Anspruch 3, die weiterhin ein pflanzliches Öl enthalten.
Vesikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder das Salz oder der Ester davon ausgewählt ist aus 18α-Glycyrrhetinsäure und/oder 18β-Glycyrrhetinsäure oder einem oder mehreren Salz(en) oder Ester(n) davon und dass das mindestens eine Ursolsäure ausgewählt ist aus Ursolsäure oder einem oder mehreren Salz(en) oder Ester(n) davon.
Vesikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder das Salz oder der Ester davon in Form von Glycyrrhiza glabra oder als Extrakt aus Glycyrrhiza glabra und/oder als chemische Reinsubstanz und/oder als deren Salze oder Ester verwendet wird und/oder mindestens eine Ursolsäure als chemische Reinsubstanz, und/oder an Positionen 3 und/oder 11 substituierte Ursolsäure-Derivate, wie beispielsweise 3-Amino-Derivate, 3-Sulfonamid-Derivate, 3-Succinyl-Ursolsäure, 3-Acetyl-11-Oxo-Ursolsäure, 3,11-Dioxo-Usolsäure oder 11-Oxo-Ursolsäure, sowie Extrakte und Mischungen enthaltend die vorgenannten Derivate, oder als ein oder mehrere Salz(e) und/oder Ester davon, oder als Mischung mit einer strukturverwandten Säure wie Maslin- oder Oleanolsäure, auch in Form ein oder mehrerer Salz(e) und/oder Ester davon, oder als Extrakt einer oder mehrerer Ursolsäure-haltiger Pflanze(n) verwendet wird.
Vesikel nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Emulgator aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive ausgewählt ist aus den Nahrungsmittelzusatzstoffen E471, E472a, E472b, E472c, E472d, E472e, E472f, E473, E474, E475, E476 und E477.
Vesikel nach Anspruch 1, enthaltend: 0,1–0,5 Gewichtsteile einer Glycyrrhetinsäure oder eines Salzes oder eines Esters davon; 0,1–0,5 Gewichtsteile einer Ursolsäure und 0,5–3 Gewichtsteile von mindestens einem Surfactant; pro 10 Gewichtsteilen Phosphatidylcholin.
Vesikel nach Anspruch 1, enthaltend: 15–20% (v/v) Kernöl einer essbaren Pflanze; 2,5–10% (w/v) Emulgator(en) aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive; 2,5–5% (w/v) mindestens eines Monoesters einer ungesättigten langkettigen Fettsäure; 10–20% (v/v) Ethanol; 0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure; und 0,1–10% (w/v) einer Ursolsäure; mit Wasser auf 100% aufgefüllt.
Vesikel nach Anspruch 1, enthaltend: 7–17,5% (w/v) Emulgator(en) aus der Gruppe der Nahrungsmitteladditive; 3–7,5% (w/v) mindestens eines Monoesters einer ungesättigten langkettigen Fettsäure; 10–20% (v/v) Ethanol; 0,1–10% (w/v) 18β-Glycyrrhetinsäure; und 0,1–10% (w/v) Ursolsäure; mit Wasser auf 100% aufgefüllt.
Creme, Lotion oder enthaltend Vesikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche
Creme, Lotion oder Gel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Glycyrrhetinsäure oder das Salz oder der Ester davon sowie das mindestens eine Ursolsäure jeweils mit einem Anteil von 0,01–10% (w/w), bevorzugt 0,1–5% (w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, Lotion oder Gel enthalten sind.
Formulierung der Vesikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 12 in einer Creme, einer Lotion oder einem Gel zur Verwendung bei der kosmetischen und/oder dermatologischen Behandlung und/oder Prophylaxe von Cellulite und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Erscheinungsbildes der Altershaut.