CN101505714B - 组合物用于在x射线照射下进行皮肤处理的用途 - Google Patents

组合物用于在x射线照射下进行皮肤处理的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组合物在制备在反复X射线照射下用于皮肤处理的皮肤病用制剂中的用途。所述组合物包含由磷脂和碳氟化合物以及某种水溶性抗氧化剂构成的载氧不对称层状聚集体,其中所述组合物的自由基保护因子为至少4000×1014自由基/mg。

Description

组合物用于在X射线照射下进行皮肤处理的用途
技术领域
本发明涉及组合物在制备用于在利用X射线治疗之前、期间和/或之后(特别是在肿瘤去除之前)用于皮肤的预防性或治疗性处理的皮肤病用制剂中的用途。
背景技术
已知在利用X射线治疗时在被照射皮肤区域会出现或多或少的损伤性副作用。特别成问题的是在乳腺手术后乳房照射的后遗作用,通常在照射处或多或少地出现严重的变红、皮下组织硬化和皮肤弹性明显降低。另外,可以观察到经过照射的皮肤的相当严重的脱水。通常,对受影响皮肤区域的处理只是利用市售的基于滑石的爽身粉来搽粉。这对受损伤的女性只在很小程度上起到缓和作用。
碳氟化合物在皮肤病用制剂中的用途是已知的。EP 91313描述了将全氟化碳与治疗性活性物质如吲哚美辛、氯霉素等相混合。US 4,569,784描述了一种用于皮肤辐照或伤口的具有气体转移特性的凝胶,其由碳氟化合物、乳化剂和水组成。
由EP 0 647 131B1已知一种皮肤病用制剂,其包含由含有30至99wt.%磷脂酰胆碱的磷脂和载氧的碳氟化合物或碳氟化合物混合物构成的不对称层状聚集体。其中所用的聚集体能够深深渗入皮肤中,从外部供给皮肤氧。提出其意欲用途是将氧输送给供氧不足的脂肪组织和由动脉硬化导致的缺氧。
另外,向皮肤制剂中加入抗氧化剂或自由基清除剂是美容业和皮肤病学领域中所公知的。
发明内容
本发明的目的在于,改善利用治疗性X射线照射后皮肤功能的恢复并提供用于此目的的皮肤病用制剂。
根据本发明,应用一种组合物来制备在利用X射线治疗下对皮肤进行预防性或治疗性处理的皮肤病用制剂,其中所述组合物包含:
a)载氧不对称层状聚集体,其包含磷脂酰胆碱含量为30至99wt.%的磷脂和碳氟化合物,
b)一种或多种水溶性抗氧化剂,其选自白葡萄皮提取物、唇形科植物提取物、白葡萄柚皮提取物、绿茶提取物、绿咖啡提取物、通过提取白坚木(Quebracho blanco)树皮并随后酶促水解和添加蚕提取物并且与凝胶和磷脂混合而得到的产物、以及它们的混合物;
其中所述组合物的自由基保护因子(RPF)为至少4000×1014自由基/mg。
在本发明意义上,在利用X射线治疗“下”的皮肤处理意味着在照射之前、照射期间(即单次照射过程之间)和/或照射之后进行处理。
出乎意料地发现,由载氧不对称层状聚集体和特定抗氧化剂构成的组合物(前提是这样的组合物在即用型配方中自由基保护因子大于4000×1014自由基/mg)当用于X射线损伤的皮肤时可获得明显的改善,特别是可显著改善皮肤弹性并使皮肤湿度至少恢复到正常状况。所述组合物或皮肤病用制剂通常作为霜剂使用,并且其作用远远超过至今为止应用的爽身粉。另外还发现,尽管聚集体和特定抗氧化剂的比例较高,但仍可以制备具有良好外观的稳定配方。
此外,所述皮肤病用制剂还包含在这些制剂中常用的特定助剂和赋形剂,例如水、防腐剂、染料、增稠剂、醇、多元醇、酯、电解质、胶凝剂、极性和非极性油类、聚合物、共聚物、乳化剂、稳定剂和润肤剂。
所述皮肤病用制剂中还可以加入对皮肤状况有积极影响的其它活性物质,例如肌酸、肌酸酐、生物素、异黄酮或类异黄酮(isoflavonoide)。还可以加入桉树油、尿素和矿物盐(特别是NaCl)、海洋矿物质、渗透调节物质(osmolyte)、维生素C及其衍生物、维生素A及其衍生物、类胡萝卜素和胡萝卜素(如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素)、尿酸及其衍生物、α-羟基酸、乙酸生育酚酯。
一种特别优选的水溶性抗氧化剂是通过提取白坚木树皮并随后酶促水解而得到的产物,其包含至少90%的原花色素低聚物。此外,这种产品还包含含有杀菌肽(cecropin)、氨基酸和维生素混合物的蚕提取物。这两种提取物与凝胶和磷脂一起混合存在,在实施例中其被称为RPF-复合物I。
另一种优选的抗氧化剂是唇形科植物提取物,其包括迷迭香、牛至、鼠尾草和蜜蜂花(melissa)的提取物。特别优选的是迷迭香和牛至,以及包含迷迭香酸的提取物或提取物混合物,例如产品
Figure G200780030987XD00031
在一个优选的实施方案中,所述抗氧化剂以总组合物重量的0.5至5wt.%,特别是2至3wt.%而存在。在这种情况下,特定抗氧化剂(如绿茶提取物)的比例为最多3wt.%。
根据本发明使用的抗氧化剂的自由基保护因子大于每mg物质4000自由基。在W099/66881中,详细说明了所述优选抗氧化剂RPF-复合物I的自由基保护因子。自由基保护因子(RPF)确定抗氧化剂对于试验物质结合游离自由基的活性。所述试验物质由高度反应性的半稳定自由基组成,它与所有已知的抗氧化剂反应。以下面的方式进行RPF的测量,即通过电子自旋共振(ESR/EPR)测量与抗氧化剂混合之前和之后试验自由基的信号幅度并由此计算出RPF。
Herrling、Groth、Fuchs和Zastrow在会议材料″Modern Challengesto the Cosmetic Formulation″5.5.-7-5.97,Düsseldorf,pp:150-155,Verlag f.chem Ind.1997中描述了准确的测量方法。在此,从试验自由基的已知浓度或其游离自由基的数目(每ml自由基数)出发,利用ESR分光计测量信号幅度S1。将试验自由基和抗氧化剂均溶解在水/醇溶液中。随后测量抗氧化剂的信号幅度S2。两个信号幅度之间的归一化差异是降低因子RF。
RF=(S1-S2)/S1
将试验自由基降低结果RC×RF相对于输入产品的量PI(mg/ml)归一化。按照下面的等式计算自由基保护因子:
Figure G200780030987XD00033
结果是RPF=N×1014[自由基/mg],其中N是正实数。为简化起见,所述值不加“1014”给出。
本发明组合物的RPF的优选范围是4000~8000自由基/mg,特别是5000~7000自由基/mg。
用于本发明的油可以是常用的化妆品用油,例如矿物油,氢化聚异丁烯,合成制备或来自天然产物的角鲨烷,化妆品用酯或醚,其可以是分支或不分支的、饱和或不饱和的,植物油,或者它们之中两种或更多种的混合物。
特别适合的油是例如硅油和植物油,例如金盏花油、霍霍巴油、鳄梨油、澳洲坚果油、琉璃苣油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、油菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花油、小麦胚芽油、葡萄籽油、桐树油、蓟油和它们的混合物。特别优选的是琉璃苣油。优选的硅油是环硅油(cyclic silicone oil)例如环戊硅氧烷、环丁硅氧烷和环己硅氧烷。
多元醇同样是根据本发明的皮肤病用制剂的可能组成成分。例如,这样的多元醇是丙二醇、二丙二醇、乙二醇、异戊二醇(isoprene glycol)、甘油、丁二醇、山梨醇和它们的混合物。
根据本发明的皮肤病用制剂还可以包含常见的保湿剂,例如甘油、丁二醇、丙二醇和它们的混合物。
根据本发明的皮肤病用制剂可以为凝胶的形式。合适的胶凝剂包括卡波姆、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂、藻酸盐和甲基纤维素(tylose)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、季铵化纤维素、季铵化瓜尔胶、特定的聚丙烯酸酯/盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蒙脱石。优选的是胶凝剂卡波姆。
与常见的封闭包含含水空间的完全封闭的脂质双层膜的脂质体不同,根据本发明使用的不对称层状聚集体具有三层的构造。所述不对称层状聚集体在其核心携带能够运输氧的疏水性碳氟化合物。其界面的化学稳定化是首先通过具有反向布置的单层、以及其次通过与前者承接的双层结构来实现的。因此,根据本发明,所述不对称层状聚集体总是具有与已知的两层囊不同的至少三层结构。由于其结构布置的特殊性,它们被称为不对称层状聚集体。推测其独特的胶体化学稳定性是基于所述聚集体的层状结构和表面电荷。后者是归因于对合适的磷脂或它们的天然及合成来源的混合物的选择。尤其是,在这个意义上,在30至99%的所述浓度范围内的磷脂(特别是磷脂酰胆碱)任选地与浓度为0.1至10%的溶血卵磷脂和/或0.1至30wt%浓度范围内的带电磷脂的组合是有益效果的原因。所述磷脂的所述作用是通过相应的负ζ电位和通过测量电荷密度(当利用阳离子聚合电解质滴定时)来验证的。
所述不对称层状聚集体的比例优选为8至30wt.%,特别是10至25wt.%。在此情况下,全氟化碳(优选全氟萘烷)在所述聚集体中的比例以所述凝聚体的总重量计为10至45wt.%,优选20至40wt.%。
如上所述,根据本发明的组合物或皮肤病用制剂的优选应用形式是霜剂。但所述皮肤病用制剂还可以洗剂或软膏的形式。出乎意料地,载氧聚集体和特定抗氧化剂的组合令人惊奇地显示出比单一组分明显更好的效果。通过对比试验中可以确定,皮肤湿度和皮肤弹性的改善达到了出乎意料的效果。
本发明还涉及在利用X射线治疗下对受治疗者皮肤进行预防性或治疗性处理的方法,所述方法的特征在于,在开始治疗之前和反复治疗之后将皮肤病用制剂涂敷到暴露于X射线的皮肤区域上,所述皮肤病用制剂包含含有下列物质的组合物:
a)载氧不对称层状聚集体,其包含磷脂酰胆碱含量为30至99wt.%的磷脂和碳氟化合物,
b)一种或多种水溶性抗氧化剂,其选自:唇形科植物提取物、白葡萄皮提取物、白葡萄柚皮提取物、绿茶提取物、绿咖啡提取物、通过提取白坚木树皮并随后酶促水解和添加蚕提取物并且与凝胶和磷脂混合而得到的产物、以及它们的混合物;
其中所述制剂的自由基保护因子(RPF)为至少4000×1014自由基/mg。
具体实施方式
下面参考实施例详细说明本发明。除非另外指出,所有数据均以重量百分比给出。
实施例1润肤霜I
                         范围         优选
A相
水                        适量        加至100
甘油                      2-5         2
卡波姆                    0,3-0,5     0,3
2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇   0,08-1,5    0,1
EDTA四钠盐                0,01-0,04   0,04
B相
肉豆蔻酸异丙酯            1,5-3       3
PPG-15硬脂基醚+BHT        3-4,5       3
牛油果脂                  3-5         3
硬脂醇聚醚-2              1-3         2,3
生育酚乙酸酯              1-5         2
玻璃苣籽油                0,5-2       2
环戊硅氧烷                0,5-2,0     1,9
硬脂醇聚醚-21             0,5-2       1,5
环己硅氧烷                0,3-1,5     1
环丁硅氧烷                0,02-0,03   0,025
C相
硅酸铝镁                  0,8-1,2     1
黄原胶                    0,1-0,6     0,6
泛醇和水                  0,1-1       0,5
D相
RPF-复合物I              0,5-5       2
AOCS**                    5-25        10
绿茶提取物                0,5-4,8     3
根据W099/66881的活性物质复合物。
为制备所述活性物质复合物,首先制备凝胶基质。为此将凝胶粉末如卡波姆添加到水中,在其中匀浆化并且随后利用例如三乙醇胺中和。之后加入乙醇和甘油来改善可混合性,并充分搅拌混合物。
向此凝胶基质中添加磷脂(
Figure G200780030987XD00071
)、白坚木提取物和蚕提取物并在最高45℃的温度下混合。随后,添加上述凝胶的其它部分或第二凝胶,例如丙基三甲基氯化铵瓜尔胶(guar propyltriammonium chloride),将其在升高的温度但小于45℃的温度下与整个混合物一起充分搅拌。由此得到被称为RPF复合物I的活性物质复合物。
**由40%全氟萘烷、4%卵磷脂MK 05、6.4%PPG、0.1%
Figure G200780030987XD00072
和33.5%水如下制备:在<40℃的温度下向卵磷脂中添加甘油和PPG,在相同温度和搅拌器的适当转数(500~1000rpm)下添加少量全氟萘烷,随后在相同状况下添加水和少量Bronopol,随后升高至3000rpm的转数,然后降低温度并搅拌至均匀。
实施例1组合物的制备是通过在约75℃在搅拌下分别制备A相和B相来进行的。将A相和B相合并并匀浆化约20分钟,然后冷却至约40℃。在搅拌下加入C相,在约35℃在搅拌下加入D相,得到经过几个月都很稳定的具有良好的微黄色外观的制剂。
测得所述优选组合物的RPF为5800自由基/mg。
实施例2润肤霜II
该组合物对应实施例1的组合物,但是在D相中含有25%的A0CS。
实施例3润肤霜III
A相
水                            适量     加至100
甘油                          2
卡波姆                        0,3
2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇       0,1
EDTA四钠盐                    0,03
B相
肉豆蔻酸异丙酯                3
PPG-15硬脂基醚+BHT            2,8
牛油果脂                      3
硬脂醇聚醚-2                  2,4
生育酚乙酸酯                  1,8
玻璃苣籽油                    2
环戊硅氧烷                    2
硬脂醇聚醚-21                 1,5
环己硅氧烷                    1,2
环丁硅氧烷                    0,03
C相
硅酸铝镁                      1
黄原胶                        0,6
泛醇和水                      0,5
D相
AOCS**                         25
绿茶提取物                     2
RPF-复合物I                    1
**按照实施例1制备。
所述组合物的制备和外观对应实施例1。测得RPF为4900自由基/mg。
实施例4
在安慰剂对照的随机双盲研究中,选取40名已进行了乳腺癌的乳房保留手术的女性患者(年龄45至75岁)。在开始后续的利用X射线处理之前一周开始治疗,并且所述治疗在照射期间(即单次照射之间)持续5周。
进行照射处理25次,每次使用2Gy,共计50Gy(仪器:Mevatron
Figure G200780030987XD00091
)。水包油型(O/W)霜剂的涂敷量:在受到照射的乳房部位每天两次涂敷10mg/cm2的皮肤面积。
Verum组:根据实施例1的制剂。
安慰剂组:不含D相的根据实施例1的制剂。
评价
1.利用0~4的评分单位评价皮肤发红
0=阴性,没有刺激性
1=轻微红斑,可见,粉色
2=红斑,浅红色
3=红斑(青黑色)
4=有丘疹/脓包的严重红斑
安慰剂组的分数评价早在第三周就已经显示明显上升,而Verum组在此时还没有出现刺激性。安慰剂组的分数结果明显升高,而Verum组只是中等增加。5周之后,Verum组显示出比安慰剂组低40%的在照射处理下的刺激分数。
2.利用
Figure G200780030987XD00092
820测量皮肤湿度
在一周的预处理之后,两个组从约93相对单位(RU)分别降至约83RU(Verum)和76RU(安慰剂),并且在5周之后显示出73RU(Verum)和62RU(安慰剂)的约15%的差别。
3.利用SEM 575测量皮肤弹性(粘弹性和可塑性)
Verum组的弹性系数显示在5周的过程中几乎连续地从2增加至26,而安慰剂组的弹性系数只是从2增加至8。因此,Verum组好于安慰剂组约19%。
总的来说,本研究表明,对于那些应用了本发明霜剂的患者的受照射皮肤部位而言,所有3种评价标准都得到了明显改善。在3个月后和6个月后直至3年后的随访检查中,Verum组的这些值得到了确认。
实施例5
为了弄清抗氧化剂和载氧聚集体的影响,对组织样品进行了测量。根据实施例4中描述的方法来评价皮肤弹性和皮肤湿度。
涂敷量:在21℃和52%相对湿度下涂敷2mg/cm2在单次施用的0.5小时-2小时-8小时后进行Corneometer测量;数据是相对于初始值的百分数。
在每天一次施用的3天-6天-14天后进行Cutometer测量;数据是Uv/Ue比增加的百分数(弹性变形之后的粘弹性回复(真空))。
霜剂A:根据实施例2的霜剂
霜剂B:根据实施例2的霜剂,但不含2%RPF-复合物I和3%绿茶提取物
霜剂C:根据实施例2的霜剂,但不含25%AOCS
        A        B         C
弹性    12-19-24 8-12-16   4-6-6(0,5-2-8小时)
湿度    92-88-86 88-76-59  74-41-15(3-6-14天)
可以看出,根据本发明的霜剂显示出显著升高的值,其中可以识别出有协同作用。
实施例6润肤霜IV
相A、B和C的组成对应实施例1。
D相                     范围          优选
RPF-复合物I             0,5-5        2,5
AOCS**                   5-25         15
绿茶提取物               0,5-4,8      3
迷迭香(Rosmarinus Officinalis)
花提取物                 0,1-0,5       0,1
**参见实施例1。
测得所述优选组合物的RPF为5800自由基/mg。
实施例7润肤霜V
所述组合物对应实施例6。另外包含牛至(Oreganum Vulgare)叶提取物(范围0.1~5%,优选1%)。测得所述优选组合物的RPF为6820自由基/mg。
实施例8润肤霜VI
相A、B和C的组成对应实施例1。
D相                              范围      优选
RPF-复合物I                     0,5-5     2,8
AOCS**                           5-25      17
绿茶提取物                       0,5-4,8   2,8
海水                             0,2-0,5   0,2
葡萄(Vitis Vinifera)(白葡萄)
皮提取物(Quest Int.,USA/
Givaudan-Roure,USA)             0,5-1     0,5
**参见实施例1。
测得所述优选组合物的RPF为4200自由基/mg。
实施例9润肤霜VII
相A、B和C的组成对应实施例1。
D相                 范围         优选
RPF-复合物I        0,5-5        2,3
AOCS**              5-25         13
鼠尾草提取物        0,1-5        1,2
**见实施例1。
测得所述优选组合物的RPF为4870自由基/mg。
实施例10润肤霜VIII
该组合物对应实施例9。另外包含柚(Citrus Grandis)(葡萄柚)皮提取物(范围:0.1~3,优选2.0)。测得所述优选组合物的RPF为5120自由基/mg。
实施例11润肤霜IX
该组合物对应不含绿茶提取物的实施例1。测得RPF为5240自由基/mg。
实施例12润肤霜X
该组合物对应不含绿茶提取物的实施例6。测得RPF为5330自由基/mg。

Claims (7)

1.一种组合物用于制备在X射线治疗下对皮肤进行预防性或治疗性处理的皮肤病药剂的用途,所述组合物包含:
a)相对于所述组合物的总重量的8至30wt.%的载氧不对称层状聚集体,其包含磷脂酰胆碱含量为30至99wt.%的磷脂和碳氟化合物,
b)相对于所述组合物的总重量的0.5至5wt.%的一种或多种水溶性抗氧化剂,其选自:唇形科植物提取物、白葡萄皮提取物、白葡萄柚皮提取物、绿茶提取物、绿咖啡提取物、通过提取白坚木树皮并随后酶促水解和添加蚕提取物并且与凝胶和磷脂混合而得到的产物、以及它们的混合物,其中所述唇形科植物提取物选自迷迭香、牛至、鼠尾草和蜜蜂花的提取物;
其中所述组合物的自由基保护因子(RPF)为至少4000×1014自由基/mg。
2.根据权利要求1的用途,其特征在于,以所述组合物的总重量计,所述抗氧化剂的比例为2至3wt.%。
3.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述唇形科植物提取物选自迷迭香和牛至的提取物。
4.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述抗氧化剂是通过提取白坚木树皮并随后酶促水解和添加蚕提取物并且与凝胶和磷脂混合而得到的产物。
5.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述不对称层状聚集体具有至少三层的结构。
6.根据权利要求1的用途,其特征在于,所述不对称层状聚集体包含以所述聚集体总重量计的20至45wt.%的全氟萘烷。
7.一种包含组合物的皮肤病制剂,其特征在于,
a)相对于所述组合物的总重量的8至30wt.%的载氧不对称层状聚集体,其包含磷脂酰胆碱含量为30至99wt.%的磷脂和碳氟化合物,
b)相对于所述组合物的总重量的0.5至5wt.%的一种或多种水溶性抗氧化剂,其选自:唇形科植物提取物、白葡萄皮提取物、白葡萄柚皮提取物、绿茶提取物、绿咖啡提取物、通过提取白坚木树皮并随后酶促水解和添加蚕提取物并且与凝胶和磷脂混合而得到的产物、以及它们的混合物,其中所述唇形科植物提取物选自迷迭香、牛至、鼠尾草和蜜蜂花的提取物;
其中所述组合物的自由基保护因子(RPF)为至少4000×1014自由基/mg。
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