JP2005530750A - 人工心肺に関連する神経障害を制御するためのキセノンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)キセノンを、CPBの開始以前に、哺乳類に投与するステップ、
(ii)キセノンを、CPBの間に、哺乳類に投与するステップ、
(iii)キセノンを、CPBの完了後に、哺乳類に投与するステップ、
のステップを含む。
(i)CPBの開始以前、
(ii)CPBの間、
(iii)CPBの完了後、
に哺乳類に投与される。
(i)キセノンを、CPBの開始以前に、哺乳類に投与するステップ、
(ii)キセノンを、CPBの間に、哺乳類に投与するステップ、及び
(iii)キセノンをCPBが完了した後に、投与するステップ。
本研究で使用したCPBモデルの方法論は、文献(Anesthesiology 2001, 95: 1485-91)に記載されている。要約すると、雄のSprague-Dawley ラット(12〜14週齢、350〜380g、Harlan, Indianapolis, IN)に、5%イソフルランと酸素富化した空気と共にプラスティック製の箱の中で、麻酔を導入した。14ゲージのカニューレを用いて経口気管内に挿管した後、機械的に肺に酸素を送達し、(40%O2/バランスN2)、二酸化炭素分圧PaCO2を36〜42mmHgに維持した。予備手術中、麻酔を、2.0〜2.5%イソフルランで維持し、直腸と頭蓋骨膜の温度を制御し、電気毛布と対流性強制空気加熱システムを用いて、37.5±0.1℃にサーボ制御した(YSI400シリーズ、サーミスター、及び73ATAIndicating Controller, YSI Yellow Springs, OH)。大腿動脈の分岐部である浅腹壁動脈を、PE−10管でカニューレ処置し、平均動脈圧(MAP)をモニターした。人工心肺(CPB)の間、ラットに、フェンタニル(30μg/kg、静脈内)、ミダゾラム(0.4mg/kg静脈内)及びアトラクリウム(0.5mg/kg静脈内)を迅速投与した後、3つの混合物をシリンジポンプで連続注入して(フェンタニル2.5μg/kg/分、ミドゾラム0.03μg/kg/分、アトラクリウム0.08μg/kg/分)、麻酔した。試験的研究によって、この麻酔処方で、動物の麻酔が、CPBの間、十分な深度を有することが確認されている。頚部を切開して内頚静脈に挿入した4.5Frマルチオリフィスカニューレを通して、血液を抜き取り、カニューレの先端が下大静脈と右心房の接合部に到達するまで挿入した。血液を、腹部の尾動脈(腹部側)に位置する20ゲージ−1.1インチ−カテーテルを通じてCPB回路から戻した。
上記記載の実験段階がすべて完了した後、ラットをランダムに4つのグループに分けた。Sham 群(n=10):ラットにカニューレ処置するが、CPBは施さない。CPB群(n=10):ラットに、膜型人工肺を用いて定常流CPBを60分施し、30%O2と65%N2の混合物を供給した。CPB+MK801群:ラット(n=10)に、CPBの15分〜60分前に、MK801(0.15mg/kg、静脈内)を、グループ2と同様の濃度で供給した。MK801の用量は、副作用を最小限に押さえるよう、試験的研究より選択した。CPR+キセノン群:ラット(n=10)に膜型人工肺を用いてCPBを60分施し、30%O2と60%キセノンの混合物を供給した。
平均動脈圧とフローレートは、3つのCPB群に有意差はなかった。pHと血液ガスの測定値は、一貫して正常範囲内に維持された。CPBの間、静脈リザーバーでサンプリングした混合静脈血酸素飽和度混合は、通常より低いが、3つのCPB群に有意差はなかった。ヘモグロビンは、Sham 群では段階的に減少したが(恐らく血液サンプリングが原因)、3つのCPB群では、それぞれ、CPBの120分後にベースライン付近まで段階的に上昇し、CPBを施した3つの群に有意差なかった。血糖は、4つの群で統計的な有意差を示さなかった。直腸と頭蓋骨膜の温度は、CPB間の10〜20分間の短期間を除いて、37.5℃付近に維持した(回路からの比較的冷たい血液が注入されたことによる)。CPB群では、有意差を記録しなかった。動物の体重は、術後3日目に最低レベルまで減少した。その後、術後12日目の実験後までには、ベースラインより上まで上昇した。体重に関しては、4つの群に有意差はなかった。
術後1、3、12日目に、全ての動物に対し、スケールを0〜9(最高得点=9)に格付けした牽引力(prehensile traction)、力、バランスビームパフォーマンスを含む標準化された機能神経検査を、定評あるプロトコール(Combs D, D7Alecy L: Motor performance in rats exposed to severe forebrain ischemia: Effect of fasting and 1,3-butanediol Stroke 1987; 18:503-511 Gionet T, Thomas J, Warner D, Goodlett C, Wasserman E, West J: Forebrain ischemia induces selective behavioral impairments associated with hippocampal injury in rats. Stroke 1991; 22: 1040-1047)に従って行った。
MK801を投与した動物は全て、多動性、ふらつき (head weaving)やそれに伴う運動協調性の障害を示し、麻酔から覚醒後1〜2時間持続した。全ての動物は、覚醒後、飲食が可能であった。
CPB群は、術後1〜3日目に、Sham 群又はCPB+キセノン群のいずれと比較して、悪い神経学的転帰を示した。[(1日目:5.2±1.5vs7.6±0.8(p<0.01)又は8.3±0.5(p<0.001);3日目:5.8±1.8vs8.3±0.7(p<0.05)又は8.9±0.2(p<0.001)]しかし、CPB群とCPB+MK801群とでは差異はなかった(1日目:5.2±1.5vs6.2±1.4(p>0.05);3日目:5.8±1.8vs7.4±1.8(p>0.05)。術後12日目には、4つの群に差異はなかった(図3)。機能神経検査における各要素の質量分析は、この差異が、バランスビームと牽引力能力間のバランスをさらに悪化させる主な原因であることを示唆した(データは示されていない)。
毎日4つの検査に基づいてプラットフォームを見つけるまでに動物が要した時間を示すCPB群の反応時間は、Sham群、CPB+MK801群及びCPB+Xe群と比較すると、長かった。
神経保護剤としてのキセノンの作用を、例えば、CPB中に起こりうる平常の体温(37℃)とより低い体温(33℃)で、検査した。WO01/08692(Imperial College of Science, Technology and Medicineの名義)に記載の方法に従って、神経細胞/膠細胞(neuronal/glial)共培養したマウスからのLDH放出の測定に基づいて、研究を行った。
Claims (32)
- CPBに関連する1又は複数の神経障害を制御する薬剤の調製におけるキセノンの使用。
- 神経障害が、神経支配系障害又は神経認知障害であることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- キセノンが、少なくともCPBの間に投与されることを特徴とする、請求項1又は2の使用。
- キセノンが、CPBが完了した後にも投与されることを特徴とする、請求項3の使用。
- キセノンが、CPBの開始以前にも投与されることを特徴とする、請求項3又は4の使用。
- 制御が、キセノンの非存在下でCPBを施した被検対象と比較して、1又は複数の神経障害の重症度を軽減することに関与することを特徴とする、請求項1〜5記載の使用。
- キセノンが、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合されることを特徴とする、請求項1〜6記載の使用。
- キセノンが、潅流によって投与されることを特徴とする、請求項1〜7記載の使用。
- キセノンが、吸入によって投与されることを特徴とする、請求項1〜7記載の使用。
- キセノンが、70〜30%v/vのキセノン/酸素混合物の形態であることを特徴とする、請求項9記載の使用。
- キセノンが、溶液又は乳剤の形態で投与されることを特徴とする、請求項1〜8記載の使用。
- 溶液又は乳剤が、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項11記載の使用。
- キセノンが、脂質乳剤の形態であることを特徴とする、請求項11又は12の使用。
- CPBに関連する1又は複数の神経障害を、哺乳類において制御する方法で、前記哺乳類にキセノンの治療的有効量を投与することを含む方法。
- 1又は複数の神経障害が、神経支配系障害又は神経認知障害から選択されることを特徴とする、請求項14の方法。
- キセノンが、CPBの間に哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項14又は15記載の方法。
- キセノンが、CPBが完了した後に投与されることを特徴とする、請求項14〜16記載の方法。
- キセノンが、CPBの開始以前に投与されることを特徴とする、請求項14〜17記載の方法。
- 制御が、キセノンの非存在下でCPBを施した被検対象と比較して、1又は複数の神経障害の重症度を軽減することに関与することを特徴とする、請求項14〜18記載の方法。
- キセノンが、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項14〜19記載の方法。
- キセノンが、潅流で投与されることを特徴とする請求項14〜20記載の方法。
- キセノンが、吸入で投与されることを特徴とする請求項14〜20記載の方法。
- キセノンが、70〜30%v/vのキセノン/酸素混合物の形態であることを特徴とする、請求項22の方法。
- キセノンが、乳剤又は溶液の形態であることを特徴とする、請求項14〜21記載の方法。
- キセノンが、脂質乳剤の形態であることを特徴とする、請求項14〜24記載の方法。
- 乳剤又は溶液が、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項24記載の方法。
- キセノンが、
(i)CPBの開始以前、
(ii)CPBの間に、及び
(iii)CPBの完了後に、
哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項14〜26記載の方法。 - キセノンが、CPBの開始以前に、予備手術中に投与されることを特徴とする、請求項27記載の方法。
- キセノンが、ステップ(iii)中に、心臓が再開した後に及び/又は手術の最終段階中に、投与されることを特徴とする、請求項27又は28記載の方法。
- CPBに関連する1又は複数の神経障害を、哺乳類において制御する方法で、
(i)キセノンを、CPBの開始以前に、哺乳類に投与するステップ、
(ii)キセノンを、CPBの間に、哺乳類に投与するステップ、及び、
(iii)キセノンを、CPBの完了後に、哺乳類に投与するステップ、
の各ステップを含む方法。 - ステップ(i)及び(iii)が、それぞれ別個に、キセノンを潅流又は静脈注入して、投与することを含むことを特徴とする、請求項30記載の方法。
- ステップ(ii)が、キセノンを、特殊な人工心肺装置を使用し、潅流によって哺乳類に投与することを特徴とする、請求項30又は31記載の方法。
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