ES2323582T3 - Utilizacion de xenon para el control de deficits neurologicos asociados con una derivacion cardiopulmonar. - Google Patents
Utilizacion de xenon para el control de deficits neurologicos asociados con una derivacion cardiopulmonar. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de xenón en la preparación de un medicamento destinado al control de uno o más déficits neurológicos asociados a la CPB, en la que se administra el xenón antes de iniciar la CPB y durante la CPB (derivación cardiopulmonar).
Description
Utilización de xenón para el control de déficits
neurológicos asociados con una derivación cardiopulmonar.
La presente invención se refiere a
procedimientos para controlar déficits neurológicos en pacientes que
han sido sometidos a derivación cardiopulmonar (CPB).
CPB se refiere a la aplicación a un paciente de
oxigenación de membrana extracorpórea evitando corazón y pulmones,
tal como, por ejemplo, en la cirugía a corazón abierto. El
dispositivo extrae sangre del cuerpo, la desvía por una máquina
cardiopulmonar (un oxigenador de bomba) que oxigena la sangre
previamente a su retorno a la circulación sistémica bajo presión.
La máquina realiza el trabajo tanto del corazón (bombeo de sangre)
como de los pulmones (suministro de oxígeno a los glóbulos rojos,
extracción del dióxido de carbono), permitiendo de esta manera que
el cirujano lleve a cabo cirugía cardiaca primaria en un corazón que
temporalmente no funciona.
Sin embargo, desde la llegada de la CPB, se han
documentado ampliamente en el ser humano lesiones cerebrales
secundarias a la cirugía cardiaca (Gardner, T. et al., Ann.
Thorac. Surg. 40:574-81, 1985; Tuman, K.J. et
al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 104:1510-7,
1992; Newman, M. et al., Multicenter Study of Perioperative
Ischaemia Research Group, Circulation 94:74-80,
1996). Las manifestaciones clínicas de este tipo de lesión varían
entre un ictus manifiesto y disfunciones neurocognitivas sutiles
(Roach, G. et al., N. Engl. J. Med.
335:1857-63, 1996; Newman, M. et al., N.
Engl. J. Med. 344:395-402, 2001). Tal como se
utiliza en la presente memoria, los términos
"neurocomportamental" y "neurológico" se utilizan
intercambiablemente.
Más específicamente, entre las desventajas
asociadas a la CPB se incluyen déficits neurológicos, tales como
déficits neuromotores, neurocognitivos o de memoria espacial.
Típicamente estos déficits resultan evidentes durante los primeros
pocos días después de someter al paciente a la CPB.
De esta manera, la presente invención pretende
proporcionar un neuroprotector capaz de controlar y/o aliviar una o
más de las desventajas asociadas a la CPB.
Un primer aspecto de la invención se refiere a
la utilización de xenón en la preparación de un medicamento para
controlar uno o más de los déficits neurológicos asociados a la CPB,
en la que se administra xenón antes de iniciar la CPB y durante la
CPB (derivación cardiopulmonar).
Un segundo aspecto de la invención proporciona
el control de uno o más déficits neurológicos asociados a la CPB en
un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
siguientes:
- (i)
- administrar xenón a dicho mamífero antes del inicio de la CPB,
- (ii)
- administrar xenón en dicho mamífero durante la CPB, y
- (iii)
- administrar xenón en dicho mamífero tras concluir la CPB.
\vskip1.000000\baselineskip
El xenón es un gas químicamente inerte cuyas
propiedades anestésicas se han conocido durante más de 50 años
(Lawrence, J.H. et al., J. Physiol.
105:197-204, 1946). Desde la primera utilización del
mismo en cirugía (Cullen, S.C. et al., Science
113:580-582, 1951), varios grupos de investigación
han demostrado que presenta un perfil farmacológico excelente,
incluyendo la ausencia de productos metabólicos secundarios, la
analgesia profunda, el rápido inicio y recuperación, y efectos
mínimos sobre el sistema cardiovascular (Lachmann, B. et
al., Lancet 335:1413-1415, 1990; Kennedy, R.R.
et al., Anaesth. Intens. Care 20:66-70, 1992;
Luttropp, H.H. et al., Acta Anaesthesiol. Scand.
38:121-125, 1994; Goto, T. et al.,
Anesthesiology 86:1273-1278, 1997; Marx, T. et
al., Br. J. Anaesth. 78:326-327, 1997). Sin
embargo, hasta recientemente no se han identificado los mecanismos
moleculares subyacentes a la actividad clínica del xenón.
Los estudios anteriores realizados por el
solicitante han revelado que el xenón presenta propiedades
neuroprotectoras. En particular, el documento WO nº 01/08692 se
refiere a la utilización del xenón como neuroprotector y/o como
inhibidor de la plasticidad sináptica. Sin embargo, no existe
enseñanza o sugerencia en la técnica anterior de que el xenón
resulte efectivo como neuroprotector en el contexto de la invención
presentemente reivindicada.
El documento WO nº 00/53192 A no describe de una
manera directa e inequívoca la administración de xenón en un
paciente antes del inicio de la CPB y durante la misma.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "neuroprotector" se refiere a un agente que es capaz
de proporcionar neuroprotección, es decir, de proteger una entidad
neural, tal como una neurona, en un sitio de lesión, por ejemplo
una lesión isquémica o traumática.
En una forma de realización preferida, el xenón
es un antagonista de NDMA.
El término "antagonista" se utiliza en el
sentido normal de la técnica, es decir, un compuesto químico que
evita la activación funcional de un receptor por parte del agonista
natural del mismo (en el presente caso, el glutamato).
El receptor NDMA
(N-metil-D-aspartato)
es una subclase mayor de receptor de glutamato y se cree que el
glutamato es el neurotransmisor excitatorio más importante del
sistema nervioso central de los mamíferos. Resulta importante la
demostración de que la activación del receptor NDMA es el suceso
central que conduce a excitotoxicidad y muerte neuronal en muchos
estados de enfermedad, además de como resultado de la hipoxia e
isquemia producidas por traumatismos en la cabeza, por ictus y que
siguen al fallo cardíaco.
Es conocido de la técnica que el receptor de
NDMA desempeña un papel importante en la plasticidad sináptica
subyacente a muchas funciones cognitivas superiores, tales como la
memoria y el aprendizaje, así como en determinadas rutas
nociceptivas y en la percepción del dolor (Collingridge et
al., The NDMA Receptor, Oxford University Press, 1994). Además,
determinadas propiedades de los receptores de NDMA sugieren que
podrían encontrarse implicadas en el procesamiento cerebral de la
información que subyace a la conciencia misma.
Los antagonistas del receptor de NDMA resultan
terapéuticamente valiosos por varios motivos. En primer lugar, los
antagonistas del receptor de NDMA proporcionan analgesia profunda,
un componente altamente deseable de la anestesia general y la
sedación. En segundo lugar, los antagonistas del receptor NDMA son
neuroprotectores bajo muchas circunstancias clínicamente relevantes
(incluyendo la isquemia, el traumatismo cerebral, los estados de
dolor neuropático y determinados tipos de convulsión). En tercer
lugar, los antagonistas del receptor NDMA proporcionan un grado
valioso de amnesia.
Sin embargo, existen varios inconvenientes
asociados a muchos antagonistas convencionales del receptor de
NDMA. Entre éstas se incluyen la producción de movimientos
involuntarios, la estimulación del sistema nervioso simpático, la
inducción de neurotoxicidad a dosis elevadas (que resulta pertinente
debido a que los antagonistas del receptor NDMA presentan una
potencia reducida como anestésicos generales), la depresión del
miocardio y las proconvulsiones en algunos paradigmas
epileptogénicos, por ejemplo la activación inducida (Wlaz, P. et
al., Eur. J. Neurosci. 6:1710-1719, 1994). En
particular, se han presentado dificultades considerables durante el
desarrollo de nuevos antagonistas del receptor de NDMA capaces de
cruzar la barrera hematocefálica. Este factor también ha limitado
las aplicaciones terapéuticas de muchos antagonistas de NDMA
conocidos.
Al contrario que muchos otros antagonistas de
NDMA, el xenón es capaz de equilibrarse rápidamente con el cerebro
mediante difusión a través de la barrera hematocefálica. Una ventaja
adicional de la utilización del xenón como antagonista de NDMA es
que la molécula es un gas volátil inerte que puede ser rápidamente
eliminado a través de la respiración.
En una forma de realización particularmente
preferida, el xenón controla uno o más déficits neurológicos
asociados a la CPB.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "control de déficits neurológicos" se refiere a la
reducción de la severidad de uno o más déficits neurológicos en
comparación con que la CPB en ausencia de xenón.
En una forma de realización todavía más
preferida, el déficit neurológico puede ser un déficit neuromotor o
neurocognitivo. Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "déficit neuromotor" según el experto en la materia
incluye los déficits de fuerza, equilibrio y movilidad. De manera
similar, la expresión "déficit neurocognitivo" según el
experto en la materia incluye los déficits de aprendizaje y de
memoria. Estos déficits neurocognitivos pueden evaluarse
típicamente mediante criterios bien establecidos, tales como el
módulo de historia corta del ensayo de memoria de Randt [Randt, C.,
Brown, E., Administration manual: Randt Memory Test, New York: Life
Sciences, 1983], el subensayo de secuencias de números y el
subensayo de símbolos digitales de la escala Wechsler revisada de
inteligencia del adulto [Wechsler, D., The Wechsler Adult
Intelligence Scale-Revised
(WAIS-R), San Antonio, Tex.: Psychological
Corporation, 1981], el ensayo de Benton revisado de retención visual
[Benton, A.L., Hansher, K., Multilingual aphasia examination, Iowa
City: University of Iowa Press, 1978] y el ensayo del trazo (parte
B) [Reitan, R.M., Validity of the Trail Making Test as an indicator
of organic brain damage, Percept. Mot. Skills
8:271-6, 1958]. Otros ensayos neuromotores y
neurocognitivos adecuados se describen en Combs, D., D'Alecy, L.,
Motor performance in rats exposed to severe forebrain ischemia:
Effect of fasting and 1,3-butanediol, Stroke
18:503-511, 1987, y Gionet, T., Thomas, J., Warner,
D., Goodlett, C., Wasserman, E., West, J., Forebrain ischemia
induces selective behavioral impairments associated with hippocampal
injury in rats, Stroke 22:1040-1047, 1991).
Preferentemente, el xenón se administra en
combinación con un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Pueden encontrarse ejemplos de dichos
excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de
composiciones farmacéuticas indicadas en la presente memoria, en el
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edición, (1994),
editado por A. Wade y P.J. Weller.
\newpage
Los portadores o diluyentes aceptables para la
utilización terapéutica son bien conocidos de la técnica
farmacéutica y se describen, por ejemplo, en: Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro, editor,
1985). Entre los ejemplos de portadores adecuados se incluyen
lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio,
manitol, sorbitol y similares. Entre los ejemplos de diluyentes
adecuados se incluyen etanol, glicerol y
agua.
agua.
La elección de portador, excipiente o diluyente
farmacéutica puede seleccionarse a partir de la vía pretendida de
administración y la práctica farmacéutica estándar. Las
composiciones farmacéuticas pueden comprender como portador,
excipiente o diluyente, o además del mismo, cualquier ligante o
ligantes, lubricante o lubricantes, agente o agentes de suspensión,
agente o agentes de recubrimiento o agente o agentes de
solubilización adecuados.
Entre los ejemplos de ligantes adecuados se
incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa,
lactosa anhidra, lactosa de flujo libre,
beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas naturales
y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato sódico,
carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Entre los ejemplos de lubricantes adecuados se
incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio,
benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares.
Pueden proporcionarse conservantes,
estabilizantes y pigmentos en la composición farmacéutica. Entre los
ejemplos de conservantes se incluyen benzoato sódico, ácido sórbico
y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden
utilizarse antioxidantes y agentes de suspensión.
El xenón también puede administrarse en
combinación con otro agente farmacéuticamente activo. El agente
puede ser cualquier agente farmacéuticamente activo, incluyendo
agentes anestésicos o sedantes que estimulan la actividad
GABAérgica. Entre los ejemplos de estos agentes GABAérgicos se
incluyen isoflurano, propofol y benzodiazepinas.
El xenón también puede administrarse en
combinación con otros ingredientes activos, tales como los
bloqueantes del canal de calcio de tipo L, los bloqueantes del
canal de calcio de tipo N, los antagonistas de la sustancia P, los
bloqueantes del canal de sodio, los bloqueantes del receptor
purinérgico o combinaciones de los mismos.
El xenón puede administrarse mediante cualquier
mecanismo de administración adecuado, o dos o más mecanismos de
administración adecuados.
En una forma de realización particularmente
preferida, el xenón se administra por perfusión. En el contexto de
la presente invención, el término "perfusión" se refiere a la
introducción de una mezcla de oxígeno/xenón en un paciente, y a la
extracción del dióxido de carbono del mismo, utilizando una máquina
cardiopulmonar especializada. En términos generales, la máquina
cardiopulmonar sustituye la función del corazón y de los pulmones y
proporciona un campo quirúrgico sin sangre e inmóvil para el
cirujano. El perfusionista ventila la sangre del paciente para
controlar el nivel de oxígeno y de dióxido de carbono. En el
contexto de la presente invención, el perfusionista también
introduce xenón en la sangre del paciente. A continuación, el
perfusionista impulsa la sangre de vuelta al sistema arterial para
proporcionar flujo sanguíneo nutritivo a todos los órganos y tejidos
vitales del paciente durante la cirugía cardiaca.
En otra forma de realización muy preferida, el
xenón se administra por inhalación. Más preferentemente, el xenón
se administra por inhalación de una mezcla de xenón/oxígeno al
70-30% v/v.
El xenón se administra en un paciente de una
manera familiar para el experto en la materia. Los pacientes
sometidos a CPB se ventilan convenientemente y puede administrarse
xenón en la misma línea o en una diferente a la de
oxígeno/CO_{2}.
En una forma de realización particularmente
preferida, el xenón o mezcla de xenón/oxígeno se administra
utilizando una máquina combinada inhaladora/cardiopulmonar tal como
se describe en la solicitudes de patente PCT copendientes de Air
Products and Chemicals, Inc. [números de referencia del abogado del
agente P8942WO, P8943WO y P8944WO, la totalidad de las mismas
presentada el 1 de mayo de 2003, reivindicando prioridad de las
solicitudes de patente UK nº 0210021.2, nº
0210022.0 y nº 0210023.8, respectivamente, la totalidad presentadas
el 1 de mayo de 2002].
Todavía en otra forma de realización preferida,
el xenón se administra en forma líquida. Preferentemente, el
líquido se administra en forma de una solución o de una emulsión
preparada a partir de soluciones estériles o esterilizables, que
pueden inyectarse por vía intravenosa, intraarterial, intratecal,
subcutánea, intradérmica, intraperitoneal o intramuscular.
En una forma de realización particularmente
preferida, el xenón se administra en forma de una emulsión lipídica.
La formulación intravenosa típicamente contiene una emulsión
lipídica (tal como las emulsiones disponibles comercialmente
Intralipid®10, Intralipid®20, Intrafat®, Lipofundin®S o Liposyn®, o
una especialmente formulada para maximizar la solubilidad) que
incrementa suficientemente la solubilidad del xenón para alcanzar el
efecto clínico deseado. Puede encontrarse información adicional
sobre las emulsiones lipídicas de este tipo en G. Kleinberger y H.
Pamperl, Infusionstherapie 3:108-117, (1983).
La fase lipídica de la presente invención que
disuelve o dispersa el gas típicamente se forma a partir de ésteres
de ácido graso saturado o insaturado de cadena larga o mediana que
presentan entre 8 y 30 átomos de carbono. Estos lípidos forman
liposomas en solución acuosa. Entre los ejemplos se incluyen aceite
de pescado y aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite
de cardo o aceite de semilla de algodón. Las emulsiones lipídicas
de la invención típicamente son emulsiones de aceite en agua en las
que la proporción de lípido en la emulsión convencionalmente es de
entre 5% y 30% en peso, y preferentemente de entre 10% y 20% en
peso. Las emulsiones de aceite en agua de este tipo con frecuencia
se preparan en presencia de un agente emulsionante, tal como
fosfátido de soja.
Los lípidos que forman los liposomas de la
presente invención pueden ser naturales o sintéticos y entre ellos
se incluyen colesterol, glucolípidos, esfingomielina, glucolípidos,
glucoesfingolípidos, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol.
Las emulsiones lipídicas de la presente
invención también comprenden componentes adicionales. Entre ellos,
pueden incluirse antioxidantes, aditivos que provocan que la
osmolaridad de la fase acuosa circundante a la fase lipídica sea
isotónica con la sangre, o polímeros que modifican la superficie de
los liposomas.
Se ha establecido que pueden añadirse cantidades
apreciables de xenón a una emulsión lipídica. Incluso por los
medios más simples, a 20ºC y a presión normal, el xenón puede
disolverse o dispersarse a concentraciones de 0,2 a 10 ml o más por
ml de emulsión.
La concentración de gas disuelto depende de
varios factores, incluyendo la temperatura, la presión y la
concentración de lípido.
Las emulsiones lipídicas de la presente
invención pueden cargarse con xenón gaseoso. En general, se llena
un dispositivo con la emulsión y anestésicos en forma de gases o
vapores se pasan a través de burbujeadores de vidrio sinterizado
sumergidos en la emulsión. Se deja que la emulsión se equilibre con
el gas o vapor anestésico a una presión parcial seleccionada. En el
caso de que se almacene en recipientes herméticos para gas, estas
emulsiones lipídicas muestran estabilidad suficiente para que el
anestésico no resulte liberado en forma de gas durante los periodos
de almacenamiento convencionales.
Las emulsiones lipídicas de la presente
invención pueden cargarse de manera que el xenón se encuentre al
nivel de saturación. Alternativamente, el xenón puede encontrarse
presente a concentraciones más bajas, con la condición, por ejemplo,
de que la administración de la emulsión produzca la actividad
farmacéutica deseada.
La concentración de xenón utilizada en la
invención puede ser la concentración mínima necesaria para alcanzar
el efecto clínico deseado. Es habitual que el médico determine la
dosis real que resultará más adecuada para el paciente individual,
y esta dosis variará según la edad, peso y respuesta del paciente
particular. Evidentemente, pueden existir casos individuales en los
que resulten adecuados intervalos de dosis más altos o más bajos, y
estos casos se encuentran comprendidos dentro del alcance de la
presente invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a la temporización de la administración del xenón.
En una forma de realización preferida, el xenón
se administra en dicho mamífero previamente al inicio de la CPB y
durante la misma.
En otra forma de realización preferida, el xenón
se administra tras la conclusión de la CPB.
En una forma de realización, el xenón se
administra por lo menos durante el periodo de la CPB, es decir,
mientras el paciente se encuentra conectado a la máquina
cardiopulmonar y se inicia la administración del xenón antes de la
CPB y/o se continúa durante un periodo tras concluir la CPB. Resulta
preferente que la administración del xenón se produzca tanto antes
como durante la CPB. En todas las formas de realización, la
administración opcionalmente puede continuarse tras la conclusión
de la CPB.
En una forma de realización especialmente
preferida de la invención, se administra xenón en el mamífero:
- (i)
- antes del inicio de la CPB,
- (ii)
- durante la CPB, y
- (iii)
- tras la conclusión de la CPB.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor detalle, las etapas anteriores,
simultáneas y posteriores a la CPB son las siguientes. Tras la
esternotomía, el paciente se anticoagula sistémicamente y se
canulan la aurícula derecha y la aorta. Tras la canulación, se
desvía sangre venosa del corazón y los pulmones y se devuelve al
circuito de la CPB para la oxigenación, la extracción del dióxido
de carbono y la administración de xenón. Tras concluir la CPB, el
paciente se descanula y se invierte la anticoagulación sistémica.
Tras conseguir la homeostasis, se cierra el esternón.
Preferentemente, el xenón se administra antes de
iniciarse la CPB, durante la cirugía preparatoria, por ejemplo
durante la esternotomía y/o mientras el paciente se anticoagula
sistémicamente y se canulan la aurícula derecha y la aorta.
Preferentemente, el xenón se administra en la
etapa (iii), tras reiniciar el corazón y/o durante las etapas
finales de la cirugía. En una forma de realización preferente, el
xenón se administra al concluir la CPB, tras descanular el paciente
e invertirse la anticoagulación sistémica y/o tras alcanzar la
homeostasis y cerrar el esternón.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención, se controla la temperatura del mamífero
en el que se administra el xenón. Preferentemente la temperatura se
reduce hasta un nivel inferior a la temperatura corporal normal.
Típicamente la temperatura se reduce entre aproximadamente 1ºC y
aproximadamente 10ºC, más preferentemente entre aproximadamente 1ºC
y aproximadamente 5ºC inferiores a la temperatura corporal
normal.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al
control de uno o más déficits neurológicos asociados a la CPB en un
mamífero, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
siguientes:
- (i)
- administrar xenón en dicho mamífero antes del inicio de la CPB,
- (ii)
- administrar xenón en dicho mamífero durante la CPB, y
- (iii)
- administrar xenón en dicho mamífero tras la conclusión de la CPB.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de realización preferidas para el
segundo y tercer aspectos de la invención son idénticas a las
descritas anteriormente para el primer aspecto.
Preferentemente, el xenón se administra en la
etapa (i) por inhalación o por inyección intravenosa, más
preferentemente por inhalación.
Preferentemente, el xenón se administra en la
etapa (iii) por inhalación o por inyección intravenosa, más
preferentemente por inhalación.
Preferentemente, la etapa (ii) comprende
administrar xenón en el mamífero por perfusión utilizando una
máquina cardiopulmonar especializada.
La presente invención también resulta aplicable
al tratamiento de animales. A este respecto, la invención se
refiere además a la utilización de xenón en combinación con un
diluyente, excipiente o portador veterinariamente aceptable.
Para la utilización veterinaria, el xenón se
administra típicamente según la práctica veterinaria normal y el
cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía
de administración que resulten más apropiados para el animal
particular.
Preferentemente, el xenón se administra en
combinación con un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Todavía más preferentemente, el xenón reduce el
nivel de activación del receptor de NMDA.
La presente invención se describe adicionalmente
mediante ejemplos y haciendo referencia a las figuras siguientes, en
las que:
la figura 1 muestra un diagrama esquemático del
protocolo experimental. Se evaluó el resultado neurológico tras la
CPB utilizando ensayos funcionales estandarizados. El resultado
neurocognitivo, definido como el tiempo (o latencia) hasta
encontrar una plataforma sumergida en un laberinto acuático de
Morris (un indicador del aprendizaje y memoria
visual-espacial) se evaluó diariamente entre los
días 3 y 12 posteriores a la CPB.
La figura 2 muestra un diagrama esquemático del
modelo de CPB en la rata y del sistema de administración de gas
xenón.
La figura 3 muestra las puntuaciones funcionales
neuromotoras tras 24 horas, 72 horas y 12 días para los grupos de
tratamiento simulado, sometido a CPB, a CPB+MK801 y a CPB+Xe.
La figura 4 muestra el resultado neurocognitivo
según la evaluación diaria (días 3 a 12) posterior a la derivación
cardiopulmonar (CPB) del aprendizaje y memoria
visual-espacial utilizando el laberinto acuático de
Morris. Los resultados son de sumas de cuatro latencias para cada
rata en cada día (se define la latencia como el tiempo para que los
animales encuentren la plataforma sumergida partiendo de un
cuadrante diferente en cada ensayo). Los datos son medias \pm
SEM, con n=10). La ANOVA muestra que los grupos de tratamiento
simulado, sometido a CPB+MK801 o a CPB+Xe presentan diferencias
estadísticamente significativas en comparación con el grupo CPB,
respectivamente (CPB vs. tratamiento simulado: F=18,2, p<0,0001;
CPB vs. CPB+MK801: F=20,7, p<0,0001; CPB vs. CPB+Xe: F=21,6,
p<0,0001). El análisis de mediciones repetidas con el ensayo de
Student-Newman-Keuls, seguido del
análisis de la varianza, mostró diferencias significativas en
comparación con el grupo CPB en los días 3 y 4 después de la
CPB.
La figura 5 muestra la velocidad de natación
durante el ensayo de laberinto acuático de Morris para el grupos de
tratamiento simulado, sometido a CPB, a CPB+MK801 y a CPB+Xe. Las
velocidades de natación registradas por un sistema de seguimiento
en vídeo computerizado medidas diariamente (3 a 12 días después de
la CPB) no fueron diferentes entre grupos. Por lo tanto, las
diferencias de latencias (ver la figura 4) se deben a perturbaciones
cognitivas y no a déficits motores.
La figura 6 muestra los efectos del xenón como
neuroprotector a la temperatura corporal normal (37ºC) y a
temperatura más baja (33ºC). En más detalle, la figura 6 muestra la
liberación (normalizada) de LDH frente a la concentración de xenón
(% atm.) a cada temperatura.
La metodología del modelo de CPB utilizada en el
presente estudio ha sido informada con anterioridad (Anesthesiology
95:1485-91, 2001). Brevemente, se indujo anestesia
en ratas Sprague-Dawley macho (de 12 a 14 semanas de
edad, 350 a 380 g; Harlan, Indianapolis, IN) con isoflurano al 5%
en aire enriquecido en oxígeno en una caja de plástico. Tras la
intubación intratraqueal con una cánula de calibre 14, se ventilaron
mecánicamente los pulmones (40% de O_{2}/N_{2} de equilibrio)
para mantener una PaCO_{2} de 36 a 42 mmHg. Durante la preparación
quirúrgica, se mantuvo la anestesia con isoflurano al
2,0-2,5% y se realizó el seguimiento de las
temperaturas rectal y pericraneal y se
servo-controlaron a 37,5 \pm 0,1ºC (termistor de
serie YSI 400 y controlador indicador 73ATA; YSI, Yellow Springs,
OH) con una manta calefactora y un sistema calefactor de aire
forzado convectivo. Se canuló la arteria epigástrica caudal
superficial, una rama de una arteria femoral, con tubo
PE-10 para realizar el seguimiento de la presión
arterial media (MAP). Durante la derivación cardiopulmonar (CPB),
las ratas se anestesiaron con fentanilo (30
\mug/kg, i.v.), midazolam (0,4 mg/kg, i.v.) y atracurium (0,5
mg/kg, i.v.) en forma de bolo de inyección, seguido de una infusión
continua de la mezcla de los tres con una bomba de jeringa (2,5
\mug/kg/minuto para el fentanilo, 0,03 mg/kg/minuto para el
midazolam y 0,08 mg/kg/minuto para el atracurium). Los estudios
piloto habían confirmado que, con este régimen anestésico, los
animales presentaban suficiente profundidad de anestesia durante la
CPB. Se drenó sangre a través de una cánula multiorificio de 4,5 Fr
insertada en la vena yugular interna mediante una incisión en el
cuello y que se había hecho avanzar hasta que la punta de la cánula
se encontraba próxima a la unión de la vena cava inferior y la
aurícula derecha. Se hizo retornar la sangre del circuito de la CPB
mediante un catéter de 1,1 pulgadas de calibre 20 situado en una
arteria de la cola ventral (lado ventral).
El circuito de la CPB (figura 2) consistía de un
reservorio venoso, una bomba peristáltica y un oxigenador de
membrana, todos los cuales se encontraban conectados mediante tubo
de silicona de 1,6 mm de diámetro interno (Tygon®;
Cole-Parmer Instrument Co., Vernon Hills, IL). Se
cebó el circuito de la CPB con aproximadamente 40 ml de sangre
completa obtenida previamente al inicio del experimento a partir de
dos ratas donantes (275 a 320 g) heparinizadas (100 IU/rata, i.v.)
que se exsanguinaron bajo anestesia con isoflurano. La sangre
drenada atravesó un reservorio venoso caliente (con camisa de agua
circulante procedente de una bomba de calor) hasta una bomba
peristáltica (Masterflex®, Cole-Parmer Instrument
Co., Vernon Hills, IL) y después hasta un oxigenador de membrana
(un oxigenador neonatal Cobe Micro® modificado con un área
superficial de 0,33 m^{2}; Cobe Cardiovascular, Inc., Arvada,
CO). Un sistema de alimentación de gas de circuito cerrado
proporcionó la cantidad apropiada de gas al oxigenador, después de
lo cual se infusionó la sangre en la rata. Se utilizó una sonda de
flujo en línea (sonda de flujo 2N806 y caudalímetro volumétrico
T208; Transonics Systems, Inc., Ithaca, NY) para medir en continuo
el flujo de la CPB. Se mantuvo la temperatura del flujo de entrada
de la línea arterial a 37,5ºC utilizando un sistema de baño de agua
circulante. Se midió en continuo la saturación de oxígeno venoso de
la línea de retorno venoso utilizando un monitor Oximetrix® y un
catéter Opticath® (Abbot Laboratories, North Chicago, IL). Se
analizaron los gases en sangre utilizando un analizador de gases en
sangre IL 1306 (Instrument Laboratories, Inc., Lexington, MA),
determinando la hemoglobina con un Hemoximeter® OSM3 (Radiometer
Inc., Copenhagen, Dinamarca).
Tras completar todos los procedimientos
quirúrgicos tal como se ha descrito anteriormente, las ratas se
dividieron aleatoriamente en cuatro grupos. Grupo de tratamiento
simulado: las ratas (n=10) se sometieron a 60 minutos de CPB no
pulsátil con un oxigenador de membrana que recibía una mezcla de 30%
de O_{2} y 65% de N_{2}. Grupo CPB+MK801: las ratas (n=10)
recibieron MK801 (0,15 mg/kg, i.v.) 15 minutos antes de 60 minutos
de CPB con concentraciones de gases similares a las del grupo 2. Se
seleccionó la dosis de MK801 a partir de estudios piloto, en la que
el efecto secundario de la misma puede mantenerse a un nivel mínimo.
Grupo CPB+Xenón: las ratas (n=10) se sometieron a 60 minutos de CPB
con un oxigenador de membrana que recibía una mezcla de 30% de
O_{2} y 60% de xenón.
No se observaron diferencias significativas en
la presión arterial media ni en los caudales en los tres grupos de
CPB. Las mediciones de pH y de gases en sangre se mantuvieron dentro
de los límites normales durante todo el experimento. Durante la
CPB, la saturación de oxígeno venoso mezclada muestreada en el
reservorio venoso era más baja de lo normal, sin diferencias
significativas entre los tres grupos de CPB. La hemoglobina se
redujo gradualmente en el grupo de tratamiento simulado
(posiblemente debido al muestreo de la sangre), mientras que en
cada uno de los tres grupos de CPB se incrementó gradualmente hasta
un nivel próximo al basal 120 minutos después de la CPB, sin
diferencias significativas entre los tres grupos sometidos a CPB. No
se observaron diferencias significativas para la glucosa sanguínea
entre los cuatro grupos. Las temperaturas rectal y pericraneal se
mantuvieron muy próximas a 37,5ºC excepto durante un periodo breve
10 a 20 minutos después de iniciar la CPB (probablemente debido a
la infusión de sangre relativamente fría procedente del circuito);
no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos
de CPB. El peso corporal de los animales se redujo hasta un peso
nadir en el día 3º del postoperatorio; después se incrementó hasta
superar la línea base finalizado el experimento el 12º día
postoperatorio. No se encontraron diferencias entre los cuatro
grupos para el peso.
En el 1º, 3º y 12º día postoperatorio, todos los
animales se sometieron a ensayos neurológicos funcionales
estandarizados utilizando un protocolo establecido que incluía
ensayos de tracción prensil, resistencia y rendimiento en barra de
equilibrio que se gradaron en una escala de cero a nueve (mejor
puntuación=9) (Combs, D., D'Alecy, L.: Motor performance in rats
exposed to severe forebrain ischemia: Effect of fasting and
1,3-butanediol, Stroke 18:503-511,
1987; Gionet, T., Thomas, J., Warner, D., Goodlett, C., Wasserman,
E., West, J.: Forebrain ischemia induces selective behavioral
impairments associated with hippocampal injury in rats, Stroke
22:1040-1047, 1991).
Además de la evaluación neurológica, un
investigador ciego para la asignación de grupo instituyó un ensayo
de comportamiento con el laberinto acuático de Morris utilizando un
sistema de seguimiento por vídeo computerizado (Etho Vision®,
Noldus, Wageningen, Países Bajos) para evaluar el resultado
neurocognitivo el tercer día postoperatorio (Morris, R.:
Developments of a water-maze procedure for studying
spatial learning in the rat, J. Neurosci. Methods
11:47-60, 1984). Brevemente, el laberinto acuático
de Morris consistía de una piscina de agua de 1,5 metros de
diámetro y 30 cm de profundidad (26,5 \pm 0,2ºC) con una
plataforma oculta sumergida (un centímetro bajo la superficie) en
un cuadrante. Las ratas se introdujeron en el agua en una sala
iluminada tenuemente con múltiples pistas visuales exteriores al
laberinto. Se midió el tiempo utilizado para localizar la plataforma
sumergida (definido como latencia) para someter a ensayo las
alteraciones del aprendizaje y memoria
visual-espacial. Las ratas se sometieron a ensayos
diarios en el laberinto acuático con cuatro ensayos por periodo
experimental, limitando cada uno a una exposición al agua de 90
segundos. Cada uno de los ensayos se inició desde un cuadrante
separado. Se repitió consecutivamente el ensayo durante 10 días.
Todos los animales que habían recibido MK801
mostraron hiperactividad, balanceo de cabeza y alteraciones
relacionadas de la coordinación motora que duraron 1 a 2 horas tras
emerger de la anestesia. Todos los animales fueron capaces de beber
y comer tras la emergencia.
El grupo de CPB presentó un resultado
neurológico peor comparado con el grupo simuladamente tratado o el
grupo de CPB+xenón el primer y tercer días postoperatorios [el
primer día: 5,2 \pm 1,5 vs. 7,6 \pm 0,8 (p<0,01) ó 8,3 \pm
0,5 (p<0,001); el tercer día: 5,8 \pm 1,8 vs. 8,3 \pm 0,7
(p<0,05) ó 8,9 \pm 0,2 (p<0,001)], pero no se observó
ninguna diferencia entre el grupo de CPB y el grupo de CPB+MK801 (el
primer día: 5,2 \pm 1,5 vs. 6,2 \pm 1,4, p>0,05; el tercer
día: 5,8 \pm 1,8 vs. 7,4 vs. \pm 1,8, p>0,05). El duodécimo
día postoperatorio, no se observó ninguna diferencia entre los
cuatro grupos (figura 3). El análisis cualitativo de los
componentes individuales en el ensayo neurológico funcional sugirió
que dicha diferencia era atribuible predominantemente a
rendimientos peores en la barra de equilibrio y de capacidad de
tracción prensil (datos no mostrados).
Las latencias, que indican el tiempo que tardan
los animales en encontrar la plataforma, basadas en cuatro ensayos
cada día, fueron más grandes en el grupo de CPB comparado con los
grupos simuladamente tratado, CPB+MK801 y CPB+Xe.
Se observó una diferencia estadísticamente
significativa al comparar cada grupo con el grupo de CPB (CPB vs.
tratamiento simulado: F=18,2, p<0,0001; CPB vs. CPB+MK801:
F=20,7, p<0,0001; CPB vs. CPB+Xe: F=21,6, p<0,0001). Las
mediciones repetidas con la prueba de
Student-Newman-Keuls mostraron una
diferencia significativa en comparación con el grupo de CPB el
tercer y cuarto días postoperatorios (figura 4). Las velocidades de
natación variaron entre 4,7 y 6,2 pulgadas/segundo durante los 10
días postoperatorios y no se encontraron diferencias significativas
en los tiempos correspondientes entre los cuatro grupos (figura
5).
Los resultados anteriores indican claramente que
la administración de xenón durante la CPB proporciona una
protección significativa frente a los déficits neurocognitivos y
neuromotores que siguen a la cirugía de derivación.
Se investigaron los efectos del xenón como
neuroprotector a temperatura corporal normal (37ºC) y a una
temperatura inferior (33ºC), por ejemplo la que puede producirse
durante la CPB. El estudio se basó en la medición de la liberación
de LDH de un cocultivo neuronal/glial de ratón de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente WO nº 01/08692 (a nombre del
Imperial College of Science, Technology and Medicine).
Los datos demuestran que el xenón reduce la
liberación de LDH de un cocultivo neuronal/glial de ratón muy
efectivamente a 37ºC, pero inesperadamente más efectivamente a 33ºC.
Efectivamente el xenón presenta una EC_{50} de 35,9 \pm 2,2% a
37ºC pero sólo de 11,5 \pm 2,0% a 33ºC. Esta eficacia incrementada
es inesperadamente más alta que la predicha meramente basándose en
simple química física; en otras palabras, la eficacia incrementada
es mucho más alta que la atribuible al incremento esperado de
afinidad de unión del xenón a las dianas del mismo a temperaturas
inferiores.
Claims (17)
1. Utilización de xenón en la preparación de un
medicamento destinado al control de uno o más déficits neurológicos
asociados a la CPB, en la que se administra el xenón antes de
iniciar la CPB y durante la CPB (derivación cardiopulmonar).
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el déficit neurológico es un déficit neuromotor o
neurocognitivo.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho control implica reducir la severidad de uno o más
déficits neurológicos comparado con un sujeto que ha sido sometido a
CPB en ausencia de xenón.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se mezcla con un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se administra por
perfusión.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el xenón se administra por
inhalación.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el xenón se encuentra en forma de una mezcla de xenón/oxígeno de
entre el 70% y el 30% v/v.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el xenón se administra en forma de
una solución o de una emulsión.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la solución o emulsión se administra por vía intravenosa.
10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9,
en la que el xenón se encuentra en forma de una emulsión
lipídica.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el xenón se administra en combinación con uno o más agentes
anestésicos o sedantes que estimulan la actividad GABAérgica.
12. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el xenón se administra en combinación con isoflurano.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se administra al
mamífero:
- (i)
- antes de iniciar la CPB,
- (ii)
- durante la CPB; y
- (iii)
- tras la conclusión de la CPB.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que se administra xenón antes de
iniciar la CPB, durante la cirugía preparatoria.
15. Utilización según la reivindicación 13 ó 14,
en la que se administra xenón tras reiniciar el corazón y/o durante
las etapas finales de la cirugía.
16. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el xenón se administra independientemente en la etapa (i) y
en la etapa (iii) por inhalación o por inyección intravenosa.
17. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el xenón se administra en la etapa (ii) por perfusión
utilizando una máquina cardiopulmonar especializada.
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