PT966291E - Composicao medicinl que contem um gas inerte lipofilo - Google Patents

Description

/ DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO MEDICINAL QUE CONTÉM UM GÁS INERTE LIPÓFILO" A invenção refere-se a uma composição liquida que contém um gás inerte lipófilo numa concentração farmacologicamente activa.

Gases raros lipófilos são gases inertes que têm um certo grau de solubilidade em gordura. Esse facto é expresso por exemplo por um coeficiente de partição óleo-gás maior do que aproximadamente 0,05 (cripton, 0,5; árgon, 0,15; xénon, 1,9). Para medir esse coeficiente, tipicamente emprega-se um óleo tal como n-octanol ou azeite de oliveira. Como variante, pode definir-se a lipofilia dos gases inertes com referência à assim chamada solubilidade de Ostwald (ver Gerald L. Pollack e outros em J. Chem. Phys. 90(11), 1989 "Solubilidade do xénon em 45 dissolventes orgânicos incluindo cicloalcanos, ácidos e alcanais: experiência e teoria" ("Solubility of xenon in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids, and alkanals: experiment and theory")). A solubilidade de Ostwald é o quociente da concentração de moléculas de gás dissolvidas num dissolvente liquido e a sua concentração na fase gasosa em equilíbrio. Assim, a solubilidade de Ostwald a 25°C do xénon em n-hexano é igual a cerca de 4,8. Por consequência, o termo lipófilo neste caso define um gás ou uma mistura gasosa (sob as condições normais de pressão e temperatura) que tem uma solubilidade de Ostwald maior do que cerca de 0,2 em n-hexano a 25°C. 1

Como uma concentração farmacológica ou farmaceuticamente activa entende-se na presente memória descritiva uma concentração na composição liquida que é capaz de exercer uma acção sedativa, anestesiante, analgésica, anti-inflamatória ou relaxante dos músculos num paciente. 0 xénon é considerado entre outros como um anestésico de inalação porque este gás inerte tem acção anestesiante e analgésica. Porque o xénon é muito caro, a sua utilização como um anestésico de inalação implica um elevado consumo e, além disso, o tratamento com um gás é tecnicamente também muito dispendioso, a anestesia com xénon não encontrou uma larga difusão. No entanto, por causa das vantagens evidentes do xénon gasoso em comparação com outros agentes anestesiantes sob a forma gasosa, estão a fazer-se tentativas para facilitar o uso do xénon em larga escala ou por obtenção deste gás por uma maneira mais simples e menos dispendiosa ou pela recuperação do xénon a partir do ar expirado. O xénon é um gás inerte monoatómico incolor, inodoro e insípido com o número atómico 54. 0 xénon é cinco vezes mais denso que o ar. 0 xénon de ocorrência natural contém também isótopos, por exemplo, os isótopos 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 e 136. Além disso, são também conhecidos isótopos artificiais como xénon 114, xénon 133 e xénon 142'. Estes isótopos decompõem-se com tempos de semitransformação compreendidos entre 1,2 segundos e cerca de 40 dias. Isótopos radioactivos de xénon não são reivindicados pela presente invenção.

Quando se utiliza xénon como anestésico de inalação, por um lado, são necessárias quantidades muito grandes para se 2

atingir a acção anestésica e, por outro lado, a sua concentração na inspiração é limitada até 70 %, ou no máximo 79 %, para se garantir que o paciente é abastecido de ar de inspiração com pelo menos 21 % de oxigénio. Isso permite um certo grau de anestesia e analgesia embora em si própria a quantidade não seja suficiente para garantir uma adequada anestesia geral do paciente. Deve portanto suplementar-se, isto é, completar—se com agentes anestésicos de inalação, sedativos ou anestésicos intravenosos e analgésicos. No caso de operações cirúrgicas intra-abdominais ou intratorácicas, deve igualmente suplementar-se com relaxantes musculares. Não se conhece no entanto que alguma vez se tenha realizado a tentativa de empregar uma composição liquida que contenha gases inertes lipófilos como anestésicos injectável. Não se conhece também ainda que essas preparações se possam utilizar para outras finalidades medicinais como, por exemplo, a analgesia ou a sedação. A DE-A-39 40 389 descreve um agente terapêutico que contém um gás com uma concentração que é superior ao seu grau de saturação natural com gás. Entre os gases mencionados encontra-se oxigénio do ar, ozono e um gás inerte. A referida publicação esclarece pormenorizadamente que o agente terapêutico é para ser utilizado para as finalidades de medicina de emergência ou para o tratamento de estados de choque, especialmentequando este agente for administrado a um paciente por infusão como um agente de substituição do sangue e como transportador de oxigénio. Como agente de acordo com esta invenção é indicada especialmente uma solução salina isotónica que contém até 40 mg/1 de oxigénio. A referida publicação não contém quaisquer informações sobre a actividade possível de gases inertes ou 3

domínios de utilização de um agente que contenha gases raros. A DE-A-16 67 926 divulga uma solução de sal farmacologicamente aceitável que contém um gás radioactivo. Gases radioactivos não são reivindicados pela presente invenção. A DE-C-41 00 782 descreve composições aquosas de ozono que podem ser administradas a um paciente como soluções de infusão. No entanto, a referida publicação salienta que o ozono tem determinadas acções algicidas, bactericidas, fungicidas, esporicidas e viricidas. Além disso, refere que o ozono reage em fracções de segundo com os ácidos gordos insaturados do sangue. Por causa da rápida decomposição do ozono, aconselha-se que as soluções de infusão sejam preparadas no local de consumo.

Além dos anestésicos de inalação, no estado da técnica descrevem-se anestésicos injectáveis. Agentes anestésicos injectáveis utilizam-se ou sozinhos (TIVA) ou em conjunto com agentes anestésicos gasosos. Embora uma das caracteristicas importantes dos anestésicos aplicáveis intravenosamente de uso corrente seja a sua imediata entrada em funcionamento, eles regularmente possuem um feixe de inconvenientes. Deve salientar-se que estes agentes desenvolvem apenas uma muito pequena ou mesmo nula acção de inibição da dor (analgésica) e são difíceis de controlar. Assim, a vantagem de efectuar uma protecção psíquica do paciente durante a indução da anestesia, por meio de que o paciente momentaneamente perde a consciência e é poupada a máscara facial e o estádio de excitação é contrabalançada pelo inconveniente do elevado risco de anestesia. Este risco deriva sobretudo do facto de o agente de 4 anestesia, uma vez injectado, actuar de tal maneira rapidamente que o anestesista não possa ter efectivamente qualquer influência de modo que o decurso da narcose possa ser determinado apenas pelos processos que se desenrolam no organismo - distribuição, degradação enzimática e inactivação, assim como eliminação por meio do fígado e/ou dos rins. Outros inconvenientes dos agentes anestésicos injectáveis em utilização corrente consistem em efeitos secundários que são difíceis de controlar (por exemplo, queda da pressão sanguínea, bradicardia, rigidez, reacção alérgica) e nalguns casos são contra-indicações sérias. Porque os anestésicos intravenosos conhecidos frequentemente são administrados com analgésicos e relaxantes musculares, estes aditivos alteram consideravelmente a farmacocinética, sobretudo o tempo de semivida. Por consequência, globalmente este facto torna essencialmente mais difícil a possibilidade de controlo. A anestesia consiste em perda de consciência, analgesia e relaxação muscular. Mas não há nenhuma substância activa anestésica a administrar intravenosamente sozinha que possa realizar de maneira activa e segura estas três componentes da anestesia. Para conseguir este objectivo utilizam-se combinações de substâncias activas. As substâncias activas correntemente conhecidas têm um efeito mutuamente adverso pelo que diz respeito não só à farmacodinâmica como também à farmacocinética. Especialmente há um reforço de efeitos secundários que, podem ser não só indesejáveis mas também perigosos em anestesia. Em particular, eles incluem efeitos pronunciados sobre o coração e os vasos sanguíneos assim como sobre os mecanismos de controlo cardiovasculares. 5

A US-A-4 622 219 divulgou um anestésico local que pode ser administrado intravenosamente. Este anestésico local injectável contém microgoticulas que, na sua maior parte, são formadas predominantemente por agentes anestésicos vaporizáveis como por exemplo metoxiflurano. A actividade desta solução de infusão no entanto não é exclusivamente anestésica local. Uma anestesia geral ou a anestesia de um paciente não é descrita nem considerada. A este respeito é de salientar que metoxiflurano tem uma actividade cerca de 440 vezes maior do que os anestésicos de inalação gasosos como xénon (actividade expressa como concentração alveolar mínima do anestésico a 1 atm (MAC) ; valores de MAC em % em volume : xénon, 71; metoxiflurano, 0,16) .

Existe, por consequência, uma necessidade apreciável de um agente anestésico aplicável intravenosamente com grande actividade, que não possua os inconvenientes mencionados.

Por consequência, é um objectivo da presente invenção proporcionar uma preparação líquida que pode ser utilizada para provocar anestesia, sedação, analgesia e/ou relaxação muscular. Um outro objectivo da invenção é proporcionar uma composição líquida para a terapia da inflamação.

Outro objectivo · da presente invenção é proporcionar um agente de infusão para provocar ou manter a anestesia que ultrapassa todos ou alguns dos inconvenientes acima descritos da técnica anterior.

Em termos compreensivos, a invenção proporciona uma preparação líquida com a forma de uma emulsão que contém um gás inerte lipófilo na forma dissolvida ou dispersada. 6

Em particular, a presente invenção prevê utilizar gases como tais ou as suas misturas, tais como xénon e/ou cripton.

Como será discutido mais pormenorizadamente mais adiante, as preparações de acordo com a presente invenção surpreendentemente parecem ter um efeito sistémico sobre o sistema nervoso central.

Em contraste com as limitações fisiológicas descritas da utilização dos gases inertes como anestésico de inalação, como descrito em ligação com xénon, as possibilidades anestesiológicas para a administração intravenosa de um gás inerte lipófilo como por exemplo xénon são completamente diferentes. Elas permitem melhoramentos até agora não reconhecidos e, em particular, segurança para o paciente. Mesmo composições que contêm quantidades muito pequenas de xénon originam uma anestesia e analgesia pronunciada. Isto é completamente surpreendente. Além disso, verificou-se que o xénon não tem um efeito adverso sobre a musculatura cardíaca. Além disso, o xénon não tem qualquer acção sobre o sistema de condução cardíaco. Assim, o gás inerte não tem absolutamente nenhum efeito adverso sobre o ritmo cardíaco nem sobre a contractibilidade do miocárdio. A composição de acordo cõm a invenção torna possível conseguir num paciente não só uma anestesia completa mas também a analgesia, o que torna supérflua a suplementação por outros sedativos, anèstésicos ou analgésicos. É também possível usar doses com que se atinge uma relaxação muscular central de modo que se torna igualmente supérflua a suplementação com relaxantes musculares. Assim, já durante a indução da anestesia, um paciente pode ser submetido a anestesia, analgesia e relaxação muscular por anestesia mono-intravenosa com o gás inerte lipófilo de modo que é 7

possível realizar a intubação sem problemas. Além disso, foram detectados problemas em relação com o uso do xénon como anestésico de inalação em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas como asma e outras. A presente invenção também resolve problemas com esses pacientes.

Os requerentes descobriram que a administração de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, ao contrário à utilização do xénon como anestésico de inalação, reduz a dose necessária e produz o estabelecimento mais rápido e a recuperação do efeito anestésico. Parece que a composição líquida de acordo com a presente invenção altera a disposição do xénon e possivelmente a absorção intrínseca e a distribuição do xénon aos tecidos. Uma possível explicação pode ser o facto de que as composições líquidas (isto é, emulsões) restringem o xénon dentro do espaço vascular e diminuem o volume de distribuição. Uma explicação alternativa do efeito proporcionado pelo xénon na forma de uma composição líquida podia ser o facto de que veículos de emulsão da preparação líquida de acordo com a presente invenção possam diminuir a extensão da eliminação pulmonar de primeira passagem, acelerar o trânsito pulmonar após a administração pulmonar ou ambos os efeitos. A invenção abre também· novas possibilidades para a suplementação de uma medicação intravenosa, por exemplo, se adicionalmente for pretendida a sedação de um paciente. Isto abrange entre outras as formas de terapia de substituição renal, tais como a hemofiltração, hemodiafiltração e hemodiálise, oxigenação da membrana extracorporal ou eliminação do CO2 extracorporal e máquinas de accionamento do coração e pulmões. Nesses casos, xénon pode ser administrado a um 8 paciente como parte destes procedimentos terapêuticos. A composição de acordo com a invenção pode então ser também infundida e/ou o sangue ser enriquecido com xénon.

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se composições liquidas que, por causa de uma certa lipofilia, podem administrar facilmente um gás solúvel em gordura como os acima mencionados xénon ou cripton.

Substitutos do sangue, especialmente emulsões de hidrocarbonetos perfluorados (por exemplo, Perflubron) podem ser considerados como exemplos desses liquidos.

Hidrocarbonetos perfluorados podem ser administrados intrapulmonarmente, "inter alia", de modo que quando são carregados com xénon eles podem ser usados, por um lado para tratar uma lesão pulmonar aguda mas, por outro lado, também podem provocar anestesia, sedação e/ou analgesia com base na acção farmacológica do xénon. A administração intrapulmonar de hidrocarbonetos perfluorados conjuntamente com xénon para a ventilação parcial liquida e adicionalmente para anestesia ou também para alivio da dor é uma nova possibilidade de tratamento de crises respiratórias graves. Desta forma, reabrem-se áreas atelectáticas dos pulmões, entupidas que não se atingem com a terapia convencional por meio do que estas áreas dos pulmões são preparadas, para uma troca dos gases renovada.

Hidrocarbonetos perfluorados podem também ser administrados intravenosamente, de modo que uma preparação de acordo com a presente invenção pode por esse motivo ser utilizada para a anestesia intravenosa por meio de xénon. Os 9 hidrocarbonetos perfluorados no entanto têm também uma capacidade de carregamento de oxigénio de modo que oferecem a possibilidade de administrar intravenosamente hidrocarbonetos perfluorados carregados com oxigénio. Assim, pode-se conseguir não só induzir anestesia mas também induzir anestesia e ao mesmo tempo fornecer oxigénio (complementar). Nos casos de intubações difíceis de qualquer tipo, consegue-se uma segurança para o paciente não conhecida até hoje - evitando-se nomeadamente a hipoxia. É geralmente conhecido um grande número de gases que têm uma elevada solubilidade em hidrocarbonetos perfluorados. Uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados de acordo com a presente invenção consiste por exemplo em até 90 % (peso/volume) de Perflubron (CsFn)· Adicionalmente neste caso são necessários agentes emulsionantes, por exemplo fosfolípidos de gema de ovo de galinha. Sobre estas emulsões que se podem carregar com xénon, de acordo com a invenção, são por exemplo fornecidas informações por J. A. Wahr et al. em Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7.

Emulsões de hidrocarbonetos fluorados apropriadas compreendem de preferência 20 % em peso/volume até 125% em peso/volume de um composto de hidrocarboneto com elevado número de átomos de flúor, por exemplo, bis-alquiletenos; polifluorados, compostos de hidrocarbonetos cíclicos fluorados como fluorodecalina ou perfluorodecalina, adamantano fluorado ou aminas perfluoradas como tripropilamina fluorada e tributilamina fluorada. Podem-se também utilizar hidrocarbonetos perfluorados monobromados como, por exemplo, 1-bromo-heptadecafluoroctano (CsF^Br), 1-bromopentadecafluor-heptano (C7Fi5Br) e 1-bromotrideca-fluor-hexano (C6Fi3Br) . Além xqJ2lr disso, ainda se podem utilizar outros compostos incluindo éteres ou poliéteres perfluoralquilados, por exemplo, (CF3) 2CF0 (CF2CF2) 2OCF (CF3) 2, (CF3) 2cfo (cf2cf2) 3OCF (CF3) , (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, {CF3)2CF0(CF2CF2)3F e (C6F13)20.

Além disso, ainda se podem utilizar também derivados clorados dos hidrocarbonetos perfluorados mencionados anteriormente. A capacidade de carregamento da preparação de hidrocarbonetos perfluorados acima mencionada é considerável. Atingiram-se por exemplo cargas de xénon de 1 a 10 ml/ml (a cerca de 20°C sob condições normais) com meios muito simples. Por exemplo, estas composições podem ser carregadas com um gás inerte por simples passagem do gás através delas. 0 volume do gás a ser incluído na preparação líquida de acordo com a presente invenção pode ser medido por métodos simples conhecidos por qualquer perito no assunto, tais como determinações gravimétricas ou outros meios analíticos, ou medições de controlo com, por exemplo, xénon radioactivo (isto é, xénon 133) como é descrito por Gerald L. Pollack (ver acima). A invenção também proporciona emulsões (em gordura) que contêm o gás inerte lipófilo dissolvido ou dispersado na fase lipídica. A Requerente descobriu que se pode adicionar xénon em quantidades apreciáveis a uma emulsão (de gordura). Assim, mesmo com meios muitíssimo simples, pode dissolver-se ou dispersar-se xénon em concentrações de 0,2 a 10 ml ou mais por ml de emulsão (as concentrações referem-se a condições normais, 11

isto é, 20°C e pressão normal) de gordura. A concentração de xénon depende de um grande número de factores, especialmente da concentração da gordura ou da substância lipófila. Como regra geral, as composições de acordo com a presente invenção são "carregadas" com xénon até ao limite de saturação. No entanto, é também possível estar presente concentrações muito pequenas, desde que por exemplo ainda se possa observar actividade farmacológica por administração por via intravenosa. No caso duma emulsão de gordura a 10 % é facilmente possível atingir concentrações de xénon de 0,3 a 2 ml de xénon por ml de emulsão. Evidentemente, pode ser possível atingir também valores maiores como por exemplo 3, 4, 5, 6 ou 7 ml de xénon por ml de emulsão. Estas emulsões em gordura são suficientemente estáveis, pelo menos em recipientes fechados hermeticamente, de modo que o xénon não se liberte de novo como um gás durante os intervalos de tempo de armazenagem correntes. É muito surpreendente que estas emulsões possam ser hiperbaricamente carregadas a elevadas concentrações de xénon na emulsão e estas emulsões sejam suficientemente estáveis. A solubilidade do gás inerte nas emulsões pode ser aumentada usando os assim chamados promotores da solubilidade tais como compostos lipófilos menores que podem ou não ter efeito farmacêutico (peso molecular compreendido entre cerca de 30 e cerca de 1000; coeficiente de partição 'n-octanol/água preferivelmente maior do que 500). Descobriu-se que compostos aromáticos tais como 2,6-dialquilfenóis (por exemplo, 2,6-diisopropilfenol) aumentam significativamente a capacidade de carga de emulsões para gases inertes.

Um grande número de documentos do estado da técnica descreve agentes de contraste que contêm um gás especialmente 12

para estudos com ultra-sons ou espectrometria de ressonância magnética. Uma caracteristica essencial desses agentes de contraste é que se forme uma fase separada que é constituída por bolhas de gás muito pequenas (ou mesmo pequenas vesículas cheias de gás) (vide, entre outras, WO-A-96/39197, US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO 96/41647) . Um grande número de gases é proposto, incluindo especialmente ar, azoto, dióxido de carbono, oxigénio e também gases inertes em geral (isto é, hélio, árgon, xénon e néon). Apenas EP-B-0 357 163 divulga em termos definidos que de maneira particular se podem utilizar agentes que contêm xénon como agentes de contraste de raios X. Igualmente neste caso se acentua que a solução injectável deve conter bolhas de gás. Além disso, WO-A-95/27438 revela a utilização de xénon num método de formação de imagens com um gás nobre por ressonância magnética nuclear. No entanto, em nenhum ponto há qualquer sugestão de que o xénon tenha uma acção analgésica ou anestésica quando utilizado como meio de contraste ou para espectrometria. De facto, uma tal acção seria também indesejável. Além disso, a concentração de gás em meios de contraste é também tão pequena que se não atinge a concentração limite para uma actividade farmacológica. Portanto, meios de contraste como tais ou formulações a ser usadas em espectrometria não são reivindicados neste pedido de patente. A fase lipídica da composição, que absorve o gás, isto é, que pode dissolver e/ou dispersar o gás, é formada principalmente pelas assim chamadas gorduras, sendo as referidas gorduras essencialmente ésteres de ácidos gordos de cadeia comprida e de cadeia média. Esses ácidos gordos saturados ou insaturados contêm 8 a 20 átomos de carbono. No entanto, além desses ácidos, podem-se também utilizar ácidos 13 ómega-3- ou ómega-6-gordos que podem conter até 30 átomos de carbono. Ácidos gordos esterifiçados apropriados são especialmente óleos de origem vegetal, como por exemplo óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cardo, óleo de peixe e semelhantes. O componente principal destes óleos de origem natural é constituído por triglicéridos de ácidos gordos. Têm especial importância preparações com a forma das assim chamadas emulsões óleo-em-água, sendo a proporção de gordura da emulsão convencionalmente 5 a 30 % em peso, preferivelmente 10 a 20 % em peso. No entanto, juntamente com a gordura, como regra geral, está presente um agente emulsionante, tendo-se obtido bons resultados com fosfatidos de soja, gelatina ou fosfatidos de ovo. Essas emulsões podem preparar-se emulsionando em água o óleo imiscível com água em presença do agente emulsionante, em geral um agente tensioactivo. Juntamente com a água podem também estar presentes outros dissolventes polares, como por exemplo etanol, glicerina (propilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicol), monoéter glicólico, um éster miscível com água, etc.) . 0 gás inerte pode já ter sido inserido na fase lipídica numa operação precedente do processo. No caso mais simples, no entanto, prefere-se carregar’ com o xénon a emulsão pré-preparada. Isto pode realizar-se a diferentes temperaturas, por exemplo a temperaturas desde 1°C até à temperatura ambiente. Neste caso, é ocasionalmente útil aplicar uma pressão de até 8 atmosferas ou superior ao vaso que contém a emulsão.

De acordo com a invenção, é possível utilizar emulsões de gordura como as que se utilizam na alimentação intravenosa. Estas emulsões de gordura consistem essencialmente numa base de gordura apropriada (óleo de soja ou óleo de semente de girassol) e um agente emulsionante bem tolerado (fosfatidos). As emulsões de gordura geralmente utilizadas são Intralipid®, 14

Intrafat®, Lipofundin®S e Liposyn®. Informação mais pormenorizada sobre estas emulsões de gordura pode obter-se em G. Kleinberger e H. Pamperl, "Infusionstherapie", 108-117 (1983) 3. As emulsões de gordura em geral contêm também aditivos que tornam isotónica com sangue a osmolaridade da fase aquosa, que rodeia a fase de gordura que se encontra presente sob a forma de liposomas. Para isso, pode-se utilizar glicerina e/ou xilite. Além disso, é frequentemente útil adicionar à emulsão de gordura um agente antioxidante para evitar uma oxidação dos ácidos gordos não saturados. Para esse efeito, é especialmente apropriada Vitamina E (DL-tocoferol).

Como a fase lipidica, são especialmente vantajosas os assim chamados liposomas, que se podem formar a partir dos triglicéridos acima mencionados mas também geralmente a partir de moléculas de assim chamados fosfolipidos, especialmente no caso de uma emulsão óleo-em-água. Estas moléculas de fosfolipidos consistem em geral numa parte solúvel em água, que é formada por pelo menos um grupo fosfato e uma parte de lipido que deriva de um ácido gordo ou de um éster de ácido gordo. US-A-5 334 381 ilustra pormenorizadamente como se podem carregar liposomas com gás. Falando em termos muito gerais, enche-se um dispositivo com os liposomas, isto é, com uma emulsão óleo-em-água e depois submete-se a pressão o dispositivo com o gás no seu interior. Pode então descer-se - a temperatura até 1°C. Sob a acção da pressão, o gás dissolve-se pouco a pouco e passa para os liposomas. Pode então formar-se pequenas bolhas de gás quando a pressão é aliviada mas agora estas são encapsuladas pelos liposomas. É assim possível na prática conservar xénon gasoso ou outros gases sob condições hiperbáricas numa emulsão de gordura. De acordo com a invenção 15

também podem utilizar-se preparações desde que não se forme uma fase gasosa separada fora dos liposomas e com a condição de que tenha lugar a acção farmacológica pretendida.

Os lipidos que formam os liposomas podem ser de origem natural ou sintética. Exemplos desses materiais são, por exemplo, colesterol, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidil-glicerol, fosfatidilinositol, esfingomielina, glicosfingolipidos, glucolípidos, glicolipidos, etc. A superfície dos liposomas pode, além disso, ser modificada por um polímero, por exemplo com polietilenoglicol.

As composições de acordo com a presente invenção possuem assim um grande número de vantagens. Assim, foi possível observar que depois da injecção com uma composição de acordo com a presente invenção se verificou praticamente logo a seguir um efeito anestésico imediato que no entanto por outro lado se pode controlar de maneira muito mais fácil em contraste com todos os agentes anestésicos injectáveis conhecidos. 0 agente de acordo com a presente invenção, no entanto, não só tem uma acção anestésica mas também simultaneamente uma acção analgésica e ao despertar uma acção euforizante. A eliminação a partir do organismo depende· exclusivamente da respiração. Além disso, no caso de um agente anestésico administrado intravenosamente, pode medir-se facilmente a concentração de xénon no ar expirado. Deste modo, pode realizar-se um controlo da anestesia como até ao presente não era possível com os agentes anestésicos convencionais aplicados intravenosamente até agora. A invenção proporciona assim composições líquidas medicinais que contêm um gás inerte lipófilo numa concentração 16 farmacologicamente eficaz com a condição de que sejam excluídas as composições usadas como meios de contraste ou para espectrometria. No presente contexto, farmacologicamente eficaz significa que tem acção anestesiante (incluindo subanestesiante) , analgésica, de relaxação dos músculos, sedativa e/ou anti-inflamatória. Em particular, a eficácia farmacológica da presente invenção pode referir-se à acção sistémica sobre o sistema nervoso central. Para se conseguir por exemplo uma acção subanestesiante, a carga de xénon da composição medicinal pode ser cerca de 0,2 a 0,3 ml de xénon por ml de emulsão. Isso significa que se pode garantir uma acção analgésica e/ou sedativa para composições com um teor de xénon de, pelo menos, 0,2 ml/ml de emulsão. Pode observar-se uma acção anti-inflamatória já a 0,1 ml/ml de emulsão. Observou-se que, com infusão contínua durante 30 segundos, 20 ml de uma emulsão que contém 0,3 ml de Xe por ml de emulsão, se produz um estado subanestesiado num paciente com aproximadamente 85 kg de peso. No caso de se trabalhar com uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados com uma elevada carga, que contém 1 a 4 ml de xénon por ml de emulsão, para induzir a anestesia por exemplo podem infundir-se 20 ml desta emulsão durante 30 segundos. Para manter a anestesia, pode ser suficiente uma velocidade de infusão igual a, pelo menos, 7,5 ml/min. Um total de 470 ml de emulsão seria assim usada para uma operação de 1-hora (indução : 20 ml; manutenção : 450 ml). Com um teor de xénon igual a 3 ml de xénon por ml de solução, isto corresponde a um volume de xénon.igual a 1410 ml, ou seja uma fracção do xénon consumido no caso de uma anestesia por inalação (eom base num peso corporal de 85 kg, o consumo seria de 16,6 ml por kg numa hora). 17

Em qualquer caso, um perito no assunto pode determinar facilmente a concentração eficaz de xénon por tentativa e erro. Como se chamou a atenção anteriormente, a presença de uma emulsão ou de uma fase de lipido na composição liquida de acordo com a presente invenção tem efeito sobre a acção farmacológica. Assim, os limites de concentração acima referidos podem ser operativos para composições que compreendem 10 a 40 % (peso/volume) de emulsões de lipidos ou de hidrocarbonetos fluorados. No entanto, á presente invenção também considera emulsões que compreendem mais do que 40 % em peso/volume e até 125 % em peso/volume de, por exemplo compostos derivados de hidrocarbonetos, por exemplo, derivados fluorados e/ou clorados. Com essas emulsões, a capacidade de carregamento pode estar muito acima dos limites mencionados anteriormente. Por outro lado, como se descreve acima, as emulsões como tais têm impacto sobre a eficácia do xénon na composição liquida. Assim, para certas indicações a concentração requerida de xénon pode ser drasticamente menor. A composição de acordo com a presente invenção pode então combinar-se com qualquer anestésico de inalação conhecido, quer dizer, uma administração por via intravenosa é acompanhada por anestesia por inalação. No caso da utilização combinada com gás hilariante ou xénon e/ou com outros agentes anestesiantes, como halotano, éter dietilico, sevóflurano, desflurano, .isoflurano, etrano, etc. pode-se diminuir a concentração ou a quantidade do anestésico de inalação utilizado.

Além disso, é possível e, em certas circunstâncias, pode ser também vantajoso incluir na composição, além do gás inerte, um outro agente farmacologicamente activo. Este pode por exemplo ser um sedativo ou um anestésico intravenoso. 18

Dependendo do facto de este agente ser solúvel em água ou ser solúvel em gordura, este está presente na fase aquosa ou na fase de lípido em conjunto com o xénon. Como especialmente apropriado para esse efeito refere-se 2,6-di-isopropilfneol, que é um anestésico activo (por exemplo, 1,5 - 2,0 mg/ml) . É também apropriado etomidato em concentrações de 0,1 - 2 mg/ml (Hipuomidato®, um derivado de ácido imidazol-5-carboxílico). Por utilização de xénon dissolvido juntamente com o outro anestésico pode-se descer a concentração de diisopropilfenol ou de etomidato necessária para a efectivação da anestesia para valores menores. Assim, por exemplo, 1 ml da emulsão de gordura de acordo com a invenção (que contém cerca de 0,1 g de gordura por ml de emulsão) pode conter 2,5 - 20 mg de 2,6-di-isopropilfenol, isto é, por exemplo 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 ou 20 mg em adição ao xénon. A Requerente descobriu que a presença de 2,6-di-isopropilfenol abrange diversos efeitos surpreendentes : 1. por adição de 2,6-diisopropilfenol, a capacidade de carregamento de, por exemplo, emulsões de Intralipid aumenta; 2. as concentrações não só de diisopropilfenol mas também de xénon (gás inerte) necessárias para atingir um efeito anestesiante são menores mas no entanto observa-se o efeito analgésico do xénon; 3. esta via de administração pela primeira vez permite a TIVA ("total intravenous anaesthesia" = anestesia intravenosa total) incluindo analgesia e evitando os inconvenientes da técnica anterior, entre outros os efeitos secundários e a falta de controlo; 4. Esta é a primeira utilização de um analgésico volátil (Xénon) por administração intravenosa.

Em termos muito gerais, a substância com acção anestésica, analgésica ou sedativa que está presente juntamente com o xénon pode ser outro anestésico, um analgésico, um relaxante muscular ou um sedativo.

Exemplos de outros anestésicos apropriados são barbituratos (entre outros, barbital, benobarbital, pentobarbital, secobarbital, hexobarbital e tiopental) em geral e opióides. São analgésicos conhecidos compostos do tipo da morfina, por exemplo hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona, tebacona, tebaína, heroína. É também possível utilizar derivados sintéticos da morfina, por exemplo, petidina, levometadona, dextromoramida, pentazocina, fentanil, alfentanil. É também possível utilizar analgésicos menos potentes como derivados do ácido antranílico (ácido flufenâmico, ácido mefenâmico), derivados de ácido acrílico (diclofenac, tolmetin, zomepirac), derivados do ácido arilpropiónico (ibuprofeno, naproxen, fenoprofeno, quetoprofeno) e derivados do ácido indolacético ou indenacético (indometacina, sulindac). Os agentes relaxantes dos músculos usados podem ser relaxantes musculares centrais como por exemplo baclofen, carisoprodol, clorodiazepóxido, cloromezanona, cloroxazona, dantroleno, diazepam, feniramidol, meprobamato, fenprobamato e orfenadrina. Sedativos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção são, entre outros, derivados de benzodiazepina como triazolam, lormetazeban, clotiazepan, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam·.

Uma preparação de acordo com a presente invenção por consequência pode ter vários objectivos : a) indução intravenosa de anestesia (eventualmente apoiada por 2,6-di-isopropilfenol ou de etomidato) , b) administração intravenosa suplementar em paralelo com uma 20 anestesia de inalação com xénon ou um outro gás (por exemplo, gás hilariante ou desflurano), sendo possível reduzir consideravelmente a quantidade de gás a utilizar globalmente, c) conservação da anestesia durante um intervalo de tempo prolongado, no caso em que a composição que contém gás raro opcionalmente é administrada apenas como suplemento juntamente com por exemplo 2,6-diisopropilfenol ou etomidato; como neste caso a concentração de, por exemplo, diisopropilfenol pode ser diminuída consideravelmente, é assim possível realizar uma anestesia prolongada praticamente isenta de efeitos secundários, d) porque o xénon tem uma acção analgésica, pode reduzir-se consideravelmente ou evitar completamente a suplementação adicional com uma combinação com um anestésico de inalação ou com um anestésico intravenoso, e) composições intravenosas de xénon com ou sem combinação com anestésicos de inalação ou intravenosos reduzem a necessidade de agentes relaxantes dos músculos até ao ponto de os evitar completamente.

Como é evidente a partir das informações anteriores, a invenção não se limita apenas ao campo de utilização da anestesia. 0 termo anestesia compreende neste caso tanto a indução como também a manutenção da anestesia. Mas, além disso, as preparações de acordo com a invenção têm também uma acção de eliminação da dor que pode tornar-se significativa conjuntamente com a anestesia. No entanto, em certas circunstâncias, por exemplo, terapia da dor aguda e crónica, o efeito analgésico também aparece em primeira plano, caso em que frequentemente é desejável uma certa actividade subanestesiante ou sedativa adicional. A administração intravenosa numa dose 21

subanestesiante durante um longo intervalo de tempo (1 hora a vários dias) efectua uma acção reforçada de inibição da dor. Um dominio de utilização particular de uma preparação de acordo com a presente invenção como agente anestésico é a medicina de emergência. Esta frequentemente precisa de fases de retoma da consciência muito especialmente curtas a seguir a anestesia profunda isenta de dor. Um outro exemplo é o tratamento agudo de um enfarte cardíaco. Neste caso, a composição de acordo com a presente invenção serve então para baixar o tónus do simpático e aliviar a dor. Assim, o agente de acordo com a presente invenção pode também ser usado de maneira geral na terapia da inflamação e da dor. Neste caso, entre outros, é também possível utilizar topicamente o agente de acordo com a presente invenção.

Além disso, pode-se também pensar na utilização de pomadas e cremes (emulsão de gorduras ou liposomas) e semelhantes que por exemplo podem ser aplicados sobre tecido lesionado. Estas preparações podem também ser pulverizadas em cavidades ou articulações para efectuar uma acção farmacológica.

Pomadas ou cremes de acordo com a presente invenção são especialmente apropriados para o alívio local da dor. Neste caso, aplica-se a pomada sobre a área a tratar e é eventualmente dotada com uma oclusão da ferida, impermeável ao ar. A invenção pode ;também por conseguinte ser efectuada na prática por meio de um adesivo que apresenta a preparação de acordo com a presente invenção no lado voltado para a ferida e tem a forma de uma camada convencional de adesivo que do lado contrário à ferida é eventualmente impermeável ao ar.

No sentido mais lato, então a invenção pode assim ser 22 !

I entendida como uma composição liquida ou com a forma de gel que contém o gás inerte dissolvido ou disperso. Como se demonstra na presente descrição, por exemplo com o auxilio de uma emulsão de gordura, a preparação de acordo com a presente invenção liquida ou do tipo de gel caracteriza-se por conter o gás com actividade farmacológica dissolvido numa fase separada finamente dividido. Esta fase separada é geralmente a fase dispersa de uma dispersão ou emulsão. No entanto, a fase separada que contém o gás pode também ser a fase continua. As preparações de acordo com a presente invenção são em geral constituídas de tal modo que a fase dispersa como tal tenha a propriedade de dissolver o gás. Pelo que diz respeito uma possibilidade é portanto ter uma emulsão de gordura que separa gotícolas de gordura muito finas ou liposomas que então contêm o gás inerte na forma dissolvida. Muito geralmente, no entanto, deve afirmar-se que as composições de acordo com a invenção são preferivelmente emulsões em que a fase dispersa normalmente contém o gás activo.

Uma outra forma de realização da presente invenção é um processo para induzir anestesia, sedação, analgesia, relaxação muscular e para terapia da inflamação. No decurso desse tratamento, administra-se uma composição líquida a um paciente usualmente pela via parentérica. Em adição, a presente invenção refere-se a um ' processo para manter a anestesia por administração da composição líquida acima descrita. Nesse processo, a administração da composição líquida de acordo com a presente invenção assegura o rápido começo dos efeitos descritos. Uma vantagem de qualquer dos processos descritos acima reside no facto de a composição líquida poder ser administrada ao longo de intervalos de tempo longos, tais como alguns minutos e horas sem causar por exemplo efeitos 23 inflamatórios secundários.

Parte experimental Emulsões de gordura

Nos seguintes exemplos utilizaram-se como emulsões de gordura as composições Intralipid que se podem obter comercialmente (fornecidas por Pharmacia & Upjohn gmbH, Erlangen). Estas emulsões consistem essencialmente em óleo de semente de soja, 3-sn-fosfatidilcolina (de gema de ovo de galinha) e glicerol. Uma emulsão de gordura Intralipid® 10 tem por exemplo a seguinte composição : 100 g 6 g 22,0 g 1000 ml Óleo de semente de soja (3-sn-Fosfatidil)-colina de gema de ovo de galinha Glicerol Água para injectáveis ad

Regula-se a pH 8,0 com hidróxido de sód Valor energético/1 : 4600 kJ (1100 kcal Osmolaridade : 260 mOsm/1

Uma emulsão de gordura Intralipid® 20 tem por exemplo seguinte composição : Óleo de semente de soja 200 g (3-sn-Fosfatidil)-colina de gema de ovo de galinha 12 g Glicerol 22, 0 g Água para injectáveis ad 1000 ml 24

Regula-se a pH 8,0 com hidróxido de sódio. Valor energético/1 : 8400 kJ (2000 kcal) Osmolaridade : 270 mOsm/1

Carregamento de emulsões de hidrocarbonetos perfluorados com xénon

Preparou-se ou adquiriu-se no comércio uma série de emulsões de hidrocarbonetos perfluorados e carregou-se com xénon. A actividade das preparações foi verificada num modelo com animais (coelho). Todas as emulsões foram usadas como as composições de Intralipid anteriormente descritas, isto é, o animal de ensaio foi anestesiado rapidamente por uma injecção na orelha (cerca de 1 ml) .

Cada uma das emulsões foi colocada num copo de precipitação e carregada por passagem de uma corrente de xénon gasoso.

Utilizaram-se os seguintes compostos perfluor-carbonados : perfluor-hexiloctano(1) , perfluodecalina(2), perflubron (C8F17) (3) .

Além disso, para a preparação das emulsões, utilizaram-se agentes emulsionantes, por exemplo lecitina de gema de ovo (Lipoid E100 de Lipoid GmbH, Ludwigshafen) , Pluronic PE68;00 e Pluronic F68.

Verificou-se com todas as emulsões, que já uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados a 40 % (peso/volume, isto é, peso de composto perfluorcarbonado para volume da emulsão) podia conter 1 a 4 ml de xénon por ml de emulsão. 25

Estudos experimentais em animais

Para verificar a actividade das preparações de acordo com a presente invenção, realizou-se um ensaio com 24 porcos, com a idade de 14 a 18 semanas e com um peso de 36,4 - 43,6 kg. No total, foram divididos por 6 grupos escolhidos aleatoriamente que foram anestesiados ou de acordo com uma maneira convencional ou por meio da emulsão de acordo com a presente invenção. Em todos os grupos, a anestesia foi provocada com uma injecção de bolus de pentobarbitona (8 mg/kg de peso corporal) e buprenorfina (0,01 mg/kg de peso corporal) administrada intravenosamente. Em seguida, continuou-se a anestesia por meio de anestésicos de inalação convencionais (gás hilariante ou mistura de xénon-oxigénio) ou de uma aplicação intravenosa de pentobarbitona e buprenorfina. Num grupo (grupo de comparação), a anestesia foi mantida por administração intravenosa de 2,6-diisopropilfenol (10 mg/1 ml de emulsão). Para manutenção da anestesia, dois grupos de porcos (de acordo com a invenção) de quatro indivíduos receberam uma infusão intravenosa de 1 ml/kg/h de uma emulsão de gordura de acordo com a presente invenção a 10 % em peso que tinha sido previamente saturada com xénon (cerca de 0,6 ml de xénon por ml de emulsão medição gravimétrica; obtiveram-se maiores proporções de xénon carregando as referidas emulsões de Intralipid® 10 sob uma atmosfera de 5 a 7 bars (até cerca de 2,0 ml)). No grupo 2, foram adicionalmente administrados 7,5/mg/kg de peso corporal/h de 2,6-diisopropilfenol com a emulsão de gordura.

Os porcos foram submetidos a uma operação cirúrgica (intervenção cirúrgica padrão : secção da artéria femoral esquerda) (idêntica em cada grupo e para cada animal experimental) e determinou-se o teor de adrenalina, a 26

frequência cardíaca, a pressão arterial sanguínea e o consumo de oxigénio. Além disso, foi também verificado quais os valores de pentobarbitona adicional que é preciso administrar para conseguir a analgesia e a profundidade de anestesia em cada grupo para obter o nível requerido.

Tabela

Grupo Adrenalina Frequência Pressão vo2 Auxilio de Pg/ml cardíaca [min'1] sanguínea arterial [mm Hg] [ml/min] Pentobarbitona Mg/kg/min Grupo de 60 115 110 410 0,25 comparação 134 120 105 391 0, 36 112 105 115 427 0,31 85 98 101 386 0, 42 Grupo 1 38 112 112 341 0,09 21 106 100 367 0, 04 16 95 104 348 0,11 30 112 118 334 0,15 Grupo 2 10 88 100 325 - 23 100 85 346 - 14 94 93 331 - 8 104 87 354 - A avaliação dos resultados relativamente aos grupos que > foram anestesiados de maneira convencional (não indicados nesta tabela) mostrou que a anestesia com uma mistura de xénon-oxigénio ultrapassou nitidamente a anestesia obtida com os outros processos. Surpreendentemente, os dois grupos que receberam uma administração intravenosa de uma emulsão de gordura de acordo com a presente invenção (grupo 1 e grupo 2) apresentaram resultados semelhantemente favoráveis, sendo mesmo 27

possível que, no caso duma aplicação combinada conjuntamente com 2,6-diisopropilfenol (grupo 2), se atingissem melhorias significativas como demonstrado por um teor de adrenalina menor (menor "stress") e principalmente ausência de necessidade de pentabarbitona.

Os valores indicados na Tabela mostram que a composição de acordo com a presente invenção é superior a todas as composições anestésicas aplicáveis intravenosamente correntemente disponíveis, em especial por causa da potência analgésica adicional. Assim, os porcos do grupo 1 (emulsão de gordura a 10 % em peso saturada com xénon) comparativamente (vide grupo de comparação) têm acentuadamente menos "stress" (nível de adrenalina), um menor consumo de oxigénio (VO2) e uma menor necessidade de pentobarbitona (ou seja, uma melhor anestesia. A diferença em relação às composições de anestesia aplicadas intravenosamente de acordo com o estado da técnica é ainda mais claramente evidente quando os resultados obtidos com o grupo 2 (emulsão de gordura a 10 % com 2,6-diisopropilfenol e enriquecida com xénon) são comparados com os do grupo de comparação. Neste caso, verifica-se não só um nitidamente menor "stress" (teor de adrenalina). Com uma frequência cardíaca nitidamente menor e menor pressão arterial sanguínea associadas com uma menor necessidade de oxigénio, foi possível renunciar à administração de quantidades adicionais de pentobarbitona.

Num outro grupo (4 porcos com 31,4 a 39,8 kg de peso corporal) estudam-se a utilização de preparações de hidrocarbonetos perfluorados. Neste grupo de ensaio, utilizou-se uma emulsão de hidrocarbonetos perfluorados a 40 % com um teor de xénon de 2,1 ml de xénon por ml de emulsão. Para a indução e intubação, os porcos receberam intravenosamente 20 ml 28

da emulsão durante 20 segundos (o que corresponde a 1,34 ml de xénon/kg de peso corporal). Depois da intubação e respiração, infundiu-se xénon intravenosameitte de maneira continua durante 30 minutos, recebendo os animais do ensaio um total de 75 ml de emulsão (o que corresponde a 10 ml de xénon kg^h-1) .

Na seguinte Tabela estão indicados os resultados experimentais das determinações do nível de adrenalina, a frequência cardíaca, a pressão sanguínea arterial e o consumo de oxigénio. Os resultados mostram que aumentando a carga de xénon e as taxas de infusão (mais do que 5 ml/kg/h) se pode realizar a anestesia completa usando apenas as composições de acordo com a presente invenção. Neste caso, verificou-se globalmente ainda um menor consumo de oxigénio (V02) e uma anestesia mais isenta de "stress" (teor de adrenalina e frequência cardíaca).

Adrenalina Frequência Pressão sanguínea VO2 cardíaca arterial [ph/ml ] [min-1] [mm Hg] [ml /min] 8 90 101 301 6 87 96 320 10 94 98 308 5 100 106 316 Ensaio sobre o próprio organismo 0 inventor da presente invenção conduziu um ensaio experimental com a composição de acordo com a invenção para determinar a eficácia da referida composição. Neste ensaio carregou-se com xénon uma emulsão de gordura Intralipid® 10 29

como se descreveu acima. Como determinado por métodos gravimétricos, a mencionada composição continha cerca de 0,7 ml de xénon em 1 ml de emulsão. Provocou-se a anestesia injectando 30 ml da citada emulsão durante um intervalo de tempo de cerca de 20 segundos. Observou-se um imediato começo da anestesia. Em seguida, manteve-se a anestesia por infusão a uma taxa de aproximadamente 120 ml/h da referida emulsão. Depois de cerca de 20 minutos, interrompeu-se a administração da composição liquida. Cerca de 30 segundos depois, o inventor readquiriu a consciência e convidou os colegas para uma discussão pormenorizada da experiência efectuada, logo em seguida. Durante esta experiência, observou-se uma indução da anestesia total seguida pela manutenção da anestesia com respiração espontânea e muito boa analgesia (ver tabela infra). O inventor referiu a ausência de vertigens ou outros efeitos secundários como se observam usualmente depois da anestesia com agentes anestésicos conhecidos da técnica anterior tal como 2,6-di-isopropilfenol (propofol).

Tempo Pressão Movimentos Cubo de gelo Observações [min-1] sanguínea para reacção da barriga 0 115/65 - Sim - +20 s 110/70 - Não anestesia 5 110/75 não Não anestesia 10 115/75 não Não anestesia 15 115/80 não Não anestesia 20 120/75 não Não anestesia + 30 s 120/75 sim Não despertado 25 120/80 sim sim despertado 30

Repetiu-se a experiência três vezes observando-se praticamente resultados idênticos.

Em nenhum das experiências acima se observou qualquer toxicidade aguda ou evidente.

Outras formas de realização da presente invenção

Depois de posteriores estudos com emulsões contendo xénon, ponderou-se que a utilidade da invenção acima descrita de longe excede a utilização de gases nobres tais como xénon ou cripton. No campo da anestesia, há uma disputa continua sobre se se deve utilizar anestesia por inalação ou intravenosa (J. Clin. Anesth., vol. 8, Maio de 1996). Em particular, muitos especialistas ainda pensam que a anestesia por inalação é muito superior à anestesia intravenosa. 0 problema com esta última é que os efeitos secundários, a profundidade da anestesia e a concentração final não podem ser facilmente controlados. De qualquer maneira, até hoje ainda ninguém fez a sugestão de utilizar agentes anestesiantes de inalação no contexto da anestesiação intravenosa, isto é, como o agente activo. Neste contexto, o termo anestesia refere-se à perda de consciência e não precisamente a um efeito local.

Para a finalidade da anestesia por inalação, a técnica anterior utiliza certos líquidos voláteis como halotan (CF3-CHBr). Além disso, são utilizados éteres e éteres halogenados tais como metoxiflurano, enflurano e isoflurano. Estes compostos são líquidos à temperatura ambiente (20°C; pressão normal) mas voláteis. Esses agentes anestesiantes de inalação são muitas vezes usados em combinação com outros gases, por exemplo, em conjunto com gás hilariante. 31

US-A-4 622 219 com o título "Método para provocar anestesia local usando microgotículas de um agente anestesiante geral" descreve que microgotículas do agente anestesiante geral metoxifluorano revestidas por uma camada unimolecular de dimiristoil fosfatidilcolina podem ser administradas intradermicamente ou intrevanosamente a um paciente para provocar anestesia local. No entanto, nesta referência salienta-se que o efeito é precisamente local. 0 problema desta referência foi superar o inconveniente dos danos locais produzidos pelo facto de se injectar uma fase orgânica dentro da pele ou outros tecidos. Por consequência, esta referência sugere que se proporcione uma camada feita de certos compostos para evitar a coalescência da fase orgânica. Como se mostra nos exemplos, a quantidade do referido composto nunca excede cerca de 1 % em massa por volume de uma preparação de microgotículas completas.

De acordo com o conceito mais largo da presente invenção, o objectivo é proporcionar uma composição líquida que pode ser utilizada em anestesia geral.

Este objectivo é atingido por uma composição líquida que compreende 'urna emulsão/dispersão que se encontra a pelo menos 5 % em peso (massa/volume) e que contém uma quantidade anestesicamente eficaz de um composto I, II, III ou IV. R< - C - R5 I Re

Ri

R2 - C - X r3 32

Ri r2 -

Ri \

r2

Ri - C em que Ri a hidrogénio, Ci~C ou oxigénio ou e C - R4 r3 r3 /

= C \ R4 = c - r2

Rs, independentemente -alquilo ou halogéneo e nxofre.

II

III

IV uns dos outros, são X é uma ligação simples

Lisboa, 19 de Dezembro de 2001.

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Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES Composição liquida com a forma de uma emulsão para induzir e/ou manter anestesia que contém um gás inerte lipófilo numa concentração eficaz como um anestésico. Composição liquida com a forma de uma emulsão para induzir sedação, que contém um gás inerte lipófilo numa concentração eficaz como um sedativo. Composição liquida com a forma de uma emulsão para induzir analgesia, que contém um gás inerte lipófilo numa concentração eficaz como um analgésico. Composição liquida com a forma de uma emulsão para induzir relaxamento muscular, que contém um gás inerte lipófilo numa concentração eficaz como um relaxante muscular. Composição liquida com a forma de uma emulsão para a terapia de inflamação, que contém um gás inerte lipófilo numa concentração eficaz como um anti-inflamatório. Composição liquida de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, que contém xénon sob a forma dissolvida ou dispersa. 1 7
2. 7. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, que está sob a forma de uma emulsão de perfluor-hidrocarboneto.
3. 8. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, que está sob a forma de uma emulsão de gordura que inclui uma emulsão óleo-em-água ou de uma emulsão liposómica.
4. 9. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que outro agente farmacológico está adicionalmente presente sob a forma dissolvida.
5. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o agente farmacologicamente adicional é um anestésico, analgésico, sedativo ou relaxante muscular que se destina a ser administrado intravenosamente.
6. 11. Composição de acordo com a reivindicação- 10, em que o agente farmacologicamente activo é 2,6-di-isopropilfenol, etomidato ou um seu derivado.
7. 12. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o agente farmacologicamente activo adicional é fentanilo ou alfentanilo. 2
8. 13. Agente de infusão para anestesia que compreende uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores.
9. 14. Utilização de uma emulsão líquida que contém xénon de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a fabricação de uma composição para a indução e/ou a manutenção da anestesia. Lisboa, 19 de Dezembro de 2001.

   ) AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 3