KR20000076077A - 친유성 불활성 가스를 함유하는 약물제제 - Google Patents

Abstract

약리적 작용을 지닌, 용해된 또는 분산된 형태의 친유성 가스를 함유하는 제제가 기재된다. 이 제제는 마취작용을 유도하는데 특히 적합하다.

Description

친유성 불활성 가스를 함유하는 약물제제{Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas}

본 발명은 약리적 유효농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는 액상 제제에 관한 것이다.

친유성 불활성 가스는 지방 내에서 용해도를 지나는 불활성 가스이다. 이것은, 예를들면, 약 0.05(크립톤, 0.5; 아르곤, 0.15; 크세논, 1.9)이상의 오일/가스 분배계수로서 표현된다. 통상적으로, n-옥탄올과 같은 오일 또는 올리브유가 이와같은 계수를 측정하는데 이용된다. 별도의 방법으로, 불활성 가스의 친유도는, 소위 오스트왈드 용해도를 기준으로 규정될 수도 있다(J.Chem. Phys. 90(11), 1989에서 제럴드 엘, 폴락(Gerald L. Pollac)등의 “시클로알칸, 산 및 알칸알을 내포하는 45 유기용매중 크세논의 용해도: 실험 및 이론”(“Solubility of xenon in 45 organic solvents including cycloalkanes, acides, and alkanals: experiment and theory”)과 비교). 오스트왈드 용해도는 평형상태에서 가스분사의 농도에 대한, 액상 용매에 용해된 가스분자의 농도비이다. 크세논의 25℃에서의 오스트왈드 용해도는 n-헥산중 약 4.8이다. 따라서, 여기서 사용된 친유성이라는 용어는, 25℃에서 n-헥산중 오스트왈드 용해도가 약 0.2 이상인 가스 또는 가스 혼합물(표준조건에서)을 가르킨다.

여기서의 약리적 또는 약제학적 유효란 환자에 있어서 진정제, 마취제, 진통제, 항염제 또는 근육이완제로서 작용할 수 있는 액상제제 내의 농도를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.

크세논이 흡입 마취제로서 특히 논의되어 왔는데, 그것은 이 불활성 가스가 마취 및 진통작용을 갖기 때문이다. 크세논은 매우 고가이고, 그것을 흡입 마취제로서 사용하면 비용이 많이들며, 치료에 사용한다는 것도 기술적으로 매우 비싸기 때문에, 크세논으로 마취한다는 것이 폭 넓게 수용되지는 않았다. 그러나, 다른 가스상 마취제에 비하여 크세논 가스가 명백히 유리하기 때문에, 이 가스를 보다 단순하고 저렴한 방법으로 제조한다든가, 흡입된 공기로 부터 크세논을 회수하는 등의 방법에 의하여, 대규모로 편리하게 크세논을 이용하기 위한 방법이 시도되어 왔다.

크세논은 무색, 무취 및 무미한, 원자번호 54인 1원자 불활성 가스이다. 크세논은 공기보다 밀도가 5배나 높다. 자연 발생하는 크세논은 또한, 예를 들면 동위원소 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 및 136의 동위원소를 함유한다. 크세논 114, 크세논 133 및 크세논 142와 같은 합성 크세논도 잘 알려져 있다. 이들 동위원소는 1, 2초 내지 약 40일의 반감기로 분해된다. 본 발명은 이와같은 단명의 방사성 크세논 동위원소는 취급하지 않는다.

크세논이 흡입 마취제로 사용되면, 한편으로는 마취작용을 달성하기 위하여 다량이 요구되며, 다른 한편으로는 환자에게 흡입공기중 최소 21%의 산소가 공급되는 것을 보장하기 위하여, 흡입농도가 70% 또는 최대 79%로 제한된다. 이와 같은 요소가, 그 자체만으로는 환자에게 적절한 일반적인 마취작용을 보증하는데는 불충분하기는 하나, 어느정도의 마취 및 진통작용을 허용한다. 따라서, 이와같은 불충분한 점은 흡입 마취제, 진정제 또는 정맥내 마취제 및 진통제로서 보충되어야 한다. 복부내 또는 척추내 개입의 경우에 있어서는 근육이완제로도 보충되어야 한다.

주입가능한 마취제로서 친유성 불활성 가스를 함유하는 액상제제를 사용하기 위한 시도가 있었는지의 여부는 알려지지 않는다. 또한 상기와 같은 제제가 다른 의학적 목적, 예를 들면 진통제 또는 진정제용으로 사용되었는지의 여부도 알려지지 않았다.

DE-A-39 40 389호는, 가스의 포화도가 자연상태 이상인 농도로 가스를 함유하는 치료제를 개시하고 있다. 언급된 가스중에는 대기중의 산소, 오존 및 불활성 가스가 있다. 상기 문헌은, 그 치료제가 특히 혈액 대용제 및 산소운송제로서 주입방법에 의하여 환자에게 투여될 경우, 응급의약 및 충격치료의 목적으로 사용되어야 한다고 상세히 설명한다. 40㎎/ℓ까지의 산소를 함유하는 등장 소금용액이 상기 발명에 의한 제제로서 구체적으로 지적되어 있다. 상기 문헌은 불활성 가스의 가능한 활성이나 불활성 가스를 함유하는 제제를 사용하는 분야에 관하여는 아무런 정보도 제공하고 있지 않다.

DE-A-16 67 926호는 방사성 가스를 함유하는, 약리적으로 수용가능한 염용액을 개시하고 있다. 본 발명은 방사성 가스와는 관련이 없다.

DE-C41 00 782호는 주입용액으로서 환자에게 투여할 수 있는 수성 오존 제제를 기재하고 있다. 그러나, 상기 문헌은 오존이 소정의 살조성, 살세균성, 살진균성 및 비루스살멸성작용을 갖고 있는 점을 강조하고 있다. 사용시에 주입용액을 제조할 것을 권장하고 있다.

흡입 마취제는 물론, 주입 가능한 마취제가 종래의 기술수준에서 서술되어 있다. 주입가능한 마취제는 그 자체로 (TIVA) 또는 가스상 마취제와 함께 사용된다. 현재 사용되고 있는 정맥내 마취제의 주목할만한 특징이 효력이 즉각 발생한다는 점이기는 하나, 그들은 통례적으로 많은 불편한 점을 갖고 있다. 그들은 다만 약한 고통억제(진통)작용이 있으며, 조절하기도 곤란하다는 점이 강조되어야 한다. 마취작용의 유도기간중에 환자를 심적으로 보호하여, 환자가 순간적으로 의식을 상실하여 안면 보호구의 착용 및 흥분상태를 면하게 한다는 장점이, 마취의 위험성이 증가된다는 단점과 상쇄된다. 이와같은 위험성은 원칙적으로 마취제가 일단 주입되면 마취사는 더 이상 효과적으로 영향을 줄 수 없어, 마취과정은 오직 체내에서 일어나는 과정 - 분배, 효소적 분해 및 불활성과 간 및/또는 신장을 통한 배출에 의하여 결정된다는 사실에 기인하는 것이다. 현재 사용되고 있는 주입가능 마취제의 기타 단점은 조절이 곤란한 부작용(예를 들면 혈압저하, 서맥, 경직, 알레르기 반응) 및 일부 경우의 심각한 금기현상이다. 공지의 정맥내 마취제가 진통제 및 근육 이완제와 함게 자주 투여되기 때문에, 후자는 부가적으로 약물동태학성, 구체적으로는 반감기를 상당한 수준까지 변형시킨다. 종합적으로, 이와같은 현상은 조절가능성을 보다 곤란하게 만든다.

마취작용은 의식의 상실, 진통 및 근육이완작용으로 구성된다. 그러나, 이들 세가지 요소의 마취작용을 효율적으로 안전하게 제공하는, 마취제로서 활성을 지닌, 단일의 정맥내 물질은 없다. 이와같은 목표는 활성 물질을 조합하여 사용함으로써 달성된다. 현재 공지되어 있는 활성 물질은 약물학 및 약물동태학과 관련하여 상호 부작용을 지니고 있다. 구체적으로, 마취작용에 있어서 불필요할 뿐만 아니라 위험한 부작용이 증가하고 있다. 구체적으로 이들 부작용은 심장 및 혈압과 심장조절 메카니즘에 두드러진 작용을 나타낸다.

US-A-4 622 219호는 정맥 내로 투여될 수 있는 국부 마취제를 개시하고 있다. 이 주입가능한 국부마취제는 주로 증발성 마취제, 예를 들면 메톡시플루란으로 구성된 미세 방울을 함유한다. 그러나 이 주입용액은 국부 마취제로서만 작용한다. 일반적인 마취, 즉 환자의 마취는 서술되지도 고려되지도 않고 있다. 이와 관련하여 메톡시플루란은 크세논과 같은 가스상 흡입 마취제보다 약 440배이상 활성이 있다는 점이 강조되어야 한다(1 기압에서 마취제의 최소 폐포농도로 표현된 활성 (MAC); 용적%에서의 MAC 값: 크세논, 71; 메톡시플루란, 0.16).

따라서, 이상과 같은 단점을 나타내지 않는, 활성이 높은 정맥내 마취제가 매우 필요하게 되는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은, 마취, 진정, 진통 및/또는 근육이완작용을 유도하는데 이용될 수 있는 액상제제를 제공하는 것이다

본 발명의 다른 하나의 목적은 염증치료용 액상제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상술한 종래 기술의 모든 또는 일부 단점을 극복할 수 있는 마취작용을 유도 또는 유지하는 주입제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치료방법에 관한 것인데, 여기서 제제는 비경구적으로 투여되어 마취, 진정, 진통 및/또는 근육이완작용을 유도한다. 따라서 본 발명의 일반적인 목적은 마취, 진정, 진정 및/또는 근육이완작용의 유도작용 및 염증치료의 신규방법을 제공하는 것이다

포괄적인 의미에 있어서, 본 발명은 용해된 또는 분산된 형태로 친유성 불활성 가스를 함유하는 액상제제를 공급한다.

구체적으로 본 발명은 크세논 및/또는 크럽톤과 같은 가스 또는 그들 혼합물을 이용하는 것을 목적으로 한다.

아래에 상술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 놀랍게도 중추신경계에 전신작용을 하는 것으로 판명되었다.

흡입 마취제로서 불활성가스를 사용하는 생리적 한계와는 대조적으로, 크세논과 관련하여 논의한 바와 같이, 크세논과 같은 친유성 불활성 가스를 정맥내 투여한다는 마취학적 가능성은, 완전히 차이가 있는 것이다. 이와같은 가능성은, 지금까지 인식되지 않은 개선방안, 구체적으로는 환자에 대한 안정성을 제공한다. 비록 극소량의 크세논을 함유하는 제제도 상당한 마취 및 진통작용을 나타낸다. 이것은 완전히 놀라운 사실이다. 또한 크세논은 심장근육계에 부작용을 주지 않는다는 점도 입증되었다. 크세논은 또한 심장전도계통에도 아무런 영향을 미치지 않는다. 즉 불활성 가스는 심박 또는 심근 수축성에 전혀 부작용이 없다. 본 발명의 제제는 환자의 완전한 마취 및 진통작용 모두를 달성할 수 있는데, 이같은 작용은 기타 여분의 정맥내 진정제, 마취제 또는 진통제로 다시 보강된다. 가외로 근육이완제를 보강함으로써 중심근육이완작용이 달성되는 투여방법을 이용하는 것도 가능하다. 따라서 이미 마취가 진행되는 동안에, 친유성 불활성 가스를 지닌 단일의 정맥내 마취에 의하여 환자는 마취, 진통 및 근육이완작용을 받을 수 있게되어, 별다른 문제없이도 삽관작업이 수행될 수 있는 것이다. 또한 흡입마취제를 사용할 때 일어나는 환자의 천식등과 같이 장애가 되는 폐질병과 같은 문제점이, 크세논의 사용과 관련하여 보고되어 왔다. 본 발명은 또한 이와같은 환자의 문제점도 해결한다.

흡입마취제로서 크세논을 이용하는 것과는 대조적으로, 본 발명의 제제를 투여하면 투여 요구량이 감소되고, 작용효과의 개시 및 마취효과의 회복이 신속하다는 것이 판명되었다. 본 발명의 액상제제는 크세논의 배치 및 아마도 조직에 대한 크세논의 본질적인 흡착 및 분배를 변경시키는 것으로 보인다. 하나의 가능한 설명은, 액상제제(즉, 에멀존)가 크세논을 혈관의 공간내에 제한시켜서 분배용량을 감소시킨다는 것일 수도 있다. 액상제제의 형태로 크세논을 제공하는데 나타나는 효과에 대한 또 다른 설명은, 본 발명의 액상제제의 에멀존 운반체가 1차통과 폐순환 배출량의 정도를 감소시키고, 정맥내 투여후에 폐통과작용을 촉진시킨다는 것일 수 있다.

본 발명은 또한, 예를들어 환자가 추가로 진정상태가 요구되는 경우, 정맥내로 약물을 보충한다는 새로운 가능성을 열어놓고 있다. 이것은, 그중에서도, 혈여과, 혈투석등과 같은 신장 대체 치료, 체외막 산소화 또는 체외막 CO₂제거 및 심장-폐 기계의 형태를 포함한다. 이와같은 경우, 크세논은 이들 치료과정의 일부로서 환자에 투여될 수 있다. 본 발명의 제제는 다음에 주입될 수 있으며 및/또는 혈액이 크세논으로 부유화된다.

본 발명에 의하여, 소정의 친유성 작용에 의하여, 상술한 크세논 또는 크립톤과 같은 지방-가용성 가스를 용이하게 취할 수 있는 액상제제가 제공된다.

혈액 대체물, 특히 퍼플루오로카본 에멀존(예를들면, 퍼플루브론)이 이와같은 액체의 예로 간주될 수 있다.

퍼플루오로카본은 폐내로 투여될 수 있는데, 그중에서도 그들이 크세논으로 적재될 때 그들은 또한 한편으로는 급성 폐질환을 치료하는데, 다른 한편으로는 크세논의 약리적 작용을 기초로 하여 마취, 진정 및/또는 진통작용을 유도하는데 사용될 수 있다. 부분적인 액상 환기 및 부가적인 고통의 마취등을 위하여 크세논과 함께 퍼플루오로카본을 폐내 투여하는 방법은, 심각한 폐계통의 위험을 치료하기 위한 새로운 시도인 것이다. 이 방법은 종래 치료방법으로는 달성될 수 없었던 현상인, 폐의 허탈한, 무기성 영역을 재개(再開)시킴으로써, 폐의 이들 영역이 새로운 가스로 교환되도록 한다.

퍼플루오로카본은 또한 정맥내 투여가 가능하여, 퍼플루오로카본을 기초로 하는 본 발명의 제제는 크세논에 의한 정맥내 마취용으로 이용될 수 있다. 그러나, 퍼플루오로카본은 또한 산소를 위한 적재 용량을 갖고 있기 때문에, 동시에, 산소로 적재된 퍼플루오로카본을 정맥내 투여할 수 있는 가능성을 제공한다. 따라서 마취작용을 유도할 수 있을뿐만 아니라 마취작용의 유도 및 (보충)산소를 공급하는 것도 가능하다. 따라서 지금까지 알려지지 않은 정도의 안정성으로, 즉 저산소증의 위험이 없이도, 여하한 종류의 곤란한 삽관작업이 수행될 수 있는 것이다.

다수의 가스가 퍼플루오로카본 화합물에서 높은 용해도를 지닌다는 것은 일반적으로 알려진 사실이다. 본 발명의 퍼플루오로카본 에멀존은, 예를들면 90%(중량/용적)까지의 퍼플루브론(C₈F₁₇)로 구성된다. 유화제, 예를들면 계란 노른자위의 인지질이 추가적으로 요구된다. 본 발명에 의하여 크세논으로 적재 가능한 에멀존이, 예를 들면 Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7페이지에서 와르(J. A. Wahr)등에 의하여 보고되어 있다.

적절한 플루오로카본 에멀존은 바람직하게는, 20% w/v ∼ 125% w/v의 고도로 불소화된 탄화수소 화합물, 예를들면 다불소화 비스알킬에텐, 플루오로데칼린 또는 퍼플루오로데칼린과 같은 고리형 플루오로카본 화합물, 불소화 아다만탄, 또는 불소화 트리프로필아민 및 불소화 트리부틸아민과 같은 다불소화 아민을 포함한다. 1 브롬화 퍼플루오로카본, 예를들면 1-브로모 헵타데카플루오로옥탄(C₈F₁₇Br), 1-브로모 펜타데카플루오로헵탄(C₇F₁₅Br) 및 1-브로모 트리데카플루오로헥산(C₆F₁₃Br)을 이용하는 것도 가능하다. 퍼플루오로알킬화 에테르 또는 폴리에테르, 예를들면 (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO-(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)₂CFO (CF₂CF₂)₂F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃F 및 (C₆F₁₃)₂O를 포함하여, 기타 화합물도 사용할 수 있다.

상술한 퍼플루오로카본의 염소화 유도체도 사용 가능하다.

상술한 퍼플루오로카본제제의 적재 용량은 상당하다. 가장 단순한 방법에 의하여, 예를들면 1 ∼ 10㎖/㎖ (표준조건하 약 20℃에서)의 크세논 적재가 달성되었다. 예를들면 이들 제제는, 가스를 그들에 관통시킴으로써 간단히 불활성 가스로 적재될 수 있다.

본 발명의 액상제제에 내포되는 가스 용적은, 중량법 측정방법이나 기타 분석수단, 또는 예를들면 제랄드 엘, 폴락(상기참조)에 의하여 기술된 바와 같은 방사성 크세논(즉, 크세논 133)에 의한 대조 측정법과 같이, 당 분야의 숙련자에게 공지된 단순한 방법으로 측정될 수도 있다.

본 발명은 또한 지질상에 용해된 또는 분산된 친유성 불황성 가스를 함유하는 (지방)에멀존을 제공한다.

크세논이 (지방)에멀존에 상당한 양으로 첨가될 수 있다는 것이 판명되었다. 즉, 가장 단순한 방법으로도 크세논은 에멀존 ㎖당 0.2 ∼ 10㎖ 이상의 농도로 용해 또는 분산될 수 있다(농도는 표준조건 기준이다. 즉 20℃ 및 정상기압). 크세논 농도는 다수의 요소에 좌우되는데, 특히 지방 즉 친유성물질의 농도에 좌우된다. 원칙적으로 본 발명의 제제는 크세논과 함께 포화한계까지 “적재”된다. 그러나, 예를들어 정맥내 투여과정에서 여전히 약리적 작용이 관측될 수 있다면 극히 낮은 농도도 존재할 수 있는 것이다. 10% 지방 에멀존의 경우, 에멀존 ㎖당 크세논 0.3 ∼ 2㎖의 크세논 농도에 도달하는 것은 용이하게 가능하다. 물론, 에멀존 ㎖당 보다 높은 값, 예를들면 크세논 3, 4, 5, 6또는 7㎖에 도달하는 것도 가능하다. 이들 지방 에멀존은, 크세논이 종래의 저장기간에 걸쳐서 가스로서 방출되지 않도록 하는, 적어도 가스 밀폐 용기에서는 충분히 안정하다. 이들 에멀존이, 에멀존내에 고농도의 크세논으로 고압성 적재가 가능하며, 그러면서도 이들 에멀존이 충분히 안정하다는 것은 매우 놀라운 일이다.

에멀존내의 불활성 가스의 용해도는, 약제적 효과가 있을 수도, 없을 수도 있는, 보다 작은 친유성 화합물과 같은 소위 용해도 촉진인자의 사용에 의하여 증가될 수 있다(분자량 약 30 ∼ 약 1,000; n-옥탄올/물 분배계수가 바람직하게는 500 이상). 2,6-디알킬페놀류와 같은 방향족 화합물(예를들면 2,6-디이소프로필페놀)은 불활성 가스에 대한 에멀존의 적재 용량을 현저히 증가시킨다는 것이 판명되었다.

종래의 기술 수준의 다수의 문헌이 가스를 함유하는 조영제를 기술하고 있는데, 특히 초음파 연구 또는 핵자기공명 분광법에 관한 것이다. 상기 조영제의 필수적인 요건은 매우 작은 가스 기포(또는 가스충전기구까지도)를 만들어 내는 분리된 상이 형성 되는 것이다(특히, WO-A-96/39197, US-A-5088 499, US-A-5 334 381, WO-A-96.41647과 비교할 것). 특히 공기, 질소, 이산화탄소, 산소 및 일반적인 불활성 가스(즉, 헬륨, 아르곤, 크세논 및 네온)를 포함하는 다수의 가스가 제안되었다. 오직 EP-B-0 357 163호만이 크세논 함유 매체가 X-선 조영제로서 사용될 수 있다는 것을 제한적으로 개시하고 있다. 여기서 주입 가능한 용액은, 반드시 가스 기포를 함유하여야 한다는 사실이 다시 한번 강조된다. 또한 WO-A-95/27438호는, 핵자기공명에 의한 신규 가스의 영상화의 방법으로 크세논을 사용하는 것을 개시하고 있다. 그러나 어디에도 크세논이 조영제로서 또는 분광법용으로 사용될 때 진통 또는 마취작용을 갖는다는 암시는 없다. 사실, 그와같은 작용은 불필요하기도 할 것이다. 더우기 조영제내의 가스 농도가 작아 약리적 작용을 위한 한계 농도에는 도달하지도 못한다. 따라서, 분광법에서 사용되는 조영제나 배합물은 본 특허출원에서 특허청구의 범위 대상이 되지 않는다.

가스를 취하는 즉, 가스를 용해 및/또는 분산시킬 수 있는 제제의 지질상은 주로 소위 지방으로 형성되는데, 상기 지방은 필수적으로 장쇄 및 중쇄 지방산의 에스테르이다. 이와같은 포화 또는 불포화 지방산은 8 ∼ 20의 탄소원자를 함유한다. 그러나, 오메가-3 또는 오메가-6 지방산도 사용가능한데, 이들은 30까지의 탄소원자를 함유할 수 있다. 적절한 에스테르화 지방산은 특히 식물유인데, 예를들면 옥수수종자유, 대두유 및 엉겅퀴유, 어유등이다. 이들 자연발생 오일의 주요 구성성분은 지방산 트리글리세리드이다. 소위 수중 오일 에멀존 형태의 제제가 특히 중요한데, 에멀존중 지방의 비율은 통상적으로 5 ∼ 30 중량%, 바람직하게는 10 ∼ 20 중량%이다. 그러나 원칙적으로 유화제가 지방과 함께 존재하는데, 검증된 유화제는 대두 인지질, 겔라틴 또는 계란 인지질이다. 이와같은 에멀존은 유화제의 존재하에 수혼화성 오일을 물로 유화함으로써 제조될 수 있는데, 상기 유화제는 보통 계면활성제이다. 기타 극성 용매도 물과 함께 존재할 수 있는데, 예로는 에탄올 및 글리세롤(프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜 모노에테르, 수혼화성 에스테르 등)이 있다. 불활성 가스는 이전 공정단계에서 이미 지질상으로 통합될 수 있다. 그러나 가장 간단한 경우, 제조된 에멀존은 크세논으로 적재된다. 이것은 다양한 온도에서 일어날 수 있는데, 예를들면 1℃ ∼ 실온까지의 온도이다. 여기서 에멀존을 함유하고 있는 용기에 압력을, 예를들면 8기압 이상까지의 압력을 가하는 것이 때로는 유리하다.

본 발명에 의하면, 정맥내 공급에 채택된 것과 같은 지방 에멀존을 사용하는 것이 가능하다. 이들 지방 에멀존은 필수적으로 적절한 지방염기(대두유 또는 해바라기 종자유) 및 내성이 양호한 유화제(인지질)로 구성된다. 일반적으로 사용되는 지방 에멀존은 Intralipid, Intrafat, LipofundinS 및 Liposyn이다. 이들 지방 에멀존에 관한 보다 상세한 정보는, 클라인베르게르(G. Kleinberger) 및 팜페를(H. Pamperl)의 점적주사치료(Infusionstherapie), 108 ∼ 117 페이지 (1983) 3.에서 찾을 수 있다. 지방 에멀존은 일반적으로, 혈액과 등장인 리포솜의 형태로 존재하는 지방상을 포위하고 있는, 수성상의 오스몰 농도를 만드는 첨가제도 함유한다. 글리세롤 및/또는 크실리톨이 이 목적에 사용될 수 있다. 또한, 불포화 지방산의 산화를 방지하기 위하여 지방 에멀존에 산화방지제를 첨가하는 것이 종종 유용하다. 이와같은 목적에는, 특히 비타민 E(DL-토코페롤)가 적합하다.

상술한 트리글리세리드뿐만 아니라, 일반적으로 소위 인지질 분자로 부터로도 형성될 수 있는 소위 리포솜은 지질상으로서 특히 유용한데, 특히 수중 오일 에멀존의 경우에 유리하다. 이들 인지질분자는 일반적으로, 하나 이상의 인산염 그룹으로 형성된 수가용성 부분과 지방산 또는 지방산 에스테르로 부터 유도된 지질 부분으로 구성된다. US-A-5 334 381호는 리포솜이 가스로 적재될 수 있는 방법을 상세히 설명하고 있다. 매우 일반적인 의미에서, 하나의 기구가 리포솜, 즉 수중 오일 에멀존으로 충전된후, 기구는 내부 가스와 함께 가압된다. 이 과정에서 온도는 1℃ 정도로 낮게 저하될 수 있다. 가스는 가압하에 점차적으로 용해되고 리포솜을 관통하게 된다. 압력이 이완되면 작은 가스 기포가 다음에 형성될 수도 있으나 이들은 피포솜에 의하여 캡슐화된다. 따라서 실제에 있어서, 크세논 가스나 기타 가스를 고압조건하에서, 예를들면 지방 에멀존내에 고정시키는 것이 가능한 것이다. 별개의 가스상이, 리포솜 외부 및 필요한 약리작용이 일어나는 조건상에서 형성되지 않는다면 본 발명에 따라, 이와같은 제제도 사용될 수 있다.

리포솜을 형성하는 지질은 천연물질 또는 합성물질을 기원으로 할 수 있다. 이와같은 물질의 예로는 콜레스테롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올 아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜리노시톨, 스핑고미엘렌, 글리코스핑고리피드, 글루코리피드, 글리코리피드등이 있다. 리포솜의 표면은 폴리마, 예를들면 폴리에틸렌글리콜로 더이상 변형될 수 있다.

따라서 본 발명의 제제는 다수의 장점이 있다. 즉 공지의 모든 주입가능한 마취제와는 대조적으로, 본 발명의 제제로 주사한 후, 사실상 즉시적인 마취효과가 일어난 것을 관측하는 것이 가능하여 이와같은 현상을 용이하게 조절할 수 있는 것이다. 그러나 본 발명의 제제는 마취작용뿐만 아니라 동시적인 진통작용도 지니고 있으며, 마취에서 깨어날 때는 쾌감작용도 한다. 몸체로부터의 제거는 전적으로 호흡에 의존한다. 또한 정맥내 마취제와 함께, 크세논 농도는 방출된 공기중에서 용이하게 측정될 수 있다. 이와같은 방법으로 달성될 수 있는 마취작용의 조절은, 종래의 정맥내 마취제로서는 지금까지 불가능하였다.

본 발명은 약리적 유효농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는 약물 액상제제를 제공하는데, 단 조영제로서, 또는 분광법용으로 이용되는 제제는 여기서 제외된다. 여기서 약리적 유효란 마취(준 마취를 포함), 진통, 근육이완, 진정 및/또는 항염작용이 가능하다는 것을 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 약리적 유효성은 중추신경계에 대한 전신작용과 관련될 수 있다.

준 마취작용을 달성하기 위해서는, 예를들면 약물제제에 적재된 크세논이, 에멀존 ㎖당 약 0.2 ∼ 0.3㎖의 크세논이 될 수 있다. 이것은 진통 및/또는 진정작용이, 크세논의 함량이 0.2㎖/㎖ 에멀존 이상인 제제로 보장될 수 있다는 것을 의미한다. 항염작용은 이미 0.1㎖/㎖ 에멀존에서 관측될 수 있다. 에멀존 ㎖당 0.3㎖의 Xe를 함유하는 20㎖의 에멀존을 30초간에 걸쳐 계속 주입하면, 체중이 약 85㎏인 환자에 준 마취효과가 있다는 것이 관측되었다. 에멀존 ㎖당 1 ∼ 4㎖의 크세논을 함유하는, 고도로 적재된 퍼플루오로카본 에멀존을 취급할 때, 예를들어 20㎖의 이 에멀존은, 예를들면 마취작용을 유도하기 위하여, 30초간에 걸쳐 주입될 수 있다. 마취를 유지하는데는 7.5㎖/분 이상의 주입속도면 충분할 수 있다. 즉 1시간의 작업에 총 470㎖의 에멀존이 사용된다(유도: 20㎖; 유지: 450㎖). 에멀존 ㎖당 3㎖의 크세논 함량이면, 이것은 1,410㎖의 크세논 용적에 해당하는데, 즉 흡입 마취에서 소모된 크세논의 일부분에 지나지 않는다(체중 85㎏기준, 이것은 1시간에 ㎏당 16.6㎖의 소모율이다).

당 분야의 숙련자는 시행 착오법에 의하여 용이하게 유효 크세논 농도를 측정할 수 있을 것이다. 앞서 지적한 바와 같이, 본 발명의 액상제제내의 에멀존 또는 지질상의 존재는 약리적 작용에 효과가 있다. 따라서 상술한 농도한계는 10 ∼ 40%(중량/용적)지질 또는 플루오로카본 에멀존을 포함하는 제제에 대하여 효과가 있다. 그러나 본 발명은 40% w/v 이상 및 125% w/v까지의, 예를들어 탄화수소 화합물, 예를들면 그 불소 및/또는 염소화 유도체를 포함하는 에멀존도 목적으로 한다. 이와같은 에멀존으로, 액상제제의 적재용량은 상술한 한계 이상이 될 수 있다. 한편, 상술한 바와같이 에멀존은 액상제제내의 크세논의 효능에 영향을 미친다. 따라서 특정 경우에는 필요 크세논 농도가 과감히 저하될 수도 있다.

본 발명의 제제는 임의의 공지된 흡입 마취제와 결합될 수 있는데, 즉 정맥내 투여가 흡입 마취를 수반한다. 소기(笑氣)또는 크세논 및/또는 할로탄, 디에틸에테르, 세보플루란, 데스플루란, 이소플루란, 에트란등과 같은 기타 마취제와 병용하는 경우에 있어서, 사용되는 흡입 마취제의 농도 즉 양은 감소될 수 있다.

불활성 가스외에 제제에 다른 약리적 활성제를 포함시키는 것도 가능하며, 소정의 환경에서는 유리하다. 이것은 예를들어 정맥내 진정제 또는 마취제가 될 수 있다. 이 제제가 수가용성이냐 지방가용성이냐에 따라, 이것은 다음에 크세논과 함께 수성상 또는 지질상으로 존재한다. 유효한 마취제(예를들면 1.5 ∼ 20㎎/㎖)인 2,6-디이소프로필페놀은 이 목적에 특히 적합한 것으로 판명되었다. 0.1 ∼ 2㎎/㎖ 농도의 에토미데이트(Hypnomidate, 이미다졸-5-카르복실산 유도체)도 적합하다. 다른 마취제에 추가하여 용해된 크세논을 사용하면, 예를들어 마취에 필요한 디이소프로필페놀 또는 에토미데이트의 농도를 저하시키는 것이 가능하게 된다. 즉, 예를들면 1㎖의, 본 발명에 의한 지방 에멀존(에멀존 ㎖당 약 0.1g의 지방을 함유하는)은, 크세논외에 2.5 ∼ 20㎎의 2,6-디이소프로필페놀, 즉 예를들면 2.5, 5.0, 7.5, 10, 15 또는 20㎎을 함유할 수 있다.

2,6-디이소프로필페놀이 존재하면 다음과 같은 몇가지 놀라운 효과가 있는 것으로 판명되었다: 1) 2,6-디이소프로필페놀을 첨가하면, 예를들어 Intralipid에멀존의 적재용량이 증가된다; 2) 마취효과를 달성하는데 필요한 2,6-디이소프로필페놀 및 크세논(불활성 가스)의 농도가 저하되면서도, 크세논의 진통효과가 여전히 관측된다; 3) 이 투여 루우트는 처음으로, 특히 부작용 및 조절기능 결여라는 종래기술의 단점을 극복하여, 진통을 포함하는 TIVA(총체적 정맥내 마취, Total IntraVeneous Anaesthesia)를 가능케 한다; 4) 이것은 정맥내 투여를 통하여 휘발성 진통제(크세논)를 사용하는 첫번째 경우가 된다.

매우 일반적인 의미에서, 크세논과 함께 존재하는, 마취, 진통 또는 진정작용을 지닌 물질은 다른 종류의 마취제, 진통제, 근육이완제 또는 진정제가 될 수 있다. 기타 적절한 마취제의 예에는, 일반적으로 바르비투르염(특히 바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 헥소바르비탈 및 티오펜탈) 및 오피오이드가 있다. 공지된 진통제는 특히 모르핀 형태의 화합물, 예를들면 히드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 히드로코돈, 데바콘 및 헤로인이다. 합성된 모르핀 유도체, 예를들면 페티딘, 레보메타돈, 덱스트로모르아미드, 펜타조신, 펜타닐 및 알펜타닐을 사용하는 것도 가능하다. 안트라닐산 유도체(플루페남산, 메페남산), 아크릴산 유도체(디클로페낙, 톨메틴, 조메피락), 아릴프로피온산 유도체(이부프로펜,+ 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜) 및 인돌아세트산 또는 인덴아세트산 유도체(인도메타신, 술린닥)와 같이 잠재력이 적은 진정제를 사용하는 것도 가능하다. 사용되는 근육이완제는 중추근육이완제로서, 예를들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로드디아제폭시드, 클로드메자논, 클로드옥사존, 단트로렌, 디아제팜, 페니라미돌, 메프로바메이트, 펜프로바메이트 및 오르페나드린 일 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 진정제는 특히 트리아조담, 로드메타제반, 클로티아제팜, 플루라제팜, 니트라제팜 및 플루니트라제팜과 같은 벤조디아제핀 유도체이다.

본 발명의 제제는 따라서, 다음과 같은 몇가지 목적에 기여할 수 있다.

a) 마취의 정맥내 유도(선택적으로, 지원성분으로서 2,6-디이소프로필페놀 또는 에토미데이트와 함께);

b) 크세논 또는 기타 가스(예를들면 소기 또는 데스플루란)와 함께 흡입 마취와 병행하여 보조적 정맥내 투여, 이것은 전반적으로 사용될 가스의 양을 현저히 저하시킬 수 있게 한다;

c) 장기간에 걸친 마취상태의 유지, 불활성 가스 함유제제는 선택적으로, 예를들면 2,6-디이소프로필페놀 또는 에토미데이트와 함께 오직 보조제로서 투여되는데, 이것은 예를들면 디이소프로필페놀의 농도를 현저히 저하시킬 수 있으며, 사실상 부작용이 없는 장기간의 마취가 가능하게 되기 때문이다;

d) 크세논은 진통작용을 갖고 있기 때문에, 흡입 마취제 또는 정맥내 마취제와 결합하여, 상당히 보조 진통제의 양을 감소시키거나 또는 보조진통제를 완전히 불필요하게 하는 것이 가능하다.

e) 흡입 또는 정맥내 마취제와의 결합여부에 관계없이, 정맥내 크세논 제제는 그들이 전적으로 분배될 수 있는 지점까지는 근육이완제의 필요성을 감소시킨다.

위에서 언급한 내용으로부터 명백한 바와같이, 본 발명은 사용분야에 있어서 마취에 제한되지 않는다. 여기서 마취라는 용어는 마취의 유도 및 유지 모두를 포함한다. 그러나 또한 본 발명의 제제는 고통제거작용도 지니는데, 이와같은 작용은 마취와 연결되어 현저하게 될 수 있다. 그러나 어떤 경우에 있어서는, 예를들어 급성 및 만성 고통치료와 같은 고통의 제거는 어느 정도 별도의 준 마취 또는 진정작용이 요구된다. 장기간(1시간 내지 수일)에 걸친 준 마취 용량의 정맥내 투여는 고통억제작용을 증가시키는데 효과가 있다. 마취제로서 본 발명의 제제를 이용하는 하나의 특정 분야는 응급치료이다. 이것은 흔히 특히 짧은 깨어있는 상태 다음에는 고통없는 깊은 마취가 요구된다. 다른 예는 심근경색의 응급처치이다. 이 경우, 본 발명의 제제는 교감신경상태를 저하시키고 고통을 완화시키는 역활을 한다. 따라서 본 발명의 제제는 염증 및 고통치료에도 매우 일반적으로 사용될 수 있다. 또 다른 가능성은 본 발명의 제제의 국부적 이용이다.

예를들어 손상된 조직에 적용할 수 있는, 연고 및 크림(지방 에멀존 또는 리포솜)을 고려하는 것도 가능하다. 이들 제제도 약리적 작용을 발휘하기 위하여 공동 또는 관절에 분무될 수 있다.

본 발명의 연고 또는 크림은 고통의 국부 완화에 특히 적합하다. 연고는 치료될 부분에 적용되고 선택적으로 공기밀폐붕대로 처리된다. 본 발명은 또한 고약형태의 방법으로도 효과를 나타낼 수 있는데, 상기 고약은 상처에 적용될 면에 본 발명의 제제를 지니고 있으며 종래의 고약덮개의 형태를 취하고 있는데, 이 고약덮개는 반대면에 공기밀폐형으로 디자인 되어 있다.

가장 광범위한 의미에서, 본 발명은 용해된 또는 분산된 형태로 불활성 가스를 함유하는 액상 또는 겔형 제제로서 이해될 수 있다. 하나의 예로서 지방 에멀존을 이용하여 여기서 설명한 바와같이, 본 발명의 액상 또는 겔형 제제는 미세하게 분리된 상태로 용해된, 약리적 작용을 지닌 가스를 함유한다는 특징을 갖는다. 원칙적으로 이 분리상은 분산액 또는 에멀존의 분산상이다. 그러나 가스를 함유하고 있는 분리상은 또한 연속상도 될 수 있다. 본 발명의 제제는 일반적으로 분산상이 가스를 용해시키는 특성을 지니는 방식으로 구성된다. 따라서 사용되는 친유성 불활성 가스에 관한 하나의 가능성은, 분리된 지방 에멀존, 매우 작은 지방 액적 또는 리포솜을 갖게 되고, 다음에 이것이 용해된 형태의 불활성 가스를 함유한다는 것이다. 그러나 매우 일반적으로, 본 발명의 제제는 바람직하게는 에멀존인데, 여기서 분산상은 정상적으로 활성 가스를 함유한다는 점이 언급되어야 한다.

본 발명의 다른 구체예는 마취, 진정, 진통, 근육이완의 유도 및 염증치료의 방법이다. 이와같은 치료의 과정에서, 액상제제가 통상적으로 환자에게 비경구적으로 투여된다. 또한 본 발명은 상술한 액상제제를 투여함으로써 마취상태를 유지하는 방법에 관한 것이다. 이와같은 방법에 있어서, 본 발명의 액상제제의 투여는 상술한 효과를 신속히 발휘하게 한다. 본 발명에 의한, 상술한 임의의 방법의 특정 장점은, 예를들어 염증 부작용을 일으킴이 없이, 액상제제가 수분 및 수시간과 같이 장시간 간격에 걸쳐, 투여될 수 있다는 사실에 기인하는 것이다.

지방 에멀존

하기 실시예에서, 지방 에멀존으로서 시중에서 구입 가능한 Intralipid 제제(파아마시아 및 업존 게엠바하(Pharmacia Upjohn GmbH, Erlangen)에서 구입가능)가 사용되었다. 이들 에멀존은 필수적으로 대두유, 3-sn-포스파티딜콜린(계란 노른자로 부터) 및 글리세롤로 구성된다. 예를들면 Intralipid10 지방 에멀존의 조성은 다음과 같다:

대두유 100 g

계란 노른자의 (3-sn-포스파티딜)콜린 6 g

글리세롤 22.0 g

주입용 물 1000 ㎖

수산화 나트륨으로 pH 8.0으로 조정

에너지 값/ℓ: 4600 KJ (1.100 ㎉)

오스몰농도 : 260 mOsm/ℓ

Intralipid20 지방 에멀존의 조성은 다음과 같다.

대두유 200 g

계란 노른자의 (3-sn-포스파티딜)콜린 12 g

글리세롤 22.0 g

주입용 물 1000 ㎖

수산화 나트륨으로 pH 8.0으로 조정

에너지 값/ℓ: 8,400 KJ (2000 ㎉)

오스몰농도 : 270 mOsm/ℓ

퍼플루오로카본 에멀존에 크세논의 적재

일련의 퍼플루오로카본 에멀존이 제조 또는 구입되어, 크세논으로 적재 되었다. 제제의 활성은 동물모델(토끼)상에서 확인되었다. 모든 에멀존은 상술한 Intralipid 제제와 같은 방식으로 사용되었는데, 즉 실험동물은 귀에 주사(약 1㎖)함으로써 신속히 마취되었다.

각 에멀존을 비이커에 넣고 크세논을 관통시킴으로써 크세논을 적재하였다.

하기 퍼플루오로카본 화합물이 사용되었다: 퍼플루오로헥실옥탄(1), 퍼플루오로데칼린(2), 퍼플루브론(C₈F₁₇)(3).

유화제, 예를들면 계란노른자 레시틴(리포이드사(Lipoid GmbH,Ludwigshafen)의 Lipoid E100), Pluronic PE 6800 및 Plunonic F68도 에멀존을 제조하는데 사용되었다.

모든 에멀존에 있어서 단지 40%(중량/용적, 즉 에멀존 용적에 대한 퍼플루오로카본 화합물의 중량) 퍼플루오로카본 에멀존이, 에멀존 ㎖당 1 ∼ 4㎖의 크세논을 섭취할 수 있다는 것이 입증되었다.

실험적 동물 연구

본 발명의 제제의 효능을 나타내기 위하여, 연령이 14 ∼ 16주이고, 체중이 36.4 ∼ 43.6㎏이 되는 24마리 돼지를 대상으로 실험이 수행되었다. 돼지를 무작위로 6개의 그룹으로 나누어, 종래의 방식이나 본 발명의 에멀존에 의한 수단으로 마취하였다. 모든 그룹에서, 펜토바비톤(8㎎/㎏체중) 및 부프레노핀(0.01㎎/㎏체중)으로 정맥내에 대량주사함으로서 마취가 유도되었다. 다음에 종래의 흡입마취제(소기 또는 크세논/산소 혼합물) 또는 펜토바비톤 및 부프레노핀의 정맥내 투여에 의하여 마취상태가 계속되었다. 하나의 그룹(비교그룹)에서, 2,6-디이소프로필페놀(10㎎/1㎖ 에멀존)을 정맥내 투여하여 마취가 유지되었다. 마취상태를 유지하기 위하여 각기 4마리의 돼지가 있는 두 그룹(본 발명에 의한)은 본 발명의 10중량% 지방 에멀존으로 1㎖/㎏/h로 정맥내 주입되었는데, 상기 지방 에멀존은 이미 크세논으로 포화된 것이다(에멀존 ㎖당 약 0.6㎖의 크세논; 중력법 측정법; 크세논 대기압, 5 ∼ 7바아하에서 상기 Intralipid10 에멀존을 적재함으로써 보다 높은 크세논 비율이 얻어졌다(약 2.0㎖까지)). 그룹 2에서, 7.5㎖/㎏ 체중/h의 2,6-디이소프로필페놀이 지방 에멀존과 함께 추가로 투여되었다.

돼지는 외과적 개입(표준 개입: 좌측 대퇴 동맥 부위) (각 그룹 및 각 실험동물에 대하여 동일)을 받고, 아드레날린 수준, 심박동수, 동맥혈압 및 산소소모량이 기록되었다. 각 그룹에 요구되는 수준으로 진통 및 깊은 마취상태를 가져오기 위하여 어느 정도의 추가 펜토바비톤의 투여가 필요한지도 입증되었다.

표

그룹 아데나린 심박동수 동맥혈압 VO₂펜토바비톤 요구량

pg/ml [분^-1] [mm Hg] [ml/분] ㎎/㎏/분

비교그룹 60 115 110 410 0.25

134 120 105 391 0.36

112 105 115 427 0.31

85 98 101 386 0.42

그룹 1 38 112 112 341 0.09

21 106 100 367 0.04

16 95 104 348 0.11

30 112 118 334 0.15

그룹 2 10 88 100 325 -

23 100 85 346 -

14 94 93 331 -

8 104 87 354 -

종래의 방식으로 마취된 그룹에 대한 결과의 평가(여기에 도표화되지는 않음)는 크세논/산소 혼합물에 의한 마취가 다른 방법보다 현저히 우수하다는 것을 나타내었다. 놀랍게도, 본 발명에 의한 지방 에멀존의 정맥내 투여를 받은 두 그룹(그룹 1 및 그룹 2)은 유사하게 양호한 결과를 보였는데, 이것도 보다 낮은 아드레날린 수준(적은 스트레스) 및 펜토바비톤 요구량이 전혀없다는 사실이 나타내는 바와 같이, 2,6-디이소프로필페놀과 함께 병용하여 투여하는 경우(그룹 2)에는 현저한 개선을 이루는 것이 가능한 것이다.

표에 기재된 수치는 본 발명의 제제가, 특히 부가적인 진통작용 잠재성 때문에, 현재 가능한 모든 정맥내 마취제보다 우수하다는 것을 나타낸다. 즉 그룹 1의 돼지(크세논으로 포화된 10중량% 지방 에멀존)는, 비교적 (비교 그룹과 비교), 현저하게 적은 스트레스(아드레날린 수준), 낮은 산소소모(VO₂) 및 낮은 펜토바비톤 요구량(즉, 보다 양호한 마취)을 나타낸다. 종래 기술 수준에 의한 정맥내 마취에 대한 상대적 차이점은, 그룹 2(2,6-디이소프로필페놀을 지니고, 크세논으로 부유화된 10% 지방 에멀존)의 결과가 비교그룹과 비교될 때 보다 명백해진다. 이것은 현저하게 스트레스를 저하(아드레날린 수준)시키는 것만이 아니다. 현저히 감소된 심박동수 및 보다 낮은 동맥혈압, 보다 낮은 산소요구량으로, 추가량의 펜토바비톤의 투여를 불필요하게 하는 것이 가능해진다.

다른 그룹(체중 31.4 ∼ 39.8㎏의 4마리 돼지)에서 퍼플루오로카본 제제의 사용이 연구되었다. 에멀존 ㎖당 크세논 함량이 2.1㎖인 40% 퍼플루오로카본 에멀존이 이 실험그룹에 사용되었다. 유도 및 삽관을 위하여, 돼지는 20초에 걸쳐 20㎖의 에멀존을 정맥내로 수용하였다(1.34㎖/크세논/㎏체중에 해당). 삽관 및 호흡후에 크세논이 30분에 걸쳐 계속적으로 정맥내 주입되고, 그로서 실험동물은 총 75㎖의 에멀존을 수용하였다(10㎖ 크세논 ㎏^-1h^-1에 해당).

하기 표는 아드레날린 수준, 심박동수, 동맥혈압 및 산소소모량에 대한 실험결과를 가르킨다. 이 결과는, 크세논 적재량 및 주입속도(5㎖/㎏/h이상)를 증가시킴으로써, 본 발명에 의한 제제만을 사용하여도 완전한 마취작용의 효능이 있다는 것을 나타낸다. 전반적으로, 산소 소모량(VO₂)이 보다 낮으며 마취(아드르날린 수준 및 심박동수)가 스트레스를 덜 받는다는 것이 입증되었다.

아드레날린 심박동수 동맥혈압 VO₂[ml/분]

[pg/ml] [분^-1] [mm Hg]

8 90 101 301

6 87 96 320

10 94 98 308

5 100 106 316

자신의 몸체에 대한 실험

본 발명의 발명자는 본 발명에 의한 제제의 효능을 측정하기 위하여 상기 제제로 실험을 수행하였다. 이 실험에서, 상술한 바와같이 Intralipid10 지방 에멀존이 크세논으로 적재 되었다. 중력법 방법으로 측정된 바와같이, 상기 제제는 에멀존 ㎖당 약 0.7㎖의 크세논을 함유하였다. 약 20초간에 걸쳐 30㎖의 상기 에멀존을 주사함으로써 마취가 유도되었다. 즉각적인 마취효과가 관측되었다. 그후에 상기 에멀존을 약 120㎖/h의 속도로 주입함으로써 마취가 유지되었다. 약 20분후, 액상제제의 투여가 중지되었다. 그로부터 약 30초 후, 발명자는 의식을 회복하고, 잠시후에, 수행된 실험에 대한 상세한 논의를 위하여 그의 동료들을 소집하였다. 이 실험중, 자발적인 호흡과 함께 마취상태가 유지되는 완전한 마취가 이루어지고 매우 양호한 진통작용이 관측되었다(하기 표 참조). 발명자는, 2,6-디이소프로필페놀(프로포폴)과 같은, 종래기술의 잘 알려진 마취제에 의한 마취후에 통상적으로 관측되는 바와같은 현기증이나 기타 부작용이 전혀 없다고 보고하였다.

시간 혈압 움직임 반응을 부풀리기 비고

[분^-1] 위한 얼음 덩어리

0 115/65 - 있음 -

+20 초 110/70 - 없음 마취

5 110/75 없음 없음 마취

10 115/75 없음 없음 마취

15 115/80 없음 없음 마취

20 120/75 없음 없음 마취

+30 초 120/75 있음 없음 깨어남

25 120/80 있음 있음 깨어남

본 실험은 3회 반복되어 사실상 동일한 결과를 관측하였다. 상기 실험중 어디에서도 급성이나 뚜렷한 독성이 관측되지 않았다.

본 발명의 추가의 구체예

크세논 함유 에멀존으로 좀더 연구한 후, 상술한 발명의 용도를 크세논 또는 크립톤과 같은 신규 가스의 사용으로 확대하는 방안이 시도되었다. 마취분야에 있어서, 흡입마취 또는 정맥내 마취가 채택하여야 하는지의 여부에 관한 계속적인 논쟁이 있었다(J. Clin. Anesth. Vol. 8, 1996년 5월). 구체적으로, 많은 전문가는 아직도 흡입마취가 정맥내 마취보다 매우 우수하다고 믿고 있다. 후자에 있어서의 문제점은 부작용, 마취의 깊이 및 최종 주기적 농도를 용이하게 조절할 수 없다는 것이다. 여하튼 현재, 정맥내 마취에 있어서 활성제로서 흡입마취제의 사용을 제안하는 사람은 아무도 없다. 이와같은 맥락에서, 마취라는 용어는 의식의 상실에 관한 것이며, 단순히 국부적 효력에 관한 것이 아닌 것이다.

흡입 마취의 목적을 위하여, 종래기술은 할로탄(CF₃-CHBr)과 같은 소정의 휘발성 액체를 이용하였다. 또한 에테르 및 메톡시플루란, 엔플루란 및 이소플루란과 같은 할로겐화 에테르가 이용된다. 이들 화합물은 주위온도(20℃; 표준기압)에서 액상이기는하나 휘발성이 있다. 이와같은 흡입마취제는 소기와 같은 기타 가스와 병행하여 흔히 사용된다. 발명의 명칭이 “일반적 마취제의 미소액적을 이용하는 국부마취의 유도방법”(“Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic”)인, US-A-4 622 219호는 디미리스토일 포스파티딜콜린의 단분자층으로 피복된 일반 마취제 메톡시플루오란의 미소액적이, 국부마취를 유도하기 위하여 피내 또는 정맥내로 환자에 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 그 효능은 단지 국부적이라는 것이 이 문헌에서 강조된다. 이 문헌에 있어서의 문제점은, 피부나 기타 조직으로 유기상 물질을 주입함으로써 발생하는 국부적 손상의 단점을 해결하는 것이다. 따라서 이 문헌은, 유기상의 합체를 회피하기 위하여 소정의 화합물로 제조된 막을 마련하는 방안을 제안한다. 실시예에서 알 수 있는 바와같이, 상기 화합물의 양은, 제제를 함유하는 완전한 미소액적, 약 1% m/v를 초과하지 않는다.

본 발명의 보다 넓은 개념에 의하면, 본 발명의 목적은 일반적 마취에 사용될 수 있는 액상제제를 제공하는 것이다.

이 목적은 5중량%(m/v) 이상의 에멀존/분산액을 포함하며, 마취적 유효량의 하기 화합물 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ를 함유하는 액상제제에 의하여 해결된다:

여기서, R₁∼ R₆는 각각 독립적으로 수소, C₁∼ C₃알킬 또는 할로겐이고, X는 단일결합 또는 산소 또는 유황인데, 단, 상기 화합물(Ⅰ ∼ Ⅳ)은 실온(20℃)에서 액상 또는 가스상이며 오일/물 분배계수(n-옥탄올에서; 20℃)는 약 20이다.

마취적 유효 화합물은 디에틸에테르, 디비닐에테르, 데스플루란, 세보플루란, 메톡시플루란, 엔플루란 및 이소플루란과 같은 것일 수 있다. 할로겐화 탄수화물은 클로로포름, 염화에틸, 트리클로로에틸렌 및 할로탄일 수 있다. 또한 마취적으로 유효한 유기가스로는 에틸렌, 시클로프로판 및 아세틸렌이 언급될 수 있다.

치환체 R₁∼ R₆는 독립적으로 수소, C₁∼ C₃알킬 및 할로겐일 수 있다. 할로겐중 특히 불소, 브롬 및 요오드가 시도된다. C₁∼ C₃알킬그룹은, 특히 상술한 할로겐으로 치환될 수 있다. 두개의 잔기, 예를들어 R₁및 R₄는 결합하여 5- 또는 6- 멤버고리를 형성할 수 있다(상기 고리는 다시 산소 또는 덜 바람직하지만 유황과 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있다).

바람직하게는, 오일/물 계수가 50 ∼ 1000인 화합물이 이용된다. 예를들면, 엔플루란은 오일/물 계수가 120이며, 메톡시플루란은 계수가 400이다.

이와같은 제제가 단지 국부적인 것이 아니라 일반적인 마취 및 진정작용을 지니며 정맥내로 적용될 수 있다는 것은 놀라운 사실이다. 이와같은 효과는, 특히 고농도의, 예를들어 메톡시플루란을 시도한 US-A-4 622 219호의 개시내용의 관점에서 보면 특히 놀라운 것이다.

특히 중요한 것은, 본 발명의 제제내 지질의 고함량이다. 제제의 지질부분은 절대적인 것으로, 본 발명의 보다 넓은 관점에 의하면 제제의 지질부분은 5중량%(m/v)이상이 되어야 한다는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명은 약 10 ∼ 40중량%(m/v)의 지질을 포함하는 지방 에멀존의 사용을 선호한다.

본 발명에 있어서, 종래기술에서 흡입마취제로서 이용된 잘 알려진 휘발성 액체를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은, 혈액세포 및 단백질과 결합하여 혈류를 통하여 운반되는 순수한 수가용성 화합물이다. 이와같은 화합물이 액상제제로 투여될 때 중추신경계에 효능이 있을 수 있다는 사실은 보고된 적이 없다.

본 발명의 제제는, 바람직한 액상화합물과 미리 제조된 에멀존, 예를들면 Intralipid10 또는 Intralipid20 지방 에멀존을 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 제제의 바람직한 제조방법에 있어서, 혼합된 구성성분은 초음파 처리된다.

상이한 휘발성 마취제로 에멀존에 적재

하기 휘발성 마취제가 1 ∼ 5㎖의 양으로 각각 50㎖의 Intralipid20 또는 Intralipid10 에멀존과 혼합되었다.

할로탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 메톡시플루란, 엔플루란, 이소플루란, 데스플루란, 세보플루란, 디비닐에테르.

이들 화합물은 별개의 상이나 침전물을 형성함이 없이 에멀존에 용이하게 용해되었다. 때때로, 혼합된 조성물은 가열 및 교반되어야 했으며, 또는 그들은 단시간 초음파 처리되었다.

실험실 쥐로 제제의 효능이 시험되었다. 마취제제는 정맥내로 주사 되었다 (0.5㎖). 특히 할로탄, 엔플루란 및 메톡시플루란에 즉각적인 효능의 개시가 관측되었다. 모든 실험실 쥐가 이 시험에서 생존되었다.

또한 발명자는 그 자신의 몸체에 대하여 하나의 실험을 하였다. 그는 5㎖의 정맥내 주사를 맞았다(1㎖의 할로탄을 함유하는 40㎖의 Intralipid10 에멀존중에서). 제제가 주사되자 즉각적인 마취효과의 개시가 관측되었다.

Claims (14)

1. 마취제로서 유효한 농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는, 마취작용을 유도 및/또는 유지하기 위한 액상제제.
2. 진정제로서 유효한 농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는, 진정작용을 유도하기 위한 액상제제.
3. 진통제로서 유효한 농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는, 진통작용을 유도하기 위한 액상제제.
4. 근육이완제로서 유효한 농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는, 근육이완작용을 유도하기 위한 액상제제.
5. 항염제로서 유효한 농도로 친유성 불활성 가스를 함유하는, 염증치료용 액상제제.
6. 제 1항 내지 5항중 임의의 한항에 있어서, 용해된 또는 분산된 형태로 크세논을 함유하는 액상제제.
7. 제 1항 내지 6항중 임의의 한항에 있어서, 퍼플루오로카본 에멀존 형태로 존재하는 제제.
8. 제 1항 내지 6항중 임의의 한항에 있어서, 수중 오일 에멀존 또는 분산액 및 리포솜 에멀존을 내포하는 지방 에멀존의 형태로 존재하는 제제.
9. 제 1항 내지 8항중 임의의 한항에 있어서, 다른 약리적 제제가 용해된 형태로 추가적으로 존재하는 제제.
10. 제 9항에 있어서, 추가의 약리적으로 활성인 제제가 정맥내 마취제, 진통제, 진정제 또는 근육이완제인 제제.
11. 제 10항에 있어서, 추가의 약리적으로 활성인 제제가 2,6-디이소프로필페놀, 에토미데이트 또는 그들 유도체인 제제.
12. 제 10항에 있어서, 추가의 약리적으로 활성인 제제가 펜타닐 또는 알펜타닐인 제제.
13. 제 1항 내지 12항중 임의의 한항에 의한 제제를 포함하는 마취용 주사제.
14. 마취작용의 유도 및/또는 유지를 위하여 크세논 함유 액상 제제를 사용하는 방법.