HU224985B1 - Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas - Google Patents
Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas Download PDFInfo
- Publication number
- HU224985B1 HU224985B1 HU0001510A HUP0001510A HU224985B1 HU 224985 B1 HU224985 B1 HU 224985B1 HU 0001510 A HU0001510 A HU 0001510A HU P0001510 A HUP0001510 A HU P0001510A HU 224985 B1 HU224985 B1 HU 224985B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- emulsion
- xenon
- anesthesia
- composition
- anesthetic
- Prior art date
Links
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 99
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 96
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 66
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 66
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 30
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 16
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 9
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 55
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 fluorine hydrocarbon compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 9
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 8
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 7
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 5
- AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)C=C1 AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 3
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 2
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 2
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940106670 xenon-133 Drugs 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRYIIOKOQSICTB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-tridecafluorotetradecane Chemical compound CCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F WRYIIOKOQSICTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- JTYRBFORUCBNHJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-tridecafluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br JTYRBFORUCBNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQQZKWYZYVTMU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-pentadecafluoroheptane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br VPQQZKWYZYVTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVILBNIXEFKQHQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2C(F)CCCC21 IVILBNIXEFKQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFAMHCDHZHCEF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n,n-dipropylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CCCF UZFAMHCDHZHCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000005192 alkyl ethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N fenyramidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC1=CC=CC=N1 ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- VZGNSQIEHPIHBA-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-fluorobutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCF VZGNSQIEHPIHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N nitrogen trifluoride Chemical class FN(F)F GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/08—Bellows; Connecting tubes ; Water traps; Patient circuits
- A61M16/0816—Joints or connectors
- A61M16/0841—Joints or connectors for sampling
- A61M16/085—Gas sampling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2230/00—Measuring parameters of the user
- A61M2230/40—Respiratory characteristics
- A61M2230/43—Composition of exhalation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2230/00—Measuring parameters of the user
- A61M2230/40—Respiratory characteristics
- A61M2230/43—Composition of exhalation
- A61M2230/437—Composition of exhalation the anaesthetic agent concentration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya egy lipofil inért gázt gyógyászatilag hatékony koncentrációban tartalmazó folyékony készítmény.
A lipofil inért gázok olyan inért gázok, amelyek zsírban bizonyos mértékig oldódnak. Az oldhatóságot például körülbelül 0,05-nál nagyobb olaj/gáz megoszlási hányadossal fejezik ki (kripton esetén 0,5; argonnál 0,15; xenonnál 1,9). A hányados meghatározásához jellegzetesen valamilyen olajat, így noktanolt vagy olívaolajat alkalmaznak. Másik lehetőségként az inért gázok lipofilitása meghatározható az úgynevezett Ostwald-oldhatóság segítségével (átv. Gerald L. Pollack és munkatársai a J. Chem. Phys., 90 (11), 1989, „A xenon oldhatósága 45 szerves oldószerben, beleértve a cikloalkánokat, savakat és alkanalokat: kísérlet és elmélet” című publikációban). Az Ostwald-oldhatóság a folyékony oldószerben oldott gázmolekulák koncentrációjának aránya a gázfázisban lévő gázmolekulák koncentrációjához viszonyítva egyensúlyi állapot esetén. Ily módon a xenon Ostwald-oldhatósága n-hexánban 4,8 körül van 25 °C-on. Eszerint a lipofil kifejezés itt egy olyan gázt vagy gázelegyet definiál, amelynek az Ostwald-oldhatósága körülbelül 0,2-nél nagyobb n-hexánban 25 °C-on.
Farmakológiailag vagy gyógyászatilag hatékony kifejezés alatt olyan koncentrációt értünk a folyékony készítményben, amely képes nyugtató-, érzéstelenítő-, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló vagy izomgörcsoldó hatást kifejteni a betegekben.
A xenont többek között inhalációs érzéstelenítőként is említik, mivel ez az inért gáz érzéstelenítő- és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Minthogy a xenon nagyon drága, inhalációs érzéstelenítőként történő alkalmazása esetén nagy mennyiségre van belőle szükség, és a gázzal történő kezelés műszaki megoldása is nagyon drága, ezért a xenonnal történő érzéstelenítés széles körben nem elfogadott. Azonban a xenongáz más gázállapotú érzéstelenítőkkel való összehasonlításából következő nyilvánvaló előnyök miatt kísérleteket végeznek arra, hogy elősegítsék a xenon nagyarányú alkalmazását, vagy úgy, hogy a gázt egyszerűbb és kevésbé költséges úton állítsák elő, vagy pedig a kibocsátott levegőből történő visszanyerésével.
A xenon színtelen, szagtalan és íztelen, 54-es atomszámú egyatomos inért gáz. A xenon ötször sűrűbb a levegőnél. A természetben előforduló xenon izotópokat is tartalmaz, például a 124-es, 126-os, 128-as, 129-es, 130-as, 131-es, 132-es, 134-es és 136-os izotópokat. Szintetikus izotópok, így a xenon-114, xenon-133 és a xenon-142 szintén ismertek. Ezek az izotópok 1,2 másodperc és körülbelül 40 nap közötti felezési idővel bomlanak el. A jelen találmány nem foglalkozik a rövid ideig fennmaradó radioaktív xenonizotópokkal.
Amikor xenont alkalmaznak inhalációs érzéstelenítőként, egyfelől nagyon nagy mennyiség szükséges az érzéstelenítőhatás kiváltására, másfelől a belégzési koncentráció legfeljebb 70% vagy maximum 79% lehet, mert a beteg számára legalább 21% oxigént kell biztosítani a belélegzett levegőben. Ez az érzéstelenítés és fájdalomcsillapítás egy bizonyos fokát engedi meg, habár ez önmagában nem elegendő ahhoz, hogy a betegekben megfelelő általános érzéstelenítést biztosítson. Ezért ezt az alkalmazást inhalációs érzéstelenítőkkel, nyugtatószerekkel vagy intravénás érzéstelenítőszerekkel és fájdalomcsillapítókkal kell kiegészíteni. Hasüregi vagy mellüregi beavatkozások esetében kiegészítésül izomgörcsoldó szereket is adagolni kell.
Nem ismert, hogy végeztek-e valaha kísérletet lipofil inért gázokat magában foglaló folyékony készítménynek injektálható érzéstelenítőként történő alkalmazására. Nem ismert továbbá az ilyen készítmények más orvosi célra (így például érzéstelenítésre vagy nyugtatásra) történő alkalmazása sem.
A DE-A-3940389 számú közzétételi irat egy terápiás szert ismertet, amely egy gázt tartalmaz olyan koncentrációban, amely magasabb, mint a gázzal telítettségének természetes mértéke. A gázok között a légköri oxigént, ózont és egy inért gázt említenek. A fenti dokumentum részletesen elmagyarázza, hogy a terápiás szert sürgősségi ellátás és sokk-kezelés céljaira kell használni, különösen ha a szert a betegnek infúzióval adják be mint vérhelyettesítő és oxigénszállító anyagot. A találmány szerint a legfeljebb 40 mg/l oxigént tartalmazó izotóniás sóoldat különösen javasolt szer. Az említett dokumentum nem ad információt az inért gázok lehetséges hatásáról vagy egy inért gázokat tartalmazó szer alkalmazási lehetőségeiről.
A DE-A-1667926 számú közzétételi irat egy radioaktív gázt tartalmazó farmakológiailag elfogadható sóoldatot ismertet. A jelen találmány nem foglalkozik radioaktív gázokkal.
A DE-C-4100782 számú közzétételi irat vizes ózonkészítményeket ismertet, amelyek mint infúziós oldatok adhatók be a betegnek. Azonban az említett dokumentum kihangsúlyozza, hogy az ózonnak bizonyos algapusztító, baktériumölő, gombaöiő, spóraölő és vírusölő hatásai vannak. A dokumentum a későbbiekben megemlíti, hogy az ózon a másodperc törtrésze alatt reagál a telítetlen zsírsavakkal a vérben. Mivel az ózon gyorsan elbomlik, ezért azt ajánlják, hogy az infúziós oldatot az alkalmazás helyszínén kell elkészíteni.
Az inhalációs érzéstelenítőkön kívül injektálható érzéstelenítőket írnak le a technika állásában. Az injektálható érzéstelenítőket vagy önmagukban (TIVA), vagy gáz-halmazállapotú érzéstelenítőkkel együtt alkalmazzák. Habár a jelenleg alkalmazott intravénás érzéstelenítőszerek egyik fontos jellegzetessége, hogy azonnal hatnak, alkalmazásuk rendszeresen egy sor hátrányt mutat. Hangsúlyozni kell, hogy ezek csak gyenge fájdalomelfojtó (fájdalomcsillapító) hatást fejtenek ki, ha egyáltalán kifejtenek valamit, és nehezen szabályozhatók. így az érzéstelenítés előidézése alatt a beteg pszichikai védekezésének előnyét - azaz a beteg bármely pillanatban elveszti az eszméletét, nélkülözni tudja az altatómaszkot és nincs izgalmi állapotban - az érzéstelenítés megnövekedett kockázatának hátránya ellensúlyozza. Ez a kockázat leginkább abból a tényből fakad, hogy mihelyt az érzéstelenítőt befecskendezték, az altatóorvosnak ténylegesen nincs továb2
HU 224 985 Β1 bi befolyása a folyamatra, így az érzéstelenítés lefolyását csak a testben bekövetkező folyamatok határozzák meg, így az eloszlás, enzimatikus lebomlás és inaktiválódás, valamint a májon és/vagy a vesén keresztül történő kiválasztódás. A jelenleg használt injektálható érzéstelenítőszerek elterjedt alkalmazásának egyéb hátrányai az olyan mellékhatások, amelyeket nehéz ellenőrizni (például a vérnyomásesés, szívverés lassulása, merevség, allergiás reakciók), és néhány esetben komoly ellenjavallatok. Minthogy az intravénás érzéstelenítőszereket gyakran fájdalomcsillapító szerekkel és izomgörcsoldókkal együtt alkalmazzák, ez utóbbiak utólag jelentős mértékben módosítják a gyógyszer hatásmechanizmusát, különösen annak felezési idejét. Mindent összevetve ez nehezebbé teszi az ellenőrizhetőséget.
Az érzéstelenítés az eszmélet elvesztéséből, fájdalomérzet hiányából és az izom elernyedéséből áll. Azonban nem létezik olyan érzéstelenítőszerként hatékony, egyszerű intravénás anyag, amely képes arra, hogy hatékonyan és biztonságosan előidézze az érzéstelenítés eme három komponensét. Ezt a célt hatóanyag-kombinációk alkalmazásával valósítják meg. A jelenleg ismert hatóanyagoknak kölcsönösen kedvezőtlen hatása van mind a farmakodinamikájuk, mind a farmakokinetikájuk tekintetében. Különösen azok a mellékhatások hangsúlyosak, amelyek nemcsak hogy nem kívánatosak, de egyenesen veszélyesek lehetnek az érzéstelenítés során. Ezek közé tartoznak különösen a szívre, a véredényekre és a kardiovaszkuláris ellenőrzési folyamatokra vonatkozó erős hatások.
Az US-A-4 622 219 számú bejelentés olyan helyi érzéstelenítőszert ismertet, amely intravénásán adagolható. Ez az injektálható helyi érzéstelenítőszer olyan mikrocseppeket tartalmaz, amelyek túlnyomó részben porlasztható érzéstelenítőszerből, például metoxi-fluránból állnak. Azonban ez az infúzióoldat kizárólag mint helyi érzéstelenítő hatékony. Az általános érzéstelenítést vagy egy beteg érzéstelenítését nem írták le, és nem is vizsgálták. Ezzel kapcsolatban ki kell emelni, hogy a metoxi-flurán kb. 440-szer aktívabb, mint a gáz-halmazállapotú belélegzéses érzéstelenítőszerek, mint például a xenon [az aktivitást az érzéstelenítőszer alveoláris koncentrációjának minimumaként fejezzük ki 1 atm nyomáson (MAC); a MAC-értékek térfogat%-ban: xenon, 71; metoxi-flurán, 0,16],
Következésképpen nagy szükség van olyan, magas aktivitású intravénás érzéstelenítőszerre, amely nem mutatja az említett hátrányokat.
így a jelen találmány tárgya egy folyékony készítmény biztosítása, amely érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra, fájdalomcsillapításra és/vagy izomelernyesztésre használható.
A találmány további tárgya folyékony készítmény biztosítása gyulladások terápiájában történő alkalmazásra.
A találmány tárgya továbbá egy infúziós szer biztosítása érzéstelenítés előidézésére vagy fenntartására, amely a technika állásának fent említett összes hátrányát vagy hátrányainak egy részét megszünteti.
Tág értelemben a találmány egy lipofil inért gázt oldott vagy diszpergált formában tartalmazó folyékony készítményt szolgáltat emulzió formájában.
A jelen találmány különösen a xenon- és/vagy kriptongázokat vagy azok keverékeit szándékozik hasznosítani.
Ahogy azt a későbbiekben bővebben ismertetni fogjuk, a találmány szerinti készítmények meglepő módon szisztemikus hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre.
Az inért gázok inhalációs érzéstelenítőszerként történő alkalmazásának élettani korlátáival ellentétben, amelyeket a xenonnal kapcsolatban ismertettünk, egy lipofil inért gáz (például xenon) intravénás adagolásának az érzéstelenítő lehetőségei teljesen eltérőek. Ezek mostanáig nem ismert fejlesztéseket engednek meg, amelyek különösen a betegek biztonságát szolgálják. Még a nagyon kis mennyiségű xenont tartalmazó készítmények is erős érzéstelenítést és fájdalomcsillapítást idéznek elő. Ez teljesen meglepő. Kimutattuk, hogy a xenonnak nincs kedvezőtlen hatása a szívizomzatra. A xenon nincs hatással a szívingerület vezetési rendszerére sem. így az inért gáznak egyáltalán nincs káros hatása a szívritmusra vagy a szívizom összehúzódó képességére. A találmány szerinti készítmény mind teljes érzéstelenítést, mind fájdalomcsillapítást tesz lehetővé a betegekben, amely a későbbi más intravénás nyugtatószerekkel, érzéstelenítőszerekkel vagy fájdalomcsillapító szerekkel történő kiegészítést feleslegessé teszi. Lehetséges továbbá olyan dózis alkalmazása, amely központi izomrelaxációt idéz elő, így feleslegessé válik az izomgörcsoldóval történő kiegészítés. Ily módon már az érzéstelenítés előidézése alatt a beteg érzéstelenítésnek, fájdalomcsillapításnak és izomrelaxációnak tehető ki lipofil inért gázt alkalmazó monointravénás érzéstelenítés segítségével, így az intubálás problémamentesen vihető véghez. Továbbá problémákról számoltak be xenon mint inhalációs érzéstelenítőszer alkalmazásakor az olyan tüdőbetegségekben (például asztma és mások) szenvedő betegek esetében, amely esetben a levegő áramlása valamilyen okból akadályoztatva van (obstruktív). A jelen találmány az ilyen problémákkal rendelkező betegeknek is megoldást nyújt.
Azt tapasztaltuk, hogy ellentétben a xenon inhalációs érzéstelenítőszerként való alkalmazásával, a jelen találmány szerinti készítménnyel történő kezelés során a dózisszükséglet csökken, és az érzéstelenítőhatás gyorsabban lép fel és indul meg. Úgy tűnik, hogy a jelen találmány szerinti folyékony készítmény megváltoztatja a xenon elrendeződését, és valószínűleg a szövetek belseje felé irányuló xenonfelvételt és -eloszlást. Egy lehetséges magyarázat lehet, hogy a folyékony készítmények (azaz emulziók) visszaszorítják a xenont az érrendszeren belül, és csökkentik az eloszlási térfogatot. A xenon folyadékkészítmény alakjában tapasztalt hatásának egy másik magyarázata lehet, hogy a jelen találmány szerinti folyékony készítmény emulziós vezikulái csökkenthetik a tüdőből történő kilégzés első kibocsátásának terjedelmét, gyorsíthatják a tüdő szállí3
HU 224 985 Β1 tóképességét az intravénás beadás után, vagy mindkettő lehetséges.
A találmány továbbá új lehetőségeket nyit meg az intravénás gyógyítás kiegészítésére, például ha egy beteg számára további nyugtatás szükséges. Ez magában foglalja többek között a vesekezelés terápiás alakjait, mint a vérszűrést (hemofiltráció), vérdiaszűrést (hemodiafiltráció), vérdialízist (hemodialízis), testen kívüli membrán segítségével történő oxigénnel való telítést, a testen kívüli CO2-eliminációt és a szív-tüdő motorokat. Az ilyen esetekben a xenon a megfelelő gyógykezelési eljárások részeként adható a betegeknek. A találmány szerinti készítményt beadhatjuk infúzióként, és/vagy a vért dúsítjuk xenonnal.
A találmány szerint olyan folyékony készítményeket nyújtunk, amelyek egy bizonyos lipofilitási érték alapján könnyen fel tudnak venni egy zsírban oldódó gázt, így a fent említett xenont vagy kriptont.
Az ilyen folyadékok példái a vérhelyettesítők, különösen a perfluor-karbon-emulziók (például a perflubron).
A perfluor-karbonok többek között intrapulmonárisan adagolhatóak, így amikor xenonnal vannak feltöltve, a xenon farmakológiai hatása alapján egyrészt heveny tüdősérülés kezelésére, másrészt érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra és/vagy fájdalomcsillapításra is alkalmazhatóak. A perfluor-karbon xenonnal együtt történő intrapulmonáris adagolása a részleges folyadék gázcserének, továbbá érzéstelenítésnek vagy más fájdalom enyhítésének egy újszerű megközelítése a súlyos légzési krízisek kezelésekor. Ez újra megnyitja a tüdő kollabált, atelectaticus területeit, amelyek hagyományos terápiával nem érhetőek el, ezáltal előkészítve a tüdő ezen területeit a megújult gázcserére.
A perfluor-karbonokat intravénásán is adagolhatjuk, így a találmány szerinti, perfluor-karbon-alapú készítmény a xenon segítségével intravénás érzéstelenítésre alkalmazható. Azonban a perfluor-karbonoknak az oxigén számára is van kapacitása, ezzel lehetőséget kínálva oxigénnel egyidejűleg telített perfluor-karbonok intravénás adagolására. így nemcsak az érzéstelenítés előidézése lehetséges, hanem az érzéstelenítés előidézése és az oxigén- (kiegészítő) ellátás is. Következésképpen bármilyen nehéz intubációk elvégezhetők a betegek idáig ismeretlen mértékű biztonsága mellett, mégpedig a hypoxia elkerülésével.
Általánosan ismert, hogy számos gáz jól oldódik perfluor-karbon-vegyületekben. A találmány szerinti perfluor-karbon-emulzió például legfeljebb 90% (tömeg/térfogat) perflubronból (C8F17) áll. Emulgeálószerekre, így például csirke tojássárgájából származó foszfolipidekre is szükség van. Ezeket az emulziókat, amelyeket a jelen találmány szerint xenonnal telíthetünk, például J. A. Wahr és munkatársainak Anesth. Anal. 1996, 82, 103-7. publikációja ismerteti.
A megfelelő fluor-karbon-emulziók előnyösen 20 tömeg/térfogat% és 125 tömeg/térfogat% közötti mennyiségű magas fluortartalmú szénhidrogén-vegyületet tartalmaznak, mint például a polifluor-bisz(alkil-etén)-ek, gyűrűs fluor-karbon-vegyületeket, így fluor-dekalint vagy perfluor-dekalint, fluor-adamantánt, vagy perfluor-aminok, így fluor-tripropil-amin és fluor-tributil-amin. Alkalmazhatunk továbbá monobróm-perfluorkarbonokat, például 1-bróm-heptadekafluor-oktánt (C8F17Br), 1-bróm-pentadekafluor-heptánt (C7F15Br) és 1-bróm-tridekafluor-hexánt (C6F13Br). Más vegyületek is alkalmazhatók, amelyek magukban foglalják a perfluor-alkil-étereket vagy poliétereket, ilyen például a (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF3), (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F és (θ6^ 13)2θ·
Az említett perfluor-karbonok klórszármazékai is alkalmazhatók.
Az említett perfluor-karbon-készítmény telítési kapacitása jelentős. így például 1-10 ml/ml xenon telítést (körülbelül 20 °C hőmérsékleten standard körülmények között) a legegyszerűbb módszerek segítségével értünk el. Ezeket a készítményeket például egyszerűen úgy telíthetjük az inért gázzal, hogy a gázt átáramoltatjuk a készítményeken.
A találmány szerinti folyékony készítményben levő gáz térfogatát szakember által ismert egyszerű módszerekkel, így gravimetriával, más analitikai módszerekkel vagy például Gerald L. Pollack (lásd az előzőekben) által leírt radioaktív xenonnal (például xenon-133) történő ellenőrző mérésekkel mérhetjük.
A találmány továbbá a lipofil inért gázt lipidfázisban oldott vagy diszpergált alakban tartalmazó (olajos) emulziókat is szolgáltat.
Azt tapasztaltuk, hogy a xenont észrevehető mennyiségben adhatjuk egy (olajos) emulzióhoz. így a xenon 0,2-10 ml vagy több/ml emulzió koncentrációban oldható vagy diszpergálható még a legegyszerűbb módszerek segítségével is (a koncentráció értéke standard körülményekre vonatkozik, például 20 °C és normálnyomás). A xenon koncentrációja a tényezők nagy számától függ, különösen az olaj vagy a lipofil vegyület koncentrációjától. A találmány szerinti készítmények rendszerint a telítési határig „tölthetők fel” xenonnal. Azonban nagyon kis koncentrációk is lehetségesek, feltéve például, hogy az intravénás kezelés során a farmakológiai aktivitás továbbra is megfigyelhető. 10% olajos emulzió esetén könnyen lehetséges a 0,3-2 ml xenon/ml emulzió koncentráció elérése. Természetesen nagyobb értékek elérése is lehetséges, például 3, 4, 5, 6 vagy 7 ml xenon/ml emulzió. Ezek az olajos emulziók legalább gázbiztos tartályokban tárolva megfelelően stabilak, a xenonnak hagyományos tárolási idő alatt gázként nem szabadulnak fel. Egészen meglepő, hogy ezek az emulziók túlnyomáson tölthetők a xenon magas koncentrációjával, és még ezek az emulziók is eléggé stabilak maradnak.
Az inért gáz oldhatósága az emulziókban úgynevezett oldhatósági aktivátorok (promoterek) alkalmazásával növelhető, ilyenek a kisebb lipofil vegyületek, amelyeknek lehet vagy nincs gyógyászati hatásuk (molekulatömegük körülbelül 30 és körülbelül 1000 közötti; az n-oktanol/víz megoszlási hányadosuk előnyösen
HU 224 985 Β1
500-nál nagyobb). Azt találtuk, hogy az aromás vegyületek, így a 2,6-dialkil-fenolok (például a 2,6-diizopropil-fenol) szignifikánsan javítják az emulziók telítési kapacitását az inért gázokra nézve.
Nagyszámú, a technika állásához tartozó dokumentum ismertet gázt tartalmazó kontrasztanyagot, különösen ultrahangos tanulmányok kapcsán vagy magmágneses rezonancián alapuló spektrometriában. Az ilyen kontrasztanyagok egyik fontos tulajdonsága az, hogy egy elkülönülő fázis alakul ki, amely nagyon apró gázbuborékokból áll össze (vagy gázzal töltött gömbökből) (amelyeket többek között a WO-A-96/39197, US-A-5088499, US-A-5334381, WO-A-96/41647 közzétételi iratok ismertetnek). Ezen iratok nagyszámú gázt javasolnak, ezek közé tartozik különösen a levegő, nitrogén, szén-dioxid, oxigén és általánosságban az inért gázok (azaz a hélium, argon, xenon és neon). Egyedül az EP-B-0357163 számú iratban szerepel egyértelműen, hogy különösen a xenontartalmú közegek alkalmazhatók röntgenkontrasztanyagként. Ebben a dokumentumban is kiemelik, hogy az injektálható oldatnak gázbuborékokat kell tartalmaznia. Továbbá a WO-A-95/27438 számú nemzetközi közzétételi irat xenon alkalmazását ismerteti egy nemesgáz magmágneses rezonancia segítségével végzett leképezőmódszerében. Azonban nincs semmilyen konkrét utalás arra, hogy a xenonnak érzéstelenítő- vagy fájdalomcsillapító hatása volna kontrasztanyagként vagy spektrometria során történő alkalmazásakor. Alapjában véve egy ilyen hatás nem kívánatos is lehet. Azonkívül a gázkoncentráció a kontrasztanyagban olyan alacsony, hogy a farmakológiai hatáshoz szükséges koncentráció határértékét nem éri el. Következésképpen a kontrasztanyagok mint olyanok vagy a spektrometriában alkalmazott készítmények nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A készítmény lipidfázisát, amely felveszi a gázt, azaz amely feloldhatja és/vagy diszpergálhatja a gázt, elsősorban az úgynevezett zsírok alkotják, amelyek lényegében hosszú szénláncú és közepes szénláncú zsírsavak észterei. Ezek 8-20 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen zsírsavak. Azonban legfeljebb 30 szénatomos ω-3 vagy ω-6 zsírsavakat is alkalmazhatunk. Megfelelő észterezett zsírsavak különösen a növényi olajok, például a gyapotmagolaj, szójababolaj, bogáncsolaj, halolaj és hasonlók. Ezen természetben előforduló olajok legfontosabb alkotóelemei a zsírsav-trigliceridek. Az úgynevezett „olaj a vízben” emulziók alakjában elkészített készítmények különösen fontosak. A zsír aránya az emulzióban szokásosan 5-30 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg%. Általában azonban egy emulgeálószer van jelen a zsírral együtt, ilyen emulgátorok a szójafoszfatidok, a zselatin vagy a tojásfoszfatidok. Az ilyen emulziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a vízzel nem elegyedő olajat vízzel emulgáljuk emulgátor jelenlétében, amely általában egy felületaktív szer. A vízzel együtt egyéb poláris oldószerek is jelen lehetnek, mint például az etanol és a glicerin (propilénglikol, hexilénglikol, polietilénglikol, glikol-monoéterek, valamilyen vízzel elegyedő észter stb.). Az inért gázt már egy korábbi eljárási lépésben a lipidfázisba keverhetjük. A legegyszerűbb esetben azonban az előkészített emulziót telítjük a xenonnal. Ez különböző hőmérsékleteken mehet végbe, például 1 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ebben az esetben alkalmanként hasznos, ha az emulziót tartalmazó edényt nyomás alá helyezzük, például 800 kPa vagy ennél nagyobb nyomás alá.
A találmány szerint olajtartalmú emulziókat is alkalmazhatunk, így például az intravénás táplálásban használt ilyen emulziókat. Ezek az olajos emulziók lényegében megfelelő olaj alapanyagból (szójaolaj vagy napraforgóolaj) és egy jól elviselhető emulgeálószerből (foszfatidok) állnak. Általánosan alkalmazott olajos emulziók az Intralipid®, Intrafat®, Lipofundin®S és a Liposyn®. Az ilyen olajos emulziókkal kapcsolatban részletesebb információk a G. Kleinberger és H. Pmperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3 irodalmi helyen találhatók. Az olajos emulziók általában adalék anyagokat is tartalmaznak, amelyek a liposzómák formájában jelen lévő olajos fázist körülvevő vizes fázis ozmolaritását teszik a vérrel megegyezővé (izotóniássá). Erre a célra a glicerin és/vagy xilit alkalmazható. Továbbá gyakran hasznos, ha egy antioxidánst adunk az olajos emulzióhoz, hogy megakadályozzuk a telítetlen zsírsavak oxidációját. Erre a célra különösen az E-vitamin (DL-tokoferol) alkalmas.
Lipidfázisként különösen előnyösek az előzőekben említett trigliceridekből, vagy általában az úgynevezett foszfolipidmolekulákból kialakítható úgynevezett liposzómák, különösen „olaj a vízben” emulziók esetében. A foszfolipidmolekulák általában egy vízoldható részből, amelyet legalább egy foszfátcsoport alkot, és egy zsírsavból vagy zsírsav-észterből származó lipidrészből állnak.
Az US-A-5 334 381 számú közzétételi irat részletesen illusztrálja, hogy a liposzómák hogyan telíthetők gázzal. Nagyon általános formában egy készüléket megtöltünk a liposzómákkal, azaz egy „olaj a vízben” típusú emulzióval, majd a gázt tartalmazó készüléket nyomás alá helyezzük. Az eljárás során a hőmérsékletet 1 °C-ra csökkenthetjük. A gáz a nyomás alatt fokozatosan feloldódik és bejut a liposzómákba. A nyomás felszabadulásakor apró gázbuborékok alakulhatnak ki, de ezeket már magukba zárták a liposzómák. A gyakorlatban ilyen módon lehetséges, hogy a xenongázt vagy más gázokat például egy olajos emulzióban tartsuk túlnyomásos körülmények között. Az ilyen készítmények szintén alkalmazhatók a találmány szerint, feltéve, hogy a liposzómákon kívül nem képződik egy külön gázfázis, és azzal a feltétellel, hogy a kívánt gyógyászati hatás következzen be.
A liposzómákat alkotó lipidek természetes vagy szintetikus eredetűek lehetnek. Az ilyen anyagok példái a koleszterin, foszfatidil-kolin, foszfatidil-etanolamin, foszfatidil-szerin, foszfatidil-glicerin, foszfatidil-inozit, szfingomielin, glikoszfingolipidek, glükolipidek, glikolipidek stb. A liposzómák felületét ezenkívül polimer segítségével módosíthatjuk, például polietilénglikollal.
HU 224 985 Β1
A találmány szerinti készítmények így sok előnnyel rendelkeznek, (gy megfigyelhető volt, hogy a találmány szerinti készítmény beinjektálása után gyakorlatilag azonnali érzéstelenítőhatás jelentkezett, amely az eddig ismert injektálható érzéstelenítőszerekkel ellentétben könnyen szabályozható. Azonban a találmány szerinti készítménynek nemcsak érzéstelenítőhatása van, hanem egyidejű fájdalomcsillapító és ébredéskor jó közérzetet adó hatása is tapasztalható. A szervezetből történő kiválasztódása kizárólag a lélegzéstől függ. Azonkívül az intravénás érzéstelenítés alkalmazásával a xenonkoncentráció könnyen mérhető a kilélegzett levegőben. Az érzéstelenítés ellenőrzése, amely ezen a módon megvalósítható, a hagyományos intravénás érzéstelenítéssel mostanáig nem volt lehetséges.
A találmány ily módon egy lipofil inért gázt gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazó gyógyhatású folyékony készítményt szolgáltat, azzal a kikötéssel, hogy a kontrasztanyagként vagy spektrometriás célra használt készítményeket kizárjuk. Ebben az esetben a gyógyászatilag hatékony alatt az érzéstelenítőként (enyhe érzéstelenítőként), fájdalomcsillapítóként, izomlazítóként és/vagy gyulladásgátlóként hatékony jelentést értjük. A találmány szerinti készítmény gyógyászati hatékonysága különösen a központi idegrendszerre kifejtett szisztemikus hatásra vonatkozhat.
Az enyhe érzéstelenítőhatás eléréséhez például a xenonterhelés értéke a gyógyszerkészítményben körülbelül 0,2-0,3 ml xenon/ml emulzió lehet. Ez azt jelenti, hogy érzéstelenítő- és/vagy nyugtatóhatás biztosítható legalább 0,2 ml xenon/ml emulzió xenonkoncentrációjú készítmények esetében. A gyulladásgátló hatás már 0,1 ml/mi emulzió esetén megfigyelhető. Megfigyeltük, hogy folyamatos infúzióval 30 másodperc után a 0,3 ml xenon/ml emulzió koncentrációjú emulzió 20 ml mennyisége egy körülbelül 85 kg tömegű beteg esetén enyhe érzéstelenítő állapotot idéz elő. Amikor magas perfluor-karbon-tartalmú, 1-4 ml xenon/ml emulzió koncentrációval dolgozunk, érzéstelenítés előidézésére például ennek az emulziónak a 20 ml-ét 30 másodpercen keresztül adagolhatjuk infúzióval. Egy legalább 7,5 ml/perc infúziós sebesség elegendő lehet az érzéstelenítés fenntartásához. Ily módon összesen 470 ml emulziót használhatunk fel egy 1 óra hosszat tartó műtéthez (indításként: 20 ml; fenntartás: 450 ml). 3 ml xenon/ml emulzió xenontartalom 1410 ml xenontérfogatnak felel meg, azaz a belélegzéses érzéstelenítés során elfogyasztott xenon mennyiségének töredéke (85 kg-os testtömeggel számolva ez óránként 16,6 ml/kg fogyasztás lenne).
Mindenesetre a szakember a fokozatos megközelítés módszerének segítségével könnyen meghatározhatja a hatékony xenonkoncentrációt. Ahogyan arra az előzőekben rámutattunk, a találmány szerinti folyékony készítményben az emulzió vagy a lipidfázis jelenlétének hatása van a farmakológiai hatásra. Ilyen módon a fent megadott koncentrációhatárok hatásosak lehetnek a 10-40% (tömeg/térfogat) lipid- vagy fluor-karbonemulziókat tartalmazó készítmények esetén. Azonban a jelen találmány olyan emulziókra is vonatkozik, amelyek több mint 40% (tömeg/térfogat) és legfeljebb 125% (tömeg/térfogat) mennyiségben tartalmaznak például szénhidrogén-vegyületeket, például azok fluortartalmú és/vagy klórtartalmú származékait. Az ilyen emulziókkal a folyékony készítmény telítési kapacitása jóval magasabb lehet, mint a fent említett határok. Másrészt, ahogy azt az előzőekben leírtuk, ilyen módon az emulziók a folyékony készítményben található xenon hatékonyságát befolyásolják. így bizonyos jelek szerint a szükséges xenonkoncentráció drasztikusan alacsonyabb lehet.
Ilyen módon a találmány szerinti készítmény bármilyen ismert belélegzéses érzéstelenítőszerrel kombinálható, azaz intravénás beadást kísérhet inhalációs érzéstelenítés. A dinitrogén-oxiddal vagy xenonnal és/vagy más érzéstelenítőszerekkel (így halotánnal, dietil-éterrel, szevofluránnal, deszfluránnal, izofluránnal, Ethrane-nal stb.) történő kombinált alkalmazásban a felhasznált inhalációs érzéstelenítőszer mennyisége vagy koncentrációja csökkenthető.
Ezenkívül lehetséges - és bizonyos körülmények között előnyös is -, ha a készítmény az ínért gázon kívül más farmakológiailag aktív szert is tartalmaz. Ez például egy intravénásán adható nyugtatószer vagy érzéstelenítőszer lehet. Attól függően, hogy ez a szer vízoldható-e vagy zsíroldható-e, a vizes fázisban vagy a xenonnal együtt a lipidfázisban jelenik meg. Erre a célra különösen alkalmasnak találtuk a 2,6-diizopropil-fenolt, amely hatásos érzéstelenítőszer (1,5-20 mg/ml mennyiségben). Az etomidát 0,1-2 mg/ml koncentrációkban szintén alkalmas érzéstelenítőszer (Hypnomidate®, egy imidazol-5-karbonsav-származék). Ha az egyéb érzéstelenítőszereken kívül feloldott xenont is alkalmazunk, ez lehetővé teszi, hogy csökkentsük például az érzéstelenítéshez szükséges diizopropil-fenol vagy az etomidát koncentrációját. így például a találmány szerinti olajos emulzió 1 ml-e (amely körülbelül 0,1 g zsírt tartalmaz 1 ml emulzióra számítva) 2,5-20 mg
2,6-diizopropil-fenolt tartalmazhat, azaz például 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 vagy 20 mg-ot a xenonon kívül.
Azt találtuk, hogy a 2,6-diizopropil-fenol jelenléte több meglepő hatást ölel fel: 1. a 2,6-diizopropil-fenol adagolásával például az intralipidemulziók esetében a telítési kapacitás megnövekszik; 2. mind a 2,6-diizopropil-fenol, mind a xenon (inért gáz) esetében az érzéstelenítőhatás eléréséhez szükséges koncentráció alacsonyabb, a xenon fájdalomcsillapító hatása mégis megfigyelhető; 3. ez a beadási mód először teszi lehetővé a fájdalomcsillapítást magában foglaló TIVA (teljes intravénás érzéstelenítés) alkalmazását, elkerülve a technika állása szerinti akadályokat, többek között a mellékhatásokat és a szabályozás hiányát; 4. ez az első olyan alkalmazás, amelyben egy illő fájdalomcsillapító szert (xenon) intravénásán adnak be.
Nagy általánosságban az érzéstelenítő-, fájdalomcsillapító vagy nyugtatóhatású anyag, amely a xenonnal együtt van jelen, egy másik érzéstelenítőszer, fájdalomcsillapító, izomgörcsoldó vagy nyugtató lehet. Más alkalmas érzéstelenítőszerek például általában a barbiturátok (többek között a barbitál, fenobarbitál,
HU 224 985 Β1 pentobarbitál, szekobarbitál, hexobarbitál és a tiopentál) és az opioidok. Ismert fájdalomcsillapító szerek többek között a morfin típusú vegyületek, például a hidromorfon, oximorfon, kodein, hidrokodon, tebakon és heroin. A morfin szintetikus származékait szintén alkalmazhatjuk, például a petidint, levometadont, dextromoramidot, pentazocint, fentanilt és alfentanilt. Kevésbé hatásos fájdalomcsillapító szereket szintén alkalmazhatunk, ilyenek az antranilsavszármazékok (flufenamsav, mefenamsav), akrilsavszármazékok (diklofenak, tolmetin, zomepirac), aril-propionsav-származékok (ibuprofén, naproxén, fenoprofén, ketoprofén) és indol-ecetsav- vagy indén-ecetsav-származékok (indometacin, szulindak). Izomgörcsoldók alkalmazásánál a központi izomgörcsoldók jöhetnek számításba, például a baklofén, karizoprodol, klór-diazepoxid, klór-mezanon, klór-oxazon, dantrolén, diazepám, feniramidol, meprobamát, fenprobamát és orfenadrin. A találmány szerint alkalmazható nyugtatok többek között a benzodiazepinszármazékok, mint a triazolam, lormetazebán, klotiazepám, flurazepám, nitrazepám és flunitrazepám.
A találmány szerinti készítmény következésképpen több célt szolgál:
a) az érzéstelenítés intravénás előidézése (adott esetben segítőkomponensként 2,6-diizopropil-fenollal vagy etomidáttal);
b) kiegészítő intravénás adagolás xenonnal vagy más gázzal (például kéjgáz vagy deszflurán) történő belélegzéses érzéstelenítéssel párhuzamosan, az alkalmazott összes gáz mennyiségének számottevő csökkenését teszi lehetővé;
c) érzéstelenítés fenntartása meghosszabbított időtartamon túl, az inertgáz-tartalmú készítményt adott esetben csak kiegészítésként adjuk be például 2,6-diizopropil-fenollal vagy etomidáttal együtt; minthogy például ebben az esetben a diizopropil-fenol koncentrációja számottevően csökkenthető, lehetségessé válik a gyakorlatilag mellékhatásmentes meghosszabbított érzéstelenítés;
d) minthogy a xenonnak fájdalomcsillapító hatása van, lehetőség van arra, hogy egy inhalációs érzéstelenítőszerrel vagy intravénás érzéstelenítőszerrel kombináljuk, hogy csökkentsük vagy teljesen elkerüljük a kiegészítő fájdalomcsillapító szert;
e) az intravénás xenonkészítmények, függetlenül attól, hogy kombináljuk-e őket belélegzéses vagy intravénás érzéstelenítőszerekkel, csökkentik az izomgörcsoldó szükségletet addig a pontig, ahol teljesen nélkülözni lehet azokat.
Ahogyan az a fentiekből látható, a találmány nem korlátozódik az érzéstelenítésre mint alkalmazási területre. Az „érzéstelenítés” kifejezés magában foglalja mind az érzéstelenítés előidézését, mind annak fenntartását. A találmány szerinti készítményeknek ezenkívül fájdalomkiküszöbölő hatása is van, amely az érzéstelenítéssel kapcsolatban lényegessé válhat. Bizonyos körülmények között azonban a fájdalom kiküszöbölése, például a heveny és krónikus fájdalom terápia kapcsán szintén előtérbe kerül, és a kiegészítő enyhe érzéstelenítés vagy nyugtatóhatás egy bizonyos mértéke gyakran kívánatos. Enyhe érzéstelenítési dózis intravénás beadása hosszú időtartamon át (1 órától több napig) megnövekedett fájdalmat gátló hatást eredményez. A találmány szerinti készítmény érzéstelenítőszerként történő egyik különleges alkalmazási területe a sürgősségi gyógyászat. Ez gyakran igényel különösen rövid ébrenléti szakaszokat mély fájdalommentes érzéstelenítést követően. Másik példa a szívinfarktus sürgős kezelése. Ebben az esetben a találmány szerinti készítmény a szimpatikus tónus csökkentésére és a fájdalom enyhítésére szolgál. így a találmány szerinti hatóanyag nagy általánosságban a gyulladások és fájdalom elleni terápiában szintén alkalmazható. Egy további lehetőség többek között a találmány szerinti hatóanyag helyi alkalmazása.
Megfontolható kenőcsök, krémek (olajos emulzió vagy liposzóma) és hasonlók alkalmazása, amelyek például sérült szövetek kezelésére használhatók. Ezek a készítmények testüregekbe vagy ízületekbe is porlaszthatók farmakológiai hatás kiváltására.
A találmány szerinti kenőcsök és krémek különösen alkalmasak a fájdalom helyi csillapítására. A kenőcsöt ilyenkor a kezelendő területen alkalmazzuk, és kívánt esetben a sebet légmentesen lezárjuk. A találmány ennek megfelelően tapasz segítségével is alkalmazható, amely a találmány szerinti készítményt a sebre helyezendő oldalán hordozza, és egy hagyományos tapasz alakjában van elkészítve, amely kívánt esetben a másik oldalán légmentes lezárást biztosít.
A legtágabb értelemben a találmány inért gázt oldott vagy diszpergált alakban tartalmazó folyékony vagy gélszerű készítmény. Ahogy példaként az olajos emulzió alkalmazása kapcsán bemutattuk, a találmány szerinti folyékony vagy gélszerű készítményt az jellemzi, hogy a gyógyászati hatással rendelkező gázt egy finoman eloszlatott, külön fázisban feloldva tartalmazza. Rendszerint ez a külön fázis egy diszperzió vagy emulzió diszperz fázisa. Azonban a gázt tartalmazó külön fázis a folytonos fázis is lehet. A találmány szerinti készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a diszperz fázis mint olyan a gázt feloldó tulajdonsággal rendelkezik. A lipofil inért gáz használatának tekintetében az egyik lehetőség ezért az, hogy van egy olajos emulzió elkülönülő nagyon apró olaj(zsír)cseppekkel vagy liposzómákkal, amelyek az inért gázt oldott alakban tartalmazzák. Nagy általánosságban azonban kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti készítmények előnyösen olyan emulziók, amelyekben a diszperz fázis tartalmazza az aktív gázt.
A jelen találmány egy további megvalósítási formája eljárás érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra, fájdalomcsillapításra, izomlazításra és gyulladást gátló kezelésre. Az ilyen kezelés során a folyékony készítményt rendszerint parenterális úton adjuk be a betegeknek. Ezenkívül a jelen találmány tárgyát képezi egy eljárás az érzéstelenítés fenntartására is a fent leírt folyékony készítmény beadásával. Ilyen módszer esetén a találmány szerinti folyékony készítmény beadása a leírt hatások gyors beindulását biztosítja. A találmány szerinti módszerek rendkívüli előnye ab7
HU 224 985 Β1 bán a tényben rejlik, hogy a folyékony készítmény hosszú időtartamokon át (több percig és órákig) adagolható anélkül, hogy például gyulladásos mellékhatásokat okozna.
Kísérleti rész
Olajos emulziók
A következő példákban olajos emulziókként a kereskedelemben kapható Intralipid-készítményeket (Pharmacia&Upjohn GmbH, Erlangen) használtuk. Ezek az emulziók lényegében szójaolajból, 3-sn-foszfatidil-kolinból (csirke tojássárgájából származó) és glicerinből állnak. Az lntralipid®10 olajos emulzió például az alábbi összetevőkből áll:
szójaolaj 100 g csirke tojássárgájából származó 3-sn-foszfatidil-kolin 6 g glicerin 22,0 g injekcióhoz használatos víz ad 1000 ml
A 8,0 pH-értéket nátrium-hidroxiddal állítjuk be. Energiatartalom/I: 4600 kJ (1100 kcal)
Ozmolaritás: 260 mOsm/l
Az Intralipid®20 olajos emulzió például az alábbi összetevőkből áll:
szójaolaj 200 g csirke tojássárgájából származó 3-sn-foszfatidil-kolin 12 g glicerin 22,0 g injekcióhoz használatos víz ad 1000 ml
A 8,0 pH-értéket nátrium-hidroxiddal állítjuk be. Energiatartalom/I: 8400 kJ (2000 kcal)
Ozmolaritás: 270 mOsm/l
A perfluor-karbon-emulziók xenonnal történő telítése
A perfluor-karbon-emulzió-sorozatokat készítettük vagy vásároltuk, majd ezeket xenonnal telítettük. A készítmények aktivitását állat- (nyúl) modellen ellenőriztük. Az emulziókat a fentiekben leírt Intralipid-készítményekkel azonos módon alkalmaztuk, azaz a kísérleti állatot a fülébe adott injekció (körülbelül 1 ml) segítségével gyorsan érzéstelenítettük.
Minden egyes emulziót főzőpohárba helyeztünk, és xenongáz átáramoltatásával telítettük.
Az alábbi perfluor-karbon-vegyületeket használtuk: perfluor-hexil-oktán (1), perfluor-dekalin (2), perflubron (C8F17) (3).
Az emulziók készítéséhez emulgeálószerként például tojássárgájából származó lecitint (Lipoid E100, Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 és Pluronic F68 anyagokat használtunk.
Az összes emulzió esetében megállapítottuk, hogy csak 40%-os perfluor-karbon-emulzió (tömeg/térfogat, azaz a perfluor-karbon-vegyület tömege az emulzió térfogatához viszonyítva) tudott 1-4 ml xenont felvenni 1 ml emulzióra számítva.
Kísérleti állatokon végzett tanulmányok A találmány szerinti készítmények hatékonyságának bemutatására 24 darab, 14-16 hetes és 36,4-43,6 kg tömegű malacon végeztünk kísérletet.
Az állatokat véletlenszerűen összesen 6 csoportba osztottuk be, és a hagyományos úton vagy a találmány szerinti emulziók segítségével érzéstelenítettük. Az érzéstelenítést minden csoportban egy kapszula pentobarbiton (8 mg/kg testtömeg) és buprenorfin (0,01 mg/kg testtömeg) intravénás injekciójával végeztük. Az érzéstelenítést hagyományos inhalációs érzéstelenítők (kéjgáz vagy xenon/oxigén elegy) segítségével vagy pentobarbiton és buprenorfin intravénás adagolásával folytattuk. Az egyik csoportban (összeha25 sonlító csoport) az érzéstelenítést 2,6-diizopropil-fenol (10 mg/l ml emulzió) intravénás adagolásával fenntartottuk. Az érzéstelenítés fenntartásához a malacok két csoportja (a találmány szerint), amely csoportonként 4 egyedet tartalmazott, óránként 1 ml/kg 10 tö30 meg%-os találmány szerinti, előzőleg xenonnal telített olajos emulziót tartalmazó intravénás infúziót kapott [körülbelül 0,6 ml xenon/ml emulzió; gravimetriás méréssel meghatározva; a magasabb arányú xenonmennyiséget az említett lntralipid®10 emulziók
5-7 bar közötti xenonlégkörben történő telítésével kaptuk (körülbelül 2,0 ml-ig)j. A második csoportban ezenkívül 7,5 mg/kg testtömeg/h 2,6-diizopropil-fenolt adagoltunk az olajos emulzióval.
A malacokat műtéti beavatkozásnak vetettük alá (standard műtét: a bal femoralis artéria felmetszése minden egyes csoportnál egyformán és minden kísérleti állaton), és feljegyeztük az adrenalinszintet, a pulzusszámot, az artériás vérnyomást és az oxigénfelvételt. Ezenkívül megállapítottuk, hogy mennyi ki45 egészítő pentobarbiton beadása szükséges ahhoz, hogy a fájdalomcsillapítást és az érzéstelenítés mélységét az egyes csoportokban a szükséges szintre hozzuk.
Táblázat
Csoport | Adrenalin (pg/ml) | Pulzusszám (min-1) | Artériás vérnyomás (mmHg) | VO2 (ml/perc) | Pentobarbiton- szükséglet (mg/kg/perc) |
Összehasonlító csoport | 60 | 115 | 110 | 410 | 0,25 |
134 | 120 | 105 | 391 | 0,36 | |
112 | 105 | 115 | 427 | 0,31 | |
85 | 98 | 101 | 386 | 0,42 |
HU 224 985 Β1
Táblázat (folytatás)
Csoport | Adrenalin (pg/ml) | Pulzusszám (min*1) | Artériás vérnyomás (mmHg) | VO2 (ml/perc) | Pentobarbiton- szükséglet (mg/kg/perc) |
1. csoport | 38 | 112 | 112 | 341 | 0,09 |
21 | 106 | 100 | 367 | 0,04 | |
16 | 95 | 104 | 348 | 0,11 | |
30 | 112 | 118 | 334 | 0,15 | |
2. csoport | 10 | 88 | 100 | 325 | - |
23 | 100 | 85 | 346 | - | |
14 | 94 | 93 | 331 | - | |
8 | 104 | 87 | 354 | - |
A hagyományos módon érzéstelenített csoportokra vonatkozó eredmények (a táblázatban nem szerepelnek) kiértékelései azt mutatják, hogy a xenon/oxigén eleggyel végzett érzéstelenítés határozottan kedvezőbb más módszerekhez képest. Meglepő módon az a két csoport, amely a találmány szerinti olajos emulzióval történő intravénás kezelést kapott (1. és 2. csoport), hasonlóan kedvező eredményeket mutatott, a
2,6-diizopropil-fenollal együtt történő kombinált kezeléssel további szignifikáns javulás érhető el (2. csoport), amit az alacsonyabb adrenalinszint mutat (kisebb stressz), és egyáltalán nincs szükség pentobarbitonra.
A táblázatban szereplő adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény kedvezőbb az összes jelenleg rendelkezésre álló intravénás érzéstelenítőnél, különösen a kiegészítő fájdalomcsillapító hatás következtében. így az 1. csoportban lévő malacok (10 tömeg%-os, xenonnal telített olajos emulzió) adatait összehasonlítva (az összehasonlító csoporttal összevetve), feltűnően kevesebb a stressz (adrenalinszint), alacsonyabb az oxigénfelvétel (VO2) és alacsonyabb a pentobarbitonszükséglet (azaz jobb az érzéstelenítés). A technika állása szerinti intravénás érzéstelenítéshez viszonyított különbség még jobban megnyilvánul, ha a
2. csoport (10%-os olajos emulzió, amely 2,6-diizopropil-fenolt tartalmaz, és xenonnal van dúsítva) eredményeit az összehasonlító csoporttal hasonlítjuk össze. Ezek nemcsak a határozottan lecsökkent stresszt (adrenalinszint) mutatják. A jelentősen lecsökkent pulzusszám és az artériás vérnyomás alacsonyabb oxigénszükséglettel társulva lehetőséget nyújt a további pentobarbitonmennyiség elhagyására.
A perfluor-karbon-készítmények alkalmazását egy másik csoporton tanulmányoztuk (4 db 31,4 és 39,8 kg közötti testtömegű malacon). Ebben a kísérleti csoportban 2,1 ml xenon/ml emulzió xenontartalmú, 40%-os perfluor-karbon-emulziót használtunk. Az érzéstelenítés előidézésére és az intubációra a malacok 20 másodpercen keresztül 20 ml emulziót kaptak intravénásán (ez 1,34 ml xenon/testtömeg-kg értéknek felel meg). Az intubáció és a belélegzés után a xenont folya20 matosan intravénásán adagoltuk 30 percen keresztül, így a kísérleti állatok összesen 75 ml emulziót kaptak (10 ml xenon kg_1óra_1 értéknek megfelelően).
A következő táblázat az adrenalinszintre, a pulzusszámra, az artériás vérnyomásra és oxigénfelvételre kapott kísérleti eredményeket mutatja. Az eredmények azt mutatják, hogy a xenonterhelés és az infúziósebesség növelésével (több mint 5 ml/kg/óra) teljes érzéstelenítés érhető el a találmány szerinti hatóanyag egyedüli használatával. Összességében még azt is megállapítottuk, hogy az oxigénfogyasztás (VO2) alacsonyabb, és az érzéstelenítés (adrenalinszint és pulzusszám) kevésbé megterhelő.
Adrenalin (pg/ml) | Pulzusszám (min*1) | Artériás vérnyomás (mmHg) | VO2 (ml/perc) |
8 | 90 | 101 | 301 |
6 | 87 | 96 | 320 |
10 | 94 | 98 | 308 |
5 | 100 | 106 | 316 |
Saját testen végzett kísérlet A jelen találmány feltalálója a találmány szerinti készítménnyel kísérletet végzett a készítmény hatékonyságának meghatározására. A kísérletben az Intralipid®10 olajos emulziót a fentiekben leírt módon xenonnal telítettük. Gravimetriás módszerekkel végzett meghatározások szerint az említett készítmény 0,7 ml xenont tartalmazott 1 ml emulzióban. Az érzéstelenedést 30 ml említett emulzió 20 másodperc alatt történő beadásával indukáltuk. Az érzéstelenedés azonnali megkezdődését figyeltük meg. Ezután az érzéstelenítést az említett emulzió 120 ml/óra sebességgel történő adagolásával tartottuk fenn. Körülbelül 20 perc után a folyékony készítmény adagolását leállítottuk. Körülbelül 30 másodperccel ezután a feltaláló visszanyerte az eszméletét, és röviddel a lefolytatott kísérlet után összehívta a kollégáit egy részletes megbeszélésre. A kísérlet
HU 224 985 Β1 során teljes érzéstelenedést, majd azt követő, spontán lélegzéssel járó érzéstelenítésfenntartást és nagyon jó fájdalomcsillapítást figyelt meg (lásd az alábbi táblázatot). A feltaláló arról számolt be, hogy nem érzett szédülést vagy más mellékhatásokat, amelyek általában a technika állása szerinti, jól ismert érzéstelenítőszerrel, mint például a 2,6-diizopropil-fenollal (propofol) történő érzéstelenítés után megfigyelhetők.
Idő (perc-1) | Vérnyomás | Mozgások | A has jégkockára történő reagálása | Észlelések |
0 | 115/65 | - | Van | - |
+20 másodperc | 110/70 | - | Nincs | Érzéstelenedés |
5 | 110/75 | Nincs | Nincs | Érzéstelenedés |
10 | 115/75 | Nincs | Nincs | Érzéstelenedés |
15 | 115/80 | Nincs | Nincs | Érzéstelenedés |
20 | 120/75 | Nincs | Nincs | Érzéstelenedés |
+30 másodperc | 120/75 | Van | Nincs | Ébredés |
25 | 120/80 | Van | Van | Ébredés |
A kísérletet háromszor ismételtük meg, gyakorlatilag egyforma eredményeket figyeltünk meg.
A fenti kísérletekben semmilyen akut vagy szemmel látható mérgező hatás nem volt megfigyelhető.
A találmány további megvalósítási formái
A xenontartalmú emulziókkal történő további tanulmányok után azt tapasztaltuk, hogy a találmány messze felülmúlja a nemesgázok, így a xenon és kripton alkalmazhatóságát. Az érzéstelenítés szakterületén állandó vita van arról, hogy belégzéses vagy intravénás érzéstelenítést kell-e alkalmazni (J. Clin. Anesth., vol. 8, 1996. május). Nevezetesen, néhány szakember még mindig úgy gondolja, hogy a belélegzéses érzéstelenítés mérhetetlenül kedvezőbb, mint az intravénás érzéstelenítés. Az utóbbival az a probléma, hogy a mellékhatások, az altatás mélysége és a ki- és belélegzés! koncentráció nem teljesen szabályozhatók. Mindenesetre a mai napig még senki sem tett javaslatot a belégzéses érzéstelenítőszerek intravénás érzéstelenítésben hatóanyagként történő felhasználására. Ebben az összefüggésben az érzéstelenítés kifejezés az eszmélet elvesztésére, és nem csak helyi hatásra vonatkozik.
Belégzéses érzéstelenítés céljára a technika állása szerint bizonyos illófolyadékokat használnak fel, mint például a halotánt (CF3-CHBr), valamint étereket és halogénezett étereket, mint például metoxi-fluránt, enfluránt és izofluránt. Ezek a vegyületek környezeti hőmérsékleten (20 °C, standard nyomás) folyékonyak, de illóak. Az ilyen belégzéses érzéstelenítőszereket gyakran más gázokkal közösen alkalmazzák, például kéjgázzal együtt.
Az US-A-4622219 számú közzétételi irat azt ismerteti, hogy a dimirisztoil-foszfatidil-kolin monomolekuláris rétegével bevont metoxi-flurán általános érzéstelenítőszer mikrocseppjei betegeknek intradermálisan vagy intravénásán beadhatók helyi érzéstelenítés előidézésére. Ebben a hivatkozásban azonban hangsúlyozzák, hogy ez csak helyi hatás. A hivatkozás problémája az volt, hogy megoldja azt a helyi sérülést, amelyet a bőrbe vagy más szövetekbe egy szerves fázis beinjektálása okoz. A hivatkozás azt javasolja, hogy bizonyos vegyületekből készült réteggel kell ellátni azt, hogy elkerüljék a szerves fázissal történő elegyedést. Ahogyan a példákban bemutatták, az említett vegyület mennyisége soha nem haladja meg a kész mikrocseppeket tartalmazó készítmény körülbelül 1 tömeg/térfogat%-át.
Egy tágabb megfogalmazás szerint a jelen találmány célja, hogy olyan folyékony készítményt szolgáltasson, amely az általános érzéstelenítés során alkalmazható.
Ezt a feladatot egy olyan folyékony készítmény segítségével oldjuk meg, amely legkevesebb 5 tömeg%-os emulzióból/diszperzióból áll, és az I, II, III vagy IV általános képletű vegyületek érzéstelenítés szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza:
Rí R4
I I
R2-C-X-C-Rs (i)
I I
R3 Re
Rí
I
R2-C-R4 (II)
I
R3
Rí R3 \ /
C=c / \
R2 R4
R1-C=C-R2 (IV)
HU 224 985 Β1 ahol Ri-R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és X jelentése egy egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom, azzal a feltétellel, hogy az említett vegyület (I—IV) szó- 5 bahőmérsékleten (20 °C) folyékony vagy gáz-halmazállapotú, és olaj/víz megoszlási hányadosa 20 körüli (n-oktanolban, 20 °C hőmérsékleten).
Érzéstelenítőszerként hatásos vegyületek lehetnek például az éterek, mint a dietil-éter, divinil-éter, deszflu- 10 rán, szevoflurán, metoxi-flurán, enflurán és izoflurán. Halogénezett szénhidrogének lehetnek a kloroform, etil-klorid, triklór-etilén és halotán. Továbbá megemlíthetjük az érzéstelenítőszerként hatásos szerves gázokat, így az etilént, ciklopropánt és az acetilént. 15
Az R^Rg szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot és halogénatomot jelentenek. A halogénatomok közül különösen előnyös a fluor-, bróm- és jódatom. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok szubsztituáltak lehetnek, különö- 20 sen az említett halogénatomokkal. Továbbá két csoport, például R-| és R4 összekapcsolódhat 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkotva (amely szintén tartalmazhat egy heteroatomot, így oxigénatomot vagy kevésbé előnyösen kénatomot). 25
Előnyösen 50-1000 olaj/víz megoszlási hányadossal rendelkező vegyületeket használunk. Például az enfluránnak 120 és a metoxi-fluránnak 400 az olaj/víz megoszlási hányadosa.
Meglepő, hogy az ilyen készítmények intravénásán 30 alkalmazhatóak, és általános érzéstelenítő- és nyugtatóhatással is rendelkeznek nem csak helyileg. Ez a hatás különösen meglepő az US-A-4 622 219 iratban foglaltak fényében, amely például a metoxi-flurán különösen magas koncentrációit ajánlja. 35
Különösen fontos a magas lipidtartalom a találmány szerinti készítményben. Megállapítottuk, hogy a készítmény lipidhányada kritikus, és így a találmány szerint a készítmény lipidhányadának legalább 5 tömeg%-nak kell lennie. A találmány szerint a körülbelül 10-40 tö- 40 meg% lipidet tartalmazó olajos emulziók alkalmazása az előnyös.
A találmány szerint az ismert olyan illófolyadékok alkalmazása az előnyös, amelyeket a technika állása szerint belégzéses érzéstelenítőszerként alkalmaznak. Ezek a vegyületek tisztán vízoldható vegyületek, amelyeket a vérsejtekhez és fehérjékhez kötve visznek át a véráramon. Eddig még nem számoltak be arról, hogy az ilyen vegyületeknek folyékony készítményekben történő adagolása során központi idegrendszerre bármilyen hatásuk lenne.
A találmány szerinti készítmények könnyen elkészíthetők az előnyös folyékony vegyületek és egy már elkészített emulzió, mint például az lntralipid®10 vagy lntralipid®20 olajos emulzió összekeverésével. A készítmény egy előnyös előállítási módja szerint az összekevert alkotórészeket ultrahangkezelésnek vetjük alá.
Az emulziók különböző illő érzéstelenítőszerekkel történő telítése
Az alábbi illő érzéstelenítőszereket 1-5 ml mennyiségben összekeverjük 50 ml lntralipid®20 vagy Intralipid®10 emulzióval:
halotán, kloroform, dietil-éter, metoxi-flurán, enflurán, izoflurán, deszflurán, szevoflurán, divinil-éter.
Ezek a vegyületek azonnal feloldódnak az emulziókban anélkül, hogy elkülönülő fázist vagy csapadékot alkotnának. Alkalmanként az összekevert elegyeket melegíteni és keverni kell, vagy rövid időre ultrahanggal kell kezelni.
A készítmények hatékonyságát laboratóriumi patkányokon teszteltük. Az érzéstelenítőkészítményt intravénásán injektáltuk (0,5 ml). Különösen a halotán, enflurán és metoxi-flurán esetében figyeltünk meg azonnali érzéstelenítőhatást. Az összes laboratóriumi patkány túlélte a tesztet.
Ezenkívül a feltaláló saját magán végzett kísérletet. 5 ml intravénás infúziót kapott (40 ml, 1 ml halotánt tartalmazó lntralipid®10 emulzió). A készítmény injektálása után az érzéstelenítőhatás azonnali megindulása volt megfigyelhető.
Claims (14)
1. Folyékony készítmény emulzió formájában, érzéstelenítés előidézésére és/vagy fenntartására, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz érzéstelenítőként hatékony koncentrációban.
2. Folyékony készítmény emulzió formájában, nyugtatás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz nyugtatóként hatékony koncentrációban.
3. Folyékony készítmény emulzió formájában, fájdalomcsillapítás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz fájdalomcsillapítóként hatékony koncentrációban.
55
4. Folyékony készítmény emulzió formájában, izomgörcsoldás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz izomgörcsoldóként hatékony koncentrációban.
5. Folyékony készítmény emulzió formájában, gyul60 ladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil
HU 224 985 Β1 inért gázt tartalmaz gyulladáscsökkentő szerként hatékony koncentrációban.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy xenont tartalmaz oldott vagy diszpergált formában. 5
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy perfluor-karbon-emulzió formájú.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy „olaj a vízben” emulziót 10 vagy liposzómás emulziót magában foglaló olajos emulzió.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy további farmakológiailag aktív szer van jelen oldott formában. 15
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer egy érzéstelenítőszer, fájdalomcsillapító szer, nyugtatószer vagy izomgörcsoldó, amelyet intravénásán kell beadni.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer
2,6-diizopropil-fenol, etomidát vagy ezek valamilyen származéka.
12. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer fentanil vagy alfentanil.
13. Infúziós szer érzéstelenítéshez, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmaz.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti xenontartalmú folyékony emulzió alkalmazása érzéstelenítés előidézésére és/vagy fenntartására alkalmas készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19709704A DE19709704C2 (de) | 1997-03-10 | 1997-03-10 | Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie |
EP97113757A EP0864329B1 (de) | 1997-03-10 | 1997-08-08 | Medizinische Präparation, die ein lipophiles Edelgas enthält |
PCT/EP1998/001304 WO1998040083A1 (en) | 1997-03-10 | 1998-03-06 | Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0001510A2 HUP0001510A2 (hu) | 2000-09-28 |
HUP0001510A3 HUP0001510A3 (en) | 2000-12-28 |
HU224985B1 true HU224985B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=7822782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0001510A HU224985B1 (en) | 1997-03-10 | 1998-03-06 | Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6197323B1 (hu) |
EP (3) | EP0864329B1 (hu) |
JP (1) | JPH10251142A (hu) |
KR (2) | KR20000076117A (hu) |
CN (1) | CN1104901C (hu) |
AP (1) | AP1162A (hu) |
AT (3) | ATE198047T1 (hu) |
AU (1) | AU738946C (hu) |
BG (1) | BG64583B1 (hu) |
BR (1) | BR9808227A (hu) |
CA (1) | CA2283227A1 (hu) |
CZ (1) | CZ292767B6 (hu) |
DE (4) | DE19709704C2 (hu) |
DK (2) | DK0864329T3 (hu) |
EE (1) | EE03807B1 (hu) |
ES (2) | ES2152608T3 (hu) |
GR (1) | GR3035553T3 (hu) |
HK (1) | HK1028335A1 (hu) |
HU (1) | HU224985B1 (hu) |
ID (1) | ID23151A (hu) |
IL (1) | IL131557A (hu) |
NO (1) | NO994091L (hu) |
NZ (1) | NZ337534A (hu) |
OA (1) | OA11156A (hu) |
PL (1) | PL189841B1 (hu) |
PT (2) | PT864329E (hu) |
RU (1) | RU2204397C2 (hu) |
SI (1) | SI0966291T1 (hu) |
SK (1) | SK284249B6 (hu) |
TR (1) | TR199902205T2 (hu) |
TW (2) | TW396040B (hu) |
WO (2) | WO1998040084A1 (hu) |
ZA (2) | ZA981958B (hu) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19709704C2 (de) * | 1997-03-10 | 1999-11-04 | Michael Georgieff | Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie |
MXPA00011835A (es) * | 1998-06-03 | 2002-10-17 | Scott Lab Inc | Aparato y metodo para proveer alivio del dolor de un paciente consciente y ansiedad asociada con procedimientos medicos o quirurgicos. |
DE19833014A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Messer Griesheim Gmbh | Edelgashaltige Injektionsanästhesiemittel |
CN1221249C (zh) * | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
DE19851605A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-11 | Messer Griesheim Gmbh | Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel |
DE19851604A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-11 | Messer Griesheim Gmbh | Injektionsanästhesiemittel mit hydrophiler Phase |
DE19852472A1 (de) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Messer Griesheim Gmbh | Analyse von mit Gasen beladenen Flüssigkeiten |
DE19910986C2 (de) * | 1999-03-11 | 2001-06-07 | Aga Ab | Verwendung von Xenon bei der Behandlung von Neurointoxikationen |
GB9913677D0 (en) | 1999-06-11 | 1999-08-11 | Imperial College | Formulation |
WO2001005409A1 (de) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Michael Georgieff | Neues spinal- und epiduralanästhetikum |
GB9917822D0 (en) * | 1999-07-29 | 1999-09-29 | Imperial College | Nmda antagonist |
US6653354B2 (en) | 1999-07-29 | 2003-11-25 | Protexeon Limited | NMDA antagonist comprising xenon |
US20050233459A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-10-20 | Melker Richard J | Marker detection method and apparatus to monitor drug compliance |
ATE515229T1 (de) | 1999-11-08 | 2011-07-15 | Univ Florida | Vorrichtung zur erfassung eines markers zur überwachung der befolgung einer arzneimitteltherapie |
US20050037374A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-02-17 | Melker Richard J. | Combined nanotechnology and sensor technologies for simultaneous diagnosis and treatment |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
FR2812545B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-28 | Air Liquide Sante Int | Aerosol medicamenteux inhalable dans le traitement ou la prevention de la douceur |
DE10045845A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Messer Griesheim Gmbh | Xenon als Arzneimittel |
TW523409B (en) * | 2000-09-15 | 2003-03-11 | Baxter Int | Container for inhalation anesthetic |
US7104963B2 (en) * | 2002-01-22 | 2006-09-12 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring intravenous (IV) drug concentration using exhaled breath |
US6981947B2 (en) * | 2002-01-22 | 2006-01-03 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring respiratory gases during anesthesia |
WO2002045721A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-13 | Uws Ventures Limited | Noble gas complexes |
WO2002095359A2 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | University Of Florida | Method and apparatus for detecting illicit substances |
US7052854B2 (en) * | 2001-05-23 | 2006-05-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Application of nanotechnology and sensor technologies for ex-vivo diagnostics |
US7052468B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-05-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for detecting environmental smoke exposure |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
WO2003038566A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Scott Laboratories, Inc. | User interface for sedation and analgesia delivery systems and methods |
US20070167853A1 (en) | 2002-01-22 | 2007-07-19 | Melker Richard J | System and method for monitoring health using exhaled breath |
DE10205056A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Hartwin Hobler | Gesteuerte Mischung von Fluids für medizinische und biologische Anwendungen |
GB0209998D0 (en) † | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Protexeon Ltd | Use |
US20040073177A1 (en) * | 2002-05-16 | 2004-04-15 | Scott Laboratories, Inc. | Kits of medical supplies for sedation and analgesia |
US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
EP1515731A1 (de) * | 2002-06-12 | 2005-03-23 | Air Liquide Deutschland GmbH | Xenonhaltiges spasmolytikum |
WO2003105871A1 (de) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Messer Griesheim Gmbh | Cerebrale protektion mit einem xenonhaltigen gas |
CN1665542A (zh) * | 2002-07-05 | 2005-09-07 | 梅瑟·格里斯海姆有限公司 | 含氙的佐剂 |
GB0218153D0 (en) * | 2002-08-05 | 2002-09-11 | Ic Innovations Ltd | An analgesic agent for newborn or retal subjects |
EP1554003A4 (en) * | 2002-10-03 | 2011-10-12 | Scott Lab Inc | SYSTEMS AND METHODS FOR TREND ANALYSIS IN AN SEDATION AND ANALYSIS SYSTEM |
US20060160134A1 (en) * | 2002-10-21 | 2006-07-20 | Melker Richard J | Novel application of biosensors for diagnosis and treatment of disease |
WO2004052337A2 (de) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Michael Georgieff | Nasale pharmazeutische präparation enthaltend eine lipophile flüssige oder gasförmige wirksubstanz |
AU2003214900A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring intravenous (iv) drug concentration using exhaled breath |
BRPI0415232A (pt) * | 2003-10-10 | 2006-12-12 | Protexeon Ltd | uso de xenÈnio com hipotermia para tratar asfixia neonatal |
EP1675597A2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-07-05 | Aga Ab | Use of xenon for the prevention of programmed cell death |
US20050191757A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-09-01 | Melker Richard J. | Method and apparatus for detecting humans and human remains |
US20060062734A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-23 | Melker Richard J | Methods and systems for preventing diversion of prescription drugs |
JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
US20060257883A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Bjoraker David G | Detection and measurement of hematological parameters characterizing cellular blood components |
US7914460B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-03-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Condensate glucose analyzer |
EP2244783B1 (en) | 2008-01-22 | 2019-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions and methods of use |
AU2014277860A1 (en) * | 2008-01-22 | 2015-01-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions and methods of use |
WO2010033439A2 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anesthesia simulator and controller for closed-loop anesthesia |
US9744142B2 (en) * | 2009-05-05 | 2017-08-29 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation |
US9278048B2 (en) | 2009-05-06 | 2016-03-08 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical product and method of use |
DK2547323T3 (en) | 2010-03-17 | 2016-05-02 | Novaliq Gmbh | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INCREASED INTRAOCULAR PRESSURE |
CN101961051A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-02-02 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的液体及其制备方法 |
CN101940538B (zh) * | 2010-09-08 | 2012-07-04 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的化妆品及其制备方法 |
CN101928636B (zh) * | 2010-09-08 | 2012-11-14 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的油脂类液体及其制备方法 |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
EP3202421B1 (en) * | 2011-01-04 | 2018-03-28 | Novaliq GmbH | O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes |
CN108283623A (zh) | 2011-05-25 | 2018-07-17 | 诺瓦利克有限责任公司 | 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物 |
RU2475249C1 (ru) * | 2011-10-05 | 2013-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН | Средство для наружной терапии хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний кожи |
DK2806886T3 (en) | 2012-01-23 | 2017-06-06 | Novaliq Gmbh | STABILIZED PROTEIN COMPOSITIONS BASED ON SEMIFLUORED ALKANES |
DE102012203897B4 (de) | 2012-03-13 | 2014-11-27 | Kist Europe Forschungsgesellschaft Mbh | Vorrichtung zur Durchführung einer Anästhesie oder Analgosedierung und Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung zur Durchführung einer Anästhesie oder Analgosedierung |
CN103565745A (zh) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法 |
EP3100722B1 (en) | 2012-09-12 | 2024-03-20 | Novaliq GmbH | Semifluorinated alkanes for use in solubilizing meibum |
ES2621226T3 (es) | 2012-09-12 | 2017-07-03 | Novaliq Gmbh | Composiciones de alcanos semifluorados |
JP6625966B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-12-25 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 希ガスが豊富な液体ならびにその調製及び使用の方法 |
KR101545706B1 (ko) * | 2013-05-10 | 2015-08-26 | 주식회사 아미팜 | 포스파티딜콜린을 포함하는 지방 분해용 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2015011199A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Novaliq Gmbh | Stabilized antibody compositions |
US20150328073A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-19 | Joseph Gerard Archer | Hyperbaric Social Establishment or Residence |
US10499838B2 (en) * | 2015-04-24 | 2019-12-10 | Drexel University | Non-invasive brain water monitoring device for cerebral edema and cerebral autoregulation monitoring system and method |
US11154513B2 (en) | 2015-09-30 | 2021-10-26 | Novaliq Gmbh | Semifluorinated compounds |
ES2743502T3 (es) | 2015-09-30 | 2020-02-19 | Novaliq Gmbh | Compuestos semifluorados y sus composiciones |
PT3442480T (pt) | 2016-06-23 | 2019-12-23 | Novaliq Gmbh | Método de administração tópica |
CA3036297C (en) | 2016-09-22 | 2023-09-05 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis |
KR20190057338A (ko) | 2016-09-23 | 2019-05-28 | 노바리크 게엠베하 | 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물 |
ES2957559T3 (es) | 2017-04-21 | 2024-01-22 | Dermaliq Therapeutics Inc | Composiciones de yodo |
EP3621601A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
IL273531B2 (en) | 2017-09-27 | 2024-05-01 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic preparations containing latanoprost for use in the treatment of eye diseases |
US11896559B2 (en) | 2017-10-04 | 2024-02-13 | Novaliq Gmbh | Opthalmic compositions comprising F6H8 |
EP3758676A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
SG11202102820VA (en) | 2018-10-12 | 2021-04-29 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
WO2020124073A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | Pear Therapeutics, Inc. | A digital therapeutic component to optimize induction of buprenorphine-containing products |
EP3839959A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-23 | Koninklijke Philips N.V. | Transdermal sedative release control in autonomous imaging |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL139241B (nl) * | 1967-01-09 | Mallinckrodt Chemical Works | Werkwijze voor het bereiden en afvoeren van een farmaceutisch aanvaardbare, een radioactief gas bevattende zoutoplossing, alsmede gevulde eenheidspatroon verkregen door toepassing van deze werkwijze. | |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
GR64915B (en) * | 1978-09-14 | 1980-06-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved etomidate-containing compositions |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US5140981A (en) | 1986-11-24 | 1992-08-25 | Picker International, Inc. | End-tidal gas detection |
SE8700977D0 (sv) * | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Olof Werner | Enhet som i olika grad separerar gasinnehallet i drivkrets och mottagarkrets, men som enda tillater gasgenomslepp i bada riktningarna (oppen separation) |
US4781698A (en) * | 1987-04-09 | 1988-11-01 | Parren Mark L | Selectable drop size infusion metering device |
DE3712598A1 (de) * | 1987-04-14 | 1988-10-27 | Siemens Ag | Inhalations-anaesthesiegeraet |
DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
DE3940389A1 (de) * | 1989-12-06 | 1991-06-13 | Abolghassem Prof Dr M Pakdaman | Therapeutisches mittel |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5334381A (en) | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5320093A (en) | 1990-12-21 | 1994-06-14 | Brigham And Women's Hospital | Rapid anesthesia emergence system using closed-loop PCO2 control |
DE4100782A1 (de) * | 1991-01-12 | 1992-07-16 | Patentverwertung Dr J Haensler | Waessrige ozonpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5099834A (en) * | 1991-07-16 | 1992-03-31 | Union Carbide Industrial Gases Technology Corporation | Method for anesthesia |
DE4132677C2 (de) * | 1991-10-01 | 1995-08-24 | Braun Melsungen Ag | Flüchtige Inhalationsnarkotika enthaltende Liposomen, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4411533C1 (de) * | 1994-04-02 | 1995-04-06 | Draegerwerk Ag | Anästhesiegerät |
US5545396A (en) * | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
DE4432378A1 (de) * | 1994-09-12 | 1996-03-14 | Bayer Ag | Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US5780010A (en) * | 1995-06-08 | 1998-07-14 | Barnes-Jewish Hospital | Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system |
US5807321A (en) * | 1995-11-28 | 1998-09-15 | Merit Medical | System for electronically monitoring the delivery of contrast media |
SE9601348D0 (sv) * | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Pharmacia Ab | Improved containers for parenteral fluids |
SE9601719D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Siemens Elema Ab | Doserare för tillförsel av tillsatsgas eller vätska till andningsgas vid anestesiapparat eller ventilator |
DE19709704C2 (de) * | 1997-03-10 | 1999-11-04 | Michael Georgieff | Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie |
-
1997
- 1997-03-10 DE DE19709704A patent/DE19709704C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-08 ES ES97113757T patent/ES2152608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 AT AT97113757T patent/ATE198047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 EP EP97113757A patent/EP0864329B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 AT AT97113756T patent/ATE232735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 DE DE59702760T patent/DE59702760D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-08 EP EP97113756A patent/EP0864328B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 DK DK97113757T patent/DK0864329T3/da active
- 1997-08-08 PT PT97113757T patent/PT864329E/pt unknown
- 1997-08-08 DE DE59709351T patent/DE59709351D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-24 TW TW087102606A patent/TW396040B/zh active
- 1998-02-24 TW TW087102607A patent/TWI241914B/zh active
- 1998-03-06 TR TR1999/02205T patent/TR199902205T2/xx unknown
- 1998-03-06 EE EEP199900399A patent/EE03807B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 NZ NZ337534A patent/NZ337534A/xx unknown
- 1998-03-06 EP EP98913672A patent/EP0966291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-06 SK SK1187-99A patent/SK284249B6/sk unknown
- 1998-03-06 CN CN98804792A patent/CN1104901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-06 AU AU68286/98A patent/AU738946C/en not_active Ceased
- 1998-03-06 CA CA002283227A patent/CA2283227A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-06 DE DE69802268T patent/DE69802268T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-06 RU RU99121178/14A patent/RU2204397C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 ID IDW990990A patent/ID23151A/id unknown
- 1998-03-06 SI SI9830049T patent/SI0966291T1/xx unknown
- 1998-03-06 CZ CZ19993173A patent/CZ292767B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 WO PCT/EP1998/001305 patent/WO1998040084A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 AP APAP/P/1999/001630A patent/AP1162A/en active
- 1998-03-06 PT PT98913672T patent/PT966291E/pt unknown
- 1998-03-06 DK DK98913672T patent/DK0966291T3/da active
- 1998-03-06 ES ES98913672T patent/ES2162437T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-06 KR KR1019997008206A patent/KR20000076117A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 HU HU0001510A patent/HU224985B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 BR BR9808227-2A patent/BR9808227A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 AT AT98913672T patent/ATE207754T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 KR KR10-1999-7008165A patent/KR100504287B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 PL PL98335444A patent/PL189841B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 WO PCT/EP1998/001304 patent/WO1998040083A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 ZA ZA9801958A patent/ZA981958B/xx unknown
- 1998-03-09 ZA ZA9801953A patent/ZA981953B/xx unknown
- 1998-03-10 JP JP10076604A patent/JPH10251142A/ja active Pending
- 1998-03-10 US US09/037,523 patent/US6197323B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-10 US US09/037,793 patent/US6328708B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-06 IL IL13155799A patent/IL131557A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 NO NO994091A patent/NO994091L/no unknown
- 1999-09-02 BG BG103712A patent/BG64583B1/bg unknown
- 1999-09-07 OA OA9900203A patent/OA11156A/en unknown
-
2000
- 2000-11-27 HK HK00107595A patent/HK1028335A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400394T patent/GR3035553T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 US US09/953,185 patent/US6511453B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AP1162A (en) | Medical preparation containing a lipophilic inert gas. | |
US20060193878A1 (en) | Method of Preparing Gas Delivering Perfluorocarbon Emulsions With Non-Fluorinated Surfactants | |
US20040127578A1 (en) | Method for cardioprotection and neuroprotection by intravenous administration of halogenated volatile anesthetics | |
CN115804771A (zh) | 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法 | |
WO1997003644A1 (en) | Reverse gels comprising a continuous fluorinated phase | |
AU719407B2 (en) | Device for controlled anaesthesia, analgesia and/or sedation | |
UA64744C2 (en) | Medicinal preparation containing lipophilic inert gas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |