HU224985B1 - Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas - Google Patents

Description

A találmány tárgya egy lipofil inért gázt gyógyászatilag hatékony koncentrációban tartalmazó folyékony készítmény.

A lipofil inért gázok olyan inért gázok, amelyek zsírban bizonyos mértékig oldódnak. Az oldhatóságot például körülbelül 0,05-nál nagyobb olaj/gáz megoszlási hányadossal fejezik ki (kripton esetén 0,5; argonnál 0,15; xenonnál 1,9). A hányados meghatározásához jellegzetesen valamilyen olajat, így noktanolt vagy olívaolajat alkalmaznak. Másik lehetőségként az inért gázok lipofilitása meghatározható az úgynevezett Ostwald-oldhatóság segítségével (átv. Gerald L. Pollack és munkatársai a J. Chem. Phys., 90 (11), 1989, „A xenon oldhatósága 45 szerves oldószerben, beleértve a cikloalkánokat, savakat és alkanalokat: kísérlet és elmélet” című publikációban). Az Ostwald-oldhatóság a folyékony oldószerben oldott gázmolekulák koncentrációjának aránya a gázfázisban lévő gázmolekulák koncentrációjához viszonyítva egyensúlyi állapot esetén. Ily módon a xenon Ostwald-oldhatósága n-hexánban 4,8 körül van 25 °C-on. Eszerint a lipofil kifejezés itt egy olyan gázt vagy gázelegyet definiál, amelynek az Ostwald-oldhatósága körülbelül 0,2-nél nagyobb n-hexánban 25 °C-on.

Farmakológiailag vagy gyógyászatilag hatékony kifejezés alatt olyan koncentrációt értünk a folyékony készítményben, amely képes nyugtató-, érzéstelenítő-, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló vagy izomgörcsoldó hatást kifejteni a betegekben.

A xenont többek között inhalációs érzéstelenítőként is említik, mivel ez az inért gáz érzéstelenítő- és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Minthogy a xenon nagyon drága, inhalációs érzéstelenítőként történő alkalmazása esetén nagy mennyiségre van belőle szükség, és a gázzal történő kezelés műszaki megoldása is nagyon drága, ezért a xenonnal történő érzéstelenítés széles körben nem elfogadott. Azonban a xenongáz más gázállapotú érzéstelenítőkkel való összehasonlításából következő nyilvánvaló előnyök miatt kísérleteket végeznek arra, hogy elősegítsék a xenon nagyarányú alkalmazását, vagy úgy, hogy a gázt egyszerűbb és kevésbé költséges úton állítsák elő, vagy pedig a kibocsátott levegőből történő visszanyerésével.

A xenon színtelen, szagtalan és íztelen, 54-es atomszámú egyatomos inért gáz. A xenon ötször sűrűbb a levegőnél. A természetben előforduló xenon izotópokat is tartalmaz, például a 124-es, 126-os, 128-as, 129-es, 130-as, 131-es, 132-es, 134-es és 136-os izotópokat. Szintetikus izotópok, így a xenon-114, xenon-133 és a xenon-142 szintén ismertek. Ezek az izotópok 1,2 másodperc és körülbelül 40 nap közötti felezési idővel bomlanak el. A jelen találmány nem foglalkozik a rövid ideig fennmaradó radioaktív xenonizotópokkal.

Amikor xenont alkalmaznak inhalációs érzéstelenítőként, egyfelől nagyon nagy mennyiség szükséges az érzéstelenítőhatás kiváltására, másfelől a belégzési koncentráció legfeljebb 70% vagy maximum 79% lehet, mert a beteg számára legalább 21% oxigént kell biztosítani a belélegzett levegőben. Ez az érzéstelenítés és fájdalomcsillapítás egy bizonyos fokát engedi meg, habár ez önmagában nem elegendő ahhoz, hogy a betegekben megfelelő általános érzéstelenítést biztosítson. Ezért ezt az alkalmazást inhalációs érzéstelenítőkkel, nyugtatószerekkel vagy intravénás érzéstelenítőszerekkel és fájdalomcsillapítókkal kell kiegészíteni. Hasüregi vagy mellüregi beavatkozások esetében kiegészítésül izomgörcsoldó szereket is adagolni kell.

Nem ismert, hogy végeztek-e valaha kísérletet lipofil inért gázokat magában foglaló folyékony készítménynek injektálható érzéstelenítőként történő alkalmazására. Nem ismert továbbá az ilyen készítmények más orvosi célra (így például érzéstelenítésre vagy nyugtatásra) történő alkalmazása sem.

A DE-A-3940389 számú közzétételi irat egy terápiás szert ismertet, amely egy gázt tartalmaz olyan koncentrációban, amely magasabb, mint a gázzal telítettségének természetes mértéke. A gázok között a légköri oxigént, ózont és egy inért gázt említenek. A fenti dokumentum részletesen elmagyarázza, hogy a terápiás szert sürgősségi ellátás és sokk-kezelés céljaira kell használni, különösen ha a szert a betegnek infúzióval adják be mint vérhelyettesítő és oxigénszállító anyagot. A találmány szerint a legfeljebb 40 mg/l oxigént tartalmazó izotóniás sóoldat különösen javasolt szer. Az említett dokumentum nem ad információt az inért gázok lehetséges hatásáról vagy egy inért gázokat tartalmazó szer alkalmazási lehetőségeiről.

A DE-A-1667926 számú közzétételi irat egy radioaktív gázt tartalmazó farmakológiailag elfogadható sóoldatot ismertet. A jelen találmány nem foglalkozik radioaktív gázokkal.

A DE-C-4100782 számú közzétételi irat vizes ózonkészítményeket ismertet, amelyek mint infúziós oldatok adhatók be a betegnek. Azonban az említett dokumentum kihangsúlyozza, hogy az ózonnak bizonyos algapusztító, baktériumölő, gombaöiő, spóraölő és vírusölő hatásai vannak. A dokumentum a későbbiekben megemlíti, hogy az ózon a másodperc törtrésze alatt reagál a telítetlen zsírsavakkal a vérben. Mivel az ózon gyorsan elbomlik, ezért azt ajánlják, hogy az infúziós oldatot az alkalmazás helyszínén kell elkészíteni.

Az inhalációs érzéstelenítőkön kívül injektálható érzéstelenítőket írnak le a technika állásában. Az injektálható érzéstelenítőket vagy önmagukban (TIVA), vagy gáz-halmazállapotú érzéstelenítőkkel együtt alkalmazzák. Habár a jelenleg alkalmazott intravénás érzéstelenítőszerek egyik fontos jellegzetessége, hogy azonnal hatnak, alkalmazásuk rendszeresen egy sor hátrányt mutat. Hangsúlyozni kell, hogy ezek csak gyenge fájdalomelfojtó (fájdalomcsillapító) hatást fejtenek ki, ha egyáltalán kifejtenek valamit, és nehezen szabályozhatók. így az érzéstelenítés előidézése alatt a beteg pszichikai védekezésének előnyét - azaz a beteg bármely pillanatban elveszti az eszméletét, nélkülözni tudja az altatómaszkot és nincs izgalmi állapotban - az érzéstelenítés megnövekedett kockázatának hátránya ellensúlyozza. Ez a kockázat leginkább abból a tényből fakad, hogy mihelyt az érzéstelenítőt befecskendezték, az altatóorvosnak ténylegesen nincs továb2

HU 224 985 Β1 bi befolyása a folyamatra, így az érzéstelenítés lefolyását csak a testben bekövetkező folyamatok határozzák meg, így az eloszlás, enzimatikus lebomlás és inaktiválódás, valamint a májon és/vagy a vesén keresztül történő kiválasztódás. A jelenleg használt injektálható érzéstelenítőszerek elterjedt alkalmazásának egyéb hátrányai az olyan mellékhatások, amelyeket nehéz ellenőrizni (például a vérnyomásesés, szívverés lassulása, merevség, allergiás reakciók), és néhány esetben komoly ellenjavallatok. Minthogy az intravénás érzéstelenítőszereket gyakran fájdalomcsillapító szerekkel és izomgörcsoldókkal együtt alkalmazzák, ez utóbbiak utólag jelentős mértékben módosítják a gyógyszer hatásmechanizmusát, különösen annak felezési idejét. Mindent összevetve ez nehezebbé teszi az ellenőrizhetőséget.

Az érzéstelenítés az eszmélet elvesztéséből, fájdalomérzet hiányából és az izom elernyedéséből áll. Azonban nem létezik olyan érzéstelenítőszerként hatékony, egyszerű intravénás anyag, amely képes arra, hogy hatékonyan és biztonságosan előidézze az érzéstelenítés eme három komponensét. Ezt a célt hatóanyag-kombinációk alkalmazásával valósítják meg. A jelenleg ismert hatóanyagoknak kölcsönösen kedvezőtlen hatása van mind a farmakodinamikájuk, mind a farmakokinetikájuk tekintetében. Különösen azok a mellékhatások hangsúlyosak, amelyek nemcsak hogy nem kívánatosak, de egyenesen veszélyesek lehetnek az érzéstelenítés során. Ezek közé tartoznak különösen a szívre, a véredényekre és a kardiovaszkuláris ellenőrzési folyamatokra vonatkozó erős hatások.

Az US-A-4 622 219 számú bejelentés olyan helyi érzéstelenítőszert ismertet, amely intravénásán adagolható. Ez az injektálható helyi érzéstelenítőszer olyan mikrocseppeket tartalmaz, amelyek túlnyomó részben porlasztható érzéstelenítőszerből, például metoxi-fluránból állnak. Azonban ez az infúzióoldat kizárólag mint helyi érzéstelenítő hatékony. Az általános érzéstelenítést vagy egy beteg érzéstelenítését nem írták le, és nem is vizsgálták. Ezzel kapcsolatban ki kell emelni, hogy a metoxi-flurán kb. 440-szer aktívabb, mint a gáz-halmazállapotú belélegzéses érzéstelenítőszerek, mint például a xenon [az aktivitást az érzéstelenítőszer alveoláris koncentrációjának minimumaként fejezzük ki 1 atm nyomáson (MAC); a MAC-értékek térfogat%-ban: xenon, 71; metoxi-flurán, 0,16],

Következésképpen nagy szükség van olyan, magas aktivitású intravénás érzéstelenítőszerre, amely nem mutatja az említett hátrányokat.

így a jelen találmány tárgya egy folyékony készítmény biztosítása, amely érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra, fájdalomcsillapításra és/vagy izomelernyesztésre használható.

A találmány további tárgya folyékony készítmény biztosítása gyulladások terápiájában történő alkalmazásra.

A találmány tárgya továbbá egy infúziós szer biztosítása érzéstelenítés előidézésére vagy fenntartására, amely a technika állásának fent említett összes hátrányát vagy hátrányainak egy részét megszünteti.

Tág értelemben a találmány egy lipofil inért gázt oldott vagy diszpergált formában tartalmazó folyékony készítményt szolgáltat emulzió formájában.

A jelen találmány különösen a xenon- és/vagy kriptongázokat vagy azok keverékeit szándékozik hasznosítani.

Ahogy azt a későbbiekben bővebben ismertetni fogjuk, a találmány szerinti készítmények meglepő módon szisztemikus hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre.

Az inért gázok inhalációs érzéstelenítőszerként történő alkalmazásának élettani korlátáival ellentétben, amelyeket a xenonnal kapcsolatban ismertettünk, egy lipofil inért gáz (például xenon) intravénás adagolásának az érzéstelenítő lehetőségei teljesen eltérőek. Ezek mostanáig nem ismert fejlesztéseket engednek meg, amelyek különösen a betegek biztonságát szolgálják. Még a nagyon kis mennyiségű xenont tartalmazó készítmények is erős érzéstelenítést és fájdalomcsillapítást idéznek elő. Ez teljesen meglepő. Kimutattuk, hogy a xenonnak nincs kedvezőtlen hatása a szívizomzatra. A xenon nincs hatással a szívingerület vezetési rendszerére sem. így az inért gáznak egyáltalán nincs káros hatása a szívritmusra vagy a szívizom összehúzódó képességére. A találmány szerinti készítmény mind teljes érzéstelenítést, mind fájdalomcsillapítást tesz lehetővé a betegekben, amely a későbbi más intravénás nyugtatószerekkel, érzéstelenítőszerekkel vagy fájdalomcsillapító szerekkel történő kiegészítést feleslegessé teszi. Lehetséges továbbá olyan dózis alkalmazása, amely központi izomrelaxációt idéz elő, így feleslegessé válik az izomgörcsoldóval történő kiegészítés. Ily módon már az érzéstelenítés előidézése alatt a beteg érzéstelenítésnek, fájdalomcsillapításnak és izomrelaxációnak tehető ki lipofil inért gázt alkalmazó monointravénás érzéstelenítés segítségével, így az intubálás problémamentesen vihető véghez. Továbbá problémákról számoltak be xenon mint inhalációs érzéstelenítőszer alkalmazásakor az olyan tüdőbetegségekben (például asztma és mások) szenvedő betegek esetében, amely esetben a levegő áramlása valamilyen okból akadályoztatva van (obstruktív). A jelen találmány az ilyen problémákkal rendelkező betegeknek is megoldást nyújt.

Azt tapasztaltuk, hogy ellentétben a xenon inhalációs érzéstelenítőszerként való alkalmazásával, a jelen találmány szerinti készítménnyel történő kezelés során a dózisszükséglet csökken, és az érzéstelenítőhatás gyorsabban lép fel és indul meg. Úgy tűnik, hogy a jelen találmány szerinti folyékony készítmény megváltoztatja a xenon elrendeződését, és valószínűleg a szövetek belseje felé irányuló xenonfelvételt és -eloszlást. Egy lehetséges magyarázat lehet, hogy a folyékony készítmények (azaz emulziók) visszaszorítják a xenont az érrendszeren belül, és csökkentik az eloszlási térfogatot. A xenon folyadékkészítmény alakjában tapasztalt hatásának egy másik magyarázata lehet, hogy a jelen találmány szerinti folyékony készítmény emulziós vezikulái csökkenthetik a tüdőből történő kilégzés első kibocsátásának terjedelmét, gyorsíthatják a tüdő szállí3

HU 224 985 Β1 tóképességét az intravénás beadás után, vagy mindkettő lehetséges.

A találmány továbbá új lehetőségeket nyit meg az intravénás gyógyítás kiegészítésére, például ha egy beteg számára további nyugtatás szükséges. Ez magában foglalja többek között a vesekezelés terápiás alakjait, mint a vérszűrést (hemofiltráció), vérdiaszűrést (hemodiafiltráció), vérdialízist (hemodialízis), testen kívüli membrán segítségével történő oxigénnel való telítést, a testen kívüli CO₂-eliminációt és a szív-tüdő motorokat. Az ilyen esetekben a xenon a megfelelő gyógykezelési eljárások részeként adható a betegeknek. A találmány szerinti készítményt beadhatjuk infúzióként, és/vagy a vért dúsítjuk xenonnal.

A találmány szerint olyan folyékony készítményeket nyújtunk, amelyek egy bizonyos lipofilitási érték alapján könnyen fel tudnak venni egy zsírban oldódó gázt, így a fent említett xenont vagy kriptont.

Az ilyen folyadékok példái a vérhelyettesítők, különösen a perfluor-karbon-emulziók (például a perflubron).

A perfluor-karbonok többek között intrapulmonárisan adagolhatóak, így amikor xenonnal vannak feltöltve, a xenon farmakológiai hatása alapján egyrészt heveny tüdősérülés kezelésére, másrészt érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra és/vagy fájdalomcsillapításra is alkalmazhatóak. A perfluor-karbon xenonnal együtt történő intrapulmonáris adagolása a részleges folyadék gázcserének, továbbá érzéstelenítésnek vagy más fájdalom enyhítésének egy újszerű megközelítése a súlyos légzési krízisek kezelésekor. Ez újra megnyitja a tüdő kollabált, atelectaticus területeit, amelyek hagyományos terápiával nem érhetőek el, ezáltal előkészítve a tüdő ezen területeit a megújult gázcserére.

A perfluor-karbonokat intravénásán is adagolhatjuk, így a találmány szerinti, perfluor-karbon-alapú készítmény a xenon segítségével intravénás érzéstelenítésre alkalmazható. Azonban a perfluor-karbonoknak az oxigén számára is van kapacitása, ezzel lehetőséget kínálva oxigénnel egyidejűleg telített perfluor-karbonok intravénás adagolására. így nemcsak az érzéstelenítés előidézése lehetséges, hanem az érzéstelenítés előidézése és az oxigén- (kiegészítő) ellátás is. Következésképpen bármilyen nehéz intubációk elvégezhetők a betegek idáig ismeretlen mértékű biztonsága mellett, mégpedig a hypoxia elkerülésével.

Általánosan ismert, hogy számos gáz jól oldódik perfluor-karbon-vegyületekben. A találmány szerinti perfluor-karbon-emulzió például legfeljebb 90% (tömeg/térfogat) perflubronból (C₈F₁₇) áll. Emulgeálószerekre, így például csirke tojássárgájából származó foszfolipidekre is szükség van. Ezeket az emulziókat, amelyeket a jelen találmány szerint xenonnal telíthetünk, például J. A. Wahr és munkatársainak Anesth. Anal. 1996, 82, 103-7. publikációja ismerteti.

A megfelelő fluor-karbon-emulziók előnyösen 20 tömeg/térfogat% és 125 tömeg/térfogat% közötti mennyiségű magas fluortartalmú szénhidrogén-vegyületet tartalmaznak, mint például a polifluor-bisz(alkil-etén)-ek, gyűrűs fluor-karbon-vegyületeket, így fluor-dekalint vagy perfluor-dekalint, fluor-adamantánt, vagy perfluor-aminok, így fluor-tripropil-amin és fluor-tributil-amin. Alkalmazhatunk továbbá monobróm-perfluorkarbonokat, például 1-bróm-heptadekafluor-oktánt (C₈F₁₇Br), 1-bróm-pentadekafluor-heptánt (C₇F₁₅Br) és 1-bróm-tridekafluor-hexánt (C₆F₁₃Br). Más vegyületek is alkalmazhatók, amelyek magukban foglalják a perfluor-alkil-étereket vagy poliétereket, ilyen például a (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃F és (θ6^ 13)2θ·

Az említett perfluor-karbonok klórszármazékai is alkalmazhatók.

Az említett perfluor-karbon-készítmény telítési kapacitása jelentős. így például 1-10 ml/ml xenon telítést (körülbelül 20 °C hőmérsékleten standard körülmények között) a legegyszerűbb módszerek segítségével értünk el. Ezeket a készítményeket például egyszerűen úgy telíthetjük az inért gázzal, hogy a gázt átáramoltatjuk a készítményeken.

A találmány szerinti folyékony készítményben levő gáz térfogatát szakember által ismert egyszerű módszerekkel, így gravimetriával, más analitikai módszerekkel vagy például Gerald L. Pollack (lásd az előzőekben) által leírt radioaktív xenonnal (például xenon-133) történő ellenőrző mérésekkel mérhetjük.

A találmány továbbá a lipofil inért gázt lipidfázisban oldott vagy diszpergált alakban tartalmazó (olajos) emulziókat is szolgáltat.

Azt tapasztaltuk, hogy a xenont észrevehető mennyiségben adhatjuk egy (olajos) emulzióhoz. így a xenon 0,2-10 ml vagy több/ml emulzió koncentrációban oldható vagy diszpergálható még a legegyszerűbb módszerek segítségével is (a koncentráció értéke standard körülményekre vonatkozik, például 20 °C és normálnyomás). A xenon koncentrációja a tényezők nagy számától függ, különösen az olaj vagy a lipofil vegyület koncentrációjától. A találmány szerinti készítmények rendszerint a telítési határig „tölthetők fel” xenonnal. Azonban nagyon kis koncentrációk is lehetségesek, feltéve például, hogy az intravénás kezelés során a farmakológiai aktivitás továbbra is megfigyelhető. 10% olajos emulzió esetén könnyen lehetséges a 0,3-2 ml xenon/ml emulzió koncentráció elérése. Természetesen nagyobb értékek elérése is lehetséges, például 3, 4, 5, 6 vagy 7 ml xenon/ml emulzió. Ezek az olajos emulziók legalább gázbiztos tartályokban tárolva megfelelően stabilak, a xenonnak hagyományos tárolási idő alatt gázként nem szabadulnak fel. Egészen meglepő, hogy ezek az emulziók túlnyomáson tölthetők a xenon magas koncentrációjával, és még ezek az emulziók is eléggé stabilak maradnak.

Az inért gáz oldhatósága az emulziókban úgynevezett oldhatósági aktivátorok (promoterek) alkalmazásával növelhető, ilyenek a kisebb lipofil vegyületek, amelyeknek lehet vagy nincs gyógyászati hatásuk (molekulatömegük körülbelül 30 és körülbelül 1000 közötti; az n-oktanol/víz megoszlási hányadosuk előnyösen

HU 224 985 Β1

500-nál nagyobb). Azt találtuk, hogy az aromás vegyületek, így a 2,6-dialkil-fenolok (például a 2,6-diizopropil-fenol) szignifikánsan javítják az emulziók telítési kapacitását az inért gázokra nézve.

Nagyszámú, a technika állásához tartozó dokumentum ismertet gázt tartalmazó kontrasztanyagot, különösen ultrahangos tanulmányok kapcsán vagy magmágneses rezonancián alapuló spektrometriában. Az ilyen kontrasztanyagok egyik fontos tulajdonsága az, hogy egy elkülönülő fázis alakul ki, amely nagyon apró gázbuborékokból áll össze (vagy gázzal töltött gömbökből) (amelyeket többek között a WO-A-96/39197, US-A-5088499, US-A-5334381, WO-A-96/41647 közzétételi iratok ismertetnek). Ezen iratok nagyszámú gázt javasolnak, ezek közé tartozik különösen a levegő, nitrogén, szén-dioxid, oxigén és általánosságban az inért gázok (azaz a hélium, argon, xenon és neon). Egyedül az EP-B-0357163 számú iratban szerepel egyértelműen, hogy különösen a xenontartalmú közegek alkalmazhatók röntgenkontrasztanyagként. Ebben a dokumentumban is kiemelik, hogy az injektálható oldatnak gázbuborékokat kell tartalmaznia. Továbbá a WO-A-95/27438 számú nemzetközi közzétételi irat xenon alkalmazását ismerteti egy nemesgáz magmágneses rezonancia segítségével végzett leképezőmódszerében. Azonban nincs semmilyen konkrét utalás arra, hogy a xenonnak érzéstelenítő- vagy fájdalomcsillapító hatása volna kontrasztanyagként vagy spektrometria során történő alkalmazásakor. Alapjában véve egy ilyen hatás nem kívánatos is lehet. Azonkívül a gázkoncentráció a kontrasztanyagban olyan alacsony, hogy a farmakológiai hatáshoz szükséges koncentráció határértékét nem éri el. Következésképpen a kontrasztanyagok mint olyanok vagy a spektrometriában alkalmazott készítmények nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.

A készítmény lipidfázisát, amely felveszi a gázt, azaz amely feloldhatja és/vagy diszpergálhatja a gázt, elsősorban az úgynevezett zsírok alkotják, amelyek lényegében hosszú szénláncú és közepes szénláncú zsírsavak észterei. Ezek 8-20 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen zsírsavak. Azonban legfeljebb 30 szénatomos ω-3 vagy ω-6 zsírsavakat is alkalmazhatunk. Megfelelő észterezett zsírsavak különösen a növényi olajok, például a gyapotmagolaj, szójababolaj, bogáncsolaj, halolaj és hasonlók. Ezen természetben előforduló olajok legfontosabb alkotóelemei a zsírsav-trigliceridek. Az úgynevezett „olaj a vízben” emulziók alakjában elkészített készítmények különösen fontosak. A zsír aránya az emulzióban szokásosan 5-30 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg%. Általában azonban egy emulgeálószer van jelen a zsírral együtt, ilyen emulgátorok a szójafoszfatidok, a zselatin vagy a tojásfoszfatidok. Az ilyen emulziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a vízzel nem elegyedő olajat vízzel emulgáljuk emulgátor jelenlétében, amely általában egy felületaktív szer. A vízzel együtt egyéb poláris oldószerek is jelen lehetnek, mint például az etanol és a glicerin (propilénglikol, hexilénglikol, polietilénglikol, glikol-monoéterek, valamilyen vízzel elegyedő észter stb.). Az inért gázt már egy korábbi eljárási lépésben a lipidfázisba keverhetjük. A legegyszerűbb esetben azonban az előkészített emulziót telítjük a xenonnal. Ez különböző hőmérsékleteken mehet végbe, például 1 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ebben az esetben alkalmanként hasznos, ha az emulziót tartalmazó edényt nyomás alá helyezzük, például 800 kPa vagy ennél nagyobb nyomás alá.

A találmány szerint olajtartalmú emulziókat is alkalmazhatunk, így például az intravénás táplálásban használt ilyen emulziókat. Ezek az olajos emulziók lényegében megfelelő olaj alapanyagból (szójaolaj vagy napraforgóolaj) és egy jól elviselhető emulgeálószerből (foszfatidok) állnak. Általánosan alkalmazott olajos emulziók az Intralipid®, Intrafat®, Lipofundin®S és a Liposyn®. Az ilyen olajos emulziókkal kapcsolatban részletesebb információk a G. Kleinberger és H. Pmperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3 irodalmi helyen találhatók. Az olajos emulziók általában adalék anyagokat is tartalmaznak, amelyek a liposzómák formájában jelen lévő olajos fázist körülvevő vizes fázis ozmolaritását teszik a vérrel megegyezővé (izotóniássá). Erre a célra a glicerin és/vagy xilit alkalmazható. Továbbá gyakran hasznos, ha egy antioxidánst adunk az olajos emulzióhoz, hogy megakadályozzuk a telítetlen zsírsavak oxidációját. Erre a célra különösen az E-vitamin (DL-tokoferol) alkalmas.

Lipidfázisként különösen előnyösek az előzőekben említett trigliceridekből, vagy általában az úgynevezett foszfolipidmolekulákból kialakítható úgynevezett liposzómák, különösen „olaj a vízben” emulziók esetében. A foszfolipidmolekulák általában egy vízoldható részből, amelyet legalább egy foszfátcsoport alkot, és egy zsírsavból vagy zsírsav-észterből származó lipidrészből állnak.

Az US-A-5 334 381 számú közzétételi irat részletesen illusztrálja, hogy a liposzómák hogyan telíthetők gázzal. Nagyon általános formában egy készüléket megtöltünk a liposzómákkal, azaz egy „olaj a vízben” típusú emulzióval, majd a gázt tartalmazó készüléket nyomás alá helyezzük. Az eljárás során a hőmérsékletet 1 °C-ra csökkenthetjük. A gáz a nyomás alatt fokozatosan feloldódik és bejut a liposzómákba. A nyomás felszabadulásakor apró gázbuborékok alakulhatnak ki, de ezeket már magukba zárták a liposzómák. A gyakorlatban ilyen módon lehetséges, hogy a xenongázt vagy más gázokat például egy olajos emulzióban tartsuk túlnyomásos körülmények között. Az ilyen készítmények szintén alkalmazhatók a találmány szerint, feltéve, hogy a liposzómákon kívül nem képződik egy külön gázfázis, és azzal a feltétellel, hogy a kívánt gyógyászati hatás következzen be.

A liposzómákat alkotó lipidek természetes vagy szintetikus eredetűek lehetnek. Az ilyen anyagok példái a koleszterin, foszfatidil-kolin, foszfatidil-etanolamin, foszfatidil-szerin, foszfatidil-glicerin, foszfatidil-inozit, szfingomielin, glikoszfingolipidek, glükolipidek, glikolipidek stb. A liposzómák felületét ezenkívül polimer segítségével módosíthatjuk, például polietilénglikollal.

HU 224 985 Β1

A találmány szerinti készítmények így sok előnnyel rendelkeznek, (gy megfigyelhető volt, hogy a találmány szerinti készítmény beinjektálása után gyakorlatilag azonnali érzéstelenítőhatás jelentkezett, amely az eddig ismert injektálható érzéstelenítőszerekkel ellentétben könnyen szabályozható. Azonban a találmány szerinti készítménynek nemcsak érzéstelenítőhatása van, hanem egyidejű fájdalomcsillapító és ébredéskor jó közérzetet adó hatása is tapasztalható. A szervezetből történő kiválasztódása kizárólag a lélegzéstől függ. Azonkívül az intravénás érzéstelenítés alkalmazásával a xenonkoncentráció könnyen mérhető a kilélegzett levegőben. Az érzéstelenítés ellenőrzése, amely ezen a módon megvalósítható, a hagyományos intravénás érzéstelenítéssel mostanáig nem volt lehetséges.

A találmány ily módon egy lipofil inért gázt gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazó gyógyhatású folyékony készítményt szolgáltat, azzal a kikötéssel, hogy a kontrasztanyagként vagy spektrometriás célra használt készítményeket kizárjuk. Ebben az esetben a gyógyászatilag hatékony alatt az érzéstelenítőként (enyhe érzéstelenítőként), fájdalomcsillapítóként, izomlazítóként és/vagy gyulladásgátlóként hatékony jelentést értjük. A találmány szerinti készítmény gyógyászati hatékonysága különösen a központi idegrendszerre kifejtett szisztemikus hatásra vonatkozhat.

Az enyhe érzéstelenítőhatás eléréséhez például a xenonterhelés értéke a gyógyszerkészítményben körülbelül 0,2-0,3 ml xenon/ml emulzió lehet. Ez azt jelenti, hogy érzéstelenítő- és/vagy nyugtatóhatás biztosítható legalább 0,2 ml xenon/ml emulzió xenonkoncentrációjú készítmények esetében. A gyulladásgátló hatás már 0,1 ml/mi emulzió esetén megfigyelhető. Megfigyeltük, hogy folyamatos infúzióval 30 másodperc után a 0,3 ml xenon/ml emulzió koncentrációjú emulzió 20 ml mennyisége egy körülbelül 85 kg tömegű beteg esetén enyhe érzéstelenítő állapotot idéz elő. Amikor magas perfluor-karbon-tartalmú, 1-4 ml xenon/ml emulzió koncentrációval dolgozunk, érzéstelenítés előidézésére például ennek az emulziónak a 20 ml-ét 30 másodpercen keresztül adagolhatjuk infúzióval. Egy legalább 7,5 ml/perc infúziós sebesség elegendő lehet az érzéstelenítés fenntartásához. Ily módon összesen 470 ml emulziót használhatunk fel egy 1 óra hosszat tartó műtéthez (indításként: 20 ml; fenntartás: 450 ml). 3 ml xenon/ml emulzió xenontartalom 1410 ml xenontérfogatnak felel meg, azaz a belélegzéses érzéstelenítés során elfogyasztott xenon mennyiségének töredéke (85 kg-os testtömeggel számolva ez óránként 16,6 ml/kg fogyasztás lenne).

Mindenesetre a szakember a fokozatos megközelítés módszerének segítségével könnyen meghatározhatja a hatékony xenonkoncentrációt. Ahogyan arra az előzőekben rámutattunk, a találmány szerinti folyékony készítményben az emulzió vagy a lipidfázis jelenlétének hatása van a farmakológiai hatásra. Ilyen módon a fent megadott koncentrációhatárok hatásosak lehetnek a 10-40% (tömeg/térfogat) lipid- vagy fluor-karbonemulziókat tartalmazó készítmények esetén. Azonban a jelen találmány olyan emulziókra is vonatkozik, amelyek több mint 40% (tömeg/térfogat) és legfeljebb 125% (tömeg/térfogat) mennyiségben tartalmaznak például szénhidrogén-vegyületeket, például azok fluortartalmú és/vagy klórtartalmú származékait. Az ilyen emulziókkal a folyékony készítmény telítési kapacitása jóval magasabb lehet, mint a fent említett határok. Másrészt, ahogy azt az előzőekben leírtuk, ilyen módon az emulziók a folyékony készítményben található xenon hatékonyságát befolyásolják. így bizonyos jelek szerint a szükséges xenonkoncentráció drasztikusan alacsonyabb lehet.

Ilyen módon a találmány szerinti készítmény bármilyen ismert belélegzéses érzéstelenítőszerrel kombinálható, azaz intravénás beadást kísérhet inhalációs érzéstelenítés. A dinitrogén-oxiddal vagy xenonnal és/vagy más érzéstelenítőszerekkel (így halotánnal, dietil-éterrel, szevofluránnal, deszfluránnal, izofluránnal, Ethrane-nal stb.) történő kombinált alkalmazásban a felhasznált inhalációs érzéstelenítőszer mennyisége vagy koncentrációja csökkenthető.

Ezenkívül lehetséges - és bizonyos körülmények között előnyös is -, ha a készítmény az ínért gázon kívül más farmakológiailag aktív szert is tartalmaz. Ez például egy intravénásán adható nyugtatószer vagy érzéstelenítőszer lehet. Attól függően, hogy ez a szer vízoldható-e vagy zsíroldható-e, a vizes fázisban vagy a xenonnal együtt a lipidfázisban jelenik meg. Erre a célra különösen alkalmasnak találtuk a 2,6-diizopropil-fenolt, amely hatásos érzéstelenítőszer (1,5-20 mg/ml mennyiségben). Az etomidát 0,1-2 mg/ml koncentrációkban szintén alkalmas érzéstelenítőszer (Hypnomidate®, egy imidazol-5-karbonsav-származék). Ha az egyéb érzéstelenítőszereken kívül feloldott xenont is alkalmazunk, ez lehetővé teszi, hogy csökkentsük például az érzéstelenítéshez szükséges diizopropil-fenol vagy az etomidát koncentrációját. így például a találmány szerinti olajos emulzió 1 ml-e (amely körülbelül 0,1 g zsírt tartalmaz 1 ml emulzióra számítva) 2,5-20 mg

2,6-diizopropil-fenolt tartalmazhat, azaz például 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 vagy 20 mg-ot a xenonon kívül.

Azt találtuk, hogy a 2,6-diizopropil-fenol jelenléte több meglepő hatást ölel fel: 1. a 2,6-diizopropil-fenol adagolásával például az intralipidemulziók esetében a telítési kapacitás megnövekszik; 2. mind a 2,6-diizopropil-fenol, mind a xenon (inért gáz) esetében az érzéstelenítőhatás eléréséhez szükséges koncentráció alacsonyabb, a xenon fájdalomcsillapító hatása mégis megfigyelhető; 3. ez a beadási mód először teszi lehetővé a fájdalomcsillapítást magában foglaló TIVA (teljes intravénás érzéstelenítés) alkalmazását, elkerülve a technika állása szerinti akadályokat, többek között a mellékhatásokat és a szabályozás hiányát; 4. ez az első olyan alkalmazás, amelyben egy illő fájdalomcsillapító szert (xenon) intravénásán adnak be.

Nagy általánosságban az érzéstelenítő-, fájdalomcsillapító vagy nyugtatóhatású anyag, amely a xenonnal együtt van jelen, egy másik érzéstelenítőszer, fájdalomcsillapító, izomgörcsoldó vagy nyugtató lehet. Más alkalmas érzéstelenítőszerek például általában a barbiturátok (többek között a barbitál, fenobarbitál,

HU 224 985 Β1 pentobarbitál, szekobarbitál, hexobarbitál és a tiopentál) és az opioidok. Ismert fájdalomcsillapító szerek többek között a morfin típusú vegyületek, például a hidromorfon, oximorfon, kodein, hidrokodon, tebakon és heroin. A morfin szintetikus származékait szintén alkalmazhatjuk, például a petidint, levometadont, dextromoramidot, pentazocint, fentanilt és alfentanilt. Kevésbé hatásos fájdalomcsillapító szereket szintén alkalmazhatunk, ilyenek az antranilsavszármazékok (flufenamsav, mefenamsav), akrilsavszármazékok (diklofenak, tolmetin, zomepirac), aril-propionsav-származékok (ibuprofén, naproxén, fenoprofén, ketoprofén) és indol-ecetsav- vagy indén-ecetsav-származékok (indometacin, szulindak). Izomgörcsoldók alkalmazásánál a központi izomgörcsoldók jöhetnek számításba, például a baklofén, karizoprodol, klór-diazepoxid, klór-mezanon, klór-oxazon, dantrolén, diazepám, feniramidol, meprobamát, fenprobamát és orfenadrin. A találmány szerint alkalmazható nyugtatok többek között a benzodiazepinszármazékok, mint a triazolam, lormetazebán, klotiazepám, flurazepám, nitrazepám és flunitrazepám.

A találmány szerinti készítmény következésképpen több célt szolgál:

a) az érzéstelenítés intravénás előidézése (adott esetben segítőkomponensként 2,6-diizopropil-fenollal vagy etomidáttal);

b) kiegészítő intravénás adagolás xenonnal vagy más gázzal (például kéjgáz vagy deszflurán) történő belélegzéses érzéstelenítéssel párhuzamosan, az alkalmazott összes gáz mennyiségének számottevő csökkenését teszi lehetővé;

c) érzéstelenítés fenntartása meghosszabbított időtartamon túl, az inertgáz-tartalmú készítményt adott esetben csak kiegészítésként adjuk be például 2,6-diizopropil-fenollal vagy etomidáttal együtt; minthogy például ebben az esetben a diizopropil-fenol koncentrációja számottevően csökkenthető, lehetségessé válik a gyakorlatilag mellékhatásmentes meghosszabbított érzéstelenítés;

d) minthogy a xenonnak fájdalomcsillapító hatása van, lehetőség van arra, hogy egy inhalációs érzéstelenítőszerrel vagy intravénás érzéstelenítőszerrel kombináljuk, hogy csökkentsük vagy teljesen elkerüljük a kiegészítő fájdalomcsillapító szert;

e) az intravénás xenonkészítmények, függetlenül attól, hogy kombináljuk-e őket belélegzéses vagy intravénás érzéstelenítőszerekkel, csökkentik az izomgörcsoldó szükségletet addig a pontig, ahol teljesen nélkülözni lehet azokat.

Ahogyan az a fentiekből látható, a találmány nem korlátozódik az érzéstelenítésre mint alkalmazási területre. Az „érzéstelenítés” kifejezés magában foglalja mind az érzéstelenítés előidézését, mind annak fenntartását. A találmány szerinti készítményeknek ezenkívül fájdalomkiküszöbölő hatása is van, amely az érzéstelenítéssel kapcsolatban lényegessé válhat. Bizonyos körülmények között azonban a fájdalom kiküszöbölése, például a heveny és krónikus fájdalom terápia kapcsán szintén előtérbe kerül, és a kiegészítő enyhe érzéstelenítés vagy nyugtatóhatás egy bizonyos mértéke gyakran kívánatos. Enyhe érzéstelenítési dózis intravénás beadása hosszú időtartamon át (1 órától több napig) megnövekedett fájdalmat gátló hatást eredményez. A találmány szerinti készítmény érzéstelenítőszerként történő egyik különleges alkalmazási területe a sürgősségi gyógyászat. Ez gyakran igényel különösen rövid ébrenléti szakaszokat mély fájdalommentes érzéstelenítést követően. Másik példa a szívinfarktus sürgős kezelése. Ebben az esetben a találmány szerinti készítmény a szimpatikus tónus csökkentésére és a fájdalom enyhítésére szolgál. így a találmány szerinti hatóanyag nagy általánosságban a gyulladások és fájdalom elleni terápiában szintén alkalmazható. Egy további lehetőség többek között a találmány szerinti hatóanyag helyi alkalmazása.

Megfontolható kenőcsök, krémek (olajos emulzió vagy liposzóma) és hasonlók alkalmazása, amelyek például sérült szövetek kezelésére használhatók. Ezek a készítmények testüregekbe vagy ízületekbe is porlaszthatók farmakológiai hatás kiváltására.

A találmány szerinti kenőcsök és krémek különösen alkalmasak a fájdalom helyi csillapítására. A kenőcsöt ilyenkor a kezelendő területen alkalmazzuk, és kívánt esetben a sebet légmentesen lezárjuk. A találmány ennek megfelelően tapasz segítségével is alkalmazható, amely a találmány szerinti készítményt a sebre helyezendő oldalán hordozza, és egy hagyományos tapasz alakjában van elkészítve, amely kívánt esetben a másik oldalán légmentes lezárást biztosít.

A legtágabb értelemben a találmány inért gázt oldott vagy diszpergált alakban tartalmazó folyékony vagy gélszerű készítmény. Ahogy példaként az olajos emulzió alkalmazása kapcsán bemutattuk, a találmány szerinti folyékony vagy gélszerű készítményt az jellemzi, hogy a gyógyászati hatással rendelkező gázt egy finoman eloszlatott, külön fázisban feloldva tartalmazza. Rendszerint ez a külön fázis egy diszperzió vagy emulzió diszperz fázisa. Azonban a gázt tartalmazó külön fázis a folytonos fázis is lehet. A találmány szerinti készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a diszperz fázis mint olyan a gázt feloldó tulajdonsággal rendelkezik. A lipofil inért gáz használatának tekintetében az egyik lehetőség ezért az, hogy van egy olajos emulzió elkülönülő nagyon apró olaj(zsír)cseppekkel vagy liposzómákkal, amelyek az inért gázt oldott alakban tartalmazzák. Nagy általánosságban azonban kijelenthetjük, hogy a találmány szerinti készítmények előnyösen olyan emulziók, amelyekben a diszperz fázis tartalmazza az aktív gázt.

A jelen találmány egy további megvalósítási formája eljárás érzéstelenítés előidézésére, nyugtatásra, fájdalomcsillapításra, izomlazításra és gyulladást gátló kezelésre. Az ilyen kezelés során a folyékony készítményt rendszerint parenterális úton adjuk be a betegeknek. Ezenkívül a jelen találmány tárgyát képezi egy eljárás az érzéstelenítés fenntartására is a fent leírt folyékony készítmény beadásával. Ilyen módszer esetén a találmány szerinti folyékony készítmény beadása a leírt hatások gyors beindulását biztosítja. A találmány szerinti módszerek rendkívüli előnye ab7

HU 224 985 Β1 bán a tényben rejlik, hogy a folyékony készítmény hosszú időtartamokon át (több percig és órákig) adagolható anélkül, hogy például gyulladásos mellékhatásokat okozna.

Kísérleti rész

Olajos emulziók

A következő példákban olajos emulziókként a kereskedelemben kapható Intralipid-készítményeket (Pharmacia&Upjohn GmbH, Erlangen) használtuk. Ezek az emulziók lényegében szójaolajból, 3-sn-foszfatidil-kolinból (csirke tojássárgájából származó) és glicerinből állnak. Az lntralipid®10 olajos emulzió például az alábbi összetevőkből áll:

szójaolaj 100 g csirke tojássárgájából származó 3-sn-foszfatidil-kolin 6 g glicerin 22,0 g injekcióhoz használatos víz ad 1000 ml

A 8,0 pH-értéket nátrium-hidroxiddal állítjuk be. Energiatartalom/I: 4600 kJ (1100 kcal)

Ozmolaritás: 260 mOsm/l

Az Intralipid®20 olajos emulzió például az alábbi összetevőkből áll:

szójaolaj 200 g csirke tojássárgájából származó 3-sn-foszfatidil-kolin 12 g glicerin 22,0 g injekcióhoz használatos víz ad 1000 ml

A 8,0 pH-értéket nátrium-hidroxiddal állítjuk be. Energiatartalom/I: 8400 kJ (2000 kcal)

Ozmolaritás: 270 mOsm/l

A perfluor-karbon-emulziók xenonnal történő telítése

A perfluor-karbon-emulzió-sorozatokat készítettük vagy vásároltuk, majd ezeket xenonnal telítettük. A készítmények aktivitását állat- (nyúl) modellen ellenőriztük. Az emulziókat a fentiekben leírt Intralipid-készítményekkel azonos módon alkalmaztuk, azaz a kísérleti állatot a fülébe adott injekció (körülbelül 1 ml) segítségével gyorsan érzéstelenítettük.

Minden egyes emulziót főzőpohárba helyeztünk, és xenongáz átáramoltatásával telítettük.

Az alábbi perfluor-karbon-vegyületeket használtuk: perfluor-hexil-oktán (1), perfluor-dekalin (2), perflubron (C₈F₁₇) (3).

Az emulziók készítéséhez emulgeálószerként például tojássárgájából származó lecitint (Lipoid E100, Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 és Pluronic F68 anyagokat használtunk.

Az összes emulzió esetében megállapítottuk, hogy csak 40%-os perfluor-karbon-emulzió (tömeg/térfogat, azaz a perfluor-karbon-vegyület tömege az emulzió térfogatához viszonyítva) tudott 1-4 ml xenont felvenni 1 ml emulzióra számítva.

Kísérleti állatokon végzett tanulmányok A találmány szerinti készítmények hatékonyságának bemutatására 24 darab, 14-16 hetes és 36,4-43,6 kg tömegű malacon végeztünk kísérletet.

Az állatokat véletlenszerűen összesen 6 csoportba osztottuk be, és a hagyományos úton vagy a találmány szerinti emulziók segítségével érzéstelenítettük. Az érzéstelenítést minden csoportban egy kapszula pentobarbiton (8 mg/kg testtömeg) és buprenorfin (0,01 mg/kg testtömeg) intravénás injekciójával végeztük. Az érzéstelenítést hagyományos inhalációs érzéstelenítők (kéjgáz vagy xenon/oxigén elegy) segítségével vagy pentobarbiton és buprenorfin intravénás adagolásával folytattuk. Az egyik csoportban (összeha25 sonlító csoport) az érzéstelenítést 2,6-diizopropil-fenol (10 mg/l ml emulzió) intravénás adagolásával fenntartottuk. Az érzéstelenítés fenntartásához a malacok két csoportja (a találmány szerint), amely csoportonként 4 egyedet tartalmazott, óránként 1 ml/kg 10 tö30 meg%-os találmány szerinti, előzőleg xenonnal telített olajos emulziót tartalmazó intravénás infúziót kapott [körülbelül 0,6 ml xenon/ml emulzió; gravimetriás méréssel meghatározva; a magasabb arányú xenonmennyiséget az említett lntralipid®10 emulziók

5-7 bar közötti xenonlégkörben történő telítésével kaptuk (körülbelül 2,0 ml-ig)j. A második csoportban ezenkívül 7,5 mg/kg testtömeg/h 2,6-diizopropil-fenolt adagoltunk az olajos emulzióval.

A malacokat műtéti beavatkozásnak vetettük alá (standard műtét: a bal femoralis artéria felmetszése minden egyes csoportnál egyformán és minden kísérleti állaton), és feljegyeztük az adrenalinszintet, a pulzusszámot, az artériás vérnyomást és az oxigénfelvételt. Ezenkívül megállapítottuk, hogy mennyi ki45 egészítő pentobarbiton beadása szükséges ahhoz, hogy a fájdalomcsillapítást és az érzéstelenítés mélységét az egyes csoportokban a szükséges szintre hozzuk.

Táblázat

Csoport	Adrenalin (pg/ml)	Pulzusszám (min-1)	Artériás vérnyomás (mmHg)	VO2 (ml/perc)	Pentobarbiton- szükséglet (mg/kg/perc)
Összehasonlító csoport	60	115	110	410	0,25
134	120	105	391	0,36
112	105	115	427	0,31
85	98	101	386	0,42

HU 224 985 Β1

Táblázat (folytatás)

Csoport	Adrenalin (pg/ml)	Pulzusszám (min*1)	Artériás vérnyomás (mmHg)	VO2 (ml/perc)	Pentobarbiton- szükséglet (mg/kg/perc)
1. csoport	38	112	112	341	0,09
21	106	100	367	0,04
16	95	104	348	0,11
30	112	118	334	0,15
2. csoport	10	88	100	325	-
23	100	85	346	-
14	94	93	331	-
8	104	87	354	-

A hagyományos módon érzéstelenített csoportokra vonatkozó eredmények (a táblázatban nem szerepelnek) kiértékelései azt mutatják, hogy a xenon/oxigén eleggyel végzett érzéstelenítés határozottan kedvezőbb más módszerekhez képest. Meglepő módon az a két csoport, amely a találmány szerinti olajos emulzióval történő intravénás kezelést kapott (1. és 2. csoport), hasonlóan kedvező eredményeket mutatott, a

2,6-diizopropil-fenollal együtt történő kombinált kezeléssel további szignifikáns javulás érhető el (2. csoport), amit az alacsonyabb adrenalinszint mutat (kisebb stressz), és egyáltalán nincs szükség pentobarbitonra.

A táblázatban szereplő adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény kedvezőbb az összes jelenleg rendelkezésre álló intravénás érzéstelenítőnél, különösen a kiegészítő fájdalomcsillapító hatás következtében. így az 1. csoportban lévő malacok (10 tömeg%-os, xenonnal telített olajos emulzió) adatait összehasonlítva (az összehasonlító csoporttal összevetve), feltűnően kevesebb a stressz (adrenalinszint), alacsonyabb az oxigénfelvétel (VO₂) és alacsonyabb a pentobarbitonszükséglet (azaz jobb az érzéstelenítés). A technika állása szerinti intravénás érzéstelenítéshez viszonyított különbség még jobban megnyilvánul, ha a

2. csoport (10%-os olajos emulzió, amely 2,6-diizopropil-fenolt tartalmaz, és xenonnal van dúsítva) eredményeit az összehasonlító csoporttal hasonlítjuk össze. Ezek nemcsak a határozottan lecsökkent stresszt (adrenalinszint) mutatják. A jelentősen lecsökkent pulzusszám és az artériás vérnyomás alacsonyabb oxigénszükséglettel társulva lehetőséget nyújt a további pentobarbitonmennyiség elhagyására.

A perfluor-karbon-készítmények alkalmazását egy másik csoporton tanulmányoztuk (4 db 31,4 és 39,8 kg közötti testtömegű malacon). Ebben a kísérleti csoportban 2,1 ml xenon/ml emulzió xenontartalmú, 40%-os perfluor-karbon-emulziót használtunk. Az érzéstelenítés előidézésére és az intubációra a malacok 20 másodpercen keresztül 20 ml emulziót kaptak intravénásán (ez 1,34 ml xenon/testtömeg-kg értéknek felel meg). Az intubáció és a belélegzés után a xenont folya20 matosan intravénásán adagoltuk 30 percen keresztül, így a kísérleti állatok összesen 75 ml emulziót kaptak (10 ml xenon kg^_1óra^_1 értéknek megfelelően).

A következő táblázat az adrenalinszintre, a pulzusszámra, az artériás vérnyomásra és oxigénfelvételre kapott kísérleti eredményeket mutatja. Az eredmények azt mutatják, hogy a xenonterhelés és az infúziósebesség növelésével (több mint 5 ml/kg/óra) teljes érzéstelenítés érhető el a találmány szerinti hatóanyag egyedüli használatával. Összességében még azt is megállapítottuk, hogy az oxigénfogyasztás (VO₂) alacsonyabb, és az érzéstelenítés (adrenalinszint és pulzusszám) kevésbé megterhelő.

Adrenalin (pg/ml)	Pulzusszám (min*1)	Artériás vérnyomás (mmHg)	VO2 (ml/perc)
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Saját testen végzett kísérlet A jelen találmány feltalálója a találmány szerinti készítménnyel kísérletet végzett a készítmény hatékonyságának meghatározására. A kísérletben az Intralipid®10 olajos emulziót a fentiekben leírt módon xenonnal telítettük. Gravimetriás módszerekkel végzett meghatározások szerint az említett készítmény 0,7 ml xenont tartalmazott 1 ml emulzióban. Az érzéstelenedést 30 ml említett emulzió 20 másodperc alatt történő beadásával indukáltuk. Az érzéstelenedés azonnali megkezdődését figyeltük meg. Ezután az érzéstelenítést az említett emulzió 120 ml/óra sebességgel történő adagolásával tartottuk fenn. Körülbelül 20 perc után a folyékony készítmény adagolását leállítottuk. Körülbelül 30 másodperccel ezután a feltaláló visszanyerte az eszméletét, és röviddel a lefolytatott kísérlet után összehívta a kollégáit egy részletes megbeszélésre. A kísérlet

HU 224 985 Β1 során teljes érzéstelenedést, majd azt követő, spontán lélegzéssel járó érzéstelenítésfenntartást és nagyon jó fájdalomcsillapítást figyelt meg (lásd az alábbi táblázatot). A feltaláló arról számolt be, hogy nem érzett szédülést vagy más mellékhatásokat, amelyek általában a technika állása szerinti, jól ismert érzéstelenítőszerrel, mint például a 2,6-diizopropil-fenollal (propofol) történő érzéstelenítés után megfigyelhetők.

Idő (perc-1)	Vérnyomás	Mozgások	A has jégkockára történő reagálása	Észlelések
0	115/65	-	Van	-
+20 másodperc	110/70	-	Nincs	Érzéstelenedés
5	110/75	Nincs	Nincs	Érzéstelenedés
10	115/75	Nincs	Nincs	Érzéstelenedés
15	115/80	Nincs	Nincs	Érzéstelenedés
20	120/75	Nincs	Nincs	Érzéstelenedés
+30 másodperc	120/75	Van	Nincs	Ébredés
25	120/80	Van	Van	Ébredés

A kísérletet háromszor ismételtük meg, gyakorlatilag egyforma eredményeket figyeltünk meg.

A fenti kísérletekben semmilyen akut vagy szemmel látható mérgező hatás nem volt megfigyelhető.

A találmány további megvalósítási formái

A xenontartalmú emulziókkal történő további tanulmányok után azt tapasztaltuk, hogy a találmány messze felülmúlja a nemesgázok, így a xenon és kripton alkalmazhatóságát. Az érzéstelenítés szakterületén állandó vita van arról, hogy belégzéses vagy intravénás érzéstelenítést kell-e alkalmazni (J. Clin. Anesth., vol. 8, 1996. május). Nevezetesen, néhány szakember még mindig úgy gondolja, hogy a belélegzéses érzéstelenítés mérhetetlenül kedvezőbb, mint az intravénás érzéstelenítés. Az utóbbival az a probléma, hogy a mellékhatások, az altatás mélysége és a ki- és belélegzés! koncentráció nem teljesen szabályozhatók. Mindenesetre a mai napig még senki sem tett javaslatot a belégzéses érzéstelenítőszerek intravénás érzéstelenítésben hatóanyagként történő felhasználására. Ebben az összefüggésben az érzéstelenítés kifejezés az eszmélet elvesztésére, és nem csak helyi hatásra vonatkozik.

Belégzéses érzéstelenítés céljára a technika állása szerint bizonyos illófolyadékokat használnak fel, mint például a halotánt (CF₃-CHBr), valamint étereket és halogénezett étereket, mint például metoxi-fluránt, enfluránt és izofluránt. Ezek a vegyületek környezeti hőmérsékleten (20 °C, standard nyomás) folyékonyak, de illóak. Az ilyen belégzéses érzéstelenítőszereket gyakran más gázokkal közösen alkalmazzák, például kéjgázzal együtt.

Az US-A-4622219 számú közzétételi irat azt ismerteti, hogy a dimirisztoil-foszfatidil-kolin monomolekuláris rétegével bevont metoxi-flurán általános érzéstelenítőszer mikrocseppjei betegeknek intradermálisan vagy intravénásán beadhatók helyi érzéstelenítés előidézésére. Ebben a hivatkozásban azonban hangsúlyozzák, hogy ez csak helyi hatás. A hivatkozás problémája az volt, hogy megoldja azt a helyi sérülést, amelyet a bőrbe vagy más szövetekbe egy szerves fázis beinjektálása okoz. A hivatkozás azt javasolja, hogy bizonyos vegyületekből készült réteggel kell ellátni azt, hogy elkerüljék a szerves fázissal történő elegyedést. Ahogyan a példákban bemutatták, az említett vegyület mennyisége soha nem haladja meg a kész mikrocseppeket tartalmazó készítmény körülbelül 1 tömeg/térfogat%-át.

Egy tágabb megfogalmazás szerint a jelen találmány célja, hogy olyan folyékony készítményt szolgáltasson, amely az általános érzéstelenítés során alkalmazható.

Ezt a feladatot egy olyan folyékony készítmény segítségével oldjuk meg, amely legkevesebb 5 tömeg%-os emulzióból/diszperzióból áll, és az I, II, III vagy IV általános képletű vegyületek érzéstelenítés szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza:

Rí R4

I I

R₂-C-X-C-Rs ⁽ⁱ⁾

I I

R3 Re

Rí

I

R₂-C-R4 (II)

I

R₃

Rí R₃ \ /

C=c / \

R₂ R4

R₁-C=C-R₂ (IV)

HU 224 985 Β1 ahol Ri-R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és X jelentése egy egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom, azzal a feltétellel, hogy az említett vegyület (I—IV) szó- 5 bahőmérsékleten (20 °C) folyékony vagy gáz-halmazállapotú, és olaj/víz megoszlási hányadosa 20 körüli (n-oktanolban, 20 °C hőmérsékleten).

Érzéstelenítőszerként hatásos vegyületek lehetnek például az éterek, mint a dietil-éter, divinil-éter, deszflu- 10 rán, szevoflurán, metoxi-flurán, enflurán és izoflurán. Halogénezett szénhidrogének lehetnek a kloroform, etil-klorid, triklór-etilén és halotán. Továbbá megemlíthetjük az érzéstelenítőszerként hatásos szerves gázokat, így az etilént, ciklopropánt és az acetilént. 15

Az R^Rg szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot és halogénatomot jelentenek. A halogénatomok közül különösen előnyös a fluor-, bróm- és jódatom. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok szubsztituáltak lehetnek, különö- 20 sen az említett halogénatomokkal. Továbbá két csoport, például R-| és R₄ összekapcsolódhat 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkotva (amely szintén tartalmazhat egy heteroatomot, így oxigénatomot vagy kevésbé előnyösen kénatomot). 25

Előnyösen 50-1000 olaj/víz megoszlási hányadossal rendelkező vegyületeket használunk. Például az enfluránnak 120 és a metoxi-fluránnak 400 az olaj/víz megoszlási hányadosa.

Meglepő, hogy az ilyen készítmények intravénásán 30 alkalmazhatóak, és általános érzéstelenítő- és nyugtatóhatással is rendelkeznek nem csak helyileg. Ez a hatás különösen meglepő az US-A-4 622 219 iratban foglaltak fényében, amely például a metoxi-flurán különösen magas koncentrációit ajánlja. 35

Különösen fontos a magas lipidtartalom a találmány szerinti készítményben. Megállapítottuk, hogy a készítmény lipidhányada kritikus, és így a találmány szerint a készítmény lipidhányadának legalább 5 tömeg%-nak kell lennie. A találmány szerint a körülbelül 10-40 tö- 40 meg% lipidet tartalmazó olajos emulziók alkalmazása az előnyös.

A találmány szerint az ismert olyan illófolyadékok alkalmazása az előnyös, amelyeket a technika állása szerint belégzéses érzéstelenítőszerként alkalmaznak. Ezek a vegyületek tisztán vízoldható vegyületek, amelyeket a vérsejtekhez és fehérjékhez kötve visznek át a véráramon. Eddig még nem számoltak be arról, hogy az ilyen vegyületeknek folyékony készítményekben történő adagolása során központi idegrendszerre bármilyen hatásuk lenne.

A találmány szerinti készítmények könnyen elkészíthetők az előnyös folyékony vegyületek és egy már elkészített emulzió, mint például az lntralipid®10 vagy lntralipid®20 olajos emulzió összekeverésével. A készítmény egy előnyös előállítási módja szerint az összekevert alkotórészeket ultrahangkezelésnek vetjük alá.

Az emulziók különböző illő érzéstelenítőszerekkel történő telítése

Az alábbi illő érzéstelenítőszereket 1-5 ml mennyiségben összekeverjük 50 ml lntralipid®20 vagy Intralipid®10 emulzióval:

halotán, kloroform, dietil-éter, metoxi-flurán, enflurán, izoflurán, deszflurán, szevoflurán, divinil-éter.

Ezek a vegyületek azonnal feloldódnak az emulziókban anélkül, hogy elkülönülő fázist vagy csapadékot alkotnának. Alkalmanként az összekevert elegyeket melegíteni és keverni kell, vagy rövid időre ultrahanggal kell kezelni.

A készítmények hatékonyságát laboratóriumi patkányokon teszteltük. Az érzéstelenítőkészítményt intravénásán injektáltuk (0,5 ml). Különösen a halotán, enflurán és metoxi-flurán esetében figyeltünk meg azonnali érzéstelenítőhatást. Az összes laboratóriumi patkány túlélte a tesztet.

Ezenkívül a feltaláló saját magán végzett kísérletet. 5 ml intravénás infúziót kapott (40 ml, 1 ml halotánt tartalmazó lntralipid®10 emulzió). A készítmény injektálása után az érzéstelenítőhatás azonnali megindulása volt megfigyelhető.

Claims (14)

1. Folyékony készítmény emulzió formájában, érzéstelenítés előidézésére és/vagy fenntartására, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz érzéstelenítőként hatékony koncentrációban.

2. Folyékony készítmény emulzió formájában, nyugtatás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz nyugtatóként hatékony koncentrációban.

3. Folyékony készítmény emulzió formájában, fájdalomcsillapítás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz fájdalomcsillapítóként hatékony koncentrációban.

55

4. Folyékony készítmény emulzió formájában, izomgörcsoldás előidézésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil inért gázt tartalmaz izomgörcsoldóként hatékony koncentrációban.

5. Folyékony készítmény emulzió formájában, gyul60 ladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy lipofil

HU 224 985 Β1 inért gázt tartalmaz gyulladáscsökkentő szerként hatékony koncentrációban.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy xenont tartalmaz oldott vagy diszpergált formában. 5

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy perfluor-karbon-emulzió formájú.

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy „olaj a vízben” emulziót 10 vagy liposzómás emulziót magában foglaló olajos emulzió.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy további farmakológiailag aktív szer van jelen oldott formában. 15

10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer egy érzéstelenítőszer, fájdalomcsillapító szer, nyugtatószer vagy izomgörcsoldó, amelyet intravénásán kell beadni.

11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer

2,6-diizopropil-fenol, etomidát vagy ezek valamilyen származéka.

12. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további, farmakológiailag aktív szer fentanil vagy alfentanil.

13. Infúziós szer érzéstelenítéshez, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmaz.

14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti xenontartalmú folyékony emulzió alkalmazása érzéstelenítés előidézésére és/vagy fenntartására alkalmas készítmény előállítására.