JPH10251142A - 脂肪親和性不活性ガスを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 麻酔や、鎮静、鎮痛、筋弛緩の誘発または導
入に利用できる液体製剤を提供する。麻酔や、鎮静、鎮
痛、筋弛緩の誘発、および炎症治療のための新しい方法
を提供する。 【解決手段】 脂肪親和性不活性ガスを溶解または分散
形態で含む製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬理学的有効濃度
の脂肪親和性不活性ガスを含む液体製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】脂肪親和性不活性ガスは、脂肪に一定の
溶解度を有する不活性ガスである。これは、例えば、約
０．０５以上の油・ガス分配係数（クリプトンでは０．
５、アルゴンでは０．１５、キセノンでは１．９）とし
て表される。典型的には、この様な係数の測定にはｎ−
オクタンまたはオリーブ等の油が使用される。あるい
は、不活性ガスの脂肪親和性は、いわゆるオストワルト
溶解度（Gerald L. Pollack et al. in J. Chem. Phys.
90 (11), 1989, 「シクロアルカン、酸およびアルカナ
ルを含む４５の有機溶媒へのキセノンの溶解度」）を参
照して定義することもできる。オストワルト溶解度は、
平衡状態にある液体溶媒中ガス分子溶解濃度対ガス相中
ガス分子濃度比である。従って、キセノンの２５℃にお
けるｎ−ヘキサンへのオスタワルト溶解度は約４．８で
ある。従って、ここでは脂肪親和性という言葉は、２５
℃におけるｎ−ヘキサンへのオストワルト溶解度が約
０．２以上のガスまたはガス混合物（標準条件下の）と
定義する。

【０００３】薬理学的または薬剤学的に有効とは、ここ
では患者において鎮静薬、麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症薬ま
たは筋弛緩薬として作用できる液体製剤中の濃度を意味
するものと理解される。

【０００４】キセノンが特に吸入麻酔薬として検討され
ている。この不活性ガスが麻酔および鎮痛作用を有する
からである。キセノンは非常に高価で、吸入麻酔薬とし
て利用するには消費量が多くなくてはならず、ガスを用
いる治療法は技術料も非常に高いため、キセノンを用い
る麻酔は広くは受け入れられていなかった。しかし、他
のガス麻酔薬と比較して、キセノンガスによる麻酔には
明らかな利点があるため、このガスをより簡単で安価な
方法により入手するか、あるいは呼気から回収すること
により、キセノンを大規模に利用する方法を促進する試
みがなされている。

【０００５】キセノンは、無色、無臭、無味の原子番号
５４の単原子不活性ガスである。キセノンは空気よりも
５倍以上密度が高い。自然界に存在するキセノンは、例
えば、同位元素１２４、１２６、１２８、１２９、１３
０、１３１、１３２、１３４、１３６等の同位体も含ま
れる。キセノン１１４、キセノン１３３、キセノン１４
２の様な合成同位元素も公知である。これらの同位元素
は、１．２秒から約４０日間の半減期で分解する。本発
明は、半減期の短いキセノンの放射性同位元素は取り扱
わない。

【０００６】キセノンを吸入麻酔薬として使用する場
合、麻酔作用を発揮するには非常に大きな量を必要とす
る一方で、患者の吸気中に少なくとも２１％の酸素を供
給するために、吸入濃度は７０％あるいは多くても７９
％に限定される。これによってある程度の麻酔および鎮
痛作用は得られるが、それ自体では、患者に十分な全身
麻酔を確実に施すには不十分である。従って、更に鎮静
剤あるいは静脈内麻酔薬および鎮痛薬を追加しなくては
ならない。腹腔内または胸腔内手術操作の場合には、筋
弛緩薬も追加しなくてはならない。

【０００７】注入麻酔薬として脂肪親和性不活性ガスを
含む液体製剤の使用が今までに試みられたかどうか知ら
れていない。例えば、鎮痛または鎮静等のその他の医用
目的にこの様な製剤が使用されたかも知られていない。

【０００８】ドイツ特許公報ＤＥ−Ａ−３９４０３８９
号は、ガス本来の飽和度を超える濃度のガスを含む治療
薬を報告している。言及されているガスの中には、大気
中の酸素、オゾン、不活性ガスが含まれる。前記報告
は、この治療薬を救急医療とショック治療の目的に使用
すること、特にこの薬物を血液代用物と酸素輸送物質と
して注入により患者に投与する際に使用することを詳細
に説明している。４０ｍｇ／ｌまでの酸素を含む等張生
理食塩水は、この発明の薬物として特に示されている。
前記報告は不活性ガスの考えられる作用または不活性ガ
スを含む薬物の利用分野に関する情報は全く提供してい
ない。

【０００９】ドイツ特許公報ＤＥ−Ａ−１６６７９２６
号は、放射性ガスを含む薬剤学的に許容可能な塩溶液を
開示している。本願発明は、放射性ガスに関するもので
はない。

【００１０】ドイツ特許公報ＤＥ−Ｃ−４１００７８２
号は、注入溶液として患者に投与できる水性オゾン製剤
を報告している。しかし、前記報告は、オゾンがある種
の殺藻、殺細菌、殺真菌、殺胞子、殺ウイルス作用を有
することを報告している。前記報告は更に、オゾンが数
分の一秒以内に血液中の不飽和脂肪酸と反応することを
報告している。オゾンは速やかに分解するので、注入薬
は使用現場で調製する様推奨されている。

【００１１】吸入麻酔薬と同様に、注入麻酔薬も現在の
技術として報告されている。注入麻酔薬は、それ自体で
（ＴＩＶＡ）、あるいはガス麻酔薬と共に使用される。
現在使用されている静脈内麻酔薬の顕著な特徴の１つ
は、投与直後に効果が出現することであるが、通常多く
の欠点を呈する。これらの麻酔薬は、あるとしても弱い
疼痛抑制（鎮痛）作用しか発揮せず、コントロールが難
しいことを強調すべきである。従って、患者がすぐに意
識を失い、フェースマスクが不要であるという麻酔薬導
入時の患者の精神的保護の利点は、麻酔のリスクが高い
という欠点により相殺される。このリスクは、一旦麻酔
薬が注入されると、麻酔医はそれ以上何も有効な手を打
つことができず、従って、麻酔の経過は体内で起こるプ
ロセス、つまり、分散、酵素による分解および不活化と
肝臓と腎臓による排泄などによってのみ決定されるとい
う事実に主に依存している。注入麻酔薬の欠点は、評価
困難な副作用（例えば、血圧低下、徐脈、硬直、アレル
ギー反応）と、場合によっては重大なものとなる禁忌で
ある。公知の静脈内麻酔薬は、しばしば鎮静薬と筋弛緩
薬と共に投与されるので、後者は更に薬力学、特に半減
期をかなりの程度まで変える。全体的に見て、これによ
ってコントロールはますます難しくなる。

【００１２】麻酔は、催眠、鎮痛、筋弛緩から成る。し
かし、単独でこれらの麻酔薬の三要素を有効かつ安全に
達成できる、麻酔薬としての作用を発揮する静脈内投与
物質は存在しない。この目的は、活性物質を組み合わせ
て使用することにより達成される。現在公知の活性物質
は、薬力学と薬物動態の両者に関して、互いに影響し合
う副作用を有する。特に、副作用の増強があり、これは
麻酔において望ましくないばかりでなく、危険性もあ
る。特に、これらの副作用には、心臓、血管および心血
管調節機序に対する顕著な影響も含まれる。

【００１３】米国特許ＵＳ−Ａ−４６２２２１９号は、
静脈内投与可能な局所麻酔薬も開示している。この注入
可能な局所麻酔薬には、メトキシフランの様な気化可能
な麻酔薬を優位に含む小滴を含む。しかし、この注入溶
液は、局所麻酔薬としてのみ活性を有する。全身麻酔ま
たは患者の麻酔に関しては、記載も検討されていない。
これに関連して、メトキシフランはキセノンの様なガス
吸入麻酔薬の約４４０倍も活性が高いことを強調しなく
てはならない（活性は、１ａｔｍにおける麻酔薬の最小
肺胞濃度（ＭＡＣ）で表され、ＭＡＣ値は容量％として
表される。キセノンは７１、メトキシフランは０．１
６）。従って、前記欠点を示さない高活性の静脈内麻酔
薬の必要性は明白である。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、麻酔や、鎮静、鎮痛、筋弛緩の誘発または導入に利
用できる液体製剤を提供することである。本発明の更な
る目的は、炎症治療用液体製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、上記の従来の技術の欠点の全てま
たは一部を解決する麻酔を誘発または維持する注入薬を
提供することである。本発明の更なる目的は、製剤が麻
酔や、鎮静、鎮痛、筋弛緩を誘発するための非経口投与
による治療方法に関する。従って、麻酔や、鎮静、鎮
痛、筋弛緩の誘発、および炎症治療のための新しい方法
を提供することが、本発明の総合的な目的である。

【００１５】

【課題を解決するための手段】総合的見地から、本発明
は溶解または分散形態の脂肪親和性不活性ガスを含む液
体製剤を提供する。特に、本発明はキセノンまたはクリ
プトンのようなガスまたはその混合物の利用を企図して
いる。

【００１６】

【発明の実施の形態】下記に詳細に論じられるように、
本発明の製剤は、驚くべきことに中枢神経系に対する全
身作用を有する。

【００１７】キセノンに関して述べられているように、
吸入麻酔薬としての不活性ガスの使用には生理学的制限
があるのに対し、例えばキセノンの様な脂肪親和性不活
性ガスの静脈内投与の麻酔学的可能性は、完全に異な
る。これらによって、今まで認識されていなかった改
善、特に患者に対する安全性が確保できる。微量のキセ
ノンを含む製剤でさえも、顕著な麻酔および鎮痛作用を
引き起こす。これは全体として驚くべきことである。更
に、キセノンが心筋に対し副作用を持たないことも確立
されている。キセノンは心伝導系にも影響を及ぼさな
い。従って、不活性ガスは心律動または心筋の収縮性に
全く影響を及ぼさない。本発明の製剤は、患者において
完全な麻酔と鎮痛の両者を達成することが可能である。
そのため、その他の鎮静薬、麻酔薬または鎮痛薬の静脈
内投与の追加は必要ない。中枢性筋弛緩を達成する用量
を使用することも可能なため、筋弛緩薬の追加も不必要
である。（ただし、他の鎮静薬や麻酔剤、鎮痛剤、筋弛
緩薬を加えることができないわけではない。）従って、
麻酔の導入中に、患者は既に脂肪親和性不活性ガスによ
り麻酔、鎮痛および筋弛緩が起こっており、問題なく挿
管を実施できる。更に、喘息等の閉塞性肺疾患の患者に
おける吸入麻酔薬としてのキセノンの利用に関して、問
題が報告されているが、本発明は、この様な患者におけ
る問題も解決する。

【００１８】本発明の製剤の投与は、吸入麻酔薬として
キセノンを使用するのとは対照的に、必要投与量が少な
くて済み、麻酔効果の開始と回復がより迅速である。本
発明の液体製剤は、キセノンの性質と、恐らく本来の組
織への取り込みと分布を変化させる様に思われる。１つ
の説明として考えられるのは、液体製剤（すなわち、エ
マルジョン）は、血管内腔内のキセノン量を制限し、分
布容量を減少させる可能性がある。キセノンを液体製剤
の形態で投与した時の作用のもう１つの説明としては、
エマルジョンの小滴が、静脈内投与後、第一経路の肺へ
の取り込み範囲を縮小する、肺の通過を促進する、ある
いはその両者を引き起こす可能性がある。本発明は、例
えば、患者を更に鎮静させる必要がある場合、静脈内薬
物投与を追加して行うという新たな可能性を開くことが
できる。これには、特に血液濾過、血液透析濾過、血液
透析などの腎機能補充治療、体外膜による酸素供給また
は体外膜による二酸化炭素除去、および人工心肺が含ま
れる。この様な場合、キセノンはこれらの治療手技の一
部として患者に投与できる。本発明の製剤は、その時に
キセノンを追加注入することも、または血液にキセノン
を添加することもできる。

【００１９】本発明に従って、一定の脂肪親和性によ
り、上記のキセノンまたはクリプトンの様な脂溶性ガス
を容易に取り込むことができる液体製剤が提供される。

【００２０】血液代替物、特に過フルオロカーボンのエ
マルジョン（例えば、パーフルブロン：Perflubron）
は、この様な液体の例と見なすことができる。

【００２１】過フルオロカーボンは、特に肺内投与が可
能であるため、キセノンと共に投与されると、一方では
急性肺損傷の治療に使用でき、一方ではキセノンの薬理
作用に基づき麻酔、鎮静、または鎮痛作用の誘発にも使
用できる。一部は液体による換気のため、更に麻酔のた
め、または疼痛緩和のためのキセノンと共に過フルオロ
カーボンを肺内投与することは、重度の呼吸障害を治療
するための新しい方法である。これは従来の治療によっ
ては到達できない肺の虚脱した無気肺領域を再開し、こ
れによって再開されたガス交換のためのこれらの肺領域
が作製される。

【００２２】過フルオロカーボンは、静脈内投与も可能
であり、従って、過フルオロカーボンを基剤とする本発
明の製剤を、キセノンを用いる静脈内麻酔薬として使用
することができる。しかし、過フルオロカーボンは酸素
添加能も有し、同時に酸素を添加して、過フルオロカー
ボンを静脈内投与することができる。従って、麻酔を誘
発するだけでなく、麻酔の誘発と酸素の（補充的な）供
給を同時に行うことも可能である。従って、どの様な種
類の困難な挿管でも、従来定かでなかった患者の安全
性、すなわち低酸素症を避けて、実施することができ
る。

【００２３】多数のガスが、過フルオロカーボン化合物
への溶解度が高いことは一般に知られている。本発明の
過フルオロカーボンエマルジョンは、例えば、９０％
（重量／容量）までのパーフルブロン（Perflubron, Ｃ
₈ Ｆ₁₇）を含む。ニワトリの卵黄から得られるリン脂質
の様な乳化剤が更に必要である。本発明に従ってキセノ
ンを添加できるこれらの乳化剤は、例えば、J.A. Wahr
et al. in Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7に報告され
ている。

【００２４】適切なフルオロカーボンエマルジョンは、
この２０％ｗ／ｖから１２５％ｗ／ｖの高度にフッ素化
された炭化水素化合物を含み、これらには例えば、ポリ
フッ素化ビスアルキルエテン、フルオロデカリンまたは
過フルオロデカリン等の環式フルオロカーボン化合物、
フッ素化アダマンタン、またはフッ素化トリプロピルア
ミンおよびフッ素化トリブチルアミンの様な過フッ素化
アミンフルオロカーボンが挙げられる。例えば、１−ブ
ロモヘプタデカフルオロオクタン（Ｃ₈ Ｆ₁₇Ｂｒ）、１
−ブロモペンタデカフルオロヘプタン（Ｃ₇ Ｆ₁₅Ｂ
ｒ）、１−ブロモトリデカフルオロヘキサン（Ｃ₆ Ｆ₁₃
Ｂｒ）の様なモノ臭素化過フルオロカーボンの使用も可
能である。（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ₂ ）₂ ＯＣ
Ｆ（ＣＦ₃ ）₂ ，（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ₂ ）
₃ ＯＣＦ（ＣＦ₃ ），（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ
₂ ）₂ ＯＣＦ（ＣＦ₃ ）₂ ，（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ（ＣＦ
₂ ＣＦ ₂ ）₃ ＯＣＦ（ＣＦ₃ ），（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ
（ＣＦ₂ ＣＦ₂ ）Ｆ，（ＣＦ₃ ）₂ ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ
₂ ）₃ Ｆ，（Ｃ₆ Ｆ₁₃）₂ Ｏ等の過フッ素化アルキルエ
ーテルまたはポリエーテルを含むその他の化合物も使用
できる。

【００２５】上記過フルオロカーボンの塩素化誘導体も
使用できる。上記過フルオロカーボン製剤の添加能もか
なり高い。例えば、１から１０ｍｌ／ｍｌのキセノンの
添加は、最も簡単な方法により達成された。例えば、こ
れらの製剤は、それらにガスを通過させることによっ
て、簡単に不活性ガスを添加することができる。本発明
の液体製剤に含められるガスの容量は、本技術に精通す
る者にとって公知の簡単な方法により測定でき、例え
ば、重量測定またはその他の分析方法、あるいは、Gera
ld L. Pollack により報告されているように（上記参
照）、放射性キセノン（すなわちキセノン１３３）を用
いる対照測定等により測定できる。

【００２６】本発明は、脂質相に溶解または分散された
脂肪親和性不活性ガスを含む（脂肪）エマルジョンも提
供する。

【００２７】相当量のキセノンを（脂肪）エマルジョン
に加えることができることが見いだされている。従っ
て、最も簡単な方法によってさえも、キセノンを１ｍｌ
のエマルジョンあたり０．２から１０ｍｌの濃度で溶解
または分散することができる（濃度は標準条件、すなわ
ち２０℃、通常の気圧に関するものである）。キセノン
の濃度は、多くの因子、特に脂肪または脂肪親和性物質
の濃度に依存する。原則として、本発明の製剤は、飽和
限界までキセノンを「添加」できる。しかし、例えば、
静脈内投与でなお薬理作用が認められるならば、非常に
低濃度も可能である。１０％脂肪エマルジョンの場合、
キセノン濃度をエマルジョン１ｍｌあたり０．３から２
ｍｌにすることは簡単にできる。キセノン濃度を、例え
ばエマルジョン１ｍｌあたり３、４、５、６または７ｍ
ｌのより高濃度にすることも勿論できる。これらの脂肪
エマルジョンは、少なくとも気密容器内では、十分安定
で、従来の保存期間にわたり気体として遊離されること
はない。これらのエマルジョンは、非常に高圧で高濃度
のキセノンを添加することができ、それでもなおこれら
のエマルジョンが十分安定であることは、非常に驚くべ
きことである。

【００２８】本技術に関する多数の文献が、ガスを含む
造影剤、特に超音波検査または核磁気共鳴分光法のため
の造影剤を報告している。この様な造影剤の本質的な特
徴は、非常に小さな気泡（場合によっては、気体が満た
された風船など）から構成される分離相が形成される点
である（特に、国際公開公報ＷＯ−Ａ−９６／３９１９
７，米国特許ＵＳ−Ａ−５０８８４９９号とＵＳ−Ａ−
５３３４３８１号，国際公開公報ＷＯ−Ａ−９６／４１
６４７を参照）。特に空気、窒素、二酸化炭素、酸素お
よび総括的に不活性ガス（即ち、ヘリウム、アルゴン、
キセノンおよびネオン）を含む多くのガスが提唱されて
いる。ヨーロッパ特許公報ＥＰ−Ｂ−０３５７１６３号
だけが、異なる観点から、キセノンを含む造影剤を特に
エックス線の造影剤として利用できることを開示してい
る。ここでも、注入可能な溶液は気泡を含んでいなくて
はならないことが強調されている。更に、国際公開公報
ＷＯ−Ａ−９５／２７４３８号は、核磁気共鳴により希
ガスの画像化法におけるキセノンの利用を開示してい
る。しかし、キセノンを造影剤または分光法に使用する
際、キセノンが鎮痛または麻酔作用を発揮するとは全く
報告されていない。事実、この様な作用は望ましくない
ものでもある。更に、造影剤中のガス濃度は僅かでもあ
り、薬理作用の限界濃度には達しない。従って、この様
な造影剤、あるいは分光法に使用される処方は、本特許
出願においては請求されていない。

【００２９】ガスを取り込む、すなわちガスを溶解また
は分散できる製剤の脂質相は、主にいわゆる脂肪で形成
され、前記脂肪は本質的に長鎖および中鎖脂肪酸エステ
ルである。この様な脂肪酸、飽和または不飽和脂肪酸
は、８から２０個の炭素原子を含む。しかし、３０個ま
での炭素原子を含むことが可能な、オメガ−３またはオ
メガ−６脂肪酸を使用することもできる。適切なエステ
ル化脂肪酸は特に植物油で、例えば、綿実油、大豆油、
アザミ油、魚油等である。これらの天然油の主成分は脂
肪酸トリグリセリド類である。いわゆる水中油エマルジ
ョン形態の製剤は特に重要で、エマルジョン中の脂肪の
比率は従来５から３０重量％で、好ましくは、１０から
２０重量％である。しかし、原則として脂肪と共に乳化
剤が存在し、証明された乳化剤は大豆ホスファチド、ゼ
ラチンまたは卵ホスファチドである。この様なエマルジ
ョンは、通常は表面活性剤である乳化剤の存在下に、水
と混合できない油を水と乳化することにより調製でき
る。その他の極性溶媒も水と共に存在することができ、
例はエタノールとグリセロール（プロピレングリコー
ル、へキシレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリコールモノエーテル、水と混合できるエステル、そ
の他）である。不活性ガスは、前の処理工程段階におい
て脂質相に既に組み入れておくこともできる。しかし、
最も簡単な例では、調製されたエマルジョンにキセノン
が添加される。これは種々の温度で可能で、例えば、１
℃から室温で可能である。この場合、エマルジョンを入
れた容器に例えば、８気圧以上の圧をかけることがしば
しば有用である。

【００３０】本発明に従って、経静脈栄養に使用される
様な脂肪エマルジョンを使用することができる。これら
の脂肪エマルジョンは、適切な脂肪基剤（大豆油または
ヒマワリ油）と耐用性が十分な乳化剤（ホスファチド）
を本質的に含む。一般に使用される脂肪エマルジョン
は、Intralipid^R 、Intrafat^R 、Lipofundin^R S 、Lipo
syn ^R である。これらの脂肪エマルジョンに関するより
詳細な情報は、G. Kleinberger and H. Pamperl, Infus
ionstherapie, 108-117(1983) 3 に認められる。脂肪エ
マルジョンは一般に、リポソームの形態で存在する脂肪
相を取り囲む水相の浸透圧を血液と等張にする添加剤も
含む。グリセロールおよび／またはキシリトールをこの
目的に使用することができる。更に、不飽和脂肪酸の酸
化を防止するために、抗酸化剤の添加がしばしば有用で
ある。ビタミンＥ（ＤＬ−トコフェロール）は、この目
的に特に適している。

【００３１】上記トリグリセリドから形成できるが、一
般に、いわゆるリン脂質分子からも形成できるいわゆる
リポソームは、特に水中油エマルジョンの場合には、脂
質相として特に有利である。

【００３２】米国特許ＵＳ−Ａ−５３３４３８１号は、
どの様にリポソームにガスを添加できるかを詳細に示し
ている。非常に一般的な観点から、装置をリポソーム、
すなわち水中油エマルジョンで満たし、次いで内部のガ
スにより装置に圧をかける。この処理工程において温度
を１℃の低温に下げることができる。ガスは加圧下に徐
々に溶解し、リポソーム内部に入る。加圧を止めると小
さな気泡が形成されるが、この段階でこれらはリポソー
ムに包まれている。従って、高圧条件下で脂肪エマルジ
ョン中にキセノンガスまたはその他のガスを保持するこ
とが実際可能である。分離ガス相がリポソーム外で形成
されず、望ましい薬理作用が発揮されるならば、この様
な製剤も本発明に従って使用できる。

【００３３】リポソームを形成する脂質は、天然でも合
成脂質でもよい。この様な物質の例は、コレステロー
ル、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
セリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル
イノシトール、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴ
脂質、グルコ脂質、糖脂質、その他である。リポソーム
の表面は、例えば、ポリエチレングリコールの様なポリ
マーにより更に変えることができる。

【００３４】従って、本発明の製剤は多くの利点を有す
る。従って、本発明の製剤を注入後、実質的に速やかな
麻酔作用が起こり、他の注入可能な公知の全ての麻酔薬
とは対照的に、この麻酔作用は簡単にコントロールでき
る。しかし、本発明の薬物は、麻酔作用だけでなく、同
時に鎮痛作用と多幸作用を有する。体内からの排泄は専
ら呼吸に依る。更に、静脈内麻酔薬では、キセノン濃度
は呼気中で簡単に測定できる。この方法で達成できる麻
酔のコントロールは、従来の静脈内麻酔ではこれまで不
可能であった。

【００３５】従って、本発明は、薬理学的有効濃度の脂
肪親和性不活性ガスを含む液体医薬製剤を提供するが、
但し造影剤として、あるいは分光法に使用される製剤は
除く。薬理学的有効性とは、ここでは麻酔（準麻酔を含
む）、鎮痛、筋弛緩、鎮静および／または抗炎症作用を
維持するものと理解される。特に、本発明の薬理学的有
効性は、中枢神経系に対する全身作用に関係していると
思われる。

【００３６】準麻酔作用を達成するには、医薬製剤への
キセノン添加量はエマルジョン１ｍｌあたりキセノン約
０．２から０．３ｍｌであろう。これは、キセノン含有
量が少なくとも０．２ｍｌ／ｍｌエマルジョンの製剤に
関して鎮痛または鎮静作用が保証できることを意味す
る。抗炎症作用は、０．１ｍｌ／ｍｌエマルジョンで既
に観察できる。３０秒にわたる持続注入で、エマルジョ
ン１ｍｌあたり０．３ｍｌのキセノンを含む２０ｍｌの
エマルジョンが、約８５ｋｇの患者において準麻酔状態
を引き起こすことが観察された。エマルジョン１ｍｌあ
たり２から４ｍｌのキセノンを含む添加濃度が高い過フ
ルオロカーボンエマルジョンを用いる場合、麻酔を引き
起こすために、例えば、このエマルジョン２０ｍｌを３
０秒かけて注入できる。麻酔を維持するには、少なくと
も７．５ｍｌ／分の注入速度で十分であろう。従って、
１時間の手術には合計４７０ｍｌのエマルジョンが使用
される。キセノン含有量がエマルジョン１ｍｌあたり３
ｍｌの場合、これはキセノン容量１４１０ｍｌ、すなわ
ちに吸入麻酔で消費されるキセノンのほんの一部に相当
する（体重８５ｋｇに基づくもので、これは１時間に１
ｋｇあたり１６．６ｍｌの消費量となる。）

【００３７】どのようにしても、本技術に精通する者
は、試行錯誤で有効キセノン濃度を容易に決定できる。
前に指摘したように、本発明の液体製剤中のエマルジョ
ンまたは脂質相の存在が、薬理作用に影響を及ぼす。従
って、上記に示す濃度限界は、１０から４０％（重量／
容量）の脂質またはフルオロカーボンを含むエマルジョ
ンに関して有効である。しかし、本発明は、４０％ｗ／
ｖ以上、１２５％ｗ／ｖまでの例えば炭化水素化合物、
例えば、そのフッ素化および／または塩素化誘導体を含
むエマルジョンも企図している。この様なエマルジョン
では、液体製剤の添加能は、示された限界値を十分上回
ることが可能である。一方、上記の様に、エマルジョン
はそれ自体が液体製剤中のキセノンの有効性に影響を及
ぼす。従って、特定の適応にはキセノンの必要濃度は徹
底的に低くなる場合がある。

【００３８】従って、本発明の製剤は、公知の吸入麻酔
薬のいずれとも組み合わせることができる。すなわち静
脈内投与に吸入麻酔薬を組み合わせることができる。笑
気またはキセノン、またはハロタン、ジエチルエーテ
ル、セボフルラン、デスフルラン、イソフルラン、エス
ラン等のその他の麻酔薬と併用する場合、使用される吸
入麻酔薬の濃度または量は、特定の条件下に減らすこと
ができる。

【００３９】本製剤に不活性ガスに追加して、別の薬理
活性物質を含めることも更に可能であり、特定の条件下
では有利でもある。これは、例えば、静脈内投与鎮静薬
または麻酔薬が可能である。この物質が水溶性か脂溶性
かによって、この物質は水相またはキセノンと共に脂質
相に存在する。２，６−ジイソプロピルフェノールは、
有効な麻酔薬であり（例えば、１．５〜２０ｍｇ／ｍ
ｌ）、好ましくは、目的に特に適切であることが認めら
れている。０．１〜２ｍｇ／ｍｌの濃度のエトミデート
（Hypnomidate ^R 、イミダゾール−５−カルボキシル酸
の誘導体）も適切である。その他の麻酔薬に追加して溶
解されたキセノンを使用することにより、麻酔をかける
ために必要なジイソプロピルフェノールまたはエトミデ
ートの濃度を下げることができる。従って、例えば、本
発明の１ｍｌの脂肪エマルジョン（エマルジョン１ｍｌ
あたり約０．１ｇの脂肪を含む）は、キセノンに加え
て、２．５〜２０ｍｇの２，６−ジイソプロピルフェノ
ール、すなわち２．５、５．０、７．５、１０、１５ま
たは２０ｍｇを含むことが可能である。

【００４０】非常に一般的な見地から、キセノンと共に
存在する麻酔、鎮痛、鎮静作用を有する物質は、別の麻
酔薬、鎮痛薬、筋弛緩薬または鎮静薬が可能である。そ
の他の適切な麻酔薬の例は、バルビツール剤（特に、バ
ルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビター
ル、セコバルビタール、ヘキソバルビタール、チオペン
タール）が一般的で、それにオピオイドである。公知の
鎮痛薬は、特に、モルヒネ型化合物で、例えば、ヒドロ
モルホン、オキシモルホン、コデイン、ヒドロコドン、
テバコン、ヘロインなどがある。モルヒネの合成誘導
体、例えば、ペチジン、レボメタドン、デキストロモラ
ミド、ペンタゾシン、フェンタニルおよびアルフェンタ
ニルを使用することも可能である。アントラニル酸誘導
体（フルフェナム酸、メフェナム酸）、アクリル酸誘導
体（ジコルフェナク、トルメチン、ゾメピラク）、アリ
ールプロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセ
ン、フェノプロフェン、ケトプロフェン）およびインド
ール酢酸またはインデン酢酸誘導体（インドメタシン、
スリンダク）等のより弱い鎮痛薬を使用することも可能
である。使用される筋弛緩薬は、中枢性筋弛緩薬、例え
ば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルジアゼポ
キシド、クロルメザノン、クロルオキサゾン、ダントロ
レン、ジアゼパム、フェニラミドール、オルフェナドリ
ン等が可能である。本発明に遵って使用できる鎮静薬は
特に、トリアゾラム、ロルメタゼバン、クロチアゼパ
ム、フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム等
のベンゾジアゼピン誘導体である。

【００４１】本発明の製剤は、結果的に以下の重大な幾
つかの目的を果たすことができる。 ａ）静脈内投与による麻酔の誘発（任意で補助成分とし
て、２，６−ジイソプロピルフェノールまたはエトミデ
ートを併用）。 ｂ）キセノンまたはその他のガス（例えば、笑気または
デスフルラン）を用いた吸入麻酔と平行して行う補助的
静脈内投与。これにより使用されるガスの総量を大幅に
削減できる。 ｃ）長時間にわたる麻酔の維持。例えば、不活性ガスを
含む製剤を、２，６−ジイソプロピルフェノールまたは
エトミデートと共に補助薬としてのみ任意で投与して、
ジイソプロピルフェノールの濃度が顕著に低下した時、
副作用が殆ど無い長時間麻酔が可能となる。 ｄ）キセノンは、鎮痛作用があるため、キセノンを吸入
麻酔薬または静脈内麻酔薬と組み合わせることによっ
て、補助的鎮痛薬を減少または完全に止めることが明ら
かに可能である。 ｅ）吸入麻酔薬または静脈内麻酔薬と組み合わせても、
組み合わせなくても、キセノンの静脈内投与製剤は、完
全に筋弛緩薬を全く止められる時点まで減少させる。

【００４２】上記の所見から明らかな様に、本発明は使
用範囲を麻酔に限定してはいない。麻酔と言う言葉は、
ここでは麻酔の導入と維持の両方を含む。しかし、本発
明の製剤は、鎮痛作用も有し、これは麻酔作用と結合す
るとかなりの効果を発揮し得る。しかし、条件によって
は、例えば急性および慢性疼痛治療の様な鎮痛作用が重
要な場合もあり、多少の準麻酔または鎮静作用がしばし
ば望ましい。長期間（１時間から数日）にわたる準麻酔
投与量による静脈内投与は、疼痛抑制作用を増大させ
る。本発明の製剤を麻酔薬として使用する一特定分野
は、救急医療である。これはしばしば、深い無痛麻酔の
後に特に覚醒相が短時間である必要がある。別の具体例
は、心筋梗塞の急性治療である。この場合、本発明の製
剤は、交換神経性の緊張を和らげ、疼痛を緩和する。従
って、本発明の薬物は、炎症および疼痛治療において非
常に一般的に使用できる。更なる可能性として、特に本
発明の薬物の局所使用がある。

【００４３】例えば、損傷組織に塗布できる、軟膏、ク
リーム（脂肪エマルジョンまたはリポソーム）等を検討
することも可能である。これらの製剤は、薬理作用を発
揮するために、体腔内または関節内にスプレイすること
もできる。

【００４４】本発明の軟膏またはクリームは、局所の疼
痛緩和に特に適している。この場合軟膏は、治療すべき
部分に塗布され、任意に創を気密状態に閉鎖して使用さ
れる。従って、本発明は、創に付着する側に本発明の製
剤を有し、反対側に任意に気密性を持つ従来の膏薬の被
覆形態を取る、膏薬により効果を発揮することも可能で
ある。

【００４５】従って、非常に広い意味で、本発明は溶解
または分散形態でガスを含む液体またはゲル様製剤とし
て理解される。例として脂肪エマルジョンを用いてここ
に示す様に、本発明の液体またはゲル様製剤は、細かく
分割された分離相に溶解された薬理作用を有するガスを
含むことを特徴とする。原則として、この分離相は、分
散またはエマルジョンの分散相である。しかし、ガスを
含む分離相は連続相でも良い。本発明の製剤は一般に、
分散相そのものがガスを溶解する特性を持つ様に構成さ
れる。従って、使用される脂肪親和性不活性ガスに関し
て、１つの可能性は、不活性ガスを溶解された形態で含
む、分離した非常に小さな脂肪滴またはリポソームを含
むエマルジョンを利用することである。しかし、非常に
一般的には、本発明の製剤は好ましくは、分散相が作用
ガスを通常含むエマルジョンであると言うべきである。

【００４６】本発明の更なる実施例は、麻酔、鎮静、鎮
痛、筋弛緩の誘発方法と炎症治療方法である。この様な
治療過程において、液体製剤は通常非経口投与により患
者に投与される。更に、本発明は、上記液体製剤の投与
による麻酔の維持方法に関する。この様な方法におい
て、本発明の液体製剤は上記効果の速やかな発現を保証
する。上記の本発明の方法全ての特定の利点は、液体製
剤が、例えば、炎症性副作用を引き起こすことなく、数
分ないし数時間の様な長時間にわたり投与できることに
基づいている。

【００４７】

【実施例】脂肪エマルジョン 以下の具体例においては脂肪エマルジョンとして市販さ
れているIntralipid製剤（Pharmacia & Upjohn GmbH
社、ドイツ、エルランゲン市）が使用された。基本的に
はこれらのエマルジョンは大豆油、３−ｓｎ−ホスファ
チジルコリン（鶏卵の卵黄由来）、グリセロールから構
成されている。例えば、Intralipid^R 10脂肪エマルジョ
ンの組成は以下の通りである。

【００４８】

【表１】 大豆油 １００ｇ 鶏卵の卵黄由来の （３−ｓｎ−ホスファチジル）コリン ６ｇ グリセロール ２２．０ｇ 注射用水添加 １０００ｍｌ

【００４９】水酸化ナトリウムを用いてｐＨが８．０に
調節されている。 エネルギー価／１：４６００ＫＪ（１１００ｋｃａｌ） 浸透圧：２６０ｍＯｓｍ／ｌ

【００５０】例えば、Intralipid20脂肪エマルジョンは
下記の組成である。

【００５１】

【表２】 大豆油 ２００ｇ 鶏卵の卵黄由来の （３−ｓｎ−ホスファチジル）コリン １２ｇ グリセロール ２２．０ｇ 注射用水添加 １０００ｍｌ

【００５２】水酸化ナトリウムを用いてｐＨが８．０に
調節されている。 エネルギー価／１：８４００ＫＪ（２０００ｋｃａｌ） 浸透圧：２７０ｍＯｓｍ／ｌ

【００５３】過フルオロカーボンエマルジョンへのキセ
ノンの添加 一連の過フルオロカーボンエマルジョンを調製し、ある
いは購入してキセノンを添加した。製剤の活性は動物モ
デル（ウサギ）を利用して確認された。全てのエマルジ
ョンは上記のIntralipid製剤と同じ方法で使用した。す
なわち、実験動物を、耳の中へ注射することによって迅
速に麻酔した（約１ｍｌ）。各エマルジョンをビーカー
内に置き、キセノンガスをエマルジョン内を通過させる
ことによって添加した。次のフルオロカーボン化合物を
利用した。過フルオロヘキシロクタン（１）、過フルオ
ロデカリン（２）、パーフルブロン（Ｃ₈ Ｆ₁₇）
（３）。

【００５４】乳化剤は、例えば、卵黄レシチン（Lipoid
GmbH 社、ドイツ、Ludwigshafen）、Pluronic PE6800
およびPlulronic F68 もエマルジョンを作製するのに利
用した。

【００５５】全てのエマルジョンに関して、わずか４０
％（重量／容積、すなわちエマルジョンの容積に対する
過フルオロカーボンの重量）の過フルオロカーボンエマ
ルジョンで、エマルジョン１ｍｌ当たり１ないし４ｍｌ
のキセノンを吸収することが可能である。

【００５６】動物実験による研究 本発明の製剤の有効性を実証するために、１４〜１６週
齢、体重３６．４〜４３．６ｋｇの豚２４頭を対象に実
験を行なった。動物を無作為に全部で６群に分割し、従
来の方法、あるいは本発明によるエマルジョンのいずれ
かの方法で麻酔した。全ての群において、麻酔はペント
バルビトン（体重ｋｇ当たり８ｍｇ）およびブプレノル
フィン（体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇ）による大量静脈
内投与によって導入された。次に、麻酔は従来の吸入麻
酔（笑気、あるいはキセノン／酸素混合ガス）、あるい
はペントバルビトンとブプレノルフィンの静脈内投与に
よって維持された。１群（比較群）においては麻酔は、
２，６−ジイソプロピルフェノール（１０ｍｇ／エマル
ジョン１ｍｌ）の静脈内投与によって維持された。各群
４頭の豚群のうちの２群（本発明による群）は麻酔の維
持に関しては、本発明のキセノンによって予め飽和され
ている（エマルジョン１ｍｌ当たりキセノン約０．３ｍ
ｌ）重量比１０％の脂肪エマルジョンが１ｍｌ／ｋｇ／
時間で静脈内注入された。第２群においては、２，６−
ジイソプロピルフェノールが７．５ｍｇ／体重ｋｇ／時
で脂肪エマルジョンに追加投与された。

【００５７】豚に外科的手術（標準手術：左大腿動脈の
切開）（各群内、および各実験動物に関して同一手術）
が行なわれ、アドレナリン濃度、心拍数、動脈圧、酸素
消費量が記録された。各群において必要なレベルまで鎮
痛効果と麻酔深度を達成するために投与が必要であった
ペントバルビトンの追加量が決定された。

【００５８】

【表３】 群 アドレナリン 心拍数 動脈圧 ＶＯ₂ ペントバルビトン pg／ml min^-1 mmHg ml／min 必要量 mg／kg／min 比較群 60 115 110 410 0.25 134 120 105 391 0.36 112 105 115 427 0.31 85 98 101 386 0.42 第１群 38 112 112 341 0.09 21 106 100 367 0.04 16 95 104 348 0.11 30 112 118 334 0.15 第２群 10 88 100 325 - 23 100 85 346 - 14 94 93 331 - 8 104 87 354 -

【００５９】ここで、ＶＯ₂ は単位時間あたりの酸素の
消費量を表す。

【００６０】従来の方法で麻酔された群に関する結果の
評価（この表には表示されていない）から、キセノンと
酸素の混合ガスを使用する麻酔は他の方法よりも極めて
優れていることが明らかとなった。驚くべきことに、本
発明による脂肪エマルジョンの静脈内投与を受けた２群
（第１群および第２群）で同様の好ましい結果が認めら
れ、２，６−ジイソプロピルフェノールとの併用投与を
行った場合（第２群）でも、アドレナリン濃度低値（ス
トレスがより少ない）およびペントバルビトンが全く必
要でなかったことから明らかであるように著明な改善を
得ることが可能であった。

【００６１】本表に示された値は、本発明による製剤
が、特に付加的な鎮痛作用に関して、現在利用可能な静
脈内麻酔薬の全てよりも優れていることを示した。従っ
て第１群（キセノンによって飽和された１０重量％の脂
肪エマルジョン群）の豚は、比較（比較群参照）によっ
て、著明なストレスの低下（アドレナリン濃度）、酸素
消費量（ＶＯ₂ ）の低下、ペントバルビトン必要量の低
下（すなわち良好な麻酔作用）を示した。最先端の静脈
内麻酔薬との差異は、第２群（２，６−ジイソプロピル
フェノールの１０％脂肪エマルジョンでキセノンを添加
されている）の結果を比較群と比較すると最も明らかで
ある。これによって著明なストレスの低下が証明されて
いるだけではない。著明な心拍数低下および動脈圧低下
と酸素必要量の低下が組み合わされて、ペントバルビト
ンの追加投与量を不要とすることが可能であった。

【００６２】もう１つの群（体重３１．４から３９．８
ｋｇの４頭の豚）で過フルオロカーボン製剤の使用が検
討された。この実験群ではキセノン含量がエマルジョン
１ｍｌ当たり２．１ｍｌの４０％過フルオロカーボンエ
マルジョンを使用した。導入および挿管のために、豚に
２０ｍｌのエマルジョンを２０秒かけて静脈内投与した
（体重１ｋｇ当たりキセノン１．３４ｍｌに相当）。挿
管および呼吸開始後に、キセノンを３０分にわたり持続
的に静脈内に投与した。従って、実験動物は総量で７５
ｍｌのエマルジョンを投与されたことになる（体重１ｋ
ｇ時間当たりキセノン１０ｍｌに相当）。

【００６３】下記の表はアドレナリン濃度、心拍数、動
脈圧および酸素消費量に関する実験結果を示している。
この結果は、キセノンの添加量と注入速度を増す（５ｍ
ｌ／ｋｇ／ｈ以上）ことによって、本発明による薬剤の
みを使用して完全な麻酔が得られることを示している。
全体として、酸素消費量（ＶＯ₂ ）は低下し、麻酔のス
トレス（アドレナリン濃度および心拍数）は減少するこ
とが立証されている。

【００６４】

【表４】

【００６５】自己の人体における実験 本発明の発明者は前記製剤の有効性を確定するため本発
明による製剤を用いて実験を行った。この実験において
は、Intralipid^R 10脂肪エマルジョンの脂肪エマルジョ
ンが上記に記載されたようにキセノンを添加された。重
量測定法によって測定された様に、前記製剤は１ｍｌ中
に約１．５ｍｌのキセノンを含有していた。前記エマル
ジョン２０ｍｌを約３０秒間にわたって注入して麻酔の
導入が行われた。直ちに麻酔状態が始まることが観察さ
れた。以後、前記エマルジョンを約４０ｍｌ／時間の速
度で注入することによって麻酔が維持された。約１０分
後に液体製剤の投与を停止した。その約３０秒後に発明
者は意識を回復し、間もなく実施された実験を詳細に討
議するために共同研究者を召集した。発明者は、従来の
例えば２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォ
ル）などの周知の麻酔薬による麻酔後に通常観察される
眩暈、あるいは他の副作用を経験しなかった。

【００６６】上記の実験のいずれにおいても急性あるい
は明らかな毒性は認められなかった。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 麻酔薬として有効な濃度の脂肪親和性不
   活性ガスを含む、麻酔を導入または維持するための液体
   製剤。
2. 【請求項２】 鎮静薬として有効な濃度の脂肪親和性不
   活性ガスを含む、鎮静のための液体製剤。
3. 【請求項３】 鎮痛薬として有効な濃度の脂肪親和性不
   活性ガスを含む、鎮痛のための液体製剤。
4. 【請求項４】 筋弛緩薬として有効な濃度の脂肪親和性
   不活性ガスを含む、筋弛緩のための液体製剤。
5. 【請求項５】 抗炎症薬として有効な濃度の脂肪親和性
   不活性ガスを含む、炎症治療のための液体製剤。
6. 【請求項６】 キセノンを溶解または分散形態で含む、
   請求項１から５のいずれか１項記載の製剤。
7. 【請求項７】 過フルオロカーボンエマルジョンの形態
   である、請求項１から６のいずれか１項記載の製剤。
8. 【請求項８】 水中油エマルジョンまたはリポソームエ
   マルジョンを含む脂肪エマルジョンの形態である、請求
   項１から６のいずれか１項記載の製剤。
9. 【請求項９】 別の薬理活性物質が更に溶解形態で存在
   する、請求項１から８のいずれか１項記載の製剤。
10. 【請求項１０】 更なる薬理活性物質が静脈内投与麻酔
    薬、鎮痛薬、鎮静薬または筋弛緩薬である、請求項９記
    載の製剤。
11. 【請求項１１】 更なる薬理活性物質が、２，６−ジイ
    ソプロピルフェノール、エトミデートまたはそれらの誘
    導体である、請求項１０記載の製剤。
12. 【請求項１２】 更なる薬理活性物質が、フェンタニル
    またはアルフェンタニルである、請求項１０記載の製
    剤。
13. 【請求項１３】 請求項１から１２のいずれか１項記載
    の製剤を含む、麻酔用注入薬剤。
14. 【請求項１４】 麻酔の導入または維持のためのキセノ
    ンを含む液体製剤の使用。