CN1104901C - 含有亲脂性惰性气体的药用制剂 - Google Patents
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Abstract
描述了含有以溶解或分散形式存在的具有药理作用的亲脂性气体的制剂。该制剂尤其适合于诱导麻醉。
Description
本发明涉及含有药理有效浓度的亲脂性惰性气体的液体制剂。
亲脂性惰性气体为在脂肪中具有一定程度溶解性的惰性气体。这用油/气分配系数大于约0.05(氪,0.5;氩,0.15;氙,1.9)来表示。通常用油例如正-辛醇或橄榄油来测量该系数。或者惰性气体的亲脂性可参照所谓奥斯特瓦尔德溶解度(参看Gerald L. Pollack等.J.Chem.Phys.90(11),1989.“氙在包括环烷烃、酸和alkanals在内的45种有机溶剂中的溶解性:实验与理论”)进行定义。奥斯特瓦尔德溶解度系在液体溶剂中溶解的气体分子浓度与其在气相中浓度平衡时的比值。因此在25℃下氙在正己烷中的特奥斯瓦尔德溶解度大约为4.8。相应地,在这里定义术语亲脂性的,指气体或气体混合物(标准条件下)的奥斯特瓦尔德溶解度在25℃下在正己烷中大于0.2。
药理学的或药学有效性这里理解为能对患者发挥镇静、麻醉、镇痛、抗炎或肌肉松弛效用的液体制剂中的浓度。
因为氙这种惰性气体具有麻醉和镇痛作用所以其作为吸入麻醉剂被特别讨论。由于氙非常昂贵,它作为吸入麻醉剂使用牵涉到高的消费,并且用气体治疗在技术上也非常昂贵,因而带有氙的麻醉剂未能广泛接受。然而,由于同其它气体麻醉剂相比氙有明显优势,正在努力尝试使氙的大规模使用更加便利,或以简单和价廉的方法获得该气体,要么在蒸发的空气中回收它。
氙是一种无色、无嗅和无味,原子量为54的单原子惰性气体。氙比空气的密度高5倍。天然发生的氙还含有同位素,例如同位素124、126、128、129、130、131、132、134和136。合成的同位素象氙114、氙133和氙142已经为人所熟知。这些同位素蜕变的半衰期在12秒至约40天之间。本发明不提及如此短寿命的放射活性的氙同位素。
当氙作为吸入麻醉剂使用时,一方面需要很大的量来获得麻醉作用,另一方面,吸入浓度限制在70%或至多79%以便于确保患者在吸入空气时得到至少21%的氧。这就容许麻醉和镇痛达到一定程度,尽管其自身并未足以确保患者有足够的全身麻醉。因此不得不补充吸入麻醉剂、镇静药、或静脉麻醉剂和镇痛药。就腹内或胸内手术来说也不得不补充肌肉松弛剂。
尚不知道是否已尝试使用了含有亲脂性惰性气体的液体制剂作为可注射麻醉剂。也不知道使用这样的制剂用于其它医疗目的,例如用于镇痛或镇静。
DE-A-39 40 389描述了一个含有高于其自然饱和程度的浓度气体的治疗药物。所提及的气体中有大气氧、臭氧和惰性气体。所述出版物详细解释了该治疗药物用于急救药和休克治疗的目的,特别是当该治疗药物作为血液代用品和氧气传输器输注给予患者的时候。根据本发明特别指出,含有高达40mg/l的氧的等渗盐水溶液可作为药物。所述出版物未给出有关惰性气体可能的活性或者含有惰性气体药物使用领域的信息。
DE-A-16 67 926公开了含有放射气体的药学上可接受的盐溶液。本发明不提及放射活性的气体。
DE-C-41 00 782描述了能作为输注液给予患者的水溶性臭氧制剂。然而,该出版物强调臭氧有一定的灭藻、杀菌、杀真菌、杀孢子和杀病毒作用。其进一步提示臭氧在血液中1秒内可数份与不饱和脂肪酸反应。因为臭氧迅速分解,所以建议在使用部位制备该输注液。
象吸入麻醉剂一样,注射用麻醉剂在本领域状态下得到描述。注射用麻醉剂本身可单独使用(TIVA)或者与气体麻醉剂合用。尽管目前使用的静脉麻醉剂的显著特征之一是起效迅速,但是它们经常显示出许多不足之处。应该强调如果有的话它们也仅仅呈现弱的疼痛抑制(镇痛)作用,并难于控制。因此在诱导麻醉期间患者的心理保护优势(患者瞬间丧失意识并且省去了面罩和兴奋阶段)就被麻醉剂上升的危险的劣势抵消了。该危险原理上衍生于这样的事实,即一旦注射了麻醉剂,麻醉师就不能有效地进一步施加影响,于是麻醉过程仅通过发生在人体内的进程-分布、酶降解和灭活以及借助肝和/或肾的排除来决定了。当今使用的注射用麻醉剂的其它不利之处是难于控制的副作用(例如血压下降、心动过缓、强直、变态反应)和在某些情况下出现严重禁忌证。如同熟知的静脉麻醉剂经常同镇痛药和肌肉松弛剂共同给药,后者在相当大的程度上改变了药代动力学性质特别是半衰期。总的说来,这就使得可控制性实际上更加困难。
麻醉包括意识丧失、镇痛和肌肉松弛。然而,尚无单一静脉内物质能作为活性的麻醉剂发生有效安全的麻醉的三个组成部分。通过使用活性物质的组合来达到该目的。目前已知的活性物质在药物代谢学和药物动力学两个方面具有相互不利的作用。特别是在麻醉中不仅仅是不需要的,而且是有害的副作用有了增强。尤其是这些不利作用包括已经公布的对心脏和血管以及心血管控制机理方面的作用。
US-A-4 622 219已经公开了能够静脉内给药的局部麻醉剂。该注射用局部麻醉剂主要由可蒸发的麻醉剂例如甲氧氟烷的微滴组成。然而该输注液作为局部麻醉剂是有专一活性的。全身麻醉或者患者的麻醉既未描述也未考虑。在这个方面应该强调甲氧氟烷比气体吸入麻醉剂象氙(活性表示为麻醉剂在一个大气压下的最低肺泡浓度(MAC);MAC值以%(体积)表示:氙,71;甲氧氟烷,0.16)的活性高约440倍。
因此明显需要不呈现所述缺点且有高活性的静脉麻醉剂。
相应地本发明的一个目的是提供能用来诱导麻醉、镇静、镇痛和/或肌肉松弛的液体制剂。
本发明更进一步的目的是提供炎症疗法的液体制剂。
本发明的另一个目的是提供克服所有的或某些以上描述的先有技术中不足的诱导或维持麻醉的输注剂。
本发明的再一个目的涉及到制剂经非肠道给药诱导麻醉、镇静、镇痛和/或肌肉松弛的治疗方法。因此,本发明的一个总的目的是提供新的诱导麻醉、镇静、镇痛、和/或肌肉松弛,及炎症治疗的方法。
总而言之,本发明提供了含有以溶解或分散形式存在的亲脂性惰性气体的液体制剂。
尤其是本发明期待使用气体或其混合物例如氙和/或氪。
正如下面所要详细讨论的那样,令人惊奇的是本发明的制剂似乎对中枢神经系统具有系统效应。
与使用惰性气体作为吸入麻醉剂的生理限制相对照,如关于氙的描述那样,亲脂性惰性气体如氙的静脉内给药的麻醉学可能性完全不同。它们允许迄今为止未认识到的改善,并且尤其是对于患者的安全性。甚至含有很少量氙的制剂也产生显著的麻醉和镇痛作用。这完全是令人惊奇的。进一步确立了的是氙对心肌系统无不良反应。氙对心脏传导系统也不产生效应。因此惰性气体在心律和心肌收缩方面根本就没有不良反应。本发明的制剂使患者获得完全的麻醉和镇痛成为可能,使静脉进一步补充其它镇静药、麻醉剂或镇痛药成为多余。也有可能使用其能够达到中枢肌肉松弛的剂量,这样用肌肉松弛剂补充也变得多余了。因此在诱导麻醉期间已经能用亲脂性惰性气体通过单次静脉注射麻醉使患者达到麻醉、镇痛和肌肉松弛。于是插管法可以毫无问题的进行。此外,对于患有阻塞性肺部疾病如哮喘等的患者关于用氙作为吸入麻醉剂的问题已经报道。本发明也克服了这样的病人的问题。
已经发现给予本发明制剂与氙作为吸入麻醉剂相反,可降低剂量要求,并且产生麻醉作用迅速起效和恢复。似乎本发明的液体制剂改变了氙的分布(disposition),并且可能改变了氙对组织的体内摄取和分布。一个可能的解释就是液体制剂(比如乳剂)限制了血管内空间的氙和减少了分布体积。以液体制剂的形式提供氙还有一个作用的解释是本发明液体制剂的乳剂囊泡静脉给药后,可以减小首过肺部消除的程度,加速肺部运送或两者皆有。
本发明对于静脉药剂的补充开辟了新的可能性,例如若患者另外需要服用镇静药的话。如上所述,这包括肾替代疗法的形式,例如血过滤、血渗滤和血液透析,体外膜氧化或体外CO2消除和人工心肺机。在这样的情况下,氙作为这些治疗过程的一部分对患者给药。本发明制剂也能输注和/或用氙丰富血液。
根据本发明提供液体制剂,其凭借一定的亲脂性易于溶解脂可溶性气体例如上面提到的氙或氪。
血液代用品尤其是全氟碳乳剂(例如Perflubron)可看作是这样液体的实例。
尤其是,全氟碳可肺内给药,所以当用氙载荷(loaded)时,它们可一方面用于治疗急性肺部损伤,但是另一方面也能在氙的药理作用基础上诱导麻醉、镇静和/或镇痛。全氟碳与氙合并肺部给药对于不完全的液体换气和附加的麻醉或者另外的疼痛缓解,是一个新的治疗严重呼吸危象的方法。它能重开常规治疗不能达到的萎陷、肺不张区域,因而可恢复肺部这些区的气体交换。
全氟碳也可静脉内给药,所以本发明基于全氟碳的制剂能借助于氙用于静脉麻醉。然而,全氟碳对于氧也有载荷能力,提出了静脉内给予全氟碳的可能性,其同时用氧载荷。因此其不仅能诱导麻醉而且也可诱导麻醉并供应(补充)氧。迄今为止未知患者安全程度的避免缺氧的任何种类困难的插管法都可以进行。
众所周知大量气体在全氟碳化合物中有很高的溶解性。本发明的全氟碳乳剂含有如高达90%(重量/体积)perflubron(C8F17)。乳化剂例如来自鸡蛋黄的磷脂是额外需要的。这些能用氙载荷的本发明乳剂例如已经由J.A.Wahr等在Anesth.Analg.1996,82,103-7中报道。
适合的氟碳乳剂优选含有20%w/v至125%w/v的高氟代碳氢化合物,例如多氟代双烷基乙烯、环氟碳化合物象氟代萘烷、全氟萘烷。氟代金刚烷胺、或全氟代胺象氟代三丙胺和氟代三丁胺。也可能使用单溴代全氟碳类例如1-溴十七氟辛烷(C8F17Br)、1-溴十五氟庚烷(C7F15Br)和1-溴十三氟己烷(C6F13Br)。其它化合物也可使用包括全氟烷基化醚或多醚,比如(CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2、(CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)、(CF3)2CFO(CF2CF2)2F、(CF3)2CFO(CF2CF2)3F和(C6F13)2O。
以上提及的全氟碳的氯代衍生物也可以使用。
以上提及的全氟碳制剂的载荷能力是非常大的。例如通过最简单手段即可使氙的载荷达到1至10ml/ml(在标准状态下大约20℃时)。例如,简单地让惰性气体穿过这些制剂,它们就能够用惰性气体载荷。可通过本领域技术人员熟知的简单方法测定本发明的液体制剂所包含的气体体积,象这样的重量测定法或其他的分析手段或如Gerald L.Pollack所述(见上面)例如由放射活性氙(比如氙133)控制的测定。
本发明也提供含有溶于或分散于脂相中的亲脂性惰性气体的(脂肪)乳剂。
已发现可以向(脂肪)乳剂加入可估计量的氙。因此,甚至用最简单的手段就可使氙以每ml乳剂含有0.2到10ml或更高的浓度溶解或分散在乳剂中(浓度与标准状态相关,即20℃和正常大气压下)。氙的浓度依大量因素而定,尤其是脂肪或者亲脂性物质的浓度。一般说来本发明的制剂将用氙“载荷”达到饱和限度。然而,即便提供很小的浓度例如只要是静脉给药仍可观察到药理活性。即使是10%脂肪乳剂的情况下,仍可易于使得每ml乳剂中氙的浓度达到0.3ml至2ml。当然很可能会达到更高的值比如每ml乳剂中含有3、4、5、6、或7ml的氙。这些乳剂至少在气密的容器中是足够稳定的,氙作为气体在常规贮存期间不会释放出来。相当令人惊奇的是这些乳剂能高压载荷高浓度的氙并仍然是足够稳定的。
在乳剂中惰性气体的溶解性能用所谓的溶解促进剂例如较小亲脂性的可有或无药理活性的化合物(分子量约为30到1000;正辛醇/水分配系数最好大于500)增加。已经发现芳香化合物例如2,6-二烷基苯酚类(比如2,6-二异丙基苯酚)明显改善乳剂对于惰性气体的载荷容量。
在现有技术水平下的大量文件描述了含有气体的,尤其是用于超声研究或核磁共振谱的对比剂。这样的对比剂基本的特征就是形成了由很小的气泡组成(或者甚至是充气的气囊)的分离相(特别参照WO-A-96/39197,US-A-5 088 499,US-A-5 334 381,WO-A-96/41647)。提出了多种气体尤其是包括空气、氮气、二氧化碳、氧和也有一般的惰性气体(例如氦、氩、氙和氖)。仅有EP-B-0 357 163用明确的术语公开了尤其是含有氙的对比剂能被用作X-射线对比剂。这里再次强调的是注射液必须含有气泡。WO-A-95/27438进一步公开了通过核磁共振在稀有气体成像的方法中氙的使用。然而,任何暗示都未提到当氙作为对比剂或光谱物时具有镇痛或麻醉作用。事实上,这样的作用也是不合需要的。而且,对比剂中气体的浓度也太小以至于不能达到药理活性的限定浓度。因此,这样的对比剂或者用于光谱测定法的制剂在本专利申请中未提出权利要求。
制剂中吸收气体即溶解和/或分散气体的脂相主要由所谓的脂肪形成,所述脂肪基本上是长链和中链的脂肪酸的酯。这样的脂肪酸不论是饱和的或不饱和的都含有8至20个碳原子。然而,也可能使用含有高达30个碳原子的ω-3或者ω-6的脂肪酸。适合的酯化脂肪酸尤其是植物油类如棉籽油、豆油和蓟油、鱼油等。这些天然来源油的主要成分是脂肪酸甘油三酯。以所谓水包油乳剂形式存在的制剂特别重要,乳剂中脂肪的比例通常是5至30%(重量),最好是10至20%(重量)。然而通常乳化剂与脂肪共同存在,已证实乳化剂为豆磷脂、明胶或蛋磷脂。象这样的乳剂可通过在乳化剂存在下用水乳化水不溶混性油,其正常下为表面活性剂。其它极性溶剂也可与水共同存在,如乙醇、甘油(丙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙二醇单乙醚、可与水混溶的酯等)。在先前过程步骤中该惰性气体已经混合并结合到脂相中。在最简单的情况下,所制备的乳剂用氙载荷。这可在不同温度下发生,例如温度从1℃到室温。偶尔也使用压力,例如向含有该乳剂的容器施以高达8个大气压或更大的压力。
本发明象那些用在静脉内给药的乳剂一样,使用脂肪乳剂是可行的。脂肪乳剂基本上含有适合的脂肪基质(豆油或葵花籽油)和耐受性好的乳化剂(磷脂类)。普遍使用的脂肪乳剂是Intralipid、Intrafat、LipofundinS和Liposyn。有关脂肪乳剂更详细的信息能在G.kleinberger和H.Pamperl.Infusionstherapie,108-117(1983)3中发现。脂肪乳剂一般也含有添加剂,使在脂肪相周围以脂质体形式存在的水相的渗透性同血液等渗。甘油和/或木糖醇可用于此目的。除此以外,为防止不饱和脂肪酸的氧化,向脂肪乳剂中加入抗氧化剂通常是有用的。维生素E(DL-生育酚)尤其适合于这个目的。
能够从以上提及的甘油三酯但是也通常由称作磷脂分子形成的所谓脂质体作为脂相特别有利,尤其是在水包油的乳剂中。这些磷脂分子一般含有至少由一个磷酸盐基团形成的水溶性部分和从脂肪酸或脂肪酸酯衍化来的脂部分。
US-A-5 334 381详细例证阐释了脂质体如何载荷气体的。用很通俗的术语讲,一个装置用脂质体例如水包油乳剂填充,然后该装置用气体向内加压。在此过程中温度降至1℃。气体在压力下逐渐溶解并进入脂质体。当压力释放时小气泡形成,但是这些都经过脂质体包囊化(encapsulated)。高压下脂肪乳剂中保持氙气或其它气体在实践中是可行的。如果分离的气相不超出脂质体的范围来形成并且在发生所期望的药理作用的条件下,也可根据本发明使用象这样的制剂。
形成脂质体的类脂可以是天然的或合成来源的。象这样材料的例子是胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、糖神经鞘脂、葡萄糖脂、糖脂等。此外脂质体的表面可通过聚合物例如聚乙二醇修饰。
本发明制剂拥有许多优点。因此在用本发明制剂注射后可观察到切实发生迅速的麻醉作用,与所有已知的注射麻醉剂相比,其易于控制。然而,本发明的药物不仅有麻醉作用,而且同时发生镇痛作用、唤醒作用和欣快作用。从体内消除仅依赖于呼吸。此外,对于静脉麻醉剂,氙浓度在呼出的空气当中易于测定。以这种方法达到的麻醉控制是用迄今为止的常规静脉给药所不能达到的。
本发明据此提供了含有药理学有效浓度的亲脂性惰性气体的药用液体制剂,其附加条件为不包括该制剂用作对比剂或光谱测定法。在这里药理学有效性理解为麻醉(包括亚麻醉(subanaesthetic))、镇痛、肌肉松弛、镇静和/或抗炎作用。尤其是本发明的药理有效性可能相关于中枢神经系统的全身作用。
为了达到亚麻醉作用,例如载荷到药物制剂上的氙可大约是每毫升乳剂含0.2至0.3ml氙。这意味着制剂的氙含量至少每毫升乳剂含0.2ml氙可确保镇痛和/或镇静作用。当为0.1ml/ml乳剂时已经观察到抗炎活性。曾观察到30秒内持续输注每毫升乳剂含0.3ml氙的乳剂20ml在体重85kg的患者身上产生亚麻醉状态。当使用高载荷的每毫升乳剂含l至4ml氙的全氟碳乳剂操作时,例如为了诱导麻醉,可用30秒钟输注20ml这种乳剂。至少7.5ml/min的输注速率才可有效维持麻醉。因此总量470ml的乳剂可用于1小时的手术(诱导:20ml;维持:450ml)。每毫升乳剂含3ml氙的氙容量相当于氙的体积1410ml,即一部份氙消耗在吸入麻醉中(基于85kg的体重,为1小时每公斤16.6ml的消耗量)。
无论如何,技术人员很容易通过试验和误差确定有效的氙浓度。正如此前所指出的那样,本发明液体制剂的乳剂或脂相存在已经对药理作用产生影响。因此,以上所给出的浓度限对于含有10至40%(重量/体积)脂或氟代碳乳的制剂是可执行的。然而,本发明也期待着含有多于40%w/v和高达125%w/v的例如碳氢化合物的乳剂,例如其氟代和/或氯代的衍生物。对于这样的乳剂,液体制剂的载荷能力高于以上给出的限。另一方面,如以上所述,这样的乳剂影响着液体制剂中氙的有效性。因此,对于特定的适应症所需氙的浓度大幅度下降。
本发明的制剂因而可与任何熟知的吸入麻醉剂合并使用,也就是吸入麻醉时伴随静脉给药。在与笑气或氙和/或其它麻醉剂象氟烷(halothane)、乙醚、七氟烷、去氟烷、异氟烷、恩氟烷(Ethrane)等合并使用时,所用吸入麻醉剂的浓度或量可以降低。
而且,除了惰性气体以外在该制剂中包含另外的药理活性成分是可能的,在一定环境下也是有利的。例如其可为静脉镇静药或麻醉剂。根据该药物是水溶性的还是脂溶性的,然后它就可以在水相或脂相中与氙共同存在。发现有效的麻醉剂2,6-二异丙基苯酚(例如1.5-2.0mg/ml)尤其适合于这个目的。浓度为0.1-2mg/ml的依托咪酯(Hypnomidate,一个咪唑-5-羧酸的衍生物)也是适合的。利用向其它麻醉剂中加入溶解的氙,可使得对于例如二异丙基苯酚或依托咪酯对麻醉必要的浓度降低了。因此,本发明的1ml脂肪乳剂(每1ml乳剂含大约0.1g脂肪)能够含有2.5-20mg的2,6-二异丙基苯酚,也就是在除了氙以外例如含有其2.5、5.0、7.5、10、15或20mg。
现已发现,2,6-二异丙基苯酚存在包括了若干令人兴奋的作用:1.通过加入2,6-二异丙基苯酚,内脂乳剂的载荷能力将增加;2.2,6-二异丙基苯酚和氙(惰性气体)两者的获得麻醉作用的必要浓度较低,但仍可观察到氙的镇痛作用;3.给药途径首次允许包括了镇痛的TIVA(全身静脉麻醉)进行,避免了先有技术的缺陷特别是副作用和缺乏控制。4.这是挥发性镇痛药(氙)经过静脉内给药的第一次使用。
在很普遍的条件下,与氙共存的具有麻醉、镇痛或镇静作用的物质可以是另外的麻醉剂、镇痛药、肌肉松弛剂或镇静药。其它适宜的麻醉剂的例子一般是巴比妥类(巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索比妥和特别是硫喷妥)和类阿片。已知的镇痛药特别是吗啡类型的化合物例如氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、二氢可待因酮、乙酰二氢可待因酮和海洛因。也可使用吗啡的合成衍生物例如哌替啶、左旋美沙酮、吗散痛、喷他佐辛、芬太尼和阿芬太尼。也可能使用低效镇痛药象邻氨基苯甲酸衍生物(氟芬那酸、甲芬那酸)、丙烯酸衍生物(双氯芬酸钠、托美汀、佐美酸)、芳丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、芬布芬、酮洛芬)和吲哚乙酸或茚乙酸衍生物(吲哚美辛、舒林酸)。所用的肌肉松弛剂可以是中枢肌肉松弛剂例如巴氯芬、卡立普多、利眠宁、氯美扎酮、氯唑沙宗、丹曲林、地西泮、苯吡氨醇、甲丙氨酯、苯丙醇胺酯和邻甲苯海拉明。本发明可用的镇静药特别是苯二氮杂类衍生物如三唑仑、劳拉西泮、氯噻氮唑、氟西泮、硝西泮和氟硝西泮。
本发明的制剂因此能用于几个目的:a)静脉麻醉诱导(任意用2,6-二异丙基苯酚或依托咪酯作为支持成分);b)与带有氙或其它气体(例如笑气或者去氟烷)的吸入麻醉相平行的补充静脉给药,其可以大大全面减少所用气体的量。c)为了延长期的维持麻醉,含有惰性气体的制剂与例如2,6-二异丙基苯酚或依托咪酯合在一起仅作为补充任意给药;因为例如2,6-二异丙基苯酚的浓度在这里可大大减少,无副作用的延长麻醉切实成为可能;d)因为氙有镇痛作用,将其与吸入麻醉剂或静脉麻醉剂合并使用可明显降低或全部免除了补充麻醉;e)静脉氙制剂无论是否与吸入麻醉剂或静脉麻醉剂合并使用,均降低肌肉松弛剂的需要量直到其可以被全部免除。
从以上评论很明显,本发明并不限定于麻醉作为使用领域。术语麻醉在此包括麻醉的诱导和维持麻醉两个方面。此外,本发明的制剂也有疼痛消除作用,其与麻醉协同时就变得明显了。然而,在某些环境下例如对于急性和慢性疼痛的疗法也在实施,附加的亚麻醉或镇静作用程度经常是合乎需要的。用较多时间(1小时乃至几天)以亚麻醉时的剂量静脉给药产生增强的疼痛抑制作用。本发明制剂作为麻醉剂的一个特殊的应用领域是急救医学。这经常要求在深度无疼痛麻醉之后有特别短的唤醒期。另一个实施例是心肌梗塞的急诊治疗。在这个案例中本发明的制剂用于降低交感神经紧张和缓解疼痛。因此本发明的药物也能很普遍的用于炎症和疼痛治疗。这里更进一步的可能性是本发明的药物的局部使用。
考虑软膏剂和霜剂(脂肪乳和脂质体)等也是可能的,其能应用于例如已经损伤的组织。为了产生药理作用,这些制剂也能喷撒在腔内和关节。
本发明的软膏剂和霜剂尤其适合于局部疼痛缓解。在这里软膏剂用于所治疗的部位,任意提供密封伤口愈合。本发明也因此借助于膏药产生效应,其一方面运载本发明的制剂至应用的伤口,另一方面任意气密设计采用合适的膏药套形式。
在最广泛的意义上,本发明可因此理解为含有以溶解或分散形式存在的惰性气体的液体或凝胶样制剂。如同在这里用一种脂肪乳剂作为实施例证实的那样,本发明的液体或凝胶样制剂其特征在于它含有能溶解在分配良好的分离相中的具有药理作用的气体。一般说来,该分离相即为分散液或乳剂的分散相。然而,含有气体的分离相也是连续相。本发明的制剂一般以这样的方式组成,其分散相有溶解气体的性质。关于所用的亲脂性惰性气体,因此一种可能性是具有含分离的、非常小的脂肪小滴或脂质体的脂肪乳剂,其含有溶解形式的惰性气体。然而,一般来说,本发明的制剂最好是乳剂,其分散相正常含有活化气体。
本发明的另一个实施方案是诱导麻醉、镇静、镇痛、肌肉松弛和炎症治疗的方法。在这样的治疗过程中,液体制剂通常通过非肠道给予患者。另外,本发明涉及通过给予以上述液体制剂维持麻醉的方法。本发明的液体制剂通过这样的方式给药能够确保上述的作用迅速发生。本发明的任何上述方法的特别优点基于这样的事实,液体制剂能够经过较长的时间间隔给药例如几分钟或几小时且不导致例如炎性副作用。
实验部分脂肪乳剂
商业上可以得到的内脂类制剂(从Pharmacia & Upjohn GmbH,Erlangen获得)在下列实施例中用作脂肪乳剂。这些乳剂基本上由豆油、3-sn-磷脂酰胆碱(来自鸡蛋黄)和甘油组成。例如Intralipid10脂肪乳剂含有以下成分:豆油 100g来自鸡蛋黄的3-sn-磷脂酰胆碱 6g甘油 22.0g注射用水 1000ml用氢氧化钠调节pH至8.0能量值/升:4600KJ(1100kcal)克分子渗透压浓度:260mOsm/l例如Intralipid20脂肪乳剂含有以下成分:豆油 200g来自鸡蛋黄的3-sn-磷脂酰胆碱 12g甘油 22.0g注射用水 1000ml用氢氧化钠调节pH至8.0能量值/升:8400KJ(2000kcal)克分子渗透压浓度:270mOsm/l含氙全氟碳乳剂的载荷
制备或购买一系列全氟碳乳剂并用氙载荷。该制剂的活性在动物模型(大鼠)中验证。所有乳剂用与上述的内脂制剂相同的方式使用,即所有实验动物通过耳部注射(约1ml)迅速麻醉。
每一种乳剂都置于烧杯中,并使氙气通过其来载荷。
所使用的下列全氟碳化合物为:全氟己基辛烷(1)、全氟萘烷(2)、perflubron(C8F17)(3)。
乳化剂例如鸡蛋黄卵磷脂(来自Lipoid GmbH,Ludwigshafen的脂质E100)、普卢兰尼克PE6800和普卢兰尼克F68也用于制备该乳剂。
对所有的乳剂制定了只有40%(重量/体积,即全氟碳化合物的重量比乳剂的体积)全氟碳乳剂的每ml乳剂能溶解1至4ml氙。
实验动物研究
为了证实本发明制剂的有效性,本实验在24头14到16周龄且体重为36.4-43.6kg的猪身上实施。它们随机分成6组,其要么用常规方法麻醉,要么用本发明的乳剂麻醉。在所有组中,用戊巴比通(8mg/kg体重)与盐酸丁丙诺啡(0.01mg/kg体重)大剂量(bolus)静脉注射诱导麻醉。然后用常规吸入麻醉剂(笑气或氙/氧的混合物)或者戊巴比通和盐酸丁丙诺啡的静脉给药来继续麻醉。在一组中(对照组)用2,6-二异丙基苯酚(10mg/lml乳剂)静脉给药来维持麻醉。为了维持麻醉,每组含有4头的两组猪(依据本发明)接受了静脉输注本发明10%(重量)的脂肪乳剂1ml/kg/h,其预先已用氙饱和(每ml乳剂中含大约0.6ml氙;比重计测定;在5至7个巴氙气压下通过填充所述Intralipid10乳剂获得了更高比例的氙(高达约2.0ml))。在组2中,将7.5mg/kg体重/h的2,6-二异丙基苯酚与脂肪乳剂一起另外给药。
猪经历一个外科手术(标准手术:左股动脉切开术)(在每一组和对于每一头实验动物都是完全相同的)并且记录下肾上腺素水平、心率、动脉血压和耗氧量。为在每组中使镇痛和麻醉深度达到所要求水平,也确立了另外需要给予多少戊巴比通。
表
组别 肾上腺素 心率 动脉血压 VO2 戊巴比妥需
pg/ml [min-1] [mmHg] [ml/min] 要 量
mg/kg/min
对照组 60 115 110 410 0.25
134 120 105 391 0.36
112 105 115 427 0.31
85 98 101 386 0.42
组1 38 112 112 341 0.09
21 106 100 367 0.04
16 95 104 348 0.11
30 112 118 334 0.15
组2 10 88 100 325 -
23 100 85 346 -
14 94 93 331 -
8 104 87 354 -
有关用常规方式(在此未制表列出)麻醉的那组动物的实验结果评价显示用氙/氧混合物麻醉显著优于其它方法。令人惊奇的是已经接受静脉给予本发明脂肪乳剂的两组(组1和组2)显示了相似的良好结果。其在与2,6-二异丙基苯酚合并使用(组2)中甚至可能达到显著的改善,这通过更低的肾上腺素水平(较少的应激反应)和根本不需要戊巴比通来证实。
表中指示的值显示本发明制剂优于当前可获得的静脉麻醉剂,尤其是因为其另外的镇痛效力。因此组1中的猪(用氙饱和的10%(重量)脂肪乳剂)通过比较(参照对照组)显示明显较少的的应激反应(肾上腺素水平)、较低的耗氧量(VO2)和较低的戊巴比通需要量(也就是更好的麻醉)。当组2(含有2,6-二异丙基苯酚并富含氙的10%脂肪乳剂)的结果与对照组相比较时,其与现有技术水平的静脉麻醉剂相关的差别甚至更加明显了。这显示了不仅仅是显著降低了应激反应(肾上腺素水平)。随着明显降低的心率和较低的动脉血压并伴随有较低的需氧量,可能免除了给予另外量的戊巴比通。
在另一组研究了全氟碳制剂的使用(31.4至39.8kg体重的4头猪)。带有氙含量为每1ml乳剂含2.1ml氙的40%全氟碳乳剂用于该实验组。为了诱导和插管,这些猪在20秒期间静脉接受20ml乳剂(相当于1.34ml氙/kg体重)。插管和呼吸之后,30分钟内连续静脉输注氙,实验动物因此接受了总共75ml乳剂(相当于10ml氙kg-1h-1)。
下表指示了肾上腺素水平、心率、动脉血压和耗氧量的实验结果。结果表明通过增加氙的载荷与输注速率(在5ml/kg/h以上),仅仅使用本发明制剂就产生了完全的麻醉效果。总的来说,一致确立耗氧量(VO2)较低且麻醉(肾上腺素水平和心率)更少应激。
肾上腺素 心率 动脉血压 VO2
[pg/ml] [min-1] [mmHg] [ml/min]
8 90 101 301
6 87 96 320
10 94 98 308
5 100 106 316自身人体实验
本发明的发明者使用本发明制剂实施了一个实验来测定所述制剂的有效性。在这个实验中Intralipid10脂肪乳剂如上所述用氙填充。如同重量分析方法测定那样,所述制剂在每1ml乳剂中含有大约0.7ml氙。在大约20秒期间内通过注射30ml所述乳剂诱导了麻醉。观察到麻醉立即发生。以后通过以120ml/h的速率输注所述制剂来维持麻醉。大约20分钟以后,停止液体制剂给药。大约30秒后发明者恢复意识并召唤其同事并在其后不久对所进行实验作了详细讨论。实验期间观察到完全麻醉诱导接着带有自发性呼吸的麻醉维持和很好的镇痛作用(见下表)。发明者报告没有头晕或其它先前技术所熟知的麻醉剂如2,6-二异丙基苯酚(普鲁泊福)在麻醉后经常观察到的其它副作用。
时间 血压 运动 冰块(cube)对 觉察[min-1] 腹部反应
0 115/65 - 是 -
+20秒 110/70 - 否 麻醉
5 110/75 否 否 麻醉
10 115/75 否 否 麻醉
15 115/80 否 否 麻醉
20 120/75 否 否 麻醉
+30秒 120/75 是 否 苏醒
25 120/80 是 是 苏醒
该实验重复三次实际上观察到完全相同的结果。
上述实验当中没有一个观察到急性或明显的毒性。本发明更进一步的实施例
用含氙乳剂进一步研究之后,期待着上述发明的效用远远超过惰性气体如氙或氪的使用。在麻醉领域中关于应该使用吸入麻醉剂还是静脉麻醉剂一直在不停的争论(J.Clin.Anaesth.,第8卷,1996年5月)。尤其是许多专家仍然相信吸入麻醉剂大大优于静脉麻醉剂。后者的问题是副作用、麻醉深度和末期反跳浓度不易于控制。不管怎样,直到今天也无人提出建议在静脉麻醉法中使用吸入麻醉剂作为活性药物。在这个上下文关系中,术语麻醉与意识丧失有关并不仅仅是局部效应。
为了吸入麻醉的目的,先前技术使用某些挥发性液体例如氟烷(halotan)(CH3-CHBr)。进一步使用乙醚或卤代醚例如甲氧氟烷、恩氟烷和异氟烷。这些化合物在环境温度(20℃;标准压力)下是液体但是易挥发。象这样的吸入麻醉剂经常与其它气体例如笑气一起合并使用。
题目为“使用全身麻醉剂的微滴诱导局部麻醉的方法”的美国专利US-A-4 622 219描述用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的单分子层对全身麻醉剂甲氧氟烷的微滴进行包衣,其可以皮下或者静脉内给予患者来诱导局部麻醉。然而在这篇文献中强调该作用仅仅是局部的。此文献的问题在于克服了通过注射有机相进入皮肤或其它组织而产生的局部损伤的缺点。相应地,这篇文献建议为避免有机相的聚结应该提供某些化合物制造的分子层。正如在这个实施例显示的那样,所述化合物的量从未超过大约1%m/v的含有制剂的完整微滴。
根据本发明更广泛的概念,其目的即为提供能够用于全身麻醉的液体制剂。
R1-C=C-R2 IV
其中R1至R6各自相互独立为氢、C1-C3-烷基或卤素并且X为单键或氧或硫。
条件是,所述化合物(I-IV)在室温(20℃)下为液体或气态并且有油水分配系数(在正辛醇中,20℃)大约为20。
麻醉有效的化合物可以为例如醚类如乙醚、丁二烯醚、去氟烷、七氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷和异氟烷。卤代碳氢化合物(carbohydrates)可为氯仿、乙基氯、三氯乙烯和氟烷。更进一步,可提及的麻醉有效有机气体如乙烯、环丙烷和乙炔。
取代基R1至R6可独立为氢、C1-C3-烷基或卤素。从卤素来说尤其期待为氟、溴和碘。C1-C3-烷基可被取代,特别是用以上提及的卤素。进一步地,两个残基例如R1和R4可以结合形成五元环或六元环(其可再含有杂原子如氧,次之为硫原子)。
优选使用具有油水分配系数为50到1000的化合物。例如,恩氟烷的油水分配系数为120而甲氧氟烷的油水分配系数为400。
令人兴奋的是这样的制剂应用于静脉给药并在全身而不仅在局部有镇痛或镇静作用。该作用在US-A-4 622 219公开的观点中特别令人兴奋,它期待着例如甲氧氟烷有特别高的浓度。
特别重要的是本发明制剂的高脂质含量。曾发现该制剂的脂部分是关键的,因此本发明更广泛的方面即该制剂的脂部分必须至少是5%(重量)(m/v)。相应地,本发明优选使用含有大约10至40%(m/v)脂的脂肪乳剂。
本发明优选使用在先前技术中作为吸入麻醉剂使用的熟知的挥发性液体。这些化合物纯粹是水溶性化合物,其通过结合于血细胞和蛋白质经血流运载。从未报道过当以液体制剂给药时这些化合物可能对中枢神经系统有作用。
本发明制剂通过将优选的液体化合物与已经制备的乳剂例如Intralipid10或Intralipid20脂肪乳剂混合可以方便制备。在制备制剂的优选方法中,已混合的成分进行声处理。
不同可挥发麻醉剂乳剂的载荷
下列可挥发麻醉剂分别以1至5ml的量分别与50ml的Intralipid20或Intralipid10乳剂混合:
氟烷
氯仿
乙醚
甲氧氟烷
恩氟烷
异氟烷
去氟烷
七氟烷
丁二烯醚
这些化合物易于溶解在乳剂中而不形成分离相或沉淀。混合的组合物偶尔必须加热和振荡,或者它们受到短暂的声处理。
该制剂的效能用实验室大鼠试验。该麻醉制剂静脉注射(0.5ml)。尤其是用氟烷、恩氟烷和甲氧氟烷能观察到麻醉立即起效。所有的实验室大鼠在此试验中辛存。
进一步地,发明者在其自身进行了一个实验。其接受了静脉输注5ml(在40mlIntralipid10乳剂中含有1ml氟烷)。在这个制剂注射过程中观察到麻醉立即起效。
Claims (13)
1.以乳剂形式存在的用于诱导和/或维持麻醉的液体制剂,该制剂含有作为麻醉剂有效浓度的氙气体。
2.以乳剂形式存在的用于诱导镇静作用的液体制剂,该制剂含有作为镇静药有效浓度的氙气体。
3.以乳剂形式存在的用于诱导镇痛作用的液体制剂,该制剂含有作为镇痛药有效浓度的氙气体。
4.以乳剂形式存在的用于诱导肌肉松弛的液体制剂,该制剂含有作为作为肌肉松弛剂有效浓度的氙气体。
5.以乳剂形式存在的用于炎症治疗的液体制剂,该制剂含有作为抗炎药有效浓度的氙气体。
6.前述权利要求1-5中任一项的制剂,该制剂以全氟碳乳剂的形式存在。
7.权利要求1-5中任一项的制剂,该制剂以包括水包油乳剂或脂质体乳剂的脂肪乳剂形式存在。
8.前述权利要求1-5中任一项的制剂,其中另一个药物以溶解的形式附加存在。
9.权利要求8的制剂,其中附加的药理活性药物是静脉给药的麻醉剂、镇痛药、镇静药或肌肉松弛药。
10.权利要求9的制剂,其中附加的药理活性药物是2,6-二异丙基苯酚、依托咪酯或其衍生物。
11.权利要求9的制剂,其中附加的药理活性药物是芬太尼或阿芬太尼。
12.用于麻醉的输注药物,该药物包括前述权利要求1-5中任一项的制剂。
13.氙气在液体乳剂的生产中的应用,所述的液体乳剂是作为诱导和/或维持麻醉应用的。
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DE19910986C2 (de) * | 1999-03-11 | 2001-06-07 | Aga Ab | Verwendung von Xenon bei der Behandlung von Neurointoxikationen |
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US20050233459A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-10-20 | Melker Richard J | Marker detection method and apparatus to monitor drug compliance |
ATE515229T1 (de) | 1999-11-08 | 2011-07-15 | Univ Florida | Vorrichtung zur erfassung eines markers zur überwachung der befolgung einer arzneimitteltherapie |
US20050037374A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-02-17 | Melker Richard J. | Combined nanotechnology and sensor technologies for simultaneous diagnosis and treatment |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
FR2812545B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-28 | Air Liquide Sante Int | Aerosol medicamenteux inhalable dans le traitement ou la prevention de la douceur |
DE10045845A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Messer Griesheim Gmbh | Xenon als Arzneimittel |
TW523409B (en) * | 2000-09-15 | 2003-03-11 | Baxter Int | Container for inhalation anesthetic |
US7104963B2 (en) * | 2002-01-22 | 2006-09-12 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring intravenous (IV) drug concentration using exhaled breath |
US6981947B2 (en) * | 2002-01-22 | 2006-01-03 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring respiratory gases during anesthesia |
WO2002045721A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-13 | Uws Ventures Limited | Noble gas complexes |
WO2002095359A2 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | University Of Florida | Method and apparatus for detecting illicit substances |
US7052854B2 (en) * | 2001-05-23 | 2006-05-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Application of nanotechnology and sensor technologies for ex-vivo diagnostics |
US7052468B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-05-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for detecting environmental smoke exposure |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
WO2003038566A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Scott Laboratories, Inc. | User interface for sedation and analgesia delivery systems and methods |
US20070167853A1 (en) | 2002-01-22 | 2007-07-19 | Melker Richard J | System and method for monitoring health using exhaled breath |
DE10205056A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Hartwin Hobler | Gesteuerte Mischung von Fluids für medizinische und biologische Anwendungen |
GB0209998D0 (en) † | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Protexeon Ltd | Use |
US20040073177A1 (en) * | 2002-05-16 | 2004-04-15 | Scott Laboratories, Inc. | Kits of medical supplies for sedation and analgesia |
US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
EP1515731A1 (de) * | 2002-06-12 | 2005-03-23 | Air Liquide Deutschland GmbH | Xenonhaltiges spasmolytikum |
WO2003105871A1 (de) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Messer Griesheim Gmbh | Cerebrale protektion mit einem xenonhaltigen gas |
CN1665542A (zh) * | 2002-07-05 | 2005-09-07 | 梅瑟·格里斯海姆有限公司 | 含氙的佐剂 |
GB0218153D0 (en) * | 2002-08-05 | 2002-09-11 | Ic Innovations Ltd | An analgesic agent for newborn or retal subjects |
EP1554003A4 (en) * | 2002-10-03 | 2011-10-12 | Scott Lab Inc | SYSTEMS AND METHODS FOR TREND ANALYSIS IN AN SEDATION AND ANALYSIS SYSTEM |
US20060160134A1 (en) * | 2002-10-21 | 2006-07-20 | Melker Richard J | Novel application of biosensors for diagnosis and treatment of disease |
WO2004052337A2 (de) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Michael Georgieff | Nasale pharmazeutische präparation enthaltend eine lipophile flüssige oder gasförmige wirksubstanz |
AU2003214900A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring intravenous (iv) drug concentration using exhaled breath |
BRPI0415232A (pt) * | 2003-10-10 | 2006-12-12 | Protexeon Ltd | uso de xenÈnio com hipotermia para tratar asfixia neonatal |
EP1675597A2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-07-05 | Aga Ab | Use of xenon for the prevention of programmed cell death |
US20050191757A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-09-01 | Melker Richard J. | Method and apparatus for detecting humans and human remains |
US20060062734A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-23 | Melker Richard J | Methods and systems for preventing diversion of prescription drugs |
JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
US20060257883A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Bjoraker David G | Detection and measurement of hematological parameters characterizing cellular blood components |
US7914460B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-03-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Condensate glucose analyzer |
EP2244783B1 (en) | 2008-01-22 | 2019-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions and methods of use |
AU2014277860A1 (en) * | 2008-01-22 | 2015-01-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions and methods of use |
WO2010033439A2 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anesthesia simulator and controller for closed-loop anesthesia |
US9744142B2 (en) * | 2009-05-05 | 2017-08-29 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation |
US9278048B2 (en) | 2009-05-06 | 2016-03-08 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical product and method of use |
DK2547323T3 (en) | 2010-03-17 | 2016-05-02 | Novaliq Gmbh | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INCREASED INTRAOCULAR PRESSURE |
CN101961051A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-02-02 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的液体及其制备方法 |
CN101940538B (zh) * | 2010-09-08 | 2012-07-04 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的化妆品及其制备方法 |
CN101928636B (zh) * | 2010-09-08 | 2012-11-14 | 营口艾特科技有限公司 | 含氙气的油脂类液体及其制备方法 |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
EP3202421B1 (en) * | 2011-01-04 | 2018-03-28 | Novaliq GmbH | O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes |
CN108283623A (zh) | 2011-05-25 | 2018-07-17 | 诺瓦利克有限责任公司 | 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物 |
RU2475249C1 (ru) * | 2011-10-05 | 2013-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН | Средство для наружной терапии хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний кожи |
DK2806886T3 (en) | 2012-01-23 | 2017-06-06 | Novaliq Gmbh | STABILIZED PROTEIN COMPOSITIONS BASED ON SEMIFLUORED ALKANES |
DE102012203897B4 (de) | 2012-03-13 | 2014-11-27 | Kist Europe Forschungsgesellschaft Mbh | Vorrichtung zur Durchführung einer Anästhesie oder Analgosedierung und Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung zur Durchführung einer Anästhesie oder Analgosedierung |
CN103565745A (zh) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法 |
EP3100722B1 (en) | 2012-09-12 | 2024-03-20 | Novaliq GmbH | Semifluorinated alkanes for use in solubilizing meibum |
ES2621226T3 (es) | 2012-09-12 | 2017-07-03 | Novaliq Gmbh | Composiciones de alcanos semifluorados |
JP6625966B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-12-25 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 希ガスが豊富な液体ならびにその調製及び使用の方法 |
KR101545706B1 (ko) * | 2013-05-10 | 2015-08-26 | 주식회사 아미팜 | 포스파티딜콜린을 포함하는 지방 분해용 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2015011199A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Novaliq Gmbh | Stabilized antibody compositions |
US20150328073A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-19 | Joseph Gerard Archer | Hyperbaric Social Establishment or Residence |
US10499838B2 (en) * | 2015-04-24 | 2019-12-10 | Drexel University | Non-invasive brain water monitoring device for cerebral edema and cerebral autoregulation monitoring system and method |
US11154513B2 (en) | 2015-09-30 | 2021-10-26 | Novaliq Gmbh | Semifluorinated compounds |
ES2743502T3 (es) | 2015-09-30 | 2020-02-19 | Novaliq Gmbh | Compuestos semifluorados y sus composiciones |
PT3442480T (pt) | 2016-06-23 | 2019-12-23 | Novaliq Gmbh | Método de administração tópica |
CA3036297C (en) | 2016-09-22 | 2023-09-05 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis |
KR20190057338A (ko) | 2016-09-23 | 2019-05-28 | 노바리크 게엠베하 | 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물 |
ES2957559T3 (es) | 2017-04-21 | 2024-01-22 | Dermaliq Therapeutics Inc | Composiciones de yodo |
EP3621601A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
IL273531B2 (en) | 2017-09-27 | 2024-05-01 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic preparations containing latanoprost for use in the treatment of eye diseases |
US11896559B2 (en) | 2017-10-04 | 2024-02-13 | Novaliq Gmbh | Opthalmic compositions comprising F6H8 |
EP3758676A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
SG11202102820VA (en) | 2018-10-12 | 2021-04-29 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
WO2020124073A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | Pear Therapeutics, Inc. | A digital therapeutic component to optimize induction of buprenorphine-containing products |
EP3839959A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-23 | Koninklijke Philips N.V. | Transdermal sedative release control in autonomous imaging |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995027438A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL139241B (nl) * | 1967-01-09 | Mallinckrodt Chemical Works | Werkwijze voor het bereiden en afvoeren van een farmaceutisch aanvaardbare, een radioactief gas bevattende zoutoplossing, alsmede gevulde eenheidspatroon verkregen door toepassing van deze werkwijze. | |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
GR64915B (en) * | 1978-09-14 | 1980-06-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved etomidate-containing compositions |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US5140981A (en) | 1986-11-24 | 1992-08-25 | Picker International, Inc. | End-tidal gas detection |
SE8700977D0 (sv) * | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Olof Werner | Enhet som i olika grad separerar gasinnehallet i drivkrets och mottagarkrets, men som enda tillater gasgenomslepp i bada riktningarna (oppen separation) |
US4781698A (en) * | 1987-04-09 | 1988-11-01 | Parren Mark L | Selectable drop size infusion metering device |
DE3712598A1 (de) * | 1987-04-14 | 1988-10-27 | Siemens Ag | Inhalations-anaesthesiegeraet |
DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
DE3940389A1 (de) * | 1989-12-06 | 1991-06-13 | Abolghassem Prof Dr M Pakdaman | Therapeutisches mittel |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5334381A (en) | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5320093A (en) | 1990-12-21 | 1994-06-14 | Brigham And Women's Hospital | Rapid anesthesia emergence system using closed-loop PCO2 control |
DE4100782A1 (de) * | 1991-01-12 | 1992-07-16 | Patentverwertung Dr J Haensler | Waessrige ozonpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5099834A (en) * | 1991-07-16 | 1992-03-31 | Union Carbide Industrial Gases Technology Corporation | Method for anesthesia |
DE4132677C2 (de) * | 1991-10-01 | 1995-08-24 | Braun Melsungen Ag | Flüchtige Inhalationsnarkotika enthaltende Liposomen, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4411533C1 (de) * | 1994-04-02 | 1995-04-06 | Draegerwerk Ag | Anästhesiegerät |
DE4432378A1 (de) * | 1994-09-12 | 1996-03-14 | Bayer Ag | Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US5780010A (en) * | 1995-06-08 | 1998-07-14 | Barnes-Jewish Hospital | Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system |
US5807321A (en) * | 1995-11-28 | 1998-09-15 | Merit Medical | System for electronically monitoring the delivery of contrast media |
SE9601348D0 (sv) * | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Pharmacia Ab | Improved containers for parenteral fluids |
SE9601719D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Siemens Elema Ab | Doserare för tillförsel av tillsatsgas eller vätska till andningsgas vid anestesiapparat eller ventilator |
DE19709704C2 (de) * | 1997-03-10 | 1999-11-04 | Michael Georgieff | Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie |
-
1997
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-
1999
- 1999-03-06 IL IL13155799A patent/IL131557A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 NO NO994091A patent/NO994091L/no unknown
- 1999-09-02 BG BG103712A patent/BG64583B1/bg unknown
- 1999-09-07 OA OA9900203A patent/OA11156A/en unknown
-
2000
- 2000-11-27 HK HK00107595A patent/HK1028335A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400394T patent/GR3035553T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 US US09/953,185 patent/US6511453B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995027438A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
Also Published As
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---|---|---|
CN1104901C (zh) | 含有亲脂性惰性气体的药用制剂 | |
JP2518605B2 (ja) | 水不溶性薬剤を含む微小滴 | |
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