UA64744C2

UA64744C2 - Medicinal preparation containing lipophilic inert gas

Info

Publication number: UA64744C2
Application number: UA99105498A
Authority: UA
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2004-03-15
Also published as: IL131557A0

Abstract

A preparation is described which contains a lipophilic gas with a pharmacological action in dissolved or dispersed form. This reparation is particularly suitable for inducing anaesthesia.

Description

Даний винахід належить до рідкого препарату, що містить ліпофільний інертний газ у фармакологічно ефективній концентраціїThe present invention relates to a liquid preparation containing a lipophilic inert gas in a pharmacologically effective concentration

Ліпофільні інертні гази являють собою інертні гази, розчинні певною мірою в жирах. До них зараховують, наприклад, гази, у яких коефіцієнт розподілу олія/газ становить більше ніж приблизно 0,05 (криптон 0,5; аргон 0,15; ксенон 1,9). Як правило, для вимірювання зазначеного коефіцієнта застосовують таку олію, як н-октанол або маслинова олія. Альтернативно цьому ліпофільність інертних газів може бути визначена за допомогою так званого коефіцієнта розчинення Оствальда (порівн. СегаїйLipophilic inert gases are inert gases that are soluble to a certain extent in fats. These include, for example, gases in which the oil/gas partition coefficient is greater than about 0.05 (krypton 0.5; argon 0.15; xenon 1.9). As a rule, such an oil as n-octanol or olive oil is used to measure the specified coefficient. Alternatively, the lipophilicity of inert gases can be determined using the so-called Ostwald dissolution coefficient (cf. Segai

Ї. Роїаск і ін., У. Спет. РПпуз. 90 (11), 1989, "БоіШрійу ої хепоп іп 45 огдапіс зоМмепів іпсіцаїпоу сусіоаІКапев, асіах апа аїКапа!є: ехрепітепі апа (пеогу"). Коефіцієнт розчинення Оствальда являє собою відношення концентрації розчинених молекул газу в рідкому розчиннику до їхньої концентрації в газовій фазі в стані рівноваги. Так, коефіцієнт розчинення Оствальда при 25"С для ксенону в н-гексані становить приблизно 4,8. Таким чином, у контексті даного опису поняття ліпофільний газ належить до газів або суміші газів (у стандартних умовах), коефіцієнт розчинення Оствальда в н-гексані при 2570 яких більше ніж приблизно 0,2.Y. Roiask and others, U. Spet. RPpuz. 90 (11), 1989. The Ostwald dissolution coefficient is the ratio of the concentration of dissolved gas molecules in a liquid solvent to their concentration in the gas phase at equilibrium. Thus, the Ostwald dissolution coefficient at 25"C for xenon in n-hexane is approximately 4.8. Thus, in the context of this description, the term lipophilic gas belongs to gases or a mixture of gases (under standard conditions), the Ostwald dissolution coefficient in n-hexane with 2570 of which is greater than about 0.2.

У контексті даного опису поняття фармакологічно або фармацевтично ефективна концентрація позначає концентрацію в рідкому препараті що виконує в організмі пацієнта седативну, анестезувальну, болезаспокійливу, протизапальну або міорелаксантну дію.In the context of this description, the concept of pharmacologically or pharmaceutically effective concentration means the concentration in a liquid preparation that has a sedative, anesthetic, analgesic, anti-inflammatory or muscle relaxant effect in the patient's body.

Уважають, що ксенон серед іншого можна розглядати як інгаляційний анестетик, оскільки цьому інертному газові властива анестезувальна й болезаспокійлива дія. Оскільки ксенон є дуже дорогим, його застосування як анестетика потребує великих витрат, і лікування з використанням цього газу також дуже дороге з технічного погляду, внаслідок чого анестезія за допомогою ксенону не дуже поширена. Однак у зв'язку з явними перевагами ксенону перед іншими газоподібними анестетиками робляться спроби полегшити великомасштабне застосування ксенону або шляхом простішого і дешевшого способу одержання цього газу, або шляхом відновлення його з видихуваного повітря.It is believed that xenon, among other things, can be considered as an inhalation anesthetic, since this inert gas has an anesthetic and pain-relieving effect. Since xenon is very expensive, its use as an anesthetic requires high costs, and treatment using this gas is also very expensive from a technical point of view, as a result of which anesthesia with the help of xenon is not very common. However, due to the clear advantages of xenon over other gaseous anesthetics, attempts are being made to facilitate the large-scale use of xenon either by a simpler and cheaper method of obtaining this gas, or by recovering it from exhaled air.

Ксенон являє собою одноатомний інертний газ без кольору, запаху і смаку з порядковим номером 54. Ксенон має вп'ятеро вищу густину, ніж повітря. Ксенон, що трапляється в природних умовах, також містить ізотопи, наприклад, ізотопи 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 і 136. Також добре відомі штучні ізотопи, наприклад, ксенон 114, ксенон 133 і ксенон 142. Період напіврозпаду цих ізотопів становить від 1,2 с. до приблизно 40 днів. У даному винаході не розглядають такі недовговічні радіоактивні ізотопи ксенону.Xenon is a monoatomic inert gas without color, smell and taste with serial number 54. Xenon has a density five times higher than air. Naturally occurring xenon also contains isotopes such as isotopes 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134, and 136. Artificial isotopes such as xenon 114, xenon 133, and xenon 142 are also well known. The half-life of these isotopes is from 1.2 s. up to about 40 days. The present invention does not consider such short-lived radioactive isotopes of xenon.

Коли ксенон застосовують як інгаляційний анестетик, то, з одного боку, для досягнення анестезувальної дії потрібні дуже великі кількості цього газу, а, з іншого боку, його інспіраторну концентрацію варто обмежувати 7095 або максимум 7995, щоб пацієнти, вдихаючи, з повітрям одержували принаймні 21905 кисню. Це забезпечує певний ступінь анестезії й аналгезії (знеболювання), хоча цього не досить для того, щоб забезпечити адекватну загальну анестезію пацієнта. Отже, ксенон слід доповнити інгаляційними анестетиками, седативними препаратами або внутрішньовенними анестетиками і болезаспокійливими засобами. У випадку внутрішньоочеревинного або інтраторакального втручання його потрібно доповнити ще й міорелаксантами.When xenon is used as an inhalation anesthetic, on the one hand, very large amounts of this gas are required to achieve the anesthetic effect, and, on the other hand, its inspiratory concentration should be limited to 7095 or a maximum of 7995 so that patients, inhaling, receive at least 21905 oxygen This provides some degree of anesthesia and analgesia (pain relief), although this is not sufficient to provide adequate general anesthesia for the patient. Therefore, xenon should be supplemented with inhalation anesthetics, sedatives or intravenous anesthetics and pain relievers. In the case of intraperitoneal or intrathoracic intervention, it should be supplemented with muscle relaxants.

У даній сфері немає відомостей навіть про спробу використовувати рідкий препарат, що містить інертні ліпофільні гази, як ін'єкційованого анестетика. Також відсутні відомості про застосування таких препаратів для інших медичних цілей, наприклад, для аналгезії або для седативної дії.There is no information in this field even about an attempt to use a liquid preparation containing inert lipophilic gases as an injectable anesthetic. There is also no information on the use of such drugs for other medical purposes, for example, for analgesia or for sedation.

У ОБЕ-А-3940389 описано терапевтичний агент, що містить газ у концентрації, яка перевищує природний рівень насичення газом. Серед цих газів відзначено атмосферний кисень, озон та інертний газ. У цій публікації докладно описано, що терапевтичний агент призначений для екстреної медичної допомоги й лікування шоку і насамперед при введенні цього агента пацієнтові шляхом інфузії як кровозамінника або засобу, призначеного для транспортування кисню. Зокрема, як агент заявлений ізотонічний фізіологічний розчин, що містить до 40 мг/л кисню. У цій публікації немає інформації про можливу активність інертних газів або про сферу застосування агентів, що містять інертний газ.OBE-A-3940389 describes a therapeutic agent containing a gas at a concentration that exceeds the natural level of gas saturation. These gases include atmospheric oxygen, ozone and inert gas. This publication describes in detail that the therapeutic agent is intended for the emergency medical care and treatment of shock and primarily when the agent is administered to a patient by infusion as a blood substitute or a means of transporting oxygen. In particular, an isotonic physiological solution containing up to 40 mg/l of oxygen is claimed as an agent. This publication does not contain information on the possible activity of inert gases or on the scope of use of agents containing inert gas.

У ОЕ-А-1667926 описано розчин фармакологічно прийнятної солі, що містить радіоактивний газ.OE-A-1667926 describes a pharmacologically acceptable salt solution containing radioactive gas.

Даний винахід не належить до радіоактивних газів.This invention does not belong to radioactive gases.

У ОЕ-С-4100782 описано водні озоновмісні препарати, які можна вводити пацієнтові у формі розчинів для інфузії, причому в цій публікації підкреслюється, що озонові властива певна альгіцидна, бактерицидна, фунгіцидна, спороцидна і віруцидна дія. У ній також зазначено, що озон протягом часток секунди заходить у взаємодію з ненасиченими жирними кислотами в крові. Оскільки озон швидко розпадається, розчини для інфузії рекомендується готувати безпосередньо перед застосуванням.OE-C-4100782 describes aqueous ozone-containing preparations that can be administered to the patient in the form of infusion solutions, and this publication emphasizes that ozone has certain algicidal, bactericidal, fungicidal, sporicidal and virucidal effects. It also states that ozone interacts with unsaturated fatty acids in the blood within fractions of a second. Since ozone quickly decays, solutions for infusion are recommended to be prepared immediately before use.

У даній сфері, крім інгаляційних анеститиків, відомі ін'єкційовані анестетики. Такі анестетики застосовують або індивідуально (при загальній внутрішньовенній анестезії (ЗВВА)), або разом із газоподібними анестетиками. Хоч одна з характерних особливостей сучасних внутрішньовенних анестетиків - їхня негайна дія, вони часто несприятливо впливають на пацієнта. Потрібно підкреслити, що вони мають лише слабку болезаспокійливу дію (аналгетичну дію) і їх важко контролювати. Тому їхня перевага, що полягає в психологічному захисті пацієнта за допомогою вступного наркозу, зумовленому тим, що пацієнт моментально непритомніє і при цьому не потрібно застосовувати наркозної маски на обличчя і немає стадії збудження, зводиться нанівець несприятливим впливом, пов'язаним із підвищеним ризиком анестезії. Це ризик головним чином пов'язаний із тим, що після ін'єкції анестетика анестезіолог уже не може надалі ефективно впливати на процес анестезії, і тому цей процес визначається тільки реакціями, що відбуваються в організмі, - розподілом, ферментативним розкладанням та інактивацією, а також виведенням через печінку і/або нирки. Іншими вадами сучасних ін'єкційованих анестетиків є важко контрольовані побічні дії (наприклад, падіння кров'яного тиску, брадикардія, ригідність, алергічна реакція), і в деяких випадках серйозні протипоказання. Як відомо, внутрішньовенні анестетики часто вводять разом із болезаспокійливими засобами і міорелаксантами,In this field, in addition to inhalation anesthetics, injectable anesthetics are known. Such anesthetics are used either individually (with general intravenous anesthesia (IVVA)) or together with gaseous anesthetics. Although one of the characteristic features of modern intravenous anesthetics is their immediate effect, they often have an adverse effect on the patient. It should be emphasized that they have only a weak pain-relieving effect (analgesic effect) and are difficult to control. Therefore, their advantage, which consists in the psychological protection of the patient with the help of induction anesthesia, due to the fact that the patient instantly faints and at the same time there is no need to apply an anesthetic mask on the face and there is no stage of excitement, is negated by the adverse effect associated with the increased risk of anesthesia. This risk is mainly related to the fact that after the injection of the anesthetic, the anesthesiologist can no longer effectively influence the anesthesia process, and therefore this process is determined only by the reactions occurring in the body - distribution, enzymatic decomposition and inactivation, as well as excretion through the liver and/or kidneys. Other disadvantages of modern injectable anesthetics are difficult-to-control side effects (for example, a drop in blood pressure, bradycardia, rigidity, allergic reaction), and in some cases serious contraindications. As you know, intravenous anesthetics are often administered together with pain relievers and muscle relaxants,

причому останні додатково значною мірою модифікують фармакокінетичні властивості, зокрема час напівжиття препарату. У цілому, це ще більш утруднює контроль за процесом.and the latter additionally significantly modify the pharmacokinetic properties, in particular the half-life of the drug. In general, this makes it even more difficult to control the process.

Анестезія полягає у знепритомленні, аналгезії і міорелаксації. Однак не існує жодної активної як анестетик речовини, призначеної для внутрішньовенного введення, що поєднала б у собі ці три компоненти анестезії і мало потрібну ефективність та безпеку. Ця проблема вирішується за рахунок використання різноманітних комбінацій дійових речовин. Відомі в даний час дійові речовини мають загальні несприятливі характеристики з погляду фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей. Зокрема, вони мають виразні побічні дії, що можуть бути не тільки небажаними, але й навіть небезпечними при анестезії. Наприклад, до них належать виразні впливи на серце і кровоносні судини і на механізми контролю серцево-судинної системи.Anesthesia consists of fainting, analgesia and muscle relaxation. However, there is no active anesthetic substance intended for intravenous administration that combines these three components of anesthesia and has the required efficacy and safety. This problem is solved by using various combinations of active substances. Currently known active substances have general unfavorable characteristics from the point of view of pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. In particular, they have distinct side effects that can be not only undesirable, but even dangerous during anesthesia. For example, they include pronounced effects on the heart and blood vessels and on the control mechanisms of the cardiovascular system.

У 5 4622219 описано місцевий анестетик, який можна вводити внутрішньовенно. Цей ін'єкційований місцевий анестетик містить мікрокраплі, що складаються в основному з анестетиків, що випаровуються, наприклад, метоксифлу рану. Однак цей розчин для інфузії діє виключно як місцевий анестетик. Не описано і не розглянуто його застосування для анестезії в цілому або для анестезії пацієнта. У цьому зв'язку слід зазначити, що метоксифлуран приблизно в 440 разів активніший у порівнянні з газоподібними інгаляційними анестетиками типу ксенону (активність виражають у формі мінімальної концентрації анестетика (МКА) в альвеолах при Татм; значення МКА в про. 905 становлять для ксенону 71, для метоксифлурану 0,16).5 4622219 describes a local anesthetic that can be administered intravenously. This injectable local anesthetic contains microdroplets consisting mainly of volatile anesthetics, such as methoxyflurane. However, this solution for infusion acts exclusively as a local anesthetic. Its use for anesthesia in general or for patient anesthesia has not been described or considered. In this connection, it should be noted that methoxyflurane is approximately 440 times more active compared to gaseous inhalation anesthetics of the xenon type (activity is expressed in the form of the minimum anesthetic concentration (MCA) in the alveoli at Tatm; the value of the MCA in pro. 905 is for xenon 71, for methoxyflurane 0.16).

Таким чином, існує потреба у високо активних внутрішньовенних анестетиках, що не мають зазначених вад.Thus, there is a need for highly active intravenous anesthetics that do not have these drawbacks.

Отже, об'єктом даного винаходу є рідкий препарат, що може застосовуватися для вступного наркозу, для надання седативної дії, аналгезії (знеболювання) і/або для міорелаксації.Therefore, the object of this invention is a liquid preparation that can be used for induction anesthesia, to provide a sedative effect, analgesia (pain relief) and/or for muscle relaxation.

Іншим об'єктом даного винаходу є рідкий препарат для протизапальної терапії.Another object of this invention is a liquid preparation for anti-inflammatory therapy.

Ще один об'єкт даного винаходу - агент для інфузії, призначений для вступного наркозу і для періоду підтримування наркозу, позбавлений усіх або частини вад зазначених вище аналогів.Another object of this invention is an agent for infusion, intended for induction anesthesia and for the period of anesthesia maintenance, devoid of all or part of the defects of the above analogues.

Ще одним об'єктом винаходу є засоби лікування, при яких препарат можна вводити парентерально для вступного наркозу, для надання седативної дії, аналгезії і/або для міорелаксації. Таким чином, загальний об'єкт даного винаходу - нові способи вступного наркозу, надання седативної дії, аналгезії і/або міорелаксації і протизапальної терапії.Another object of the invention is the means of treatment, in which the drug can be administered parenterally for induction anesthesia, to provide a sedative effect, analgesia and/or for muscle relaxation. Thus, the general object of this invention is new methods of induction anesthesia, providing a sedative effect, analgesia and/or muscle relaxation, and anti-inflammatory therapy.

У цілому винахід належить до рідких препаратів, що містить ліпофільний інертний газ у розчиненій або в диспергованій формі.In general, the invention belongs to liquid preparations containing a lipophilic inert gas in dissolved or dispersed form.

Зокрема, у даному винаході запропоноване застосування газів, таких, як ксенон і/або криптон, індивідуально або у формі сумішей.In particular, the present invention proposes the use of gases such as xenon and/or krypton individually or in the form of mixtures.

Як докладніше описано нижче, препарати за даним винаходом несподівано мають системну дію на центральну нервову систему.As described in more detail below, the drugs of this invention unexpectedly have a systemic effect on the central nervous system.

На відміну від того, що при використанні інертних газів як інгаляційних анестетиків існують фізіологічні обмеження, як це відомо для ксенону, що анестезують можливості при внутрішньовенному введенні ліпофільного інертного газу, наприклад, ксенону, цілком інші. Вони мають раніше не відомі переваги, зокрема гарантують безпеку для пацієнта. Навіть препаратам, що містять дуже малі кількості ксенону, властива виразна анестезувальна й болезаспокійлива дія. Це цілюом несподівано. Крім того, було встановлено, що ксенон не робить побічної дії на серцеву мускулатуру. Ксенон також не робить дії на провідну систему серця. Таким чином, інертний газ зовсім не чинить негативного впливу на серцевий ритм або на скоротність міокарду. Препарат за винаходом дає змогу досягти як повної анестезії, так і аналгезії пацієнта, що робить зайвим додаткове залучення інших внутрішньовенних седативних препаратів, анестетиків або болезаспокійливих засобів. Також можливе використання доз, що дозволяють призвести до центральної міорелаксації що також робить зайвим використання міорелаксантів. Таким чином, уже при вступному наркозі пацієнт може піддаватись анестезії, аналгезії і міорелаксації за допомогою внутрішньовенної анестезії одним препаратом ліпофільного інертного газу, внаслідок чого інтубацію можна здійснити без проблем. Крім того, описано ряд проблем, пов'язаних із застосуванням ксенону як інгаляційного анестетика щодо пацієнтів, що слабують на легеневі захворювання типу астми й ін. Даний винахід також дозволяє вирішити і ці проблеми, що стосуються таких пацієнтів.In contrast to the fact that there are physiological limitations when using inert gases as inhalation anesthetics, as is known for xenon, the anesthetic capabilities of intravenous lipophilic inert gas, for example, xenon, are completely different. They have previously unknown advantages, including guaranteeing safety for the patient. Even drugs containing very small amounts of xenon have a pronounced anesthetic and pain-relieving effect. This is completely unexpected. In addition, it was established that xenon does not have a side effect on the heart muscles. Xenon also does not affect the conduction system of the heart. Thus, inert gas does not have a negative effect on heart rhythm or myocardial contractility at all. The drug according to the invention makes it possible to achieve both complete anesthesia and analgesia of the patient, which makes additional involvement of other intravenous sedatives, anesthetics or painkillers redundant. It is also possible to use doses that lead to central muscle relaxation, which also makes the use of muscle relaxants unnecessary. Thus, already at the initial anesthesia, the patient can be subjected to anesthesia, analgesia and muscle relaxation with the help of intravenous anesthesia with one preparation of lipophilic inert gas, as a result of which intubation can be carried out without problems. In addition, a number of problems related to the use of xenon as an inhalation anesthetic for patients debilitated by lung diseases such as asthma and others are described. This invention also makes it possible to solve these problems concerning such patients.

Було встановлено, що введення препарату за винаходом дозволяє зменшити дозу і спричиняє швидше настання і припинення анестезувальної дії в порівнянні з застосуванням ксенону як інгаляційного анестетика. Імовірно, рідкий препарат за даним винаходом змінює розподіл ксенону і можливо вбирання ксенону внутрішніми органами та його розподіл у тканинах. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що при введенні рідких препаратів (тобто емульсій) ксенон міститься всередині судин, при цьому зменшується об'єм, у якому він розподілений. Інше пояснення ефекту застосування ксенону у формі рідкого препарату може полягати в тому, що бульбашки емульсії рідкого препарату за даним винаходом можуть зменшувати швидкість першої стадії виділення через легені, збільшувати його проходження через легені після внутрішньовенного введення, або ефект може залежати від впливу обох цих чинників.It was established that the introduction of the drug according to the invention allows to reduce the dose and causes a faster onset and termination of the anesthetic action compared to the use of xenon as an inhalation anesthetic. Presumably, the liquid preparation according to the present invention changes the distribution of xenon and possibly absorption of xenon by internal organs and its distribution in tissues. One of the possible explanations is that when liquid preparations (i.e. emulsions) are administered, xenon is contained inside the blood vessels, while the volume in which it is distributed decreases. Another explanation for the effect of using xenon in the form of a liquid drug may be that the bubbles of the emulsion of the liquid drug according to the present invention may reduce the rate of the first stage of excretion through the lungs, increase its passage through the lungs after intravenous administration, or the effect may depend on the influence of both of these factors.

Винахід також відкриває нові можливості для розширення спектра дії внутрішньовенного лікарського засобу, наприклад, якщо пацієнтові додатково необхідний седативний препарат. До них належать серед іншого різноманітні форми ниркової замісної терапії, такі, як гемофільтрація, гемодіафільтрація або гемодіаліз, екстракорпоральна мембранна оксигенація або екстракорпоральне видалення СО?» і застосування апарата штучного кровообігу. У таких випадках ксенон можна вводити пацієнтові як складову частину цієї терапії. При цьому препарат за винаходом може вводитися шляхом інфузії і/або кров можна збагачувати ксеноном.The invention also opens up new possibilities for expanding the spectrum of action of an intravenous drug, for example, if the patient additionally needs a sedative drug. These include, among others, various forms of renal replacement therapy, such as hemofiltration, hemodiafiltration or hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or extracorporeal CO removal? and the use of an artificial circulatory system. In such cases, xenon can be administered to the patient as part of this therapy. At the same time, the drug according to the invention can be administered by infusion and/or the blood can be enriched with xenon.

У винаході запропоновано рідкі препарати, що завдяки певній ліпофільності можуть легко розчиняти жиророзчинний газ типу вищезазначених ксенону або криптону.The invention proposes liquid preparations that, due to a certain lipophilicity, can easily dissolve a fat-soluble gas such as the aforementioned xenon or krypton.

Кровозамінники, особливо емульсії на основі повністю фторованого вуглеводню (наприклад,Blood substitutes, especially emulsions based on fully fluorinated hydrocarbon (for example,

Репіширгоп), можуть розглядатися як приклади таких рідин.Repishirhop), can be considered as examples of such liquids.

Повністю фторовані вуглеводні можна вводити серед іншого внутрішньолегенево, тому, коли вони насичені ксеноном, їх також можна використовувати, з одного боку, для лікування гострого враження легені, а, з іншого боку, для вступного наркозу, надання заспокійливої дії і/або аналгезії на основі фармакологічної дії ксенону. Внутрішньолегеневе введення повністю фторованого вуглеводню разом із ксеноном для часткової рідкої вентиляції легенів і додатково для анестезії або також для полегшення болю є новим підходом до лікування серйозних респіраторних кризів. Це дає змогу повторно відкрити ателектатичні ділянки легені, для яких характерне спадання стінок, готуючи тим самим ці ділянки легені до відновлення газообміну, причому такого ефекту не можна досягти за допомогою звичайної терапії.Fully fluorinated hydrocarbons can be administered intrapulmonarily, among other things, so when they are saturated with xenon, they can also be used, on the one hand, for the treatment of acute lung impact, and, on the other hand, for induction anesthesia, providing sedation and/or analgesia based on pharmacological effects of xenon. Intrapulmonary administration of a fully fluorinated hydrocarbon together with xenon for partial liquid lung ventilation and additionally for anesthesia or also for pain relief is a new approach to the treatment of severe respiratory crises. This makes it possible to reopen atelectatic areas of the lung, which are characterized by wall collapse, thereby preparing these areas of the lung for the restoration of gas exchange, and such an effect cannot be achieved with conventional therapy.

Повністю фторовані вуглеводні також можуть уводитися внутрішньовенно, тому препарат за винаходом на основі повністю фторованого вуглеводню може застосовуватися для внутрішньовенної анестезії за допомогою ксенону. Однак повністю фторовані вуглеводні також мають здатність поглинати кисень, що дає змогу вводити внутрішньовенно повністю фторовані вуглеводні, що водночас насичені киснем. У результаті цього видається можливим не тільки здійснювати вступний наркоз, але й одночасно здійснювати вступний наркоз і поставляти (додатковий) кисень. Таким чином, складні інтубації можуть проводитися з недоступним раніше ступенем безпеки для пацієнта, наприклад, без загрози гіпоксії.Fully fluorinated hydrocarbons can also be administered intravenously, so the preparation according to the invention based on a fully fluorinated hydrocarbon can be used for intravenous anesthesia with xenon. However, HFCs also have the ability to absorb oxygen, which makes it possible to administer HFCs intravenously while being saturated with oxygen. As a result, it seems possible not only to carry out induction anesthesia, but also to simultaneously carry out induction anesthesia and supply (supplementary) oxygen. Thus, complex intubations can be performed with a previously unavailable degree of safety for the patient, for example, without the threat of hypoxia.

Загалом відомо, що багато газів мають високу розчинність у повністю фторованих вуглеводнях.It is generally known that many gases have high solubility in fully fluorinated hydrocarbons.

Емульсія на основі повністю фторованого вуглеводню за винаходом містить, наприклад, до 9095 (мас/об.) перфлуброну (СвЕ17). Додатково потрібні емульгатори, наприклад, фосфоліпіди з жовтка курячого яйця. Такі емульсії, що їх можна наситити ксеноном згідно з винаходом, описано, наприклад, уThe emulsion based on a fully fluorinated hydrocarbon according to the invention contains, for example, up to 9095 (w/v) of perflubron (SvE17). Additionally, emulsifiers are needed, for example, phospholipids from chicken egg yolk. Such emulsions, which can be saturated with xenon according to the invention, are described, for example, in

УА. Мантг і ін. у Апезій. Апаїд. 1996, 82, 103-107.UA. Mantg and others. in Apesius. Apaid. 1996, 82, 103-107.

Придатні емульсії фторованих вуглеводнів переважно містять від 209омас./об. до 1259омас. /об. високо фторованої вуглеводневої сполуки, наприклад, поліфторованих бісалкілетенів, циклічних фторованих вуглеводневих сполук типу фтордекаліну або повністю фторованого декаліну, фторованого адаматану, або повністю фторованих амінів типу фторованого трипропіламіну і фторованого трибутиламіну. Також можливе застосування монобромованих повністю фторованих вуглеводнів, наприклад, 1-бромгептадекафтороктану (СвЕ17ВІ), 1-бромпентадекафторгептану (С7Р1і5Вг) і 1-бромтридекафторгексану (СеРізВі) Також можна використовувати інші сполуки, зокрема й перфоторалкіловані ефіри або прості поліефіри, наприклад, (СЕз)2СЕО(СЕР»СЕ2)2ОСг(СЕз)», (СЕз)2СЕО(СЕ»СЕг)зЗОсСТ(СЕ з), (СЕз)2СРО(СЕ2СЕ2)2Е, (СЕз)2СБО(СЕ»СЕ 2)зЕ і (СеЕч1з)20.Suitable emulsions of fluorinated hydrocarbons preferably contain from 209w/v. to 1259 omas. /about. a highly fluorinated hydrocarbon compound, for example, polyfluorinated bisalkylethenes, cyclic fluorinated hydrocarbon compounds such as fluorodecalin or fully fluorinated decalin, fluorinated adamatane, or fully fluorinated amines such as fluorinated tripropylamine and fluorinated tributylamine. It is also possible to use monobrominated fully fluorinated hydrocarbons, for example, 1-bromoheptadecafluorooctane (СвЕ17ВИ), 1-bromopentadecaftorheptane (С7Р1и5Вг) and 1-bromotridecaftorhexane (СеРизВи) It is also possible to use other compounds, in particular, perphotoalkylated ethers or simple polyesters, for example, (СЕз)2СЕО (СЕ»СЕ2)2ОСг(СЕз)», (СЕз)2СЕО(СЕ»СЕг)зЗОССТ(СЕ з), (СЕз)2СРО(СЕ2СЕ2)2Е, (СЕз)2SBO(СЕ»СЕ 2)зЕ and (СЕХ1з) 20.

Також можна використовувати хлоровані похідні вищевказаних повністю фторованих вуглеводнів.Chlorinated derivatives of the above fully fluorinated hydrocarbons can also be used.

Вищезазначений препарат на основі повністю фторованого вуглеводню має високу поглинальну здатність. За допомогою простих методів можна досягти такого рівня насичення ксеноном, що становить, наприклад, від 1 до 10мл/мл (приблизно при 20"С за нормальних умов). Наприклад, ці препарати можуть насичуватися інертним газом просто під час пропускання крізь них газу. Об'єм газу, що його повинен містити рідкий препарат за даним винаходом, можна виміряти простими методами, відомими фахівцеві в даній галузі, такими, як гравіметричні виміри чи інші аналітичні методи, або, наприклад, за допомогою контрольних вимірів із використанням природного радіоактивного ксенону (тобто ксенону 133), згідно з методом, описаним у Сегаїа Г. Роїїаск (див вище).The above-mentioned preparation based on a fully fluorinated hydrocarbon has a high absorption capacity. With the help of simple methods, it is possible to achieve such a level of saturation with xenon, which is, for example, from 1 to 10 ml/ml (approximately at 20"C under normal conditions). For example, these preparations can be saturated with an inert gas simply by passing gas through them. The amount of gas that the liquid formulation of the present invention should contain can be measured by simple methods known to those skilled in the art, such as gravimetric measurements or other analytical methods, or, for example, by control measurements using naturally occurring radioactive xenon (i.e. of xenon 133), according to the method described in Segaia H. Royiask (see above).

Винахід також належить до емульсій (масляних), що містять ліпофільний інертний газ, розчинений або диспергований у ліпідній фазі.The invention also belongs to emulsions (oil) containing a lipophilic inert gas dissolved or dispersed in the lipid phase.

Встановлено, що ксенон можна додавати до емульсії (масляної) у відповідних кількостях. Так, навіть за допомогою простих методів ксенон можна розчиняти або диспергувати в концентраціях від 0,2 до 10мл або більше на 1 мл емульсії (концентрації дано для стандартних умов, тобто для 20"С і нормального атмосферного тиску). Концентрація ксенону залежить від великої кількості чинників, особливо від концентрації жиру або ліпофільної сполуки. Як правило, препарати за винаходом слід "завантажити" ксеноном до стану насичення. Однак також можлива присутність дуже малих концентрацій за умови, наприклад, що під час їхнього використанні при внутрішньовенному введенні ще може спостерігатися фармакологічна активність. У випадку 1095-ної масляної емульсії можна легко одержати концентрацію ксенону від 0,3 до 2мл ксенону на мл емульсії. Очевидно, що також можна досягти і більш високих концентрацій, наприклад, 3, 4, 5, 6 або 7мл ксенону на мл емульсії. Ці масляні емульсії достатньо стабільні принаймні в газонепроникних контейнерах, оскільки ксенон не може виділятися у формі газу протягом стандартного періоду збереження. Несподівано було встановлено, що ці емульсії можуть насичуватися високими концентраціями ксенону за підвищеного тиску, причому ці емульсії й досі лишаються достатньо стабільними.It has been established that xenon can be added to an emulsion (oil) in appropriate quantities. Yes, even with the help of simple methods, xenon can be dissolved or dispersed in concentrations from 0.2 to 10 ml or more per 1 ml of emulsion (concentrations are given for standard conditions, i.e. for 20"C and normal atmospheric pressure). The concentration of xenon depends on a large amount factors, especially from the concentration of a fat or lipophilic compound. As a rule, the preparations according to the invention should be "loaded" with xenon to a state of saturation. However, the presence of very small concentrations is also possible, provided, for example, that pharmacological activity can still be observed during their use by intravenous administration . In the case of the 1095 oil emulsion, a xenon concentration of 0.3 to 2 ml of xenon per ml of emulsion can easily be obtained. Obviously, higher concentrations such as 3, 4, 5, 6 or 7 ml of xenon per ml of emulsion can also be achieved These oil emulsions are quite stable, at least in gas-tight containers, since xenon cannot be released in gaseous form during the long period of preservation. Unexpectedly, it was found that these emulsions can be saturated with high concentrations of xenon under elevated pressure, and these emulsions still remain quite stable.

Розчинність інертного газу в емульсіях можна збільшити за допомогою так званих підсилювачів розчинності, таких, як дрібніші ліпофільні сполуки, що можуть мати фармацевтичну дію або можуть не володіти нею (із молекулярною масою від приблизно 30 до приблизно 1000, із коефіцієнтом розподілу в системі н-октанол/вода бажано вище за 500). Встановлено, що ароматичні сполуки, такі, як 2,6- діалкілфеноли (наприклад, 2,6-дізопропілфенол), істотно збільшують здатність емульсій насичуватись інертними газами.The solubility of the inert gas in emulsions can be increased by the use of so-called solubility enhancers, such as smaller lipophilic compounds that may or may not have a pharmaceutical effect (with a molecular weight of about 30 to about 1000, with a partition coefficient in the n-octanol system /water preferably above 500). Aromatic compounds such as 2,6-dialkylphenols (for example, 2,6-isopropylphenol) have been found to significantly increase the ability of emulsions to be saturated with inert gases.

У багатьох літературних джерелах, відомих у даній гадузі техніки, описано контрастне середовище, що містить газ, призначене насамперед для досліджень із використанням ультразвуку або для спектрометрії на основі ядерного магнітного резонансу. Характерною особливістю такого контрастного середовища є те, що утворюється окрема фаза, яка складається з дуже дрібних бульбашок газу (або навіть із наповнених газом кульок) (порівн. серед іншого УУО 96/39197, 05 5088499, 05 5334381, МО 96/41647). Для цієї мети запропоновано велику кількість газів, включаючи бажано повітря, азот,A number of literature sources known in the art describe a gas-containing contrast medium intended primarily for ultrasound or nuclear magnetic resonance spectrometry. A characteristic feature of such a contrast medium is that a separate phase is formed, which consists of very small gas bubbles (or even gas-filled balls) (compare, among others, UUO 96/39197, 05 5088499, 05 5334381, MO 96/41647). A large number of gases have been proposed for this purpose, including preferably air, nitrogen,

двооксид вуглецю, кисень, а також інертні гази в цілому (тобто гелій, аргон, ксенон і неон). Тільки в ЕР-carbon dioxide, oxygen, and inert gases in general (ie, helium, argon, xenon, and neon). Only in ER-

В-0357163 конкретно зазначено, що середовище, яке містить ксенон, може, зокрема, застосовуватися як контрастне середовище для рентгенівського проміння. | в цьому випадку зазначено, що ін'єкційований розчин повинен містити бульбашки газу. Крім того, у УУО 95/27438 описане застосування ксенону в способі виявлення благородного газу за допомогою ядерного магнітного резонансу. Однак у цій публікації немає яких-небудь вказівок на те, що ксенон володіє болезаспокійливою або анестезувальною дією при використанні як контрастного середовища для спектрометрії. Фактично така дія навіть небажана. Мало того, концентрація газу в контрастному середовищі також настільки низька, що не досягається гранична концентрація, потрібна для фармакологічної дії. Отже, контрастне середовище або композиції, що застосовуються для спектрометрії, не підпадають під обсяг даного винаходу.B-0357163 specifically states that a medium containing xenon can, in particular, be used as a contrast medium for X-rays. | in this case, it is indicated that the injected solution should contain gas bubbles. In addition, UUO 95/27438 describes the use of xenon in the method of detecting a noble gas using nuclear magnetic resonance. However, there is no indication in this publication that xenon has an analgesic or anesthetic effect when used as a contrast medium for spectrometry. In fact, such an action is even undesirable. Not only that, the gas concentration in the contrast medium is also so low that the threshold concentration required for pharmacological action is not reached. Therefore, contrast media or compositions used for spectrometry are not within the scope of this invention.

Ліпідна фаза препарату, де розчиняється газ, тобто фаза, у якій газ може розчинятися і/або диспергуватися, в основному складається з так званих жирів, що головним чином являють собою ефіри жирних кислот із довгим ланцюгом і з середньою довжиною ланцюга. Такі насичені або ненасичені жирні кислоти містять від 8 до 20 атомів вуглецю. Однак можливе також застосування омега-3- або омега-б-жирних кислот, що можуть містити до 30 атомів вуглецю. Прийнятними етерифікованими жирними кислотами є головним чином олії, наприклад, бавовняна олія, соєва олія й олія з будяка, риб'ячий жир і т.ін. Основним компонентом цих природних масел є тригліцериди жирних кислот.The lipid phase of the preparation, where the gas dissolves, that is, the phase in which the gas can dissolve and/or disperse, mainly consists of so-called fats, which are mainly long-chain and medium-chain fatty acid esters. Such saturated or unsaturated fatty acids contain from 8 to 20 carbon atoms. However, it is also possible to use omega-3 or omega-b fatty acids, which can contain up to 30 carbon atoms. Acceptable esterified fatty acids are mainly oils, for example, cottonseed oil, soybean oil and thistle oil, fish oil, etc. The main component of these natural oils are triglycerides of fatty acids.

Особливо важливі препарати у формі так званих емульсій типу масло-вода, де пропорція жиру в емульсії, як правило, становить 5-3Омас.9о, бажано 10-20мас.бУо. Однак разом із жиром зазвичай присутній емульгатор, при цьому бажано, щоб емульгатори являли собою фосфоліпіди з сої, желатини або фосфоліпіди з яєць. Такі емульсії можна отримати емульгуванням не змішуваної з водою олії з водою у присутності емульгатора, що зазвичай являє собою поверхнево-активну речовину. У воді також можуть бути присутні інші полярні розчинники, прикладами яких є етанол і гліцерин (пропіленгліколь, гексиленгліколь, поліетиленгліколь, прості гліколеві моноефіри, змішувані з водою складні ефіри і т.ін.). Інертний газ уже може бути попередньо включений у ліпідну фазу на попередній стадії процесу. Однак у найпростішому випадку приготовлену емульсію насичують ксеноном. Це може відбуватися при різноманітних температурах, наприклад, при температурі від 1"С до кімнатної температури. Іноді видається доцільним підвищувати тиск у посудиш, що містить емульсію, наприклад, до 8 атмосфер або більше.Especially important are preparations in the form of so-called emulsions of the oil-water type, where the proportion of fat in the emulsion is, as a rule, 5-3Omas.9o, preferably 10-20w.bUo. However, an emulsifier is usually present along with the fat, and preferably the emulsifiers are soy phospholipids, gelatins, or egg phospholipids. Such emulsions can be obtained by emulsifying water-immiscible oil with water in the presence of an emulsifier, which is usually a surface-active substance. Water may also contain other polar solvents, examples of which are ethanol and glycerin (propylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, simple glycol monoesters, water-miscible esters, etc.). The inert gas can already be pre-incorporated into the lipid phase at the previous stage of the process. However, in the simplest case, the prepared emulsion is saturated with xenon. This can occur at a variety of temperatures, for example, from 1°C to room temperature. Sometimes it seems appropriate to increase the pressure in the vessel containing the emulsion, for example, to 8 atmospheres or more.

Згідно з винаходом можна застосовувати такі жирові емульсії що використовуються для внутрішньовенної годівлі. Ці жирові емульсії в основному складаються з придатної жирової основи (соєва олія або соняшникова олія) і добре переносного емульгатора (фосфатиду). Як правило, застосовують жирові емульсії типу Іпігаїїріає, Іпігагає, Протпаїпе5 і ІПрозупе. Докладнішу інформацію про ці жирові емульсії можна знайти в с. Ківіпрегдег і Н. Ратрегїі, Іплизіопзіпегаріє, 108-117 (1983).According to the invention, such fat emulsions used for intravenous feeding can be used. These fat emulsions mainly consist of a suitable fat base (soybean oil or sunflower oil) and a well-tolerated emulsifier (phosphatide). As a rule, fat emulsions of the type Ipigaiiriae, Ipigaigae, Protpaipe5 and IProzupe are used. More detailed information about these fat emulsions can be found in p. Kivipregdeg and N. Ratregii, Iplisiopzipegariae, 108-117 (1983).

Жирові емульсії, як правило, також містять добавки, що створюють осмотичний тиск водної фази, ізотонічне до крові, яка оточує жирову фазу, присутню у формі ліпосом. Для цієї мети можуть використовуватися гліцерин і/або ксиліт. Крім того, до жирової емульсії часто можна додавати антиоксидант, щоб запобігти окислюванню ненасичених жирних кислот. Для цієї мети, зокрема, придатний вітамін Е (ОІ -токоферол).Fat emulsions usually also contain additives that create an osmotic pressure of the aqueous phase, isotonic to the blood, which surrounds the fat phase present in the form of liposomes. Glycerin and/or xylitol can be used for this purpose. In addition, an antioxidant can often be added to the fat emulsion to prevent oxidation of the unsaturated fatty acids. For this purpose, in particular, vitamin E (OI-tocopherol) is suitable.

Так звані ліпосоми, як можна одержати з вищезазначених тригліцеридів, але які зазвичай одержують також із так званих фосфоліпідних молекул, особливо придатні як ліпідна фаза, насамперед у випадку емульсій типу масло-вода. Ці фосфоліпідні молекули зазвичай складаються з водорозчинної частини, що утворюється щонайменше з однієї фосфатної групи, і ліпідної частини, що утворюється з жирної кислоти або з ефіру жирної кислоти.So-called liposomes, as can be obtained from the above-mentioned triglycerides, but which are usually also obtained from so-called phospholipid molecules, are particularly suitable as a lipid phase, primarily in the case of emulsions of the oil-water type. These phospholipid molecules usually consist of a water-soluble part formed from at least one phosphate group and a lipid part formed from a fatty acid or fatty acid ester.

В 05 5334381 докладно описано, яким чином ліпосоми можна насичувати газом. У цілому ця методика полягає в тому, що пристрій наповнюють ліпосомами, тобто емульсією типу масло-вода, і потім усередину пристрою під тиском накачують газ. У цьому процесі температура може знижуватись аж до 17"С. Газ поступово розчиняється під тиском і проходить усередину ліпосом. Потім, коли тиск скидають, можуть утворюватися невеличкі бульбашки газу, але вони в даному випадку вже виявляються включеними в ліпосоми. Таким чином, такий спосіб дозволяє тримати газ ксенон або інші гази, наприклад, у жировій емульсії в гіпербаричних умовах. Такі препарати також можуть застосовуватися згідно з винаходом за умови, що поза ліпосомами не утвориться окрема газова фаза, і в тому випадку, коли досягають потрібної фармакологічної дії.05 5334381 describes in detail how liposomes can be saturated with gas. In general, this technique consists in the fact that the device is filled with liposomes, that is, an oil-water emulsion, and then gas is pumped into the device under pressure. In this process, the temperature can drop as low as 17"C. The gas gradually dissolves under pressure and passes inside the liposomes. Then, when the pressure is released, small bubbles of gas may form, but in this case they are already included in the liposomes. Thus, this method allows holding xenon gas or other gases, for example, in a fat emulsion under hyperbaric conditions.Such drugs can also be used according to the invention, provided that a separate gas phase is not formed outside the liposomes, and in the event that the desired pharmacological action is achieved.

Ліпіди, що утворюють ліпосоми, можуть бути природними або синтетичними. Прикладами таких продуктів є холестерин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилгліцерин, фосфатидилінозит, сфінгомієлін, глікосфінголіпіди, глюколіпіди, гліколіпіди і т.д.The lipids forming liposomes can be natural or synthetic. Examples of such products are cholesterol, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, sphingomyelin, glycosphingolipids, glycolipids, glycolipids, etc.

Крім того, поверхня ліпосом може модифікуватися за допомогою полімеру, наприклад, поліетиленгліколю.In addition, the surface of liposomes can be modified with a polymer, for example, polyethylene glycol.

Таким чином, препарати за винаходом мають цілий ряд переваг. Так, можна бачити, що після ін'єкції препарату за винаходом анестезувальна дія виявляється практично негайно, причому, на відміну від усіх відомих ін'єкційованих анестетиків, його можна легко контролювати. Однак агентові за винаходом властива не тільки анестезувальна дія, але й водночас болезаспокійлива дія, а при пробудженні після наркозу він діє як еуфоретик. Виведення з організму залежить виключно від дихання. Крім того, при внутрішньовенній анестезії концентрацію ксенону можна легко визначити у видихуваному повітрі. Контроль анестезії, якого можна досягати за допомогою цього засобу, дотепер був неможливий при використанні узвичаєних внутрішньовенних анестетиків.Thus, the drugs according to the invention have a number of advantages. Thus, it can be seen that after the injection of the drug according to the invention, the anesthetic effect appears almost immediately, and, unlike all known injected anesthetics, it can be easily controlled. However, the agent according to the invention has not only an anesthetic effect, but also an analgesic effect, and when waking up after anesthesia, it acts as a euphoretic. Excretion from the body depends exclusively on breathing. In addition, during intravenous anesthesia, the concentration of xenon can be easily determined in exhaled air. Anesthesia control, which can be achieved with this tool, has been impossible until now with the use of conventional intravenous anesthetics.

Таким чином, у винаході запропоновано рідкі медичні препарати, що містять ліпофільний інертний газ у фармакологічно ефективній концентрації за умови, що з обсягу винаходу виведено препарати, які застосовують як контрастні середовища або для спектрометрії. Під фармакологічною ефективністю в контексті даного опису розуміють анестезувальну (зокрема й субанестезувальну), болезаспокійливу, міорелаксантну, седативну і/або протизапальну дію Зокрема, поняття фармакологічна ефективність у контексті даного опису може стосуватися системної дії на центральну нервову систему.Thus, the invention proposes liquid medical preparations containing a lipophilic inert gas in a pharmacologically effective concentration, provided that the scope of the invention excludes preparations that are used as contrast mediums or for spectrometry. Pharmacological efficacy in the context of this description is understood as an anesthetic (in particular, subanesthetic), analgesic, muscle relaxant, sedative and/or anti-inflammatory effect. In particular, the concept of pharmacological efficacy in the context of this description may refer to a systemic effect on the central nervous system.

Для досягнення субанестезувальної дії, наприклад, насичений ксеноном медичний препарат може містити приблизно від 0,2 до 0,Змл ксенону на мл емульсії Це означає, що болезаспокійливу і/або седативну дію можна забезпечити при використанні препаратів з умістом ксенону принаймні 0,2мл/мл емульсії Протизапальну дію можна виявити вже при концентрації О,1мл/мл емульсії Встановлено, що при безперервній інфузії протягом 30 с 20мл емульсії, що містить 0,Змл Хе на мл емульсії, робить субанестезувальну дію на пацієнта вагою приблизно 85кг При використанні високонасичених емульсій на основі повністю фторованого вуглеводню, що містять, наприклад, 1-4мл ксенону на 1 мл емульсії, 20мл цієї емульсії може вводитися шляхом інфузії, наприклад, протягом З0с для вступного наркозуTo achieve a subanesthetic effect, for example, a xenon-saturated medical preparation can contain approximately 0.2 to 0.3 ml of xenon per ml of emulsion. This means that pain-relieving and/or sedative effects can be provided when using preparations with a xenon content of at least 0.2 ml/ml emulsion The anti-inflammatory effect can be detected already at a concentration of 0.1 ml/ml of emulsion. It was established that during continuous infusion for 30 seconds, 20 ml of emulsion containing 0.3 ml of Xe per ml of emulsion has a subanesthetic effect on a patient weighing approximately 85 kg. When using highly saturated emulsions based on of a fully fluorinated hydrocarbon containing, for example, 1-4 ml of xenon per 1 ml of emulsion, 20 ml of this emulsion can be administered by infusion, for example, over 30s for induction anesthesia

Швидкість інфузії, дорівнює принаймні 7,5мл/хв, може бути достатньою для періоду підтримування наркозу Таким чином, для операції, що триває протягом 1год, потрібно використовувати всього 470мл емульсії (вступний наркоз 20мл, наркоз на стадії підтримування 450мл) При концентрації ксенонуThe rate of infusion, equal to at least 7.5 ml/min, may be sufficient for the period of maintenance of anesthesia. Thus, for an operation lasting 1 hour, it is necessary to use only 470 ml of emulsion (initial anesthesia 20 ml, anesthesia at the maintenance stage 450 ml) At the concentration of xenon

Змл/мл емульсії це відповідає об'ємові ксенону 1410мл, тобто поглиненій при інгаляційній анестезії фракції ксенону (у перерахунку на вагу тіла 85кг це поглинення повинно становити 16, бмл/кг/год).Zml/ml of the emulsion corresponds to the xenon volume of 1410 ml, i.e. the fraction of xenon absorbed during inhalation anesthesia (based on a body weight of 85 kg, this absorption should be 16, bml/kg/h).

У будь-якому випадку фахівець у даній галузі лего може визначити ефективну концентрацію ксенону дослідним шляхом Як уже відзначалося раніше, присутність емульсії або ліпідної фази в рідкому препараті за винаходом впливає на фармакологічну дію Так, наведені вище граничні концентрації можуть бути придатними для препаратів, що містять від 10 до 4095 (мас /об) емульсій на основі ліпідів або фторованих вуглеводнів Однак під обсяг даного винаходу також підпадають емульсії, що містять більш як 4095 (мас/об) і аж до 12595 (мас/об) сполук, наприклад, належні до справжніх вуглеводнів, наприклад, до фторованих і/або хлорованих їхніх похідних При використанні таких емульсій поглинальна здатність рідкого препарату може значно перевищувати зазначені межі. З іншого боку, як описано вище, самі емульсії впливають на ефективність ксенону в рідкому препараті. Таким чином, за певних показаннях потрібна концентрація ксенону може бути істотно нижчою.In any case, a person skilled in the art can determine the effective concentration of xenon experimentally. As previously noted, the presence of an emulsion or a lipid phase in the liquid preparation according to the invention affects the pharmacological effect. Thus, the above limit concentrations may be suitable for preparations containing from 10 to 4095 (w/v) emulsions based on lipids or fluorinated hydrocarbons However, the scope of this invention also includes emulsions containing more than 4095 (w/v) and up to 12595 (w/v) compounds, for example, belonging to real hydrocarbons, for example, to their fluorinated and/or chlorinated derivatives. When using such emulsions, the absorption capacity of the liquid preparation may significantly exceed the specified limits. On the other hand, as described above, the emulsions themselves affect the effectiveness of xenon in the liquid preparation. Thus, for certain indications, the required concentration of xenon can be significantly lower.

Отже, препарат за винаходом може застосовуватися разом із будь-яким відомим інгаляційним анестетиком, тобто внутрішньовенне введення можна поєднувати з інгаляційною анестезією. При спільному застосуванні сміхового газу або ксенону і/або інших анестетиків типу галотану, діетилового ефіру, севофлурану, десфлурану, ізофлурану, етрану тощо концентрація або кількість інгаляційного анестетика можуть зменшитися.Therefore, the drug according to the invention can be used together with any known inhalation anesthetic, that is, intravenous administration can be combined with inhalation anesthesia. With the joint use of laughing gas or xenon and/or other anesthetics such as halothane, diethyl ether, sevoflurane, desflurane, isoflurane, etran, etc., the concentration or amount of inhalation anesthetic may decrease.

Крім того, також можливо, а за певних обставин навіть доцільно включати в препарат, крім інертного газу, інший фармацевтично активний агент. Він може являти собою, наприклад, седативний засіб або анестетик. Залежно від того, чи є цей агент водорозчинним або жиророзчинним, він повинен бути у водній фазі або в ліпідній фазі разом із ксеноном. Встановлено, що 2,6-дізопропілфенол, ефективний анестетик (наприклад, у дозі 1,5-20мг/мл), особливо придатний для цього. Також придатний етомідат у концентраціях 0,1-2мг/мл (Нурпотідай, похідне імідазол-5-карбонової кислоти).In addition, it is also possible, and under certain circumstances even advisable, to include in the preparation, in addition to the inert gas, another pharmaceutically active agent. It can be, for example, a sedative or an anesthetic. Depending on whether the agent is water-soluble or fat-soluble, it must be in the aqueous phase or in the lipid phase together with the xenon. It has been found that 2,6-diisopropylphenol, an effective anesthetic (for example, at a dose of 1.5-20mg/ml), is particularly suitable for this. Also suitable is etomidate in concentrations of 0.1-2 mg/ml (Nurpotide, a derivative of imidazole-5-carboxylic acid).

Застосування розчиненого ксенону на додаток до інших анестетиків дозволяє знизити необхідну для анестезії концентрацію, наприклад, дізопропілфенолу або етомідату. Так, наприклад, тїмл жирової емульсії за винаходом (яка містить приблизно 0,1г. жиру на 1 мл емульсії) може містити, крім ксенону, 2,5-20мг 2,6-дізопропілфенолу, тобто, наприклад, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 або 20мг.The use of dissolved xenon in addition to other anesthetics allows to reduce the concentration required for anesthesia, for example, diisopropylphenol or etomidate. So, for example, one ml of the fat emulsion according to the invention (which contains approximately 0.1 g of fat per 1 ml of emulsion) may contain, in addition to xenon, 2.5-20 mg of 2,6-isopropylphenol, i.e., for example, 2.5, 5, 0, 7.5, 10, 15 or 20 mg.

Встановлено, що присутність 2,6-дізопропілфенолу приводить до кількох несподіваних ефектів: 1) шляхом додавання 2,6-дізопропілфенолу може збільшуватися поглинальна здатність емульсій, наприклад, емульсій типу Іпігаїїрій; 2) концентрації 2,6-дізопропілфенолу і ксенону (інертний газ), потрібні для анестезувальної дії зменшуються, але при цьому ще може спостерігатися болезаспокійлива дія ксенону; 3) цей шлях уведення насамперед при загальній внутрішньовенній анестезії (ЗВВА) дозволяє уникнути вад, відомих для даної галузі, зокрема побічних дій і відсутності контролю; 4) це є першим випадком застосування леткого болезаспокійливого засобу (ксенону) за допомогою внутрішньовенного введення.It was established that the presence of 2,6-isopropylphenol leads to several unexpected effects: 1) by adding 2,6-isopropylphenol, the absorption capacity of emulsions, for example, emulsions of the Iphigairi type, can increase; 2) concentrations of 2,6-isopropylphenol and xenon (inert gas) required for the anesthetic effect decrease, but the pain-relieving effect of xenon can still be observed; 3) this route of administration, primarily under general intravenous anesthesia (IVVA), avoids the disadvantages known in this field, in particular, side effects and lack of control; 4) this is the first case of using a volatile pain reliever (xenon) by intravenous injection.

У ширшому розумінні речовина з анестезувальною, болезаспокійливою або седативною дією, присутня разом із ксеноном, може являти собою інший анестетик, болезаспокійливий засіб або міорелаксант чи седативний засіб. Прикладами інших придатних анестетиків є барбітурати (серед іншого барбітал, фенобарбітал, пентобарбітал, секобарбітал, гекстобарбітал і тіопентал) і опіоїди.In a broader sense, a substance with an anesthetic, analgesic, or sedative effect present with xenon may be another anesthetic, analgesic, or muscle relaxant or sedative. Examples of other suitable anesthetics are barbiturates (among others barbital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital, hextobarbital and thiopental) and opioids.

Відомими болезаспокійливими засобами є серед іншого сполуки типу морфіну, наприклад, гідроморфон, оксиморфон, кодеїн, гідрокодон, тебакон і героїн. Також можливе використовування синтетичного похідного морфіну, наприклад, петидину, левометадону, декстроморамиду, пентазоцину, фентанілу й альфентанілу. Також можна застосовувати менш активні болезаспокійливі засоби, такі, як похідні антранілової кислоти (фторфенамова кислота, мефенамова кислота), похідні акрилової кислоти (диклофенак, толметин, зомепірак), похідні арилпропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен) і похідні індолоцтової кислоти або інденоцтової кислоти (індометацин, суліндак). Застосовувані міорелаксанти можуть являти собою міорелаксанти центрального типу, дії, наприклад, баклофен, каризопродол, хлордіазепоксид, хлормезанон, хлороксазон, дантролен, діазепам, фенірамідол, мепробамат, фенпробамат і орфенадрин. Седативні засоби, що їх можна застосовувати згідно з винаходом, являють собою серед іншого похідні бензодіазепіну, такі, як тріазолам, лорметазебан, клотіазепам, флуразепам, нітразепам і флунітразепам.Known pain relievers include morphine-type compounds such as hydromorphone, oxymorphone, codeine, hydrocodone, thebacon, and heroin. It is also possible to use a synthetic derivative of morphine, for example, pethidine, levomethadone, dextromoramide, pentazocine, fentanyl and alfentanil. Less active pain relievers can also be used, such as anthranilic acid derivatives (fluorofenamic acid, mefenamic acid), acrylic acid derivatives (diclofenac, tolmetin, zomepirac), arylpropionic acid derivatives (ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen) and indoleacetic acid derivatives or indenoacetic acid (indomethacin, sulindac). Used muscle relaxants can be muscle relaxants of the central type, actions, for example, baclofen, carisoprodol, chlordiazepoxide, chlormesanone, chloroxazone, dantrolene, diazepam, pheniramidol, meprobamate, fenprobamate and orphenadrine. Sedatives that can be used according to the invention are, among others, benzodiazepine derivatives such as triazolam, lormetazeban, clothiazepam, flurazepam, nitrazepam and flunitrazepam.

Препарат за винаходом може призначатися для декількох цілей, таких, як: внутрішньовенний вступний наркоз (необов'язково разом із 2,6-дізопропілфенолом або етомідатом як додатковий компонент); додаткове внутрішньовенне введення паралельно з інгаляційною анестезієюза допомогою ксенону або іншого газу (наприклад, сміхового газу або десфлурану),що дає змогу значною мірою зменшити загальну кількість застосованого газу; підтримування наркозу протягом пролонгованого періоду, причомупрепарат, що містить інертний газ , необов'язково використовувати лише як добавкуразом, наприклад, із 2,6-дізопропілфенолом або етомідатом, при цьомуконцентрація, наприклад, дізопропілфенолу, може значною мірою зменшитися і стає можливою пролонгована анестезія практично без побічних дій; оскільки ксенон має болезаспокійливу дію, шляхом комбінації його з інгаляційним анестетиком або з унутрішньовенним анестетиком можна використовувати його для зменшення дози болезаспокійливого засобу або для повної відмови від нього; внутрішньовенні препарати на основі ксенону, незалежно від того, поєднано їх з інгаляційними або внутрішньовенними анестетиками чи ні, зменшують потребу в міорелаксантах аж до ситуації, коли від останніх можна повністю відмовитися.The drug according to the invention can be prescribed for several purposes, such as: intravenous introductory anesthesia (optionally together with 2,6-isopropylphenol or etomidate as an additional component); additional intravenous administration in parallel with inhalation anesthesia using xenon or another gas (for example, laughing gas or desflurane), which makes it possible to significantly reduce the total amount of gas used; maintenance of anesthesia during a prolonged period, and the drug containing an inert gas does not necessarily need to be used only as an additive to curaz, for example, with 2,6-isopropylphenol or etomidate, while the concentration, for example, of isopropylphenol, can be significantly reduced and prolonged anesthesia becomes possible almost without side effects; since xenon has a pain-relieving effect, by combining it with an inhalation anesthetic or with an intravenous anesthetic, it can be used to reduce the dose of the pain-relieving agent or to completely abandon it; xenon-based intravenous drugs, regardless of whether they are combined with inhaled or intravenous anesthetics or not, reduce the need for muscle relaxants to the point where the latter can be completely dispensed with.

Як видно із зазначених вище зауважень, винахід не обмежений анестезією як сферою застосування, Поняття анестезія в контексті даного опису включає як вступний наркоз, так і підтримувальний наркоз. Причому препарати за винаходом також мають здатність усувати біль, що може стати особливо важливим у поєднанні з анестезією. Причому за певних обставин, наприклад, при терапії гострого та хронічного болю, коли на чільний план виходить усунення болю, певний рівень субанестезувальної або седативної дії часто є бажаним. Внутрішньовенне введення в субанестезувальній дозі протягом тривалого періоду часу (від 1Тгод. до декількох днів) приводить до збільшення інгібувальної дії щодо болю. Однією зі сфер застосування препарату за винаходом як анестетика є екстрена медична допомога. Вона часто потребує дуже швидких фаз пробудження після глибокої знеболювальної анестезії. Інший приклад - гостре лікування інфаркту міокарда. У цьому випадку препарат за винаходом служить для зменшення симпатичного тону й усунення болю. Таким чином, агент за винаходом також може дуже широко застосовуватися при запаленні і при терапії болю.As can be seen from the above remarks, the invention is not limited to anesthesia as a field of application. The concept of anesthesia in the context of this description includes both introductory anesthesia and maintenance anesthesia. Moreover, the drugs according to the invention also have the ability to eliminate pain, which can become especially important in combination with anesthesia. Moreover, under certain circumstances, for example, in the treatment of acute and chronic pain, when the focus is on pain relief, a certain level of subanesthetic or sedative action is often desirable. Intravenous administration in a subanesthetic dose for a long period of time (from 1 hour to several days) leads to an increase in the inhibitory effect on pain. One of the fields of application of the drug according to the invention as an anesthetic is emergency medical care. She often requires very rapid phases of awakening after deep analgesia. Another example is acute treatment of myocardial infarction. In this case, the drug according to the invention serves to reduce the sympathetic tone and eliminate pain. Thus, the agent according to the invention can also be used very widely in inflammation and pain therapy.

Ще одна можлива сфера застосування серед іншого - місцеве застосування агента за винаходом.Another possible field of application, among others, is the local application of the agent according to the invention.

Також можливо розглядати застосування в мазях і кремах (жирові емульсії або ліпосоми) і т.ін., які наносять, наприклад, на ушкоджену тканину. Ці препарати також можна розпорошувати в порожнині або в суглоби для досягнення фармакологічного ефекту.It is also possible to consider application in ointments and creams (fat emulsions or liposomes), etc., which are applied, for example, to damaged tissue. These drugs can also be sprayed into the cavity or into the joints to achieve a pharmacological effect.

Мазі або креми за винаходом особливо придатні для місцевого усунення болю. Згідно з винаходом мазь наносять на ділянку, що підлягає лікуванню, і рану необов'язково повітронепроникно закривають.Ointments or creams according to the invention are particularly suitable for local pain relief. According to the invention, the ointment is applied to the area to be treated, and the wound is optionally closed airtight.

Таким чином, винахід також стосується пластиру, на бік якого, обернений до рани, нанесено препарат за винаходом, а інший бік має звичайне для пластиру покриття, необовязково непроникне для повітря.Thus, the invention also relates to a patch, on the side of which, turned to the wound, the drug according to the invention is applied, and the other side has a coating that is usual for a patch, not necessarily impermeable to air.

У найширшому розумінні під об'єктом винаходу можна розуміти рідкий або гелеоподібний препарат, що містить інертний газ у розчиненій або в диспергованій формі. Як випливає з даного опису, при використанні, наприклад, жирової емульсії рідкий або гелеподібний препарат за винаходом відрізняється тим, що він містить газ, який володіє фармакологічною дією, розчинений у дрібнодисперсній окремій фазі. Як правило, ця окрема фаза являє собою дисперсну фазу дисперсії або емульсії. Однак окрема фаза, що містить газ, також може являти собою безперервну фазу.In the broadest sense, the object of the invention can be understood as a liquid or gel-like preparation containing an inert gas in a dissolved or dispersed form. As follows from this description, when using, for example, a fat emulsion, the liquid or gel-like preparation according to the invention differs in that it contains a gas that has a pharmacological effect, dissolved in a finely dispersed separate phase. As a rule, this separate phase is a dispersed phase of a dispersion or emulsion. However, a separate gas-containing phase may also be a continuous phase.

Препарати за винаходом зазвичай готують таким чином, щоб сама дисперсна фаза мала здатність розчиняти газ. З урахуванням того, що використовується ліпофільний інертний газ, єдиною можливістю є застосування жирової емульсії з окремими дуже маленькими краплями жиру або з ліпосомами, що надалі міститимуть інертний газ у розчинений формі. Однак у найзагальнішому випадку препарати за винаходом переважно являють собою емульсії, у яких дисперсна фаза, як правило, містить активний газ.Preparations according to the invention are usually prepared in such a way that the dispersed phase itself has the ability to dissolve gas. Given that a lipophilic inert gas is used, the only possibility is to use a fat emulsion with individual very small drops of fat or with liposomes, which will further contain the inert gas in dissolved form. However, in the most general case, the preparations according to the invention are preferably emulsions, in which the dispersed phase, as a rule, contains an active gas.

Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб застосування для вступного наркозу, викликання седативної, болезаспокійливої, міорелаксантої дії і протизапальної терапії. У процесі такого лікування рідкий препарат уводять пацієнтові, як правило, парентерально. Крім того, даний винахід стосується способу проведення підтримувального наркозу шляхом уведення описаного вище рідкого препарату.Another object of this invention is a method of application for induction anesthesia, induction of sedative, analgesic, muscle relaxant action and anti-inflammatory therapy. In the process of such treatment, a liquid drug is administered to the patient, as a rule, parenterally. In addition, the present invention relates to a method of maintaining anesthesia by administering the liquid drug described above.

При такому способі введення рідкий препарат за даним винаходом забезпечує швидкий початок зазначених дій. Найважливішою перевагою будь-якого з описаних вище способів за винаходом є той факт, що рідкий препарат може вводитися протягом тривалих часових інтервалів, наприклад, протягом декількох хвилин і годин, не викликаючи при цьому, наприклад, запальних побічних дій.With this method of administration, the liquid preparation according to the present invention ensures a quick onset of the specified actions. The most important advantage of any of the above-described methods according to the invention is the fact that the liquid drug can be administered for long time intervals, for example, for several minutes and hours, without causing, for example, inflammatory side effects.

Експериментальний розділExperimental section

Жирові емульсіїFat emulsions

У наведених нижче прикладах як жирові емульсій застосовували препарати, що надходять у продаж , Іпігаїїріа ( які поставляє фірма Рпаптасіа 5 Оріопп Стр, Епапдеп). Ці емульсії в основному складаються з соєвої олії, З3-зп-фосфатидилхоліну (із жовтків курячих яєць) і гліцерину. Наприклад, жирова емульсія Іпігаїїріа? 10 має такий склад: соєва олія 100гIn the following examples, as fat emulsions, the commercially available preparations, Ipigaiiria (supplied by the company Rpaptasia 5 Oriopp Str, Epapdep) were used as fat emulsions. These emulsions mainly consist of soybean oil, 3-zp-phosphatidylcholine (from chicken egg yolks) and glycerin. For example, Ipigaiiria fat emulsion? 10 has the following composition: soybean oil 100g

З-5п-фосфатидилхолін із жовтків курячих яєць бг гліцерин 22,0г вода для ін'єкцій до 1000О0млC-5p-phosphatidylcholine from chicken egg yolks BG glycerin 22.0g water for injections up to 1000O0ml

Значення рН доводять до 8,0 за допомогою гідроксиду натрію.The pH value is adjusted to 8.0 with sodium hydroxide.

Енергетична цінність/л: 4600кДж (1 100ккал).Energy value/l: 4600kJ (1100kcal).

Осмотичний тиск: 260мосмолів/л.Osmotic pressure: 260 mosmol/l.

Наприклад, жирова емульсія Іпігаїрій?2о має такий склад: соєва олія 200гFor example, fat emulsion Ipigairii?2o has the following composition: soybean oil 200g

З-5п-фосфатидилхолін із жовтків курячих яєць 12г гліцерин 22,0г вода для ін'єкцій до 1000О0млC-5p-phosphatidylcholine from chicken egg yolks 12g glycerin 22.0g water for injections up to 1000O0ml

Енергетична цінність/л: 8400кДж (2000ккал).Energy value/l: 8400kJ (2000kcal).

Осмотичний тиск: 270мосмолів/л.Osmotic pressure: 270 mosmol/l.

Насичення ксеноном емульсій на основі повністю фторованого вуглеводнюXenon saturation of emulsions based on fully fluorinated hydrocarbon

Готували або купували серії емульсій на основі повністю фторованого вуглеводню і робили насичення ксеноном. Активність препаратів перевіряли на моделі, використовуючи тварин (кроликів).A series of emulsions based on a fully fluorinated hydrocarbon was prepared or purchased and saturated with xenon. The activity of the drugs was tested on a model using animals (rabbits).

Усі емульсії застосовували таким же способом, як і описані вище препарати Іпігаїїрій, тобто піддослідну тварину швидко анестезували шляхом ін'єкції у вухо (приблизно 1мл).All emulsions were applied in the same way as the above-described Ipigaiirium preparations, that is, the experimental animal was quickly anesthetized by an injection into the ear (approximately 1 ml).

Кожну емульсію поміщали в хімічну склянку і насичували, пропускаючи крізь неї (склянку) ксенон.Each emulsion was placed in a chemical beaker and saturated by passing xenon through it (the beaker).

Використовували такі сполуки з класу повністю фторованих вуглеводнів: перфторгексилоктан (1), перфтордекалін (2), перфлуброн (Согп) (3).The following compounds from the class of fully fluorinated hydrocarbons were used: perfluorohexyloctane (1), perfluorodecalin (2), perflubron (Sogp) (3).

Для готування емульсій також використовували емульгатори, наприклад, лецитин з яєчного жовтка (Проїа ЕІ0О, що поставляє фірма Іроїй Стр, І пдм/дзНаїеп), Рішгопіс РЕБЄ800 і Рішгопіс Е68.For the preparation of emulsions, emulsifiers were also used, for example, lecithin from egg yolk (Proia EI0O, supplied by the firm Iroii Str, I pdm/dzNaiep), Rishgopis REBE800 and Rishgopis E68.

Встановлено, що всі емульсії, які являють собою емульсії на основі повністю фторованих вуглеводнів і містять лише 4095 (мас. /0б. , тобто маса сполуки з класу повністю фторованих вуглеводнів у відношенні до об'єму емульсії), могли поглинути від 1 до 4мл ксенону на мл емульсії.It was established that all emulsions, which are emulsions based on fully fluorinated hydrocarbons and contain only 4095 (wt. /0b. , that is, the mass of a compound from the class of fully fluorinated hydrocarbons in relation to the volume of the emulsion), could absorb from 1 to 4 ml of xenon per ml of emulsion.

Експериментальні досліди на тваринахExperimental experiments on animals

Для демонстрації ефективності препаратів за винаходом проводили експеримент на 24 свинях віком 14-16 тижнів і вагою 36,4-43,6бкг. їх у випадковий спосіб ділили в цілому на 6 груп, піддаючи потім анестезії або узвичаєним способом, або за допомогою емульсії за винаходом. У всіх групах застосовували вступний внутрішньовенний наркоз за допомогою швидкого введення пентобарбітону (8 мг/кг ваги тіла) і бупренорфіну (0,01мг/кг ваги тіла). Потім наркоз підтримували за допомогою узвичаєних інгаляційних анестетиків (сміховий газ або суміш ксенон/кисень) або шляхом внутрішньовенного введення пентобарбітону і бупренорфіну. В одній групі (контрольна група для порівняння) наркоз підтримували шляхом внутрішньовенного введення 2,6-дізопропілфенолу (ІОмг/Імл емульсії). У період підтримування наркозу двом групам свиней (на яких перевіряли ефективність препаратів за винаходом), кожна з яких складалася з 4 особин, уводили шляхом внутрішньовенної інфузії з розрахунку Тмл/кг/год. 1Омас.бо-ну жирову емульсію за винаходом, яку попередньо було насичено ксеноном (приблизно 0,бмл ксенону на мл емульсії; гравіметричний вимір; вищий відносний вміст ксенону (приблизно до 2,0мл) одержували, насичуючи емульсії Іпігаїїрій? 10 в атмосфері ксенону при тискові від 5 до 7бар). У групі 2 додатково з жировою емульсією вводили 2,6- діззопропілфенол у кількості 7,5мг/кг ваги тіла/год.To demonstrate the effectiveness of the drugs according to the invention, an experiment was conducted on 24 pigs aged 14-16 weeks and weighing 36.4-43.6 bkg. they were randomly divided into a total of 6 groups, then subjected to anesthesia either in the usual way or with the help of an emulsion according to the invention. In all groups, introductory intravenous anesthesia was applied with the help of rapid administration of pentobarbitone (8 mg/kg of body weight) and buprenorphine (0.01 mg/kg of body weight). Then anesthesia was maintained with the help of usual inhalation anesthetics (laughing gas or xenon/oxygen mixture) or by intravenous administration of pentobarbitone and buprenorphine. In one group (control group for comparison), anesthesia was maintained by intravenous administration of 2,6-diisopropylphenol (10 mg/ml emulsion). During the maintenance of anesthesia, two groups of pigs (on which the effectiveness of the drugs according to the invention was tested), each of which consisted of 4 individuals, were administered by intravenous infusion at the rate of Tml/kg/h. 1Omas.bo-nu fat emulsion according to the invention, which was previously saturated with xenon (approximately 0.bml of xenon per ml of emulsion; gravimetric measurement; a higher relative content of xenon (up to approximately 2.0 ml) was obtained by saturating the emulsions of Ipigaiirium? 10 in an atmosphere of xenon at pressure from 5 to 7 bar). In group 2, 2,6-diisopropylphenol was additionally injected with a fat emulsion in the amount of 7.5 mg/kg of body weight/hour.

Свиней піддавали хірургічному втручанню (стандартне втручання: розтин лівої стегнової артерії) (ідентичне в кожній групі для кожної піддослідної тварини) і визначали рівень адреналіну, частоту серцевих скорочень, артеріальний кров'яний тиск і вбирання кисню. У кожній групі також визначали, яку додаткову кількість пентобарбітону потрібно ввести для того, щоб викликати аналгезію і необхідний рівень глибини наркозу.Pigs were subjected to surgery (standard procedure: dissection of the left femoral artery) (identical in each group for each experimental animal) and the level of adrenaline, heart rate, arterial blood pressure and oxygen uptake were determined. In each group, it was also determined how much additional pentobarbitone needed to be administered to induce analgesia and the required depth of anesthesia.

Таблиця оте ММ БТ ет юн нонTable ote MM BT et yun non

Група 1 10777777 88 7... 7717100 | 325 | - грула?2 323 | 7100185 | 86 | - 714717 Ї171111794 1.93 4 ЮюЮщЩ| з | - 78117104 | 777787. | 34 | -Group 1 10777777 88 7... 7717100 | 325 | - grula?2 323 | 7100185 | 86 | - 714717 Ї171111794 1.93 4 ЮюЮщЩ| with | - 78117104 | 777787. | 34 | -

Оцінка результатів, отриманих для груп, що анестезували звичайним засобом (дані не наведено в таблиці), показали, що анестезія з використанням суміші ксенон/кисень виявилася істотно ефективнішою в порівнянні з іншими методами. Несподівано у двох групах тварин, яким внутрішньовенно вводили жирову емульсію за винаходом (група 1 і група 2), виявлено аналогічні сприятливі результати і навіть виявилося можливим досягти вищих результатів при комбінованому введенні разом із 2,6-дізопропілфенолом (група 2), що видно по нижчому рівню адреналіну (менший стрес) і повній відсутності потреби в пентобарбітоні.Evaluation of the results obtained for the groups anesthetized with a conventional agent (data not shown in the table) showed that anesthesia using a mixture of xenon/oxygen was significantly more effective compared to other methods. Unexpectedly, in the two groups of animals that were intravenously injected with the fat emulsion according to the invention (group 1 and group 2), similar favorable results were found, and it was even possible to achieve higher results when combined with 2,6-isopropylphenol (group 2), as can be seen from lower level of adrenaline (less stress) and complete lack of need for pentobarbitone.

Дані, наведені в таблиці, свідчать про те, що препарат за винаходом перевершує всі сучасні відомі внутрішньовенні анестетики, особливо з урахуванням додаткової болезаспокійливої дії. Так, у свиней із групи 1 (оброблення 1Омас. 9-ною жировою емульсією, насиченою ксеноном) при порівнянні с контрольною групою виявлено істотно менший стрес (рівень адреналіну), нижчий рівень убирання кисню (МОг2) і нижчу потребу в пентобарбітоні (тобто ефективнішу анестезію). Ще виразніше розходження в порівнянні з внутрішньовенними анестетиками, що відповідають відомому рівневі техніки, видно при зіставленні результатів, отриманих для групи 2 (оброблення 10мас. 95-ною жировою емульсією с 2,6-дізопропілфенолом і збагаченою ксеноном), з результатами, одержаними для контрольної групи. У цьому випадку виявлено не тільки значною мірою зменшений стрес (рівень адреналіну). З урахуванням істотно нижчої частоти серцевих скорочень і нижчого артеріального кров'яного тиску в поєднанні з нижчою потребою в кисні виявилося можливим відмовитися від уведення додаткових кількостей пентобарбітону.The data shown in the table indicate that the drug according to the invention is superior to all modern known intravenous anesthetics, especially taking into account the additional pain-relieving effect. Thus, in pigs from group 1 (treatment with 1Omas. 9 fat emulsion saturated with xenon) when compared with the control group, significantly less stress (adrenaline level), a lower level of oxygen uptake (MOg2) and a lower need for pentobarbitone (i.e. more effective anesthesia) were found ). An even more pronounced difference in comparison with intravenous anesthetics corresponding to the known state of the art can be seen when comparing the results obtained for group 2 (treatment with 10 wt. 95% fat emulsion with 2,6-isopropylphenol and enriched with xenon) with the results obtained for the control group groups In this case, not only significantly reduced stress (adrenaline level) was found. Taking into account the significantly lower heart rate and lower arterial blood pressure in combination with lower oxygen demand, it was possible to refuse the administration of additional amounts of pentobarbitone.

Дію препаратів на основі повністю фторованих вуглеводнів вивчали на іншій групі (4 свині вагою від 31,4 до 39,8кг). Для оброблення цієї експериментальної групи застосовували 4095-ну емульсію на основі повністю фторованих вуглеводнів з умістом ксенону 2,1мл на мл емульсії. Для вступного наркозу й інтубації свиням внутрішньовенно вводили 20мл емульсії протягом 20с. (що відповідає 1,34мл ксенону/кг ваги тіла). Після інтубації і дихання ксенон уводили далі шляхом внутрішньовенної інфузії протягом ЗО0хв, при цьому піддослідні тварини одержували лише 75 мл емульсії (що відповідає 10мл ксенону кг" год").The effect of drugs based on fully fluorinated hydrocarbons was studied on another group (4 pigs weighing from 31.4 to 39.8 kg). The 4095 emulsion based on fully fluorinated hydrocarbons with a xenon content of 2.1 ml per ml of emulsion was used to treat this experimental group. For initial anesthesia and intubation, pigs were injected intravenously with 20 ml of emulsion for 20 seconds. (corresponding to 1.34 ml of xenon/kg of body weight). After intubation and breathing, xenon was further administered by intravenous infusion for 30 minutes, while the experimental animals received only 75 ml of emulsion (corresponding to 10 ml of xenon kg" h").

У поданій нижче таблиці наведено експериментальні дані про рівень адреналіну, частоту серцевих скорочень, артеріальний кров'яний тиск і вбирання кисню. Результати свідчать, збільшуючи насичення ксеноном і швидкість інфузії (понад 5мл/кг/год), повної анестезії можна досягти тільки використовуючи агент за винаходом. Мало того, у цьому випадку встановлено, що рівень убирання кисню (МО») нижчий, і анестезія викликає менший стрес (рівень адреналіну і частота серцевих скорочень). (хв (мм рт. ст.І ниж шини: нин пит; ни ни жили лннишиннши шишку ши нини чинни жи лишThe table below shows experimental data on adrenaline levels, heart rate, arterial blood pressure, and oxygen uptake. The results show that by increasing xenon saturation and infusion rate (over 5 ml/kg/h), complete anesthesia can be achieved only using the agent according to the invention. Moreover, in this case, it was found that the level of oxygen uptake (MO) is lower, and anesthesia causes less stress (adrenaline level and heart rate). (min (mm Hg. St. I below tires: nin pyt; we lived lnnishinningshy cone shi nyny nyny zhi lysh

Експеримент на собіExperiment on yourself

Автор даного винаходу провів експеримент на собі з використанням препарату за винаходом з метою визначення ефективності зазначеного препарату. У цьому експерименті жирову емульсію типу жирової емульсії Іпігайрійю 10 насичували ксеноном, як описано вище. Як установлено гравіметричними методами, зазначений препарат містив приблизно 0,7мл ксенону в 1мл емульсії.The author of this invention conducted an experiment on himself using the drug according to the invention in order to determine the effectiveness of the specified drug. In this experiment, a fat emulsion of the Fat Emulsion type Ipigyria 10 was saturated with xenon as described above. As determined by gravimetric methods, the indicated drug contained approximately 0.7 ml of xenon in 1 ml of emulsion.

Вступний наркоз проводили шляхом ін'єкції ЗОмл емульсії протягом приблизно 20с Спостерігався дуже швидкий початок наркозу. Після цього наркоз підтримували шляхом інфузії цієї емульсії зі швидкістю близько 120мл/год. Приблизно через 20хв уведення рідкого препарату припиняли. Приблизно черезInitial anesthesia was performed by injecting ZOml emulsion for about 20 seconds. A very rapid onset of anesthesia was observed. After that, anesthesia was maintained by infusion of this emulsion at a rate of about 120 ml/hour. After approximately 20 minutes, the administration of the liquid drug was stopped. Approximately through

ЗОс після цього автор винаходу опритомнів і незабаром після цього зібрав своїх колег для докладного обговорення проведеного експерименту. У процесі цього експерименту спостерігали повний вступний наркоз і наступний період підтримування наркозу зі спонтанним диханням і дуже хорошою болезаспокійливою дією (див. таблицю нижче). Автор повідомив про відсутність запаморочення й інших побічних впливів, що зазвичай виявляються після наркозу з використанням добре відомих у даній галузі анестезувальних агентів, таких, як 2,6-дізопропілфенол (пропофол).Soon after that, the author of the invention regained consciousness and soon after that he gathered his colleagues for a detailed discussion of the conducted experiment. In the process of this experiment, a full induction anesthesia and the subsequent period of anesthesia maintenance with spontaneous breathing and a very good analgesic effect were observed (see the table below). The author reported the absence of dizziness and other side effects, which are usually found after anesthesia with the use of anesthetic agents well known in this field, such as 2,6-isopropylphenol (propofol).

Реакція наReaction to

Час |Кров'яни прикладання :Time |Bloods of application:

Іхві й тиск Рухи до живота Примітка кубика льод о | 15/65) - | Так | - еОс.| 10/70 | - | ні | анестезіяIhvi and pressure Movements to the abdomen Note of the ice cube about | 15/65) - | Yes - eOs.| 10/70 | - | no | anesthesia

Експеримент було повторено тричі з одержанням практично ідентичних результатів.The experiment was repeated three times with almost identical results.

У жодному з наведених вище експериментів не виявлено ніякої гострої або помітної токсичності.None of the above experiments showed any acute or noticeable toxicity.

Додаткові варіанти здійснення даного винаходуAdditional variants of implementation of this invention

Після додаткового дослідження емульсій, що містять ксенон, було встановлено, що придатність описаного вище винаходу не обмежена застосуванням таких благородних газів, як ксенон або криптон.After further investigation of emulsions containing xenon, it was found that the applicability of the invention described above is not limited to the use of such noble gases as xenon or krypton.

У сфері анестезії триває дискусія про те, який використовувати наркоз: інгаляційний або внутрішньовенний (У. аїп. Апезій., том 8, травень 1996). Зокрема, багато експертів, як і раніше, думають, що інгаляційна анестезія значно ефективніша в порівнянні з внутрішньовенною анестезією.In the field of anesthesia, there is a debate about which anesthesia to use: inhalation or intravenous (U. aip. Apeziy., volume 8, May 1996). In particular, many experts still think that inhalation anesthesia is significantly more effective than intravenous anesthesia.

Проблемою останньої є побічні дії, глибина наркозу і те, що концентрацію наприкінці спокійного видиху важко контролювати. У всякому разі, дотепер навіть не було висловлено припущення про можливість використовувати інгаляційні анестетики для внутрішньовенної анестезії, тобто як дійову речовину. У цьому контексті поняття анестезія стосується знепритомлення і не передбачає наявності місцевої дії.The problem of the latter is side effects, the depth of anesthesia and the fact that concentration at the end of a calm exhalation is difficult to control. In any case, so far there has not even been a suggestion about the possibility of using inhalation anesthetics for intravenous anesthesia, that is, as an active substance. In this context, the concept of anesthesia refers to unconsciousness and does not imply the presence of a local effect.

Для інгаляційної анестезії у відомому рівні техніки використовують певні леткі рідини, такі, як галотан (СЕз-СНВг). Крім того, застосовують прості ефіри і галогеновані прості ефіри, такі, як метоксифлуран, енфлуран і ізофлуран. Ці сполуки рідкі при температурі навколишнього середовища (20"С, нормальний тиск) і леткі. Такі інгаляційні анестетики часто застосовують у комбінації з іншими газами, наприклад, разом зі сміховим газом.Certain volatile liquids such as halothane (SEz-CHNg) are used in the prior art for inhalation anesthesia. In addition, ethers and halogenated ethers, such as methoxyflurane, enflurane and isoflurane, are used. These compounds are liquid at ambient temperature (20"C, normal pressure) and volatile. Such inhalation anesthetics are often used in combination with other gases, for example, together with laughing gas.

У патенті О5 4622219, що має назву "Меїнодз ої іпаисіпд са! апезіпевіа ивіпд тісгоагорієїв ої депега! апезіпеїйїс", зазначено, що мікрокраплі анестетика загальної дії метоксифлурану, покриті мономолекулярним шаром диміристоїлфосфатидилхоліну, можуть уводитися пацієнтові інтрадермально або внутрішньовенно для місцевої анестезії. Однак у цій публікації підкреслюється, що дія є тільки місцевою. Завданням зазначеної публікації було подолати вади, пов'язані з місцевим ушкодженням, викликаним ін'єкцією органічної фази в шкіру або в інші тканини. Таким чином, у цій публікації запропоновано шар, що складається з певних сполук, для того, щоб уникнути об'єднання органічної фази. Як видно з прикладів, кількість зазначеної сполуки ніколи не перевищує приблизно 195 мас/об, від повної кількості препарату, що входить у мікрокраплі.In the patent O5 4622219, which is entitled "Meinodz oi ipaisipd sa! apezipevia ivipd tisgoagorieyiv oi depega! apezipeiyis", it is stated that microdrops of general anesthetic methoxyflurane, covered with a monomolecular layer of dimyristoylphosphatidylcholine, can be administered to the patient intradermally or intravenously for local anesthesia. However, this post emphasizes that the action is local only. The task of this publication was to overcome the defects associated with local damage caused by the injection of an organic phase into the skin or into other tissues. Thus, in this publication, a layer consisting of certain compounds is proposed in order to avoid coalescence of the organic phase. As can be seen from the examples, the amount of the specified compound never exceeds approximately 195 wt/vol, from the total amount of the drug included in the microdroplet.

У ширшому розумінні об'єктом дійсного винаходу є рідкий препарат, що може використовуватися для загального наркозу.In a broader sense, the object of the valid invention is a liquid preparation that can be used for general anesthesia.

Це завдання вирішують за допомогою рідкого препарату, що містить щонайменше 595 (мас/об.) емульсії/дисперсії й ефективну для наркозу кількість сполуки І, П, ІШ або ІМ:This task is solved with the help of a liquid preparation containing at least 595 (w/v) emulsion/dispersion and an effective amount of compound I, P, IS or IM for anesthesia:

Кк ВіKk Vi

Ка ях о - В їKa yah o - V i

КЗ ВеKZ Ve

КіKi

Кк - с - їїKk - s - her

КкKk

В ВЗIn VZ

М Й бос іт / хM Y boss it / h

Ко КкCo. Kk

Ву - бвоо - Ве ІУ де НВі-Кє незалежно один від одного позначають водень, С1і-Сзалкіл або галоген, а Х позначає простий зв'язок, кисень або сірку, за умови, що ця сполука (І-ІМ) являє собою рідину або газ при кімнатній температурі (20"С) і має коефіцієнт розподілу в системі олія/вода (в н-октанолі; 20"С) приблизно 20.Vu - bvoo - Ve IU where NVi-Ke independently of each other denote hydrogen, C1i-Salkyl or halogen, and X denotes a simple bond, oxygen or sulfur, provided that this compound (I-IM) is a liquid or gas at room temperature (20"C) and has a partition coefficient in the oil/water system (in n-octanol; 20"C) of approximately 20.

Ефективні для анестезії сполуки можуть, наприклад, являти собою простий ефір, такий, як діетиловий ефір, дивініловий ефір, десфлуран, севофлуран, метоксифлуран, енфлуран і ізофлуран.Anesthetizing compounds may, for example, be ethers such as diethyl ether, divinyl ether, desflurane, sevoflurane, methoxyflurane, enflurane, and isoflurane.

Галогеновані вуглеводні можуть являти собою хлороформ, етилхлорид, трихлоретилен і галотан. Крім того, слід згадати ефективні для анестезії органічні гази, такі, як етилен, циклопропан і ацетилен.Halogenated hydrocarbons can be chloroform, ethyl chloride, trichlorethylene and halothane. In addition, organic gases effective for anesthesia, such as ethylene, cyclopropane, and acetylene, should be mentioned.

Замісники Ві-Ає можуть незалежно один від одного позначати водень, С1-Сз алкіл або галоген, 3- поміж галогенів особливо бажані фтор, бром і йод. Сі-Сзалкільна група може заміщатися, зокрема, перерахованими вище галогенами. Крім того, два залишки, наприклад, Ві і Вл, можуть сполучатися, створюючи при цьому 5- або 6-членне кільце (яке й у цьому випадку може містити гетероатом, такий, як кисень або, що менш бажано, сірка).Substituents Vi-Ae can independently represent hydrogen, C1-C3 alkyl or halogen, 3- among halogens, fluorine, bromine and iodine are especially preferred. The C-C alkyl group can be substituted, in particular, by the halogens listed above. Alternatively, two residues, e.g. B1 and B1, may combine to form a 5- or 6-membered ring (which may also contain a heteroatom such as oxygen or, less preferably, sulphur).

Бажано використовувати сполуки, в яких коефіцієнт розподілу в системі олія/вода становить від 50 до 1000. Наприклад, в енфлурану коефіцієнт розподілу в системі олія/вода становить 120, а в метоксифлурану - 400.It is desirable to use compounds in which the partition coefficient in the oil/water system is from 50 to 1000. For example, in enflurane, the partition coefficient in the oil/water system is 120, and in methoxyflurane - 400.

Несподівано встановлено, що таким препаратам при внутрішньовенному введенні властива загальна, а не тільки місцева анестезувальна або седативна дія. Ця дія особливо несподівана з урахуванням патенту Ш5 4622219, де запропоновано істотно вищі концентрації, наприклад, метоксифлурану.Unexpectedly, it was found that such drugs, when administered intravenously, have a general, and not only local, anesthetic or sedative effect. This action is especially unexpected in view of the patent Sh5 4622219, where significantly higher concentrations of, for example, methoxyflurane are proposed.

Особливо важливий високий вміст ліпіду в препараті за винаходом. Встановлено, що ліпідна фракція препарату має вирішальне значення і, таким чином, згідно з об'єктом винаходу в ширшому розумінні, ліпідна фракція препарату повинна становити щонайменше 595 (мас/об.). Отже, згідно з даним винаходом бажано використовувати жирові емульсії, в яких уміст ліпіду становить від 10 до 40905 (мас. /об.).The high content of lipid in the preparation according to the invention is especially important. It has been established that the lipid fraction of the drug is of decisive importance and, thus, according to the object of the invention in a broader sense, the lipid fraction of the drug should be at least 595 (w/v). Therefore, according to the present invention, it is desirable to use fat emulsions in which the lipid content is from 10 to 40905 (w/v).

У бажанішому варіанті здійснення даного винаходу застосовують добре відомі леткі рідини, що використовуються в даній галузі як інгаляційні анестетики. Ці сполуки є виключно водорозчинними сполуками, що переносяться кровотоком у результаті зв'язування з клітинами крові і протеїнами.In a preferred embodiment of the present invention, well-known volatile liquids used in the field as inhalation anesthetics are used. These compounds are exclusively water-soluble compounds carried by the bloodstream as a result of binding to blood cells and proteins.

Раніше не було опубліковано даних про те, що ці сполуки можуть діяти на центральну нервову систему при введенні в рідкому препараті.There has been no previously published evidence that these compounds can act on the central nervous system when administered in a liquid formulation.

Препарати за винаходом можна легко приготувати, змішуючи бажаніші рідкі сполуки з уже готовою емульсією, такою, як Іпігаїїрід? 10 або Іпігаїїріа 20. Згідно з бажанішим способом готування препарату змішувані компоненти опромінюють ультразвуком.The preparations according to the invention can be easily prepared by mixing the preferred liquid compounds with an already prepared emulsion, such as Ipigairid? 10 or Ipigaiiria 20. According to the preferred method of preparing the drug, the mixed components are irradiated with ultrasound.

Насичення емульсій різноманітними леткими анестетикамиImpregnation of emulsions with various volatile anesthetics

Наведені нижче леткі анестетики змішували в кількостях від 1 до 5мл із ХОмл емульсій Іпігаїрійб2о або Іпігайрід? 10 відповідно: галотан, хлороформ, діетиловий ефір, метоксифлуран, енфлуран, ізофлуран, десфлуран, севофлуран, дивініловий ефір.The following volatile anesthetics were mixed in amounts from 1 to 5 ml with 10 ml of Ipigairib2o or Ipigairid emulsions? 10, respectively: halothane, chloroform, diethyl ether, methoxyflurane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, divinyl ether.

Ці сполуки легко розчинялися в емульсіях без утворення окремої фази або осаду. У деяких випадках змішані композиції потрібно було нагрівати і перемішувати або їх піддавали нетривалому опроміненню ультразвуком.These compounds were easily dissolved in emulsions without the formation of a separate phase or precipitate. In some cases, the mixed compositions had to be heated and stirred, or they were exposed to short-term exposure to ultrasound.

Ефективність препаратів тестували на лабораторних пацюках. Препарат для анестезії вводили внутрішньовенно (0,5мл). Зокрема, при використанні галотану, енфлурану і метоксифлурану спостерігали негайний початок наркозу. Всі лабораторні пацюки вижили після цього досліду.The effectiveness of the drugs was tested on laboratory rats. The drug for anesthesia was administered intravenously (0.5 ml). In particular, when using halothane, enflurane and methoxyflurane, the immediate onset of narcosis was observed. All laboratory rats survived this experiment.

Крім того, автор винаходу провів дослід на собі. Йому було зроблено внутрішньовенну інфузію 5мл (у 40Омл емульсії Іпігаїїрід? 10, що містить 1мл галотану). Після ін'єкції препарату спостерігали негайний початок наркозу.In addition, the author of the invention conducted an experiment on himself. He was given an intravenous infusion of 5 ml (in 40 ml of Ipigairid? 10 emulsion containing 1 ml of halothane). After the injection of the drug, the immediate onset of narcosis was observed.

Claims

1. A liquid preparation in the form of an emulsion for induced and/or maintenance anesthesia, which contains xenon in an effective concentration for anesthesia.

2. A liquid preparation in the form of an emulsion for induced sedation, which contains xenon in a concentration effective for sedation.

3. A liquid preparation in the form of an emulsion for induced analgesia, which contains xenon in a concentration effective for analgesia.

4. A liquid preparation in the form of an emulsion for induced muscle relaxation, which contains xenon in a concentration effective for relaxing action.

5. A liquid preparation in the form of an emulsion for anti-inflammatory therapy, which contains xenon in a concentration effective for anti-inflammatory action.

6. A liquid preparation according to any of the previous items, which contains xenon in a dissolved or dispersed form.

7. The drug according to any of the previous items, which is in the form of a perfluorocarbon emulsion.

8. The drug according to any one of claims 1-6, which is in the form of a fat emulsion, including an oil-in-water emulsion or a liposomal emulsion.

9. The drug according to any of the previous clauses, which additionally contains another pharmacological agent in dissolved form.

10. The drug according to claim 9, in which the additional pharmacologically active agent is an analgesic, analgesic, sedative or muscle relaxant administered intravenously.

11. The drug according to claim 10, in which the additional pharmacologically active agent is 2,6-diisopropylphenol, etomidate or their derivatives.

12. The drug according to claim 10, in which the additional pharmacologically active agent is fentanyl or alfentanil.

13. Infusion agent for anesthesia, which contains a drug according to any of the previous items.