CZ317399A3

CZ317399A3 - Léčivý přípravek obsahující lipofilní inertní plyn

Info

Publication number: CZ317399A3
Application number: CZ19993173A
Authority: CZ
Inventors: Michael Georgieff
Original assignee: Michael Georgieff
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2000-01-12
Also published as: OA11156A; NZ337534A; ZA981953B; PT864329E; DE59709351D1; PL189841B1; SK118799A3; WO1998040083A1; HUP0001510A2; US6328708B1; AP1162A; AU6828698A; EE03807B1; ZA981958B; SI0966291T1; JPH10251142A; EP0864329A1; DE19709704C2; AU738946C; NO994091D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tekutého přípravku obsahujícího lipofilní inertní plyn ve farmakologicky účinné koncentraci.

Dosavadní stav techniky

Lipofilní inertní plyny jsou inertní plyny vykazující určitý stupeň rozpustnosti v tuku. Ta je vyjádřena rozdělovacím koeficientem olej/plyn větším než asi 0,05 (krypton 0,5; argon 0,15; xenon 1,9). Ke stanovení tohoto koeficientu se obvykle používají oleje, jako je oktanol nebo olivový olej.

Alternativně může být lipofilnost inertních plynů definovavá pomocí takzvané Ostwaldovy rozpustnosti (viz Gerald L. Pollack a sp. , J.Chem.Phys. 90 (11), 1989, Solubility of xenon in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids, and alkanals: experiment and theory ) . Ostwaldova rozpustnost znamená poměr koncentrace molekul plynu které jsou rozpuštěné v tekutém rozpouštědle k jejich koncentraci v plynné fázi za rovnováhy. Ostwaldova rozpustnost pro xenon v hexanu při 25 °C je asi 4,8.

Výraz lipofilní, použitý v tomto textu je vymezen pro plyn nebo plynnou směs (za standardních podmínek), mající Ostwaldovu rozpustnost v hexanu při 25 °C větší než asi 0,2.

Výraz farmakologicky nebo farmaceuticky účinný použitý v tomto textu znamená koncentraci v tekutém přípravku, která u pacienta vyvolá sedativní, anestetický, analgetický, protizánětlivý nebo myorelaxační účinek.

Xenon bývá uváděn mezi jiným jako inhalační anestetikum, vzhledem k anestezujícím a analgetickým účinkům tohoto inertního plynu. Vzhledem k tomu, že xenon je velmi drahý, jeho použití jako inhalačního anestetika znamená jeho velkou spotřebu, a léčení s tímto plynem je rovněž technicky velmi nákladné, anestezie pomocí xenonu dosud nebyla v širším měřítku přijata. Nicméně, protože jsou zjevné určité výhody použití plynného xenonu ve srovnání s dalšími plynnými anestetiky, provádí se pokusy směřující umožnit použití xenonu v širokém měřítku, a to bud' získáním tohoto plynu jednodušším a méně nákladným způsobem, nebo jeho zpětným získáváním z exhalovaného vzduchu.

Xenon je bezbarvý monoatomický plyn bez zápachu a bez chuti s atomovým číslem 54. Xenon je pětkrát hustší než vzduch. Přirozeně se vyskytující xenon obsahuje také isotopy, například isotopy 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134, a 136. Rovněž jsou dobře známé syntetické isotopy, jako xenon 114, xenon 133 a xenon 142. Tyto isotopy se rozpadají s poločasy v rozmezí 1,2 sekund až asi 40 dní. Předložený vynález se netýká těchto radioaktivních isotopů xenonu s krátkou dobou rozpadu.

Při použití xenonu jako inhalačního anestetika je na jedné straně k dosažení anestetického účinku zapotřebí použít jeho velkých množství, a na druhé straně je vdechovaná koncentrace omezena na 70 % nebo nejvýše 79 % tak aby se zajistilo, že pacient obdrží v inhalovaném médiu nejméně 21 % kyslíku. Tyto koncentrace umožňují určitý stupeň anestezie a analgezie, i když samy o sobě nejsou dostatečné k zajištění celkové anesteze pacienta. Proto musí být doplněny inhalačními anestetiky, sedativy nebo intravenózními anestetiky a analgetiky. V případě intraabdominálních nebo intratorakálních zásahů musí také být doplněny prostředky pro svalovou relaxaci.

Není známé, zda byl někdy učiněn pokus použít tekutý přípravek obsahující lipofilní inertní plyny jako injekční anestetikum. Rovněž není známé použití takovýchto přípravků pro jiné lékařské účely, například jako analgetika nebo sedativa.

V DE-A-39 40 389 je popsán terapeutický prostředek obsahující plyn, který je obsažen v koncentraci vyšší než odpovídá přirozenému stupni nasycení tímto plynem. Mezi uváděné plyny patří atmosferický kyslík, ozon a inertní plyn. V uvedené publikaci je podrobně vysvětlené použití uvedeného léčivého prostředku při léčení náhlých a kritických příhod a v terapii šoku, zejména podáním tohoto prostředku infuzí jako krevní náhrady a přenašeče kyslíku. Jako specifický prostředek podle tohoto vynálezu je uveden isotonický solný roztok obsahující až 40 mg/1 kyslíku. V uvedeném spise však není žádná' informace o možných účincích inertních plynů nebo oblastí použití prostředku obsahujícího inertní plyny.

V DE-A-16 67 926 je uveden farmakologický přijatelný solný roztok obsahující radioaktivní plyn. Předložený vynález se však radioaktivních plynů netýká.

V DE-C-41 00 782 jsou popsány vodné ozonové přípravky, které se mohou pacientovi podávat jako infuzní roztoky. V této publikaci se uvádí, že ozon má určité algicidní, baktericidní, fungicidní, sporocidní a virocidní účinky. Dále se v tomto spise uvádí, že ozon reaguje v malém množství s nenasycenými mastnými kyselinami v krvi. Protože se ozon rychle rozkládá, doporučuje se připravit infuzní roztok až v okamžiku použití.

• · · · ·· · · ·· • · · · · · • · · · · · · · ·

Stejně tak jako u inhalačních anestetik, je dále popsán i současný stav v oboru injekčních anestetik. Injekční anestetika se používají bud' jako taková (TIVA) nebo společně s plynnými anestetiky. Ačkoliv jedním z pozoruhodných rysů běžně užívaných intravenózních anestetik je okamžitý nástup účinku, pravidelně vykazují pro příjemce nevýhody. Je nutné zdůraznit, že mohou vykazovat pouze slabý, pokud vůbec nějaký, inhibiční (analgetický) účinek na bolest a jejich účinek se obtížně řídí. Výhoda vzniku psychické bariéry u pacienta během indukce anestesie, kdy pacient na krátkou dobu ztrácí vědomí a je ušetřen obličejové masky a excitačního stavu, je vyvážena nevýhodou, kterou je zvýšené riziko anestesie. Toto riziko je především odvozeno od skutečnosti, že jakmile je anestetikum injekčně aplikováno, anesteziolog již nemá na další průběh vliv, takže průběh anestezie je ovlivňován pouze procesy vyskytujícími se v organizmu- distribucí, enzymatickým odbouráváním a inaktivací, rovněž jako eliminací játry a/nebo ledvinami. Další nevýhody injekčně aplikovaných anestetik které se běžně používají jsou nežádoucí účinky, které bývá obtížné zvládnout (například pokles krevního tlaku, bradykardie, rigidita, alergické reakce) a v některých případech i vážné kontraindikace. Jak je známé, intravenosní anestetika se často podávají společně s analgetiky a prostředky pro svalovou relaxaci, přičemž prostředky pro svalovou relaxaci následně modifikují farmakokinetiku, zejména poločas a to ve významném rozsahu. Celkově se tak stává schopnost regulovat uvedený průběh obtížnější.

Anestesie zahrnuje ztrátu vědomí, analgesii. a svalovou relaxaci. Nicméně není známá jedna samostatně intravenózně podávaná substance, aktivní jako anestetikum, která by účinným a bezpečným způsobem vyvolávala všechny tyto tři složky

• · · · · · · ···· ··· ··» *» ·· ·· anestesie. Uvedený cíl se dosahuje použitím kombinace aktivních substancí. Běžně známé aktivní substance však mají společný nežádoucí účinek, a to jak vzhledem k farmakodynamice tak k farmakokinetice. Zejména to je zvýšení vedlejších účinků, které nemusí být pouze nežádoucí, ale ale při anestesii mohou být také nebezpečné. Tyto účinky zejména zahrnují zvýrazněné účinky na srdce a krevní cévy a na kardiovaskulární kontrolní mechanismus.

V US-A-4 622 219 je uvedeno lokální anestetikum které lze podávat intravenózním způsobem. Toto lokální anestetikum pro injekční podání obsahuje mikrokapky složené především z anestetik schopných odpaření, jako je například methoxyfluran. Nicméně tento infuzní roztok je aktivní výlučně jako lokální anestetikum. Celková anestesie nebo anestesie pacienta není v tomto vynálezu popsána a ani se nepředpokládá. V této souvislosti je zapotřebí zdůraznit, že methoxyfluran je asi 440krát aktivnější než plynná inhalační anestetika jako je xenon (aktivita je vyjádřena jako minimální alveolární koncentrací anestetika při 1 atm (MAC); hodnoty MAC v % objemových jsou následující: xenon 71; methoxyfluran 0,16).

Z výše uvedeného vyplývá významná potřeba intravenózního anestetika majícího vysokou účinnost, které však nemá výše uvedené nevýhody.

Podstaka vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout tekutý přípravek, který lze použít pro navození anestesie, uklidnění, analgesii a/nebo myorelaxaci.

• · · · * · g ···· ··· ··· ·· ·· ··

Dalším cílem vynálezu je poskytnout tekutý přípravek vhodný při terapii zánětů.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout infuzní prostředek pro navození nebo pro udržení anestesie, který nebude mít žádné z nedostatků, výše popsaných a známých v oboru.

Ještě další cíl vynálezu se týká způsobů léčení, při kterých se přípravek parenterálně podává k navození anestesie, uklidnění, analgesie a/nebo myorelaxace. Hlavním cílem vynálezu je tedy poskytnout nové způsoby navození anestesie, uklidnění, analgesie a/nebo myorelaxace, a terapie zánětů.

V komplexním vyjádření, vynález poskytuje tekutý přípravek obsahující lipofilní inertní plyn v rozpuštěné nebo v dispergované formě.

Vynález zejména zahrnuje využití plynů jednotlivých nebo jejich směsí, jako je xenon a/nebo krypton.

Jak bude podrobněji uvedeno níže, přípravky podle vynálezu projevují systemický účinek na centrální nervový systém.

Na rozdíl od fyziologických omezení použití inertních plynů jako inhalačních anestetik, jak jsou uvedené výše v souvislosti s xenonem, anesteziologické možnosti při intravenózním podání lipofilního inertního plynu, například xenonu, jsou zcela odlišné. Umožňují dosud nepoznaná zlepšení a zejména, bezpečnost pro pacienta. Dokonce i přípravky, obsahující velmi malá množství xenonu poskytují zvýrazněný anestetický a analgetický účinek. Dále bylo zjištěno,

999«W' β 9 » 99 «9 999999

9 9 9 · 9 9 ry 9999 999 99« «9 99 99 že xenon neovlivňuje nžádoucím způsobem srdeční sval. Xenon rovněž nemá vliv na srdeční systém vedení. Uvedený inertní plyn tedy nemá vůbec žádný nežádoucí účinek na srdeční rytmus nebo kontraktilitu myokardu. Přípravek podle vynálezu umožňuje dosáhnout jak úplnou anestesii tak analgesii což umožňuje vypustit další doplňování intravenósními sedativy, anestetiky nebo analgetiky. Také je možné aplikovat dávky, které vyvolávají myorelaxaci, takže doplňování myorelaxancii se rovněž stává nadbytečné. Takže již během navozování anestezie může pacient být podroben anestesii, analgesii a myorelaxaci intravenosním monoanestetikem, a je možné bez problému provést intubaci. Dále u pacientů trpících obstruktivními plicními chorobami jako je astma a další, se uvádějí problémy při použití xenonu jako inhalačního anestetika. Předložený vynález všechny tyto problémy u pacientů překonává.

Bylo zjištěno, že podání přípravku podle vynálezu, na rozdíl od použití xenonu ve formě inhalačního anestetika, snižuje potřebné dávky a poskytuje mnohem rychlejší nástup a úspěšný anestetický účinek. Zdá se, že při použití tekutého přípravku podle vynálezu dochází ke změně dispozic xenonu vzhledem k tkáním a pravděpodobně také vlastní absorpce a distribuce xenonu do tkání. Jedním z možných vysvětlení je, že tyto tekuté přípravky (t.j. emulze), omezují xenon do vaskulárního prostoru a snižují tím jeho objem který se distribuuje. Alternativní vysvětlení účinku který má xenon ve formě tekutého přípravku by mohlo být, že emulzní vezikula tekutého přípravku podle vynálezu mohou po intravenózním podání zmenšovat plicní eliminaci při prvním průchodu, urychlovat plicní transit, nebo obojí.

• · ·

Vynález rovněž otvírá nové možnosti v doplňkové intravenózní medikaci, například v případě, že pacienta je nutné zklidnit. Tyto případy zahrnují mezi jiným formy náhradní renální terapie, jako je hemofiltrace, hemodiafiltrace a hemodialýza, mimotělní oxidace membrán nebo mimotělní eliminace C0₂, a umělé systémy srdce-plíce. V těchto případech je možné podávat xenon pacientovi jako součást těchto terapeutických způsobů. Přípravek podle vynálezu může být podáván infuzí a stejně tak a/nebo v krvi, která je obohacená xenonem.

Vynález poskytuje tekuté přípravky, které z důvodů svých určitých lipofilních vlastností snadno přijímají plyn rozpustný v tuku jako je výše uvedený xenon a nebo krypton.

Jako příklady těchto tekutin lze uvést krevní náhrady, zejména emulze perfluorovaných derivátů uhlovodíků (například Perflubron).

Perfluorované deriváty uhlovodíků .lze mezi jinými způsoby podávat intrapulmonálně, takže pokud obsahují xenon, je možné je použít k léčení akutního poškození plic, ale na druhé straně je lze použít k navození anestesie, uklidnění a/nebo analgesie na základě farmakologických účinků xenonu. Intrapulmonální podání perfluorovaného derivátu uhlovodíku pro částečně kapalnou ventilaci a navíc pro anestesii nebo jiné mírnění bolesti znamená nový přístup k léčbě těžkých respiračních krizí. Tímto způsobem se znovu provzdušní atelektatické oblasti plic, což nelze docílit konvenční terapií, a tyto oblasti plic se tak připraví pro obnovu výměny plynů.

Perfluorované deriváty uhlovodíků lze také podávat intravenózně tak, že přípravek podle vynálezu, založený na

perfluorovaných derivátech uhlovodíků se použije pro i.v. anestesii pomocí xenonu. Nicméně perfluorované deriváty uhlovodíků mají rovněž kapacitu pojmout kyslík, což nabízí možnost intravenózního podání perfluorovaných derivátů uhlovodíků současně obsahujících kyslík. Je tedy možné nejen navodit anestesii ale také navodit anestesii a dodávat (doplňkový) kyslík. Obtížné intubace jakéhokoliv druhu pak lze uskutečňovat s dosud nebývalým stupněm bezpečnosti pacienta, zejména je možné zabránit hypoxii.

Je známou skutečností, že velký počet plynů má vysokou rozpustnost v perfluorovaných derivátech uhlovodíků. Emulze perfluorovaného derivátu uhlovodíku podle vynálezu obsahuje například až 90 % (hmotn./obj.) perflubronu. Navíc je zapotřebí použít fosfolipidy z kuřecího vaječného žloutku. Tyto emulze, které lze způsobem podle vynálezu obohatit xenonem, jsou uvedeny například v práci J.A.Wahr a sp., Anesth.Analg., 1996, 82, 103-7.

Vhodné emulze fluorovaných derivátů uhlovodíků výhodně obsahují 20 % hmotn./obj. vysoce fluorované uhlovodíkové sloučeniny, například polyfluorovaných bisalkylethenů, cyklických fluoruhlovodíkových sloučenin jako fluordekalinu nebo perfluordekalinu, fluorovaného adamantanu, nebo perfluorovaných aminů jako je fluorovaný tripropylamin a fluorovaný tributylamin. Také je možné použít monobromovaných perfluorovaných derivátů uhlovodíků jako je například 1bromheptadekafluoroktan (C₈F₁₇Br) , 1-brompentadekafluorheptan (C₇F₁₅Br) a 1-bromtridekafluorhexan (C_eF₁₃Br) . Další sloučeniny které je také možné použít zahrnují perfluoralkylované ethery nebo polyethery, například (CF₃) ₂CFO (CF₂CF₂) ₂OCF (CF₃) ₂, (cf₃ ) ₂CFO (cf₂cf₂ ) ₃ocf ( cf₃ ) , (CF₃) ₂cfo (cf₂cf₂) ₂f , (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃F, a (C₆F₁₃)₂O.

Také je možné použít chlorované deriváty výše uvedených perfluorovaných derivátů uhlovodíků.

Kapacita pro obohacení výše uvedených perfluorovaných derivátů uhlovodíků je značná. Obohacení xenonem v množství například 1 až 10 ml/ml (při asi 20 °C za standardních podmínek) se dosahuje nejjednoduššími způsoby. Tyto přípravky lze obohatit inertním plynem například tak, že se jimi plyn nechá procházet. Objem plynu, který má být včleněn do tekutého přípravku podle vynálezu pak lze stanovit jednoduchými způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známé, jako jsou gravimetrická stanovení nebo další analytické způsoby, nebo stanovení s pomocí například radioaktivního xenonu (t.j. xenon 133) způsobem popsaným v práci Gerald L. Pollacka (viz výše).

Vynález rovněž poskytuje (tukové) emulze obsahující lipofilní inertní plyn rozpuštěný nebo dispergovaný v lipidové fázi.

Bylo zjištěno, že xenon lze přidávat k (tukové) emulzi v pozoruhodných množstvích. Dokonce nej jednoduššími způsoby lze xenon rozpustit nebo dispergovat v koncentracích 0,2 až 10 ml nebo více v 1 ml emulze (koncentrace jsou vztaženy na normální podmínky t.j. 20 °C a atmosferický tlak). Koncentrace xenonu závisí na mnoha faktorech, zejména na koncentraci tuku nebo lipofilní substance. Zpravidla se přípravky podle vynálezu obohacují xenonem až na hranici nasycenosti. Nicméně je také možné aby obsahovaly velmi malé koncentrace, a to s výhradou, že při intravenózním bude stále ještě patrná farmakologická

aktivita. V případě 10% tukové emulze je možné snadno dosáhnout koncentrací xenonu v rozmezí 0,3 až 2 ml xenonu na ml emulze.

Je však také samozřejmě možné dosáhnout vyšších hodnot, například 3,4,5,6 nebo 7 ml xenonu na ml emulze. Tyto tukové emulze jsou dostatečně stabilní, alespoň v plynotěsných kontějnérech z hlediska uvolnění xenonu ve formě plynu během obvyklé doby uchovávání. Je však zcela překvapující, že tyto emulze lze obohatit přetlakovým způsobem na vysoké koncentrace xenonu v emulzích, a tyto emulze jsou stále ještě dostatečně stabilní.

Rozpustnost inertního plynu v emulzích lze zvýšit použitím takzvaných promotorů rozpustnosti, jako jsou menší lipofilní sloučeniny, které mohou, ale nemusí mít farmaceutický účinek (molekulové hmotnosti od asi 30 do asi 1000; rozdělovači koeficient oktanol/voda je výhodně větší než 500). Bylo také zjištěno, že aromatické sloučeniny, jako jsou 2,6-dialkylfenoly (například 2,6-diisopropylfenol) významně zvyšují kapacitu pro obohacení emulzí inertními plyny.

Velký počet současných prací v oboru popisuje kontrastní látky obsahující plyn, vhodné pro ultrazvuková vyšetření nebo záznam spekter nukleární magnetické rezonance. Základním rysem těchto kontrastních látek je tvorba oddělené fáze obsahující velmi malé bublinky plynu (nebo i plynem plněné balónky) (mezi jinými viz WO-A-96/39197, US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO-A96/41647). K tomuto použití bylo navrženo více plynů, zahrnujících zejména vzduch, dusík, oxid uhličitý, kyslík a také inertní plyny v obecném smyslu (t.j. helium, argon, xenon a neon). Pouze v EP-B-0 357 163 se uvádí v definicích výrazů, že xenon obsahující média lze zejména použít jako rentgenové kontrastní látky. Opět je i zde zdůrazněno, že injekční roztok • 9 · 1 11 11 11

1111 1111 1111.

111 1111 ι 1 11 11 111111

1 111 11

..........*.....

musí obsahovat bublinky plynu. Dále v WO-A-95/27438 se uvádí použiti xenonu ve způsobu zobrazení tohoto vzácného plynu nukleární magnetickou rezonancí. Nicméně nikde není uveden žádný údaj ze kterého by vyplývaly analgetické nebo anestetické účinky xenonu při jeho použití jako kontrastního média nebo pro spektrometrii. Ve skutečnosti by takový účinek byl v těchto případech nežádoucí. Kromě toho, koncentrace plynu v kontrastní látce je tak malá, že nedosahuje prahové koncentrace pro farmakologicky účinek. Proto kontrastní látky jako takové nebo prostředky určené k použití ve spektrometrii nejsou zahrnuty v patentových nárocích této přihlášky.

Lipídová fáze přípravku, která se obohacuje plynem, t.j. která může plyn rozpouštět a/nebo dispergovat, je tvořena hlavně takzvanými tuky, kde uvedené tuky jsou v podstatě estery mastných kyselin s dlouhým a středním řetězcem. Tyto mastné kyseliny, nasycené a nenasycené obsahují 8 až 20 atomů uhlíku. Nicméně je rovněž možné použít také omega-3 nebo omega-6 mastné kyseliny, které mohou obsahovat až 30 atomů uhlíku. Vhodné esterifikované mastné kyseliny jsou zejména rostlinné oleje, například bavlníkový olej, sojový olej a thistle olej, rybí olej a podobně. Hlavní složkou těchto přirozeně se vyskytujících olejů jsou triglyceridy mastných kyselin. Zvláště významné jsou přípravky ve formě takzvaných emulzí typu olej ve vodě, kde poměr tuku v emulzi je konvenčně v rozmezí 5 až 30 % hmotnostních, výhodně je tento poměr 10 až 20 % hmotnostních. Zpravidla je však společně tukem obsažen i emulgátor kde mezi ověřené emulgátory patří fosfatidy ze sóji, želatina nebo vaječný fosfatid. Tyto emulze lze připravit emulgací oleje, který je nemísitelný s vodou, s vodou v přítomnosti emulgátoru, což je obvykle povrchově aktivní prostředek. Vodný podíl může zahrnovat i polární rozpouštědla, jejichž příklady jsou ethanol

•v S, ftft ·· · • · ft · • · a glycerol (propylenglykol, hexylenglykol, polyethylenglykol, monoethery-glykolu, ester mísitelný s vodou atd). Inertní plyn může být již v předcházejícím stupni včleněn do lipidové fáze.

V nej jednodušším případě se však předem připravená emulze obohatí xenonem. Tento proces může probíhat při různých teplotách, například při teplotách od 1 °C do teploty místnosti. Užitečné bývá občasné zvýšení tlaku v nádobě obsahující emulzi až například na 8 atmosfér nebo více.

V provedení podle vynálezu je také možné použit tukové emulze typu, který se používá u intravenosní výživy. Tyto mastné emulze obsahují v podstatě vhodný tukový základ (sojový olej nebo slunečnicový olej) a emulgátor s dobrou snášenlivostí (fosfátidy). Všeobecně používané tukové emulze zahrnují Intralipid^R, Intrafat⁴, Lipofundin^RS a Liposyn^R. Podrobnější informace o těchto tukových emulzích jsou uvedeny v práci G.Kleinbergera a H.Pamperleho, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3. Tyto tukové emulze také všeobecně obsahují aditiva, upravující osmomolaritu vodné fáze, obklopující tukovou fázi přítomnou ve formě liposomů, isotonickou s krví. Pro tento účel je možné použít glycerol a/nebo xylitol. Dále se často používá přídavek antioxidačního prostředku k tukové emulzi, aby se zabránilo oxidaci nenasycených mastných kyselin. Pro tento účel je zvláště vhodný vitamin E (DL-tokoferol).

Takzvané liposomy, které lze připravit z výše uvedených triglyceridů a také obecně z takzvaných fosfolipidových molekul, jsou zvláště výhodné jako lipidová fáze a to zejména v případě emulze typu olej ve vodě. Tyto molekuly fosfolipidů jsou obecně tvořeny částí rozpustnou ve vodě, ktero tvoří nejméně jedna fosforečnanová skupina, a lipidovou části, která je odvozena od mastné kyseliny nebo od esteru mastné kyseliny.

.................

< · ·· ·· ·· ·· ·· · · · ·· · • · · · · · · · • · ·· ·· ···♦·· • · · · · · ··· ··· ·· ·· ·♦

V US-A-5 334 381 je podrobně znázorněn způsob obohacování liposomů plynem. Velmi obecně lze uvést, že zařízení se naplní liposomy, t.j. emulzí typu olej ve vodě, a dovnitř se zavede pod tlakem plyn. Teplotu zpracování je pak možné snížit až 1 °C. Plyn se pod tlakem postupně rozpouští a prochází do liposomů. Jakmile se zařízení odtlakuje, mohou se vytvořit malé bublinky, které se však do liposomů zapouzdří. Tak je možné v praktickém provedení zachytit plyn jako xenon nebo jiné plyny, za hyperbarických podmínek v například tukové emulzi. Tyto přípravky lze rovněž použít při aplikaci způsobu podle vynálezu s výhradou, že se v nich nevytváří plynná fáze oddělená z liposomů a že bude zajišťovat požadovaný farmakologický účinek.

Lipidy které tvoří liposomy mohou být přírodního nebo syntetického původu. Příklady těchto materiálů zahrnují cholesterol, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, sfingomyelin, glykosfingoiipidy, glukolipidy, glykolipidy atd. Povrch liposomů může navíc být modifikován polymerem, například polyethylenglykolem.

Přípravky podle vynálezu mají tedy mnoho výhod. Bylo zjištěno, že po aplikaci injekce přípravku podle vynálezu prakticky ihned začíná probíhat proces anestesie, který je možné na rozdíl od známých injektabilních anestetik snadno ovládat. Nicméně prostředek podle vynálezu nemá pouze anestetický účinek, ale současně vykazuje analgetický účinek a při buzení rovněž euforizační účinek. Eliminace z organismu je závislá výhradně na respiraci. Mimoto při použití těchto intravenózních anestetik je možné snadno stanovit koncentraci xenonu v exhalovaném vzduchu. Tímto způsobem je tedy možné docílit řízenou anestezi, což až dosud nebylo možné s obvykle používanými intravenózními anestetiky.

Vynález tedy poskytuje léčivé tekuté přípravky obsahující lipofilní inertní plyn ve farmakologicky účinné koncentraci s tou výhradou, že se vylučuje jejich použití jako kontrastních látek nebo prostředků pro spektrometrii. Výraz farmakologicky účinný použitý v tomto textu znamená anestetický (včetně subanestetického), analgetický, myorelaxační, sedativní a/nebo protizánětlivý účinek. Farmakologická účinnost podle vynálezu může zejména být vztažena k systemickému účinku na centrální nervový systém.

K dosažení subanestetického účinku, může být obohacení xenonem v léčivých přípravcích například v rozmezí asi 0,2 až , 0,3 ml xenonu na ml emulze. To znamená, že analgetický a/nebo sedativní účinek lze zajistit, jestliže uvedené přípravky mají obsah xenonu nejméně 0,2 ml/ml emulze. Protizánětlivý účinek je možné zjistit již při koncentraci 0,1 ml/ml emulze. Bylo zjištěno, že pomocí plynulé infuze 20 ml emulze obsahující 0,3 ml Xe na ml emulze trvající 30 sekund vyvolává subanestetický stav u pacienta o hmotnosti asi 85 kg. Při použití vysoce obohacené perfluorderivátové uhlovodíkové emulze obsahující například 1 až 4 ml xenonu na ml emulze, může například 20 ml této emulze podané infuzí indukovat anestezii. K udržení anestesie může být dostatečná rychlost infuze nejméně 7,5 ml/min. K 1-hodinové operaci je tak možné použít 470 ml emulze ( navození : 20 ml; zachování: 450 ml). Při obsahu xenonu 3 ml xenonu na ml emulze to odpovídá objemu xenonu 1410 ml, tj. xenonové frakci spotřebované při inhalační anestezii (při hmotnosti 85 kg je tedy odpovídající spotřeba 16,6 ml na kg za hodinu).

ΦΦ • φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφφ φ · φφ φφ φφφ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ

Každý zkušený pracovník snadno experimentálně stanoví účinnou koncentraci xenonu. Jak již bylo uvedeno výše, přítomnost emulze nebo lipidové fáze v tekutém přípravku podle vynálezu má vliv na farmakologický účinek. Výše uvedené koncentrační limity se mohou použít pro přípravky obsahující 10 až 40 % (hmotn./obj.) lipidové emulze nebo emulze obsahující fluorovaný derivát uhlovodíku. Nicméně tento vynález předpokládá i použití emulzí obsahujících více než například 40 % hmotn./obj a až do 125 % hmotn./obj. například uhlovodíkových sloučenin; například jejich fluorovaných a/nebo chlorovaných sloučenin. Tyto emulze mohou mít také kapacitu pro obohacení vyšší než jsou výše uvedené limity. Na druhé straně, jak je uvedeno výše, tyto emulze jako takové ovlivňují účinnost xenonu v tekutých přípravcích. Pro určité indikace je tedy potřebná koncentraci xenonu významně nižší.

Přípravek podle vynálezu lze kombinovat s každým známým inhalačním anestetikem, tj. i.v. podání může být spojeno s inhalační anestezií. V kombinaci s aplikací rajského plynu nebo xenonu a/nebo s jinými anestetiky jako je halotan, diethylether, sevofluran, desfluran, isofluran, Ethran atd, může být množství použitého inhalačního anestetika snížené.

Dále je možné, a za určitých okolností také výhodné, když přípravek kromě inertního plynu obsahuje další farmakologicky aktivní prostředek. Může to být intravenozně podávaný sedativní nebo anestetický prostředek. V závislosti na tom, zda tento prostředek je rozpustný ve vodě nebo v tucích, tak bude přítomný ve vodné fázi nebo společně s xenonem v lipidové fázi. Jako zvláště vhodný prostředek pro tento účel se ukázal být 2,6-diisopropylfenol, což je účinné anestetikum. Vhodné ja také • 4 • 4

44 44

4 4 4 4 4

44 444444

4 4 4 použití etoimidatu v koncentracích 0,1-2 mg/ml (Hypnoimidate^R, derivát kyseliny imidazol-5-karboxylové). V případě použití rozpuštěného xenonu jako přídavku k dalším anestetikům umožňuje použít nižší koncentrace například diisopropylfenolu nebo etomidatu než jsou nutné pro anestesii. Například 1 ml tukové emulze podle vynálezu (obsahující asi 0,1 g tuku na ml emulze), může obsahovat 2,5-20 mg 2,6-diisopropylfenolu, tj. například 2,5; 5,0; 7,5; 10; 15 nebo 20 mg kromě xenonu.

Autoři vynálezu zjistili, že přítomnost 2,6diisopropylfenonu vyvolává několik překvapivých účinků; 1. přídavkem 2,6-diisopropylfenolu se kapacita obohacení například Intralipidových emulzí zvýší; 2. koncentrace jak 2,6diisopropylfenolu tak xenonu (inertního plynu) nutné k dosažení anestetického účinku jsou nižší, přičemž je stále patrný analgeticky účinek xenonu; 3. tento způsob podáni poprvé umožňuje dosažení TIVA (celkové intravenózní anestezie) která zahrnuje analgesii. a nemá nedostatky dosud se vyskytující v oboru, které zahrnují mino jiné vedlejší účinky a nemožnost řízení; 4. jedná se o první použití těkavého analgetika (xenon) íntravenózním způsobem podání.

Velmi obecně uvedeno, složka s anestetickým, analgetickým nebo sedativním účinkem, která je obsažena v přípravku společně s xenonem, může být další anestetikum, analgetikum, myorelaxační prostředek nebo sedativum. Příklady dalších vhodných anestetik zahrnují všeobecně barbituráty (mezi jinými barbital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital, hexobarbital a thiopental), a opiáty. Známá analgetika zahrnují mimo jiné sloučeniny morfinového typu, například hydromorfon, oxymorfon, kodein, hydrokodon, thebakon, a heroin. Je také možné použít syntetické deriváty morfinu, například pethidin, ·· φ φ < Φ· • φ • φ · φ φ φφφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ φ · φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ *· levomethadon, dextromoramid, pentazocin, fentanyl a alfentanil. Rovněž je možné použít méně účinná analgetika jako jsou deriváty kyseliny anthranilové (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová), deriváty kyseliny akrylové (diklofenak, tolmetin, zomepirak), deriváty kyseliny arylpropionové (ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen) a deriváty kyseliny indoloctové a indenoctové (indometacin, sulindak). Použitá myorelaxancia musí být ze skupiny centrálních myorelaxačních prostředků, jako je například baklofen, karisopropodol, chlordiazepoxid, chlormezanon, chloroxazon, dantrolen, diazepam, fenyramidol, meprobamat, fenprobamat a orfenandrin. Sedativá, která lze použít v provedení podle vynálezu zahrnují mezi jinými deriváty benzodiazepinu jako je triazolam, lormetazepam, klotiazepam, flurazepam, nitrazepam a flunitrazepam.

Přípravek podle vynálezu lze tedy použít k několika účelům:

a) intravenóznímu navození anestesie (případně s 2,6diisopropylfenolem nebo etomidatem jako nosnou složkou);

b) k doplňkovému paralelnímu intravenóznímu podání při inhalační anestesii xenonem nebo jiným plynem (například rajským plynem nebo desfluranem), což pravděpodobně významným způsobem snižuje množství celkově použitého plynu;

c) prodloužení anestezie na delší dobu při případném podání přípravku obsahujícího inertní plyn pouze jako doplňku k například 2,6-diisopropylfenolu nebo etomidatu; jelikož například koncentraci diisopropylfenolu lze v tomto případě • · · 9 9 * 9 e · » ·

9 9 9 ·

999· 99· 999 99 významně snížit, je možné provést prodlouženou anestezi prakticky bez vedlejších účinků;

d) protože xenon má analgetické účinky, je možné ve spojení s inhalačním anestetikem nebo intravenózním anestetikem znatelně snížit nebo zcela vypustit doplňkovou analgesi;

e) intravenózní xenonové přípravky, aú již ve spojení s inhalačními nebo s intravenózními anestetiky, snižují potřebu aplikovat myorelaxační prostředky až do stavu jejich úplného vysazení.

Jak je z výše uvedeného zjevné, oblast použití vynálezu není omezena pouze na anestesii. Výraz anestesie zde zahrnuje jak navození anestesie tak její průběh. Kromě toho však mají přípravky podle vynálezu rovněž účinky eliminující bolest, což ve spojení s anestesii je významné. Za určitých okolností, například v terapii akutní a chronické bolesti, se dostává eliminace bolesti do popředí, a požaduje se určitý stupeň přídavného subanestetického nebo sedativního účinku.

Specifickou oblastí aplikace přípravku podle vynálezu jako anestetika je oblast rychlé lékařské pomoci. Zde je často nutné aby oblast probuzení následující po anestezi do bezbolestného stavu byla zvláště rychlá. Dalším příkladem je akutní ošetření srdečního infarktu. V tomto případě se přípravek podle vynálezu použije ke snížení sympatického tonu a zmírnění bolesti. Přípravek podle vynálezu lze tedy použít jako velice obecně použitelný přípravek k v protizánětlivé terapii a terapii bolesti. Další možností mezi jinými možnostmi je topický aplikace přípravku podle vynálezu.

«'· •» · · · to · ·· · • ··· · · · · • · · ♦ toto toto · «»· • ··· ·· ··· ··· ·· ·· to·

Rovněž připadá v úvahu aplikace přípravku ve formě mastí a krémů (tukové emulze nebo liposomy) a podobných forem na poškozenou tkáň. Tyto přípravky mohou být také za účelem farmakologického účinku nanášeny postřikem do dutin a kloubů.

Masti a krémy podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro lokální mírnění bolesti. Mast se aplikuje na plochu určenou k ošetření a případně se opatří vzduchotěsným obalem. Tímto způsobem se vynález realizuje pomocí náplasti, která obsahuje na straně přiléhající k ráně přípravek podle vynálezu, na straně druhé má formu obvyklé náplasti, která může být řešena ve formě povrchu nepropustného pro vzduch.

V nej širším smyslu, lze vynález chápat jako tekutý nebo gelovitý přípravek obsahující inertní plyn v rozpuštěné nebo v dispergované formě. Jak je v této přihlášce demonstrováno na příkladu tukové emulze, tekutý nebo gelovitý přípravek podle vynálezu je charakterizován tím, že obsahuje plyn mající farmakologický účinek, rozpuštěný v jemně rozptýlené, oddělené fázi. Touto oddělenou fází je zpravidla dispergovaná fáze disperze nebo emulze. Nicméně touto oddělenou fází obsahující plyn může také být disperzní prostředí. Přípravky podle vynálezu mají obecně takové složení, že dispergovaná fáze jako taková má vhodné vlastnosti pro rozpouštění plynu. Z hlediska použitého lipofilního inertního plynu je proto jednou z možností tuková emulze, obsahující oddělené velmi malé tukové kapičky nebo liposomy obsahující inertní plyn v rozpuštěné formě. Velmi obecným způsobem lze uvést, že přípravky podle vynálezu jsou výhodně emulze, ve kterých dispergovaná fáze obvykle obsahuje aktivní plyn. Dále vynález zahrnuje způsob navození anestesie, uklidnění, analgesie, svalové relaxace a protizánětlivé terapie. V průběhu léčení se tekutý přípravek ···* · · · · φ · φ φ • · · · · ···· * * φ φφ φφ ΦΦΦΦΦ· φ φ φφφ φ φ ···· φφφ φφφ ·· · · ·· podává pacientovi obvykle parenterálnim způsobem. Kromě toho vynález zahrnuje způsob udržování anestesie podáním výše popsaného tekutého přípravku. Uvedeným způsobem podání tekutého přípravku podle vynálezu se zajistí rychlý nástup popsaných účinků. Zvláštní výhoda všech výše uvedených způsobů podle vynálezu spočívá ve skutečnosti, že tekutý přípravek podle vynálezu lze podávat během dlouhodobých intervalů od několika minut až do několika hodin, a to bez vyvolání například zánětlivých vedlejších účinků.

Eperimentální část

Příklady provedení vynálezu

Tukové emulze

V následujících příkladech se použijí jako tukové emulze obchodně dostupné přípravky Intralipid (dostupné u firmy Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Tyto emulze jsou v podstatě složeny ze sojového oleje, 3-sn-fosfatidylcholinu (z kuřecího vaječného žloutku) a z glycerolu. Například tuková emulze Intralipid^R10 má následující složení:

sojový olej 100 g (3-sn-fosfatidyl)cholin z kuřecího vaječného žloutku 6 g glycerol 22,0 g voda pro injekci ad 1000 ml

Hodnota pH se upraví na 8,0 hydroxidem sodným.

Energetická hodnota/1 : 4600 kJ (1100 kcal).

Osmomolarita: 260 mOsm/1.

Například tuková emulze Intralipid 20 má následující složení:

9 9 9 9 9 • 99 999 999

999 99 99 sojový olej 200 g (3-sn-fosfatidyl)cholin z kuřecího vaječného žloutku 12 g glycerol 22,0 g voda pro injekci ad 1000 ml

Hodnota pH se upraví na 8,0 hydroxidem sodným.

Energetická hodnota/1 : 8400 kJ (2000 kcal).

Osmomolarita: 270 mOsm/1.

Obohacení emulzí obsahujících perfluorované deriváty uhlovodíku xenonem.

Byla připravena nebo zakoupena série emulzí obsahující perfluorované deriváty uhlovodíků a uvedené emulze byly obohaceny xenonem. Aktivity přípravků byly ověřovány na modelech na zvířatech (králík). Všechny emulze byly použity stejným způsobem, stejně tak jako přípravky s Intralipidem popsané výše, t.j. pokusné zvíře bylo rychle anestezováno injekcí aplikovanou do ucha (asi 1 ml).

Každá z emulzí byla vnesena do kádinky a obohacena xenonem způsobem při kterém se xenon nechal procházet emulzí.

Byly použity následující perfluorované deriváty uhlovodíků: perfluorhexyloktan (1), perfluordekalin (2), perflubron (C₈F₁₇) (3).

• ·· ·· ·· • · · · 4 · * · • · · 4 » · · • · 44 4·· ··· • 44 · _a ··· ·· 4· 44

K přípravě emulzí byly také použity emulgátory, například lecithin z vaječného žloutku (Lipoid E100 od firmy Lípoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 a Pluronic F68.

Ze všech těchto emulzí se pouze emulze tvořená perfluorderivátém uhlovodíku o koncentraci 40 %(hmotnost/objem, t.j. hmotnost perfluorderivátu uhlovodíku k objemu emulze), ukázala jako vhodná pojmout 1 až 4 ml xenonu v ml emulze.

Studie na pokusných zvířatech

K prokázání účinnosti přípravků podle vynálezu byl proveden pokus na 24 prasatech ve stáří 14 až 16 týdnů o hmotnosti 36,4-43,6 kg. Zvířata byla náhodně rozdělena do celkem 6 skupin, a byla zavedena anesteze buď obvyklým způsobem nebo způsoby s emulzními prostředky podle vynálezu.Ve všech skupinách byla anestesie navozena intravenózní injekcí dávkou pentobarbitonu (8 mg/kg tělesné hmotnosti) a buprenorfinu (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti). Pokračování anestesie pak bylo provedeno pomocí obvyklých inhalačních anestetik (rajský plyn nebo směs xenon/kyslík). V jedné skupině (srovnávací skupina) byla anesteze udržována intravenózním podáním 2,6-diisopropylfenolu (10 mg/l ml emulze). V dalších dvou skupinách prasat (způsob podle vynálezu), z nichž každá zahrnovala 4 jedince, byla zvířatům podána intravenózní infuze v dávce 1 ml/kg/h 10% (hmotn.) tukové emulze podle vynálezu, která byla předem nasycena xenonem (asi 0,6 ml xenonu na ml emulze; gravimetrické stanovení; vyšších podílů xenonu bylo dosaženo v emulzích vzniklých sycením uvedeného Intralipidu 10 xenonem při tlaku 5 až 7 barů (až asi 2,0 ml)). Ve skupině 2 byl navíc zvířatům podáván s tukovou emulzí současně 2,6-diisopropylfenol v dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti/h.

Pokusná prasata pak byla podrobena chirurgickému zásahu (standardní zásah: řez levé femorální arterie) ( stejný v každé skupině a stejný pro každé pokusné zvíře) a byla stanovena hladina adrenalinu, srdeční frekvence, arteriální tlak krve a spotřeba kyslíku. Také bylo stanoveno, jak velkou dávku dalšího pentobarbitonu je zapotřebí podat, aby bylo dosaženo požadované analgetické hladiny a hloubky anestesie v každé skupině.

Tabulka skupina adrenalin srdeční arteriální V0₂ pentobarbiton pg/ml frekvence krevní (ml/min) -potřeba v (min'¹) tlak mg/kg/min (mm Hg)

srovná-	60	115	110	410	0,25
vací	134	120	105	391	0,36
skupina	112	105	115	427	0,31
	85	98	101	386	0,42
skupina	38	112	112	341	0,09
1	21	106	100	367	0,04
	16	95	104	348	0,11
	30	112	118	334	0,15

10	88	100	325
23	100	85	346
14	94	93	331
8	104	87	354

Hodnocení výsledků získaných ze skupin anestezovaných konvenčním způsobem (nejsou v tabulce znázorněny) vyplývá, že anestesie směsí xenon/kyslík je výrazně lepší než ostatní způsoby. Překvapivě však bylo zjištěno, že dvě skupiny kterým byla intravenózním způsobem podána emulze podle vynálezu (skupina 1 a skupina 2) vykazují podobně příznivé výsledky, a dokonce je možné docílit významných zlepšení v případě kombinovaného podávání společně s 2,6-diisopropylfenolem (skupina 2), což dokazuje nižší hladina adrenalinu (menší stres) a vůbec žádná potřeba pentobarbitonu.

Z hodnot uvedených v tabulce vyplývá, že přípravek podle vynálezu je lepší ve srovnání se všemi běžně používanými intravenózními anestetiky, zejména z hlediska dodatečné analgetické účinnosti. Pokusná prasata skupiny 1 (10% (hmotn.) tuková emulze nasycená xenonem) vykazují v porovnání (viz srovnávací skupina) významně nižší stres (hladina adrenalinu), nižší spotřebu kyslíku (VO₂) a nižší potřebu dávky pentobarbitonu (t.j.lepší anestesii). Tento rozdíl vzhledem k současně používaným intravenózním anestetickým prostředkům je ještě daleko zjevnější při porovnání výsledků dosažených se skupinou 2 (10% tuková emulze s 2,6-diisopropylfenolem obohacená xenonem) se srovnávací skupinou. Zde je patrný mimo jiné výrazně snížený stres (hladina adrenalinu). Současně s výrazně sníženou srdeční frekvencí a s nižším arteriálním krevním tlakem, a dále s nižší potřebou kyslíku, je možné vysadit přídavné podávání pentobarbitonu.

Použití přípravků obsahujících perfluorované deriváty uhlovodíků bylo hodnoceno v další skupině (4 prasata o tělesné hmotnosti 31,4 až 39,8 kg). Ke studii v této pokusné skupině byla použita 40% emulse perfluorderivátu uhlovodíku s obsahem • · · xenonu 2,1 ml v ml emulze. Pro navození a intubaci bylo prasatům podáno intravenózně 20 ml emulze během 20 sekund (což odpovídá 1,34 ml xenonu/kg tělesné hmotnosti). Po intubaci a respiraci byl xenon kontinuálně podáván intravenózní infuzí po dobu 30 minut tak, že zvířata obdržela celkem 75 ml emulze (což odpovídá 10 nl xenonu kg¹h¹) .

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky hodnot stanovení hladiny adrenalinu, srdeční frakvence, arteriálního krevního tlaku a spotřeby kyslíku. Z výsledků vyplývá, že zvýšenou dávkou xenonu a použitím vyšších rychlostí infuze (nad 5 ml/kg/h) je možné provést úplnou anestesii a to pouze s prostředkem podle vynálezu. Celkově bylo shrnuto, že spotřeba kyselíku (VO₂) je nižší a anestesie je méně stresující (hladina adrenalinu a srdeční frekvence).

adrenalin pg/ml	srdeční frekvence (min'¹)	arteriální krevní tlak (mm Hg)	vo₂ (ml/min)
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Pokus na vlastním těle

Autor vynálezu provedl pokus s přípravkem podle vynálezu aby stanovil jeho účinnost. Při tomto pokusu byla tuková emulze obsahující Intralipid^R10 obohacena xenonem způsobem popsaným

2Ί

• · to · · · · • · · · · » « 4 • · · «··» • · ·· ··· ··· • » · ·ν ··· »· to* «· výše. V obohaceném přípravku bylo gravimetricky nalezeno asi 0,7 ml xenonu v 1 ml emulze. Anestesie byla navozena injekční aplikací 30 ml uvedené emulze během 20 sekund. Byl zjištěn bezprostřední nástup anestesie. Anestesie pak byla udržována infuzí uvedené emulze rychlostí asi 120 ml/h. Po asi 20 minutách bylo podávání tekutého přípravku zastaveno. Za asi 30 sekund byl již autor vynálezu při vědomí a krátce potom vyzval své spolupracovníky k podrobné diskuzi o provedeném pokusu. Během pokusu bylo zjištěno úplné navození anestesie a potom její udržení za spontánní respirace a s velmi dobrou analgesií (viz tabulka uvedená níže). Pokusná osoba neuvedla závrař ani jiné vedlejší účinky, které jsou obvykle pozorované při aplikaci dosud používaných prostředků jako je 2,6diisopropylfenol (propofol).

čas (min’¹)	krevní tlak	pohyby	reakce na kostku ledu na břiše	poznámky
0	115/65	-	ano	-
+ 20 s	110/70	-	ne	anestesie
5	110/75	ne	ne	anestesie
10	115/75	ne	ne	anestesie
15	115/80	ne	ne	anestesie
20	120/75	ne	ne	anestesie
+ 30 s	120/75	ano	ne	bdící
25	120/80	ano	ano	bdící

Uvedený pokus byl třikrát opakován a byly zjištěny prakticky stejné výsledky.

ί ·· · 9 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

9999 999 999 99 99 99

V žádném z výše uvedených pokusů nebyly pozorovány žádné příznaky akutní nebo zdánlivé toxicity.

Další provedení podle vynálezu

Po provedení dalších studií s emulzemi obsahujícími xenon došlo k úvahám, že využití výše popsaného vynálezu daleko převyšuje použití vzácných plynů jako xenonu a kryptonu. V oblasti anestesie stále pokračuje diskuze zda se má používat inhalační nebo intravenózní anestesie. Mnoho expertů je stále přesvědčeno, že inhalační anestesie je výrazně vhodnější než intravenózní anestesie. Problémem intravenózní anestesie jsou vedlejší účinky, a skutečnosti, že hloubka anestesie a konečná respirační koncentrace němou být snadno řízeny. V každém případě však dosud nikdo nepředložil návrh využít inhalační anestetika v souvislosti s intravenózní anestesií, t.j. jako účinnou složku. V této souvislosti se výraz anestesie týká ztráty vědomí a nikoliv jen lokálních účinků.

Pro účel inhalační anestesie se dosud v oboru používají určité těkavé tekutiny jako je halotan (CF₃-CHBr). Dále se používají ethery a halogenované ethery jako je methoxyfluran, enfluran a isofluran. Tyto sloučeniny jsou při teplotě místnosti (20 °C; atmosferický tlak) tekuté ale těkavé. Tato inhalační anestetika se často používají v kombinaci s dalšími plyny například s rajským plynem.

V US-A-4,662,219 nazvaném Method of inducing local anesthesia using microdroplets of generál anesthetic je uvedeno, že mikrokapky celkového anestetika methoxyfluoranu potažené monomolekulární vrstvou dimyristoylfosfatidylcholinu

lze aplikovat pacientům intradermálně nebo intravenózně pro navození lokální anestesie. V této práci se však zdůrazňuje, že uvedený účinek je lokální. Problémem řešeným v této práci bylo překonání nevýhody vyvolané injekční aplikací organické fáze do kůže nebo do jiných tkání s následkem lokálního poškození. V této práci se navrhuje použití vrstvy vyrobené z určitých sloučenin, která zabraňuje koalescenci organické fáze. Jak je uvedeno v příkladech, množství uvedené sloučeniny nepřevyšuje v žádném případě asi 1 % hmotn./obj. celkového množství mikrokapek obsažených v přípravku.

Podle poskytnout anestesii.

širší koncepce vynálezu, je cílem vynálezu tekutý přípravek, který je vhodný pro celkovou

Tento cíl je řešen tekutým přípravkem tvořeným emulzí/disperzí která je nejméně 5% hmotn. (hmotn./obj.) a obsahuje anesteticky účinné množství sloučeniny I, II, III, nebo IV:

Ri R₄

I I

R₂-C-X-C-R_{5 t}

I I ^r3 R6

Ri

I

R₂ - C - R₄

I r₃

WMs.· • · · · · · · · · • · * » · ·· ftftft··· • · · · · · · ···· ··· ··♦ «· ·· ·· ^R1 ^R3 \ /

C = C III / \

Rj R4

R_x - C ξ C - R₂ IV kde R_x až R₆ vzájemně nezávisle znamenají vodík, C₁-C₃alkylovou skupinu nebo halogen a X znamená jednoduchou vazbu nebo kyslík nebo síru, s výhradou že uvedená sloučenina (I-IV) je při teplotě místnosti (20 °C) v tekutém nebo v plynném stavu a rozdělovači koeficient olej/voda (v oktanolu; 20 °C) je-asi 20.

Anesteticky účinné sloučeniny mohou zahrnovat například ether jako je diethylether, divinylether, desfluran, sevofluran, methoxyfluran, enfluran a isofluran. Halogenované uhlovodíky jako je chloroform, ethylchlorid, trichlorethylen a halotan. Dále anesteticky účinné organické plyny z nichž lze uvést ethylen, cyklopropan a acetylen.

Substituenty R_x až R₆ mohou nezávisle znamenat vodík, C_x-C₃alkylovou skupinu a halogen. Z halogenů lze předpokládat použiti fluoru, bromu a jodu. Uvedená C₁-C₃alkylová skupina může být substituovaná, a to zvláště výše uvedenými halogeny. Dále mohou být dva zbytky, například R_x a R₄ spojené a mohou tak tvořit 5- nebo 6-členný kruh (který opět může obsahovat heteroatom jako je kyslík, nebo méně výhodně, síra.

Výhodné se použijí sloučeniny, které mají rozdělovači koeficient olej/voda 50 až 1000. Například enfluran ma koeficient olej/voda 120 a methoxyfluran má tento koeficient 400 .

Překvapující je, že při intravenózní aplikaci těchto přípravků je anestetický nebo sedativní účinek celkový a nikoliv pouze lokální. Tento účinek je o to více překvapující vzhledem k US-A-4,622,219, podle kterého se předpokládá použití zvláště vysokých koncentrací například methoxyfluranu.

V přípravku podle vynálezu je zvláště důležitý vysoký obsah lipidu. Bylo zjištěno, že lipidová frakce přípravku je kritickým parametrem tohoto přípravku, a v širším aspektu provedení vynálezu musí zahrnovat nejméně 5 % hmotnostních (m/v). V provedeních podle vynálezu je výhodné použití tukových emulzí ve kterých obsah lipidu je asi 10 až 40 % (m/v).

V provedení podle vynálezu je výhodné použít dobře známé těkavé tekutiny, které se dosud v oboru používaly jako inhalační anestetika. Tyto sloučeniny jsou pouze ve vodě rozpustné sloučeniny, které jsou tranportovány krevním tokem vazbou na krevní buňky a proteiny. Ještě nebylo nikde oznámeno, že tyto sloučeniny mohou mít při podání v tekutém přípravku účinek na centrální nervový systém.

Přípravky podle vynálezu lze snadno připravit smísením výhodných tekutých sloučenin s již připravenou emulzí, jako jsou tukové emulze Intralipid^R10 nebo Intralipid^R20. Ve výhodném provedení přípravy uvedeného přípravku se smísené složky zpracují ultrazvukem.

• 9

9 9 • 9 ·

• 99 «99 « 9 ·» 99

Obohacení emulzí různými těkavými anestetiky

Následující těkavá anestetika byla smísena v množstvích 1 až 5 ml s 50 ml emulze Intralipid^R20 nebo Intralipid^R10:

halotan chloroform diethylether methoxyfluran enfluran isofluran desfluran sevofluran divinylether

Tyto sloučeniny se snadno v emulzích rozpouštějí bez tvorby separované fáze nebo sraženin. Občas musely být smísené kompozice zpracovány zahřátím a mícháním, nebo byly krátce zpracovány ultrazvukem.

Účinnost přípravků byla hodnocena na laboratorních krysách. Připravená anestetika byla podána intravenózní injekcí (0,5 ml). Bezprostřední nástup účinku byl zjištěn zejména u halotanu, enfluranu a methoxyfluranu. Tento test přežila všechna pokusná zvířata.

Autor vynálezu provedl také pokus na vlastním těle.

Obdržel 5 ml intravenózní infuze (ve 40 ml Intralipidové^R10 emulze byl obsažen 1 ml halotanu). Po injekční aplikaci přípravku byl ihned zpozorován nástup anestetického účinku.

• 9

9

99

// N-N «

• 9

99

9 9

999 999

9

99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození a/nebo udržení anestesie^v yznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro uvedený anestetický účinek.
2. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození uklidnění, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro uvedený sedativní účinek.
3. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození analgesie, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro uvedený analgetický účinek.
4. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození myorelaxace^ vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro uvedený myorelaxační účinek.
5. Tekutý přípravek ve formě emulze pro použití v protizánětlivé terapii, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro uvedený protizánětlivý účinek.

změněný list • 9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 • · φ· φφ · φ • · 9 9 9 * · · Φ · φ • Φ φφφ ·♦·· ΦΦ· ΦΦΦ Φφ
6. Tekutý přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje v rozpuštěné nebo v dispergované formě xenon.
7. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je to emulze perfluoderivátu uhlovodíku.
8. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že je ve formě tukové emulze typu olej ve vodě nebo liposomální emulze.
9. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že navíc obsahuje v rozpuštěné formě další farmakologický prostředek.
10. Přípravek podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, že tento další farmakologický prostředek je anestetický, analgetický, sedativní nebo myorelaxační prostředek určený k intravenóznímu podání.
11. Přípravek podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že tento další farmakologický aktivní prostředek je 2,6-diisopropylfenol, etomidat nebo jeho derivát.
12. Přípravek podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že tento další farmakologický aktivní prostředek je fentanyl nebo alfentanil.

změněný list

4··· 4 »» 44 • · 4 4 4 4 • · 4 4·· • 44 444 444 • · 4 4 • *4 44 44
13. Infuzní prostředek pro anestesii, v yznačující se tím, že obsahuje přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků.
14. Použití tekuté emulze obsahující xenon pro navození a/nebo udržení anestesie.

změněný list