CZ292767B6 - Léčivý přípravek obsahující lipofilní inertní plyn - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení je přípravek obsahující lipofilní plyn v rozpuštěné nebo v dispergované formě, který má farmakologický účinek. Uvedený přípravek je zvláště vhodný pro navození anestezie.ŕ

Description

Vynález se týká tekutého přípravku obsahujícího lipofilní inertní plyn ve farmakologicky účinné koncentraci.

Dosavadní stav techniky

Lipofilní inertní plyny jsou inertní plyny vykazující určitý stupeň rozpustnosti v tuku. Ta je vyjádřena rozdělovacím koeficientem olej/plyn větším než asi 0,05 (krypton 0,5; argon 0,15; xenon 1,9). Ke stanovení tohoto koeficientu se obvykle používají oleje, jako je oktanol nebo olivový olej. Alternativně může být lipofilnost inertních plynů definovaná pomocí takzvané Ostwaldovy rozpustnosti (viz Gerald L. Pollack a sp., J. Chem. Phys. 90 (11), 1989, „Solubility of xenn in 45 organic solvents including cycloalkanes acids, and alkanals: experiment and theory“). Ostwaldova rozpustnost znamená poměr koncentrace molekul plynu, které jsou rozpuštěné v tekutém rozpouštědle k jejich koncentraci v plynné fázi za rovnováhy. Ostwaldova rozpustnost pro xenon v hexanu při 25 °C je asi 4,8. Výraz „lipofilní“, použitý v tomto textu je vymezen pro plyn nebo plynnou směs (za standardních podmínek), mající Ostwaldovu rozpustnost v hexanu při 25 °C větší než asi 0,2.

Výraz „farmakologicky nebo farmaceuticky účinný“ použitý v tomto textu znamená koncentraci v tekutém přípravku, která u pacienta vyvolá sedativní, anestetický, analgetický, protizánětlivý nebo myorelaxační účinek.

Xenon bývá uváděn mezi jiným jako inhalační anestetikum, vzhledem k anestezujícím a analgetickým účinkům tohoto inertního plynu. Vzhledem k tomu, že xenon je velmi drahý, jeho použití jako inhalačního anestetika znamená jeho velkou spotřebu, a léčení s tímto plynem je rovněž techniky velmi nákladné, anestezie pomocí xenonu dosud nebyla v širším měřítku přijata. Nicméně, protože jsou zjevné určité výhody použití plynného xenonu ve srovnání s dalšími plynnými anestetiky, provádí se pokusy směřující umožnit použití xenonu v širokém měřítku, a to buď získáním tohoto plynu jednodušším a méně nákladným způsobem, nebo jeho zpětným získáváním z exhalovaného vzduchu.

Xenon je bezbarvý monoatomický plyn bez zápachu a bez chuti s atomovým číslem 54. Xenon je pětkrát hustší než vzduch. Přirozeně se vyskytující xenon obsahuje také izotopy, například izotopy 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134, a 136. Rovněž jsou dobře známé syntetické izotopy, jako xenon 114, xenon 133 a xenon 142. Tyto izotopy se rozpadají s poločasy v rozmezí 1,2 sekund až asi 40 dní. Předložený vynález se netýká těchto radioaktivních izotopů xenonu s krátkou dobou rozpadu.

Při použití xenonu jako inhalačního anestetika je na jedné straně k dosažení anestetického účinku zapotřebí použít jako velkých množství, a na druhé straně je vdechovaná koncentrace omezena na 70 % nebo nejvýše 79 % tak, aby se zajistilo, že pacient obdrží v inhalovaném médiu nejméně 21 % kyslíku. Tyto koncentrace umožňují určitý stupeň anestezie a analgezie, i když samy o sobě nejsou dostatečné k zajištění celkové anestezie pacienta. Proto musí být doplněny inhalačními anestetiky, sedativy nebo intravenózními anestetiky a analgetiky. V případě intraabdominálních nebo intratorakálních zásahů musí také být doplněny prostředky pro svalovou relaxaci.

Není známé, zda byl někdy učiněn pokus použít tekutý přípravek obsahující lipofilní inertní plyny jako injekční anestetikum. Rovněž není známé použití takovýchto přípravků pro jiné lékařské účely, například jako analgetika nebo sedativa.

-1CZ 292767 B6

V DE A 39 40 389 je popsán terapeutický prostředek obsahující plyn, který je obsažen v koncentraci vyšší než odpovídá přirozenému stupni nasycení tímto plynem. Mezi uváděné plyny patří atmosférický kyslík, ozon a inertní plyn. V uvedené publikaci je podrobně vysvětlené použití uvedeného léčivého prostředku při léčení náhlých a kritických příhod a v terapii šoku, zejména podáním tohoto prostředku infuzí jako krevní náhrady a přenašeče kyslíku. Jako specifický prostředek podle tohoto vynálezu je uveden izotonický solný roztok obsahující až 40 mg/1 kyslíku. V uvedeném spise však není žádná informace o možných účincích inertních plynů nebo oblastí použití prostředku obsahujícího inertní plyny.

VDE A 16 67 926 je uveden farmakologicky přijatelný solný roztok obsahující radioaktivní plyn. Předložený vynález se však radioaktivních plynů netýká.

VDE C 41 00 782 jsou popsány vodné ozónové přípravky, které se mohou pacientovi podávat jako infuzní roztoky. V této publikaci se uvádí, že ozon má určité algicidní, baktericidní, fungicidní, sporocidní a virocidní účinky. Dále se v tímto spise uvádí, že ozon reaguje v malém množství s nenasycenými mastnými kyselinami v krvi. Protože se ozon rychle rozkládá, doporučuje se připravit infuzní roztok až v okamžiku použití.

Stejně tak jako u inhalačních anestetik, je dále popsán i současný stav v oboru injekčních anestetik. Injekční anestetika se používají buď jako taková (TIVA) nebo společně s plynnými anestetiky. Ačkoliv jedním z pozoruhodných rysů běžně užívaných intravenózních anestetik je okamžitý nástup účinku, pravidelně vykazují pro příjemce nevýhody. Je nutné zdůraznit, že mohou vykazovat pouze slabý, pokud vůbec nějaký, inhibiční (analgetický) účinek na bolest a jejich účinek se obtížně řídí. Výhoda vzniku psychické bariéry u pacienta během indukce anestezie, kdy pacient na krátkou dobu ztrácí vědomí a je ušetřen obličejové masky a excitačního stavu, je vyvážena nevýhodou, kterou je zvýšené riziko anestezie. Toto riziko je především odvozeno od skutečnosti, že jakmile je anestetikum injekčně aplikováno, anesteziolog již nemá na další průběh vliv, takže průběh anestezie je ovlivňován pouze procesy vyskytujícími se v organizmu- distribucí, enzymatickým odbouráváním a inaktivací, rovněž jako eliminací játry a/nebo ledvinami. Další nevýhody injekčně aplikovaných anestetik které se běžně používají jsou nežádoucí účinky, které bývá obtížné zvládnout (například pokles krevního tlaku, bradykardie, rigidita, alergické reakce) a v některých případech i vážné kontraindikace. Jak je známé, intravenózní anestetika se často podávají společně s analgetiky a prostředky pro svalovou relaxaci, přičemž prostředky pro svalovou relaxaci následně modifikují farmakokinetiku, zejména poločas a to ve významném rozsahu. Celkově se tak stává schopnost regulovat uvedený průběh obtížnější.

Anestezie zahrnuje ztrátu vědomí, analgezii a svalovou relaxaci. Nicméně není známá jedna samostatně intravenózně podávaná substance, aktivní jako anestetikum, které by účinným a bezpečným způsobem vyvolávala všechny tyto tři složky anestezie. Uvedený cíl se dosahuje použitím kombinace aktivních substancí. Běžně známé aktivní substance však mají společný nežádoucí účinek, a to jak vzhledem k farmakodynamice tak k farmakokinetice. Zejména to je zvýšení vedlejších účinků, které nemusí být pouze nežádoucí, ale při anestezii mohou být také nebezpečné. Tyto účinky zejména zahrnují zvýrazněné účinky na srdce a krevní cévy a na kardiovaskulární kontrolní mechanizmus.

V US A 4 622 219 je uvedeno lokální anestetikum, které lze podávat intravenózním způsobem. Toto lokální anestetikum pro injekční podání obsahuje mikrokapky složené především z anestetik schopných odpaření, jako je například methoxyfluran. Nicméně tento infuzní roztok je aktivní výlučně jako lokální anestetikum. Celková anestezie nebo anestezie pacienta není v tomto vynálezu popsána a ani se nepředpokládá. V této souvislosti je zapotřebí zdůraznit, že methoxyfluran je asi 440krát aktivnější než plynná inhalační anestetika jako je xenon (aktivita je vyjádřena jako minimální alveolámí koncentrací anestetika při 1 atm (MAC); hodnoty MAC v % objemových jsou následující: xenon 71; methoxyfluran 0,16).

-2CZ 292767 B6

Zvýše uvedeného vyplývá významná potřeba intravenózního anestetika majícího vysokou účinnost, které však nemá výše uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout tekutý přípravek, který lze použít pro navození anestezie, uklidnění, analgezii a/nebo myorelaxaci.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout tekutý přípravek vhodný při terapii zánětů.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout infuzní prostředek pro navození nebo pro udržení anestezie, který nebude mít žádné z nedostatků, výše popsaných a známých v oboru.

Ještě další cíl vynálezu se týká způsobu léčení, při kterých se přípravek parenterálně podává k navození anestezie, uklidnění, analgezie a/nebo myorelaxace. Hlavním cílem vynálezu je tedy poskytnout nové způsoby navození anestezie, uklidnění, analgezie a/nebo myorelaxace, a terapie zánětů.

V komplexním vyjádření, vynález poskytuje tekutý přípravek obsahující lipofílní inertní plyn v rozpuštěné nebo v dispergované formě.

Vynález zejména zahrnuje využití plynů jednotlivých nebo jejich směsí, jako je xenon a/nebo krypton.

Jak bude podrobněji uvedeno níže, přípravky podle vynálezu projevují systemický účinek na centrální nervový systém.

Na rozdíl od fyziologických omezení použití inertních plynů jako inhalačních anestetik, jak jsou uvedena výše v souvislosti s xenonem, anesteziologické možnosti při intravenózním podání lipofilního inertního plynu, například xenonu, jsou zcela odlišné. Umožňují dosud nepoznaná zlepšení a zejména bezpečnost pro pacienta. Dokonce i přípravky, obsahující velmi malá množství xenonu poskytují zvýrazněný anestetický a analgetický účinek. Dále bylo zjištěno, že xenon neovlivňuje nežádoucím způsobem srdeční sval. Xenon rovněž nemá vliv na srdeční systém vedení. Uvedený inertní plyn tedy nemá vůbec žádný nežádoucí účinek na srdeční rytmus nebo kontraktilitu myokardu. Přípravek podle vynálezu umožňuje dosáhnout jak úplnou anestezii tak analgezii, což umožňuje vypustit další doplňování intravenózními sedativy, anestetiky nebo analgetiky. Také je možné aplikovat dávky, které vyvolávají myorelaxaci, takže doplňování myorelaxancii se rovněž stává nadbytečné. Takže již během navozování anestezie může pacient být podroben anestezii, analgezii a myorelaxaci intravenózním monoanestetikem, a je možné bez problému provést intubaci. Dále u pacientů trpících obstruktivními plicními chorobami jako je astma a další, se uvádějí problémy při použití xenonu jako inhalačního anestetika. Předložený vynález všechny tyto problémy u pacientů překonává.

Bylo zjištěno, že podání přípravku podle vynálezu, na rozdíl od použití xenonu ve formě inhalačního anestetika, snižuje potřebné dávky a poskytuje mnohem rychlejší nástup a úspěšný anestetický účinek. Zdá se, že při použití tekutého přípravku podle vynálezu dochází ke změně dispozic xenonu vzhledem k tkáním a pravděpodobně také vlastní absorpce a distribuce xenonu do titáni. Jedním z možných vysvětlení je, že tyto tekuté přípravky (t.j. emulze), omezují xenon do vaskulámího prostoru a snižují tím jeho objem, který se distribuuje. Alternativní vysvětlení účinku, který má xenon ve formě tekutého přípravku by mohlo být, že emulzní vezikula tekutého přípravku podle vynálezu mohou po intravenózním podání zmenšovat plicní eliminaci při prvním průchodu, urychlovat plicní tranzit, nebo obojí.

-3CZ 292767 B6

Vynález rovněž otvírá nové možnosti v doplňkové intravenózní medikaci, například v případě, že pacienta je nutné zklidnit. Tyto případy zahrnují mezi jiným formy náhradní renální terapie, jako je hemofiltrace, hemodiafiltrace a hemodialýza, mimotělní oxidace membrán nebo mimotělní eliminace CO₂, a umělé systémy srdce-plíce. V těchto případech je možné podávat xenon pacientovi jako součást těchto terapeutických způsobů. Přípravek podle vynálezu může být podáván infúzí a stejně tak a/nebo v krvi, která je obohacená xenonem.

Vynález poskytuje tekuté přípravky, které z důvodů svých určitých lipofilních vlastností snadno přijímají plyn rozpustný v tuku jako je výše uvedený xenon a nebo krypton.

Jako příklady těchto tekutin lze uvést krevní náhrady, zejména emulze perfluorovaných derivátů uhlovodíků (například Perflubron).

Perfluorované deriváty uhlovodíků lze mezi jinými způsoby podávat intrapulmonálně, takže pokud obsahují xenon, je možné je použít k léčení akutního poškození plic, ale na druhé straně je lze použít k navození anestezie, uklidnění a/nebo analgezie na základě farmakologických účinků xenonu. Intrapulmonální podání perfluorovaného derivátu uhlovodíku pro částečně kapalnou ventilaci a navíc pro anestezii nebo jiné mírnění bolesti znamená nový přístup k léčbě těžkých respiračních krizí. Tímto způsobem se znovu provzdušní atelektatické oblasti plic,což nelze docílit konvenční terapií, a tyto oblasti plic se tak připraví pro obnovu výměny plynů.

Perfluorované deriváty uhlovodíků lze také podávat intravenózně tak, že přípravek podle vynálezu, založený na perfluorovaných derivátech uhlovodíků se použije pro i.v. anestezii pomocí xenonu. Nicméně perfluorované deriváty uhlovodíků mají rovněž kapacitu pojmout kyslík, což nabízí možnost intravenózního podání perfluorovaných derivátů uhlovodíků současně obsahujících kyslík. Je tedy možné nejen navodit anestezii ale také navodit anestezii a dodávat (doplňkový) kyslík. Obtížné intubace jakéhokoliv druhu pak lze uskutečňovat s dosud nebývalým stupněm bezpečnosti pacienta, zejména je možné zabránit hypoxii.

Je známou skutečností, že velký počet plynů má vysokou rozpustnost v perfluorovaných derivátech uhlovodíků. Emulze perfluorovaného derivátu uhlovodíku podle vynálezu obsahuje například až 90 % (hmotn./obj.) perflubronu. Navíc je zapotřebí použít fosfolipidy z kuřecího vaječného žloutku. Tyto emulze, které lze způsobem podle vynálezu obohatit xenonem, jsou uvedeny například v práci J. A. Wahr a sp., Anesth. Analg., 1996, 82,103-7.

Vhodné emulze fluorovaných derivátů uhlovodíků výhodně obsahují 20 % hmotn./obj. vysoce fluorované uhlovodíkové sloučeniny, například polyfluorovaných bisalkylethenů, cyklických fluoruhlovodíkových sloučenin jako fluordekalinu nebo perfluordekalinu, fluorovaného adamantanu, nebo perfluorovaných aminů jako je fluorovaný tripropylamin a fluorovaný tributylamin. Také je možné použít monobromovaných perfluorovaných derivátů uhlovodíků jako je například 1-bromheptadekafluoroktan (C₈Fi₇Br), 1-brompentadekafluorheptan (C₇Fi₅Br) a 1-bromtridekafluorhexan (C₆Fi₃Br). Další sloučeniny které je také možné použít zahrnují perfluoralkylované ethery nebo polyethery, například (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)2CFO(CF₂CF₂)₃F, a (CíFnhO.

Také je možné použít chlorované deriváty výše uvedených perfluorovaných derivátů uhlovodíků.

Kapacita pro obohacení výše uvedených perfluorovaných derivátů uhlovodíků je značná. Obohacení xenonem v množství například 1 až 10 ml/ml (při asi 20 °C za standardních podmínek) se dosahuje nejjednoduššími způsoby. Tyto přípravky lze obohatit inertním plynem například tak, že se jimi plyn nechá procházet. Objem plynu, který má být včleněn do tekutého přípravku podle vynálezu pak lze stanovit jednoduchými způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známé, jako jsou gravimetrická stanovení nebo další analytické způsoby, nebo stanovení s pomocí například radioaktivního xenonu (t.j. xenon 133) způsobem popsaným v práci Gerald L. Pollacka (viz výše).

-4CZ 292767 B6

Vynález rovněž poskytuje (tukové) emulze obsahující lipofilní inertní plyn rozpuštěný nebo dispergovaný v lipidové fázi.

Bylo zjištěno, že xenon lze přidávat k (tukové) emulzi v pozoruhodných množstvích. Dokonce nejjednoduššími způsoby lze xenon rozpustit nebo dispergovat v koncentracích 0,2 až 10 ml nebo více v 1 ml emulze (koncentrace jsou vztaženy na normální podmínky, t.j. 20 °C a atmosférický tlak). Koncentrace xenonu závisí na mnoha faktorech, zejména na koncentraci tuku nebo lipofilní substance. Zpravidla se přípravky podle vynálezu „obohacují“ xenonem až na hranici nasycenosti. Nicméně je také možné aby obsahovaly velmi malé koncentrace, a to svýhodou, že při intravenózním podání bude stále ještě patrná farmakologická aktivita. V případě 10% tukové emulze je možné snadno dosáhnout koncentrací xenonu v rozmezí 0,3 až 2 ml xenonu na ml emulze. Je však také samozřejmě možné dosáhnout vyšších hodnot, například 3,4, 5, 6 nebo 7 ml xenonu na ml emulze. Tyto tukové emulze jsou dostatečně stabilní, alespoň v plynotěsných kontejnerech z hlediska uvolnění xenonu ve formě plynu během obvyklé doby uchovávání. Je však zcela překvapující, že tyto emulze lze obohatit přetlakovým způsobem na vysoké koncentrace xenonu v emulzích, a tyto emulze jsou stále ještě dostatečně stabilní.

Rozpustnost inertního plynu v emulzích lze zvýšit použitím takzvaných promotorů rozpustnosti, jako jsou menší lipofilní sloučeniny, které mohou, ale nemusí mít farmaceutický účinek (molekulové hmotnosti od asi 30 do asi 1000; rozdělovači koeficient oktanol/voda je výhodně větší než 500). Bylo také zjištěno, že aromatické sloučeniny, jako jsou 2,6-dialkylfenoly (například 2,6diizopropylfenol) významně zvyšují kapacitu pro obohacení emulzí inertními plyny.

Velký počet současných prací v oboru popisuje kontrastní látky obsahující plyn, vhodné pro ultrazvuková vyšetření nebo záznam spekter nukleární magnetické rezonance. Základním rysem těchto kontrastních látek je tvorba oddělené fáze obsahující velmi malé bublinky plynu (nebo i plynem plněné balónky) (mezi jinými viz WO A 96/39 197, US A 5 088 499, US A 5 334 381, WOA 95/41 647). K tomuto použití bylo navrženo více plynů, zahrnujících zejména vzduch, dusík, oxid uhličitý, kyslík a také inertní plyny v obecném smyslu (t.j. helium, argon, xenon a neon). Pouze vEP B 0 357 163 se uvádí v definicích výrazů, že xenon obsahující média lze zejména použít jako rentgenové kontrastní látky. Opět je i zde zdůrazněno, že injekční roztok musí obsahovat bublinky plynu. Dále v WO A 95/27 438 se uvádí použití xenonu ve způsobu zobrazení tohoto vzácného plynu nukleární magnetickou rezonancí. Nicméně nikde není uveden žádný údaj, ze kterého by vyplývaly analgetické nebo anestetické účinky xenonu při jeho použití jako kontrastního média nebo pro spektrometrii. Ve skutečnosti by takový účinek byl v těchto případech nežádoucí. Kromě toho, koncentrace plynu v kontrastní látce je tak malá, že nedosahuje prahové koncentrace pro farmakologický účinek. Proto kontrastní látky jako takové nebo prostředky určené k použití ve spektrometrii nejsou zahrnuty v patentových nárocích této přihlášky.

Lipidová fáze přípravku, která se obohacuje plynem, t.j. která může plyn rozpouštět a/nebo dispergovat, je tvořena hlavně takzvanými tuky, kde uvedené tuky jsou v podstatě estery mastných kyselin s dlouhým a středním řetězcem. Tyto mastné kyseliny, nasycené a nenasycené obsahují 8 až 20 atomů uhlíku. Nicméně je rovněž možné použít také omega-3 nebo omega-6 mastné kyseliny, které mohou obsahovat až 30 atomů uhlíku, λ/hodné esterifikované mastné kyseliny jsou zejména rostlinné oleje, například bavlníkový olej, sójový olej a „thistle“ olej, rybí olej a podobně. Hlavní složkou těchto přirozeně se vyskytujících olejů jsou triglyceridy mastných kyselin. Zvláště významné jsou přípravky ve formě takzvaných emulzí typu olej ve vodě, kde poměr tuku v emulzi je konvenčně v rozmezí 5 až 30 % hmotnostních, výhodně je tento poměr 10 až 20 % hmotnostních. Zpravidla je však společně stukem obsažen i emulgátor, kde mezi ověřené emulgátory patří fosfatidy ze sóji, želatina nebo vaječný fosfatid. Tyto emulze lze připravit emulgací oleje, který je nemísitelný s vodou, s vodou v přítomnosti emulgátoru, což je obvykle povrchově aktivní prostředek. Vodný podíl může zahrnovat i polární rozpouštědla, jejichž příklady jsou ethanol a glycerol (propylenglykol, hexylenglykol, polyethylenglykol, monoethery-glykolu, ester mísitelný s vodou atd.). Inertní plyn může být již v předcházejícím

-5CZ 292767 B6 stupni včleněn do lipidové fáze. V nejjednodušším případě se však předem připravená emulze obohatí xenonem. Tento proces může probíhat při různých teplotách, například při teplotách od 1 °C do teploty místnosti. Užitečné bývá občasné zvýšení tlaku v nádobě obsahující emulzi až například na 8 atmosfér nebo více.

V provedení podle vynálezu je také možné použít tukové emulze typu, kteiý se používá u intravenózní výživy. Tyto mastné emulze obsahují v podstatě vhodný tukový základ (sójový olej nebo slunečnicový olej) a emulgátor s dobrou snášenlivostí (fosfatidy). Všeobecně používané tukové emulze zahrnují Intralipid®, Intrafat⁴, Lipofundin^RS a Liposyn^R. Podrobnější informace o těchto tukových emulzích jsou uvedeny v práci G. Kleinbergera a H. Pamperleho, Infiisionstherapie, 108-117 (1983) 3. Tyto tukové emulze také všeobecně obsahují aditiva, upravující osmomolaritu vodné fáze, obklopující tukovou fázi přítomnou ve formě liposomů, izotonickou s krví. Pro tento účel je možné použít glycerol a/nebo xylitol. Dále se často používá přídavek antioxidačního prostředku k tukové emulzi, aby se zabránilo oxidaci nenasycených mastných kyselin. Pro tento 15 účel je zvláště vhodný vitamin E (D,L-tokoferol).

Takzvané liposomy, které lze připravit z výše uvedených triglyceridů a také obecně z takzvaných fosfolipidových molekul, jsou zvláště výhodné jako lipidová fáze a to zejména v případě emulze typu olej ve vodě. Tyto molekuly fosfolipidů jsou obecně tvořeny částí rozpustnou ve vodě, 20 kterou tvoří nejméně jedna fosforečnanová skupina, a lipidovou částí, která je odvozena od mastné kyseliny nebo od esteru mastné kyseliny.

V US A 5 334 381 je podrobně znázorněn způsob obohacování liposomů plynem. Velmi obecně lze uvést, že zařízení se naplní liposomy, t.j. emulzí typu olej ve vodě, a dovnitř se zavede pod tlakem plyn. Teplotu zpracování je pak možné snížit až na 1 °C. Plyn se pod tlakem postupně rozpouští a prochází do liposomů. Jakmile se zařízení odtlakuje, mohou se vytvořit malé bublinky, které se však do liposomů zapouzdří. Tak je možné v praktickém provedení zachytit plyn jako xenon nebo jiné plyny, za hyperbarických podmínek v například tukové emulzi. Tyto přípravky lze rovněž použít při aplikaci způsobu podle vynálezu s výhradou, že se v nich nevytváří 30 plynná fáze oddělená z liposomů a že bude zajišťovat požadovaný farmakologický účinek.

Lipidy které tvoří liposomy mohou být přírodního nebo syntetického původu. Příklady těchto materiálů zahrnují cholesterol, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fostatidylserin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, sfingomyelin, glykosfingolipidy, glukolipidy, glykolipidy atd. Povrch 35 liposomů může navíc být modifikován polymerem, například polyethylenglykolem.

Přípravky podle vynálezu mají tedy mnoho výhod. Bylo zjištěno, že po aplikaci injekce přípravku podle vynálezu prakticky ihned začíná probíhat proces anestezie, kteiý je možné na rozdíl od známých injektabilních anestetik snadno ovládat. Nicméně prostředek podle vynálezu nemá 40 pouze anestetický účinek, ale současně vykazuje analgetický účinek a při buzení rovněž euforizační účinek. Eliminace z organizmu je závislá výhradně na respiraci. Mimoto při použití těchto intravenózních anestetik je možné snadno stanovit koncentraci xenonu v exhalovaném vzduchu. Tímto způsobem je tedy možné docílit řízenou anestezi, což až dosud nebylo možné s obvykle používanými intravenózními anestetiky.

Vynález tedy poskytuje léčivé tekuté přípravky obsahující lipofilní inertní plyn ve farmakologicky účinné koncentraci s tou výhradou, že se vylučuje jejich použití jako kontrastních látek nebo prostředků pro spektrometrii. Výraz „farmakologický účinný“ použitý v tomto textu znamená anestetický (včetně subanestetického), analgetický, myorelaxační, sedativní a/nebo protizánětlivý 50 účinek. Farmakologická účinnost podle vynálezu může zejména být vztažena k systemickému účinku na centrální nervový systém.

K dosažení subanestetického účinku může být obohacení xenonem v léčivých přípravcích například v rozmezí asi 0,2 až 0,3 ml xenonu na ml emulze. To znamená, že analgetický a/nebo 55 sedativní účinek lze zajistit, jestliže uvedené přípravky mají obsah xenonu nejméně 0,2 ml/ml

-6CZ 292767 B6 emulze. Protizánětlivý účinek je možné zjistit již při koncentraci 0,1 ml/ml emulze. Bylo zjištěno, že pomocí plynulé infuze 20 ml emulze obsahující 0,3 ml Xe na ml emulze trvající 30 sekund vyvolává subanestetický stav u pacienta o hmotnosti asi 85 kg. Při použití vysoce obohacené perfluorderivátové uhlovodíkové emulze obsahující například 1 až 4 ml xenonu na ml emulze, může například 20 ml této emulze podané infuzí indukovat anestezii. K udržení anestezie může být dostatečná lychlost infuze nejméně 7,5 ml/min. K 1-hodinové operaci je tak možné použít 470 ml emulze (navození: 20 ml; zachování: 450 ml). Při obsahu xenonu 3 ml xenonu na ml emulze to odpovídá objemu xenonu 1410 ml, tj. xenonové frakci spotřebované při inhalační anestezii (při hmotnosti 85 kg je tedy odpovídající spotřeba 16,6 ml na kg za hodinu).

Každý zkušený pracovník snadno experimentálně stanoví účinnou koncentraci xenonu. Jak již bylo uvedeno výše, přítomnost emulze nebo lipidové fáze v tekutém přípravku podle vynálezu má vliv na farmakologický účinek. Výše uvedené koncentrační limity se mohou použít pro přípravky obsahující 10 až 40 % (hmotn./obj.) lipidové emulze nebo emulze obsahující fluorovaný derivát uhlovodíku. Nicméně tento vynález předpokládá i použití emulzí obsahujících více než například 40 % hmotn./obj. a až do 125 % hmotn./obj. například uhlovodíkových sloučenin; například jejich fluorovaných a/nebo chlorovaných sloučenin. Tyto emulze mohou mít také kapacitu pro obohacení vyšší než jsou výše uvedené limity. Na druhé straně, jak je uvedeno výše, tyto emulze jako takové ovlivňují účinnost xenonu v tekutých přípravcích. Pro určité indikace je tedy potíebná koncentrace xenonu významně nižší.

Přípravek podle vynálezu lze kombinovat s každým známým inhalačním anestetikem, tj. i.v. podání může být spojeno s inhalační anestezií. V kombinaci s aplikací rajského plynu nebo xenonu a/nebo s jinými anestetiky jako je halotan, diethylether, sevofluran, desfluran, izofluran, Ethran atd., může být množství použitého inhalačního anestetika snížené.

Dále je možné, a za určitých okolností také výhodné, když přípravek kromě inertního plynu obsahuje další farmakologický aktivní prostředek. Může to být intravenózně podávaný sedativní nebo anestetický prostředek. V závislosti na tom, zda tento prostředek je rozpustný ve vodě nebo v tucích, tak bude přítomný ve vodné fázi nebo společně s xenonem v lipidové fázi. Jako zvláště vhodný prostředek pro tento účel se ukázal být 2,6-diizopropylfenol, což je účinné anestetikum. Vhodné je také použití etoimidátu v koncentracích 0,1-2 mg/ml (Hypnoimidate®, derivát kyseliny imidazol-5-karboxylové). V případě použití rozpuštěného xenonu jako přídavku k dalším anestetikům umožňuje použít nižší koncentrace například diizopropylfenolu nebo etomidátu než jsou nutné pro anestezii. Například 1 ml tukové emulze podle vynálezu (obsahující asi 0,1 g tuku na ml emulze), může obsahovat 2,5-20 mg 2,6-diizopropylfenolu, tj. například 2,5; 5,0; 7,5; 10; 15 nebo 20 mg kromě xenonu.

Autoři vynálezu zjistili, že přítomnost 2,6-diizopropylfenonu vyvolává několik překvapivých účinků: 1. přídavkem 2,6-diizopropylfenolu se kapacita obohacení například intralipidových emulzí zvýší; 2. koncentrace jak 2,6-diizopropylfenolu tak xenonu (inertního plynu) nutné k dosažení anestetického účinku jsou nižší, přičemž je stále patrný analgetický účinek xenonu; 3. tento způsob podání poprvé umožňuje dosažení TÍVA (celkové intravenózní anestezie), která zahrnuje analgezii a nemá nedostatky dosud se vyskytující v oboru, které zahrnují mimo jiné vedlejší účinky a nemožnost řízení; 4. jedná se o první použití těkavého analgetika (xenon) intravenózním způsobem podání.

Velmi obecně uvedeno, složka s anestetickým, analgetickým nebo sedativním účinkem, která je obsažena v přípravku společně s xenonem, může být další anestetikum, analgetikum, myorelaxační prostředek nebo sedativum. Příklady dalších vhodných anestetik zahrnují všeobecně barbituráty (mezi jinými barbital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital, hexobarbital a thiopental) a opiáty. Známá analgetika zahrnují mimo jiné sloučeniny morfinového typu, například hydromorfon, oxymorfon, kódem, hydrokodon, thebakon, a heroin. Je také možné použít syntetické deriváty morfinu, například pethidin, levomethadon, dextromoramid, pentazocin, fentanyl a alfentanil. Rovněž je možné použít méně účinná analgetika jako jsou deriváty kyseliny

-7CZ 292767 B6

anthranilové (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová), deriváty kyseliny akiylové (diklofenak, tolmetin, zomepirak), deriváty kyseliny aiylpropionové (ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen) a deriváty kyseliny indoloctové a indenoctové (indometacin, sulindak). Použité myorelaxancia musí být ze skupiny centrálních myorelaxačních prostředků, jako je například baklofen, karisopropodol, chlordiazepoxid, chlormezanon, chloroxazon, dantrolen, diazapeman, fenyramidol, meprobamát, fenprobamát a orfenandrin. Sedativa, která lze použít v provedení podle vynálezu zahrnují mezi jinými deriváty benzodiazepinu jako je triazolam, lormetazepam, klotiazepam, flurazepam, nitrazepam a flunitrazepam.

Přípravek podle vynálezu lze tedy použít k několika účelům:

a) intravenóznímu navození anestezie (případně s 2,6-diizopropylfenolem nebo etomidatem jako nosnou složkou);

b) k doplňkovému paralelnímu intravenóznímu podání při inhalační anestezii xenonem nebo jiným plynem (například rajským plynem nebo desfluranem), což pravděpodobně významným způsobem snižuje množství celkově použitého plynu;

c) prodloužení anestezie na delší dobu při případném podání přípravku obsahujícího inertní plyn pouze jako doplňku k například 2,6-diizopropylfenolu nebo etomidátu; jelikož například koncentraci diizopropylfenolu lze v tomto případě významně snížit, je možné provést prodlouženou anestezi prakticky bez vedlejších účinků;

d) protože xenon má analgetické účinky, je možné ve spojení s inhalačním anestetikem nebo intravenózním anestetikem znatelně snížit nebo zcela vypustit doplňkovou analgezi;

e) intravenózní xenonové přípravky, ať již ve spojení s inhalačními nebo s intravenózními anestetiky, snižují potřebu aplikovat myorelaxační prostředky až do stavu jejich úplného vysazení.

Jak je z výše uvedeného zjevné, oblast použití vynálezu není omezena pouze na anestezii. Výraz anestezie zde zahrnuje jak navození anestezie tak její průběh. Kromě toho však mají přípravky podle vynálezu rovněž účinky eliminující bolest, což ve spojení s anestezií je významné. Za určitých okolností, například v terapii akutní a chronické bolesti, se dostává eliminace bolesti do popředí, a požaduje se určitý stupeň přídavného subanestetického nebo sedativního účinku. Specifickou oblastí aplikace přípravku podle vynálezu jako anestetika je oblast rychlé lékařské pomoci. Zde je často nutné, aby oblast probuzení následující po anestezi do bezbolestného stavu byla zvláště rychlá. Dalším příkladem je akutní ošetření srdečního infarktu. V tomto případě se přípravek podle vynálezu použije ke snížení sympatického tonu a zmírnění bolesti. Přípravek podle vynálezu lze tedy použít jako velice obecně použitelný přípravek v protizánětlivé terapii a terapii bolesti. Další možností mezi jinými možnostmi je topická aplikace přípravku podle vynálezu.

Rovněž připadá v úvahu aplikace přípravku ve formě mastí a krémů (tukové emulze nebo liposomy) a podobných forem na poškozenou tkáň. Tyto přípravky mohou být také za účelem farmakologického účinku nanášeny postřikem do dutin a kloubů.

Masti a krémy podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro lokální mírnění bolesti. Mast se aplikuje na plochu určenou k ošetření a případně se opatří vzduchotěsným obalem. Tímto způsobem se vynález realizuje pomocí náplasti, která obsahuje na straně přiléhající k ráně přípravek podle vynálezu, na straně druhé má formu obvyklé náplasti, která může být řešena ve formě povrchu nepropustného pro vzduch.

V nejširším smyslu lze vynález chápat jako tekutý nebo gelovitý přípravek obsahující inertní plyn v rozpuštěné nebo v dispergované formě. Jak je v této přihlášce demonstrováno na příkladu tukové emulze, tekutý nebo gelovitý přípravek podle vynálezu je charakterizován tím, že obsahuje plyn mající farmakologický účinek, rozpuštěný v jemně rozptýlené, oddělené fázi. Touto oddělenou fází je zpravidla dispergovaná fáze disperze nebo emulze. Nicméně touto oddělenou

-8CZ 292767 B6 fází obsahující plyn může také být disperzní prostředí. Přípravky podle vynálezu mají obecně takové složení, že dispergovaná fáze jako taková má vhodné vlastnosti pro rozpouštění plynu. Z hlediska použitého lipofilního inertního plynu je proto jednou z možností tukové emulze, obsahující oddělené velmi malé tukové kapičky nebo liposomy obsahující inertní plyn v rozpuštěné formě. Velmi obecným způsobem lze uvést, že přípravky podle vynálezu jsou výhodně emulze, ve kterých dispergovaná fáze obvykle obsahuje aktivní plyn. Dále vynález zahrnuje způsob navození anestezie, uklidnění, analgezie, svalové relaxace a protizánětlivé terapie.

V průběhu léčení se tekutý přípravek podává pacientovi obvykle parenterálním způsobem. Kromě toho vynález zahrnuje způsob udržování anestezie podáním výše popsaného tekutého přípravku. Uvedeným způsobem podání tekutého přípravku podle vynálezu se zajistí rychlý nástup popsaných účinků. Zvláštní výhoda všech výše uvedených způsobů podle vynálezu spočívá ve skutečnosti, že tekutý přípravek podle vynálezu lze podávat během dlouhodobých intervalů od několika minut až do několika hodin, a to bez vyvolání například zánětlivých vedlejších účinků.

Experimentální část

Příklady provedení vynálezu

Tukové emulze

V následujících příkladech se použijí jako tukové emulze obchodně dostupné přípravky Intralipid (dostupné u firmy Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Tyto emulze jsou v podstatě složeny ze sójového oleje, 3-sn-fosfatidylcholinu (z kuřecího vaječného žloutku) a zglycerolu. Například tuková emulze Intralipid^R10 má následující složení:

sojový olej ^σ (3-sn-fosfatidyl)cholin z kuřecího vaječného žloutku 6 g glycerol 22,0 g voda pro injekci ad 1000 ml

Hodnota pH se upraví na 8,0 hydroxidem sodným.

Energetická hodnota/1: 4600 kJ (1100 kcal). Osmomolarita: 260 mOsm/1.

Například tuková emulze Intralipid^R20 má následující složení:

sójový olej 200 g (3-sn-fosfatidyl)cholin z kuřecího vaječného žloutku 12 g glycerol 22,0 g voda pro injekci ad 1000 ml

Hodnota pH se upraví na 8,0 hydroxidem sodným.

Energetická hodnota/1: 8400 kJ (2000 kcal).

Osmomolarita: 270 mOsm/1.

Obohacení emulzí obsahujících perfluorované deriváty uhlovodíku xenonem.

Byla připravena nebo zakoupena série emulzí obsahující perfluorované deriváty uhlovodíků a uvedené emulze byly obohaceny xenonem. Aktivity přípravků byly ověřovány na modelech na zvířatech (králík). Všechny emulze byly použity stejným způsobem, stejně tak jako přípravky s Intralipidem popsané výše, t.j. pokusné zvíře bylo rychle anestezováno injekcí aplikovanou do ucha (asi 1 ml).

-9CZ 292767 B6

Každá z emulzí byla vnesena do kádinky a obohacena xenonem způsobem při kterém se xenon nechal procházet emulzí.

Byly použity následující perfluorované deriváty uhlovodíků: perfluorhexyloktan (1), perfluordekalin (2), perflubron (CgFn) (3).

K přípravě emulzí byly také použity emulgátory, například lecitin z vaječného žloutku (Lipoid El00 od firmy Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 a Pluronic F68.

Ze všech těchto emulzí se pouze emulze tvořená perfluorderivátem uhlovodíku o koncentraci 40% (hmotnost/objem, t.j. hmotnost perfluorderivátu uhlovodíku k objemu emulze), ukázala jako vhodná pojmout 1 až 4 ml xenonu v ml emulze.

Studie na pokusných zvířatech

K prokázání účinnosti přípravků podle vynálezu byl proveden pokus na 24 prasatech ve stáří 14 až 16 týdnů o hmotnosti 36,4-43,6 kg. Zvířata byla náhodně rozdělena do celkem 6 skupin, a byla zavedena anesteze buď obvyklým způsobem nebo způsoby s emulzními prostředky podle vynálezu. Ve všech skupinách byla anestezie navozena intravenózní injekcí dávkou pentobarbitonu (8 mg/kg tělesné hmotnosti) a buprenorfmu (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti). Pokračování anestezie pak bylo provedeno pomocí obvyklých inhalačních anestetik (rajský plyn nebo směs xenon/kyslík). V jedné skupině (srovnávací skupina) byla anesteze udržována intravenózním podáním 2,6-diizopropylfenolu (10 mg/1 ml emulze). V dalších dvou skupinách prasat (způsob podle vynálezu), z nichž každá zahrnovala 4 jedince, byla zvířatům podána intravenózní infuze v dávce 1 ml/kg/h 10% (hmotn.) tukové emulze podle vynálezu, která byla předem nasycena xenonem (asi 0,6 ml xenonu na ml emulze; gravimetrické stanovení; vyšších podílů xenonu bylo dosaženo v emulzích vzniklých sycením uvedeného Intralipidu® 10 xenonem při tlaku 5 až 7 barů (až asi 2,0 ml)). Ve skupině 2 byl navíc zvířatům podáván štukovou emulzí současně 2,6-diizopropylfenol v dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti/h.

Pokusná prasata pak byla podrobena chirurgickému zásahu (standardní zásah: řez levé femorální arterie) (stejný v každé skupině a stejný pro každé pokusné zvíře) a byla stanovena hladina adrenalinu, srdeční frekvence, arteriální tlak krve a spotřeba kyslíku. Také bylo stanoveno, jak velkou dávku dalšího pentobarbitonu je zapotřebí podat, aby bylo dosaženo požadované analgetické hladiny a hloubky anestezie v každé skupině.

Tabulka

skupina	adrenalin pg/ml	srdeční frekvence (min-1)	arteriální krevní tlak (mm Hg)	VO2 (ml/min)	pentobarbiton -potřeba v mg/kg/min
srovnávací	60	115	110	410	0,25
skupina	134	120	105	391	0,36
	112	105	115	427	0,31
	85	98	101	386	0,42
skupina	38	112	112	341	0,09
1	21	106	100	367	0,04
	16	95	104	348	0,11
	30	112	118	334	0,15
skupina	10	88	100	325	-
2	23	100	85	346	—
	14	94	93	331	—
	8	104	87	354	-

-10CZ 292767 B6

Hodnocení výsledků získaných ze skupin anestezovaných konvenčním způsobem (nejsou v tabulce znázorněny) vyplývá, že anestezie směsí xenn/kyslík je výrazně lepší než ostatní způsoby. Překvapivě však bylo zjištěno, že dvě skupiny kteiým byla intravenózním způsobem podána emulze podle vynálezu (skupina 1 a skupina 2) vykazují podobně příznivé výsledky, a dokonce je možné docílit významných zlepšení v případě kombinovaného podávání společně s 2,6-diizopropylfenolem (skupina 2), což dokazuje nižší hladina adrenalinu (menší stres) a vůbec žádná potřeba pentobarbitonu.

Z hodnot uvedených v tabulce vyplývá, že přípravek podle vynálezu je lepší ve srovnání se všemi běžně používanými intravenózními anestetiky, zejména z hlediska dodatečné analgetické účinnosti. Pokusná prasata skupiny 1 (10% (hmotn.) tuková emulze nasycená xenonem) vykazují v porovnání (viz srovnávací skupina) významně nižší stres (hladina adrenalinu), nižší spotřebu kyslíku (VO₂) a nižší potřebu dávky pentobarbitonu (t.j. lepší anestezii). Tento rozdíl vzhledem k současně používaným intravenózním anestetickým prostředkům je ještě daleko zjevnější při porovnání výsledků dosažených se skupinou 2 (10% tuková emulze s 2,6-diizopropylfenolem obohacená xenonem) se srovnávací skupinou. Zde je patrný mimo jiné výrazně snížený stres (hladina adrenalinu). Současně s výrazně sníženou srdeční frekvencí a s nižším arteriálním krevním tlakem, a dále s nižší potřebou kyslíku, je možné vysadit přídavné podávání pentobarbitonu.

Použití přípravků obsahujících perfluorované deriváty uhlovodíků bylo hodnoceno v další skupině (4 prasata o tělesné hmotnosti 31,4 až 39,8 kg). Ke studii v této pokusné skupině byla použita 40% emulze perfluorderivátu uhlovodíku s obsahem xenonu 2,1 ml v ml emulze. Pro navození a intubaci bylo prasatům podáno intravenózně 20 ml emulze během 20 sekund (což odpovídá 1,34 ml xenonu/kg tělesné hmotnosti). Po intubaci a respiraci byl xenon kontinuálně podáván intravenózní infúzí po dobu 30 minut tak, že zvířata obdržela celkem 75 ml emulze (což odpovídá 10 nl xenonu kg^_1h^_1).

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky hodnot stanovení hladiny adrenalinu, srdeční frekvence, arteriálního krevního tlaku a spotřeby kyslíku. Z výsledků vyplývá, že zvýšenu dávkou xenonu a použitím vyšších rychlostí infúze (nad 5 ml/kg/h) je možné a provést úplnou anestezii a to pouze s prostředkem podle vynálezu. Celkově bylo shrnuto, že spotřeba kyslíku (VO2) je nižší a anestezie je méně stresující (hladina adrenalinu a srdeční frekvence).

adrenalin pg/ml	srdeční frekvence (min-1)	arteriální krevní tlak (mm Hg)	VO2 (ml/min)
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Pokus na vlastním těle

Autor vynálezu provedl pokus s přípravkem podle vynálezu, aby stanovil jeho účinnost. Při tomto pokusu byla tuková emulze obsahující IntraIipid®10 obohacena xenonem způsobem popsaným výše. V obohaceném přípravku bylo gravimetricky nalezeno asi 0,7 ml xenonu v 1 ml emulze. Anestezie byla navozena injekční aplikací 30 ml uvedené emulze během 20 sekund. Byl zjištěn bezprostřední nástup anestezie. Anestezie pak byla udržována infúzí uvedené emulze rychlostí asi 120 ml/h. Po asi 20 minutách bylo podávání tekutého přípravku zastaveno. Za asi 30 sekund byl již autor vynálezu při vědomí a krátce potom vyzval své spolupracovníky k podrobné diskuzi o provedeném pokusu. Během pokusu bylo zjištěno úplné navození anestezie a potom její udržení za spontánní respirace a s velmi dobrou analgezií (viz tabulka uvedená níže). Pokusná osoba neuvedla závrať ani jiné vedlejší účinky, které jsou obvykle pozorované při aplikaci dosud používaných prostředků jako je 2,6-diizopropylfenol (propofol).

-11CZ 292767 B6

čas (min-1)	krevní tlak	pohyby	reakce na kostku ledu na břiše	poznámky
0	115/65	—	ano	-
+20 s	110/70	—	ne	anestezie
5	110/75	ne	ne	anestezie
10	115/75	ne	ne	anestezie
15	115/80	ne	ne	anestezie
20	120/75	ne	ne	anestezie
+30 s	120/75	ano	ne	bdící
25	120/80	ano	ano	bdící

Uvedený pokus byl třikrát opakován a byly zjištěny prakticky stejné výsledky.

V žádném z výše uvedených pokusů nebyly pozorovány žádné příznaky akutní nebo zdánlivé toxicity.

Další provedení podle vynálezu

Po provedení dalších studií s emulzemi obsahujícími xenon došlo k úvahám, že využití výše popsaného vynálezu daleko převyšuje použití vzácných plynů, jako xenonu a kryptonu. V oblasti anestezie stále pokračuje diskuze, zda se má používat inhalační nebo intravenózní anestezie. Mnoho expertů je stále přesvědčeno, že inhalační anestezie je výrazně vhodnější než intravenózní anestezie. Problém intravenózní anestezie jsou vedlejší účinky a skutečnosti, že hloubka anestezie a konečná respirační koncentrace nemohu být snadno řízeny. V každém případě však dosud nikdo nepředložil návrh využít inhalační anestetika v souvislosti s intravenózní anestezií, t.j. jako účinnou složku. V této souvislosti se výraz anestezie týká ztráty vědomí a nikoliv jen lokálních účinků.

Pro účel inhalační anestezie se dosud v oboru používají určité těkavé tekutiny jako je halotan (CF₃-CHBr). Dále se používají etheiy a halogenované ethery jako je methoxyfluran, enfluran a izofluran. Tyto sloučeniny jsou při teplotě místnosti (20 °C; atmosférický tlak) tekuté ale těkavé. Tato inhalační anestetika se často používají v kombinaci s dalšími plyny například s rajským plynem.

V US A 4 662 219 nazvaném „Method of inducing local anesthesia using microdroplets of generál anesthetic“ je uvedeno, že mikrokapky celkového anestetika methoxyfluoranu potažené monomolekulámí vrstvou dimyristoylfosfatidylcholinu lze aplikovat pacientům intradermálně nebo intravenózně pro navození lokální anestezie. V této práci se však zdůrazňuje, že uvedený účinek je lokální. Problémem řešeným v této práci bylo překonání nevýhody vyvolané injekční aplikací organické fáze do kůže nebo do jiných tkání s následkem lokálního poškození. V této práci se navrhuje použití vrstvy vyrobené z určitých sloučenin, která zabraňuje koalescenci organické fáze. Jak je uvedeno v příkladech, množství uvedené sloučeniny nepřevyšuje v žádném případě asi 1 % hmotn./obj. celkového množství mikrokapek obsažených v přípravku.

Podle širší koncepce vynálezu je cílem vynálezu poskytnout tekutý přípravek, který je vhodný pro celkovou anestezii.

Tento cíl je řešen tekutým přípravkem tvořeným emulzí/disperzí která je nejméně 5% hmota. (hmota./obj.) a obsahuje anesteticky účinné množství sloučeniny I, Π, ΠΙ, nebo IV:

-12CZ 292767 B6

R1 1	r4 1
r2 -	c - x I	- C - RS	(I)
	1 r3 R1	Re
r2 -	Λ 1 c - r4		(Π)

Ř3

R1 \/ c « C( /\

R₂

Rj - C = C - R₂(IV), kde Ri až Ré vzájemně nezávisle znamenají vodík, Ci-C₃alkylovou skupinu nebo halogen a X znamená jednoduchou vazbu nebo kyslík nebo síru, s výhradou, že uvedená sloučenina (I—IV) je při teplotě místnosti (20 °C) v tekutém nebo v plynném stavu a rozdělovači koeficient olej/voda (v oktanolu; 20 °C) je asi 20.

Anesteticky účinné sloučeniny mohou zahrnovat například ether jako je diethylether, divinylether, desfluran, sevofluran, methoxyfluran, enfluran a izofluran. Halogenované uhlovodíky jako je chloroform, ethylchlorid, trichlorethylen a halotan. Dále anesteticky účinné organické plyny z nichž lze uvést ethylen, cyklopropan a acetylen.

Substituenty Ri až mohou nezávisle znamenat vodík, Ci-C₃alkylovou skupinu a halogen. Z halogenů lze předpokládat použití fluoru, bromu a jodu. Uvedená Ci-C₃alkylová skupina může být substituovaná, a to zvláště výše uvedenými halogeny. Dále mohou být dva zbytky, například Ri a R4 spojené a mohou tak tvořit 5- nebo 6-členný kruh (který opět může obsahovat heteroatom jako je kyslík, nebo méně výhodně, síra.

Výhodně se použijí sloučeniny, které mají rozdělovači koeficient olej/voda 50 až 1000. Například enfluran má koeficient olej/voda 120 a methoxyfluran má tento koeficient 400.

Překvapující je, že při intravenózní aplikaci těchto přípravků je anestetický nebo sedativní účinek celkový a nikoliv pouze lokální. Tento účinek je o to více překvapující vzhledem k US-A4 622 219, podle kterého se předpokládá použití zvláště vysokých koncentrací například methoxyfluranu.

-13CZ 292767 B6

V přípravku podle vynálezu je zvláště důležitý vysoký obsah lipidu. Bylo zjištěno, že lipidová frakce přípravku je kritickým parametrem tohoto přípravku, a v širším aspektu provedení vynálezu musí zahrnovat nejméně 5 % hmotnostních (m/v). V provedeních podle vynálezu je výhodné použití tukových emulzí ve kterých obsah lipidu je asi 10 až 40 % (m/v).

V provedení podle vynálezu je výhodné použít dobře známé těkavé tekutiny, které se dosud v oboru používaly jako inhalační anestetika. Tyto sloučeniny jsou pouze ve vodě rozpustné sloučeniny, které jsou transportovány krevním tokem vazbou na krevní buňky a proteiny. Ještě nebylo nikde oznámeno, že tyto sloučeniny mohou mít při podání v tekutém přípravku účinek na centrální nervový systém.

Přípravky podle vynálezu lze snadno připravit smísením výhodných tekutých sloučenin sjiž připravenou emulzí, jako jsou tukové emulze Intralipid®10 nebo Intralipid®20. Ve výhodném provedení přípravy uvedeného přípravku se smísené složky zpracují ultrazvukem.

Obohacení emulzí různými těkavými anestetiky

Následující těkavá anestetika byla smísena v množstvích 1 až 5 ml s 50 ml emulze Intralipid®20 nebo Intralipid®10:

halotan chloroform diethylether methoxyfluran enfluran izofluran desfluran sevofluran divinylether.

Tyto sloučeniny se snadno v emulzích rozpouštějí bez tvorby separované fáze nebo sraženin. Občas musely být smísené kompozice zpracovány zahřátím a mícháním, nebo byly krátce zpracovány ultrazvukem.

Účinnost přípravků byla hodnocena na laboratorních krysách. Připravená anestetika byla podána 35 intravenózní injekcí (0,5 ml). Bezprostřední nástup účinku byl zjištěn zejména u halotanu, enfluranu a methoxyfluranu. Tento test přežila všechna pokusná zvířata.

Autor vynálezu provedl také pokus na vlastním těle. Obdržel 5 ml intravenózní infuze (ve 40 ml Intralipidové®10 emulze byl obsažen 1 ml halotanu). Po injekční aplikaci přípravku byl ihned 40 zpozorován nástup anestetického účinku.

Claims (14)

1. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození a/nebo udržení anestezie, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro anestetický účinek.

2. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození uklidnění, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro sedativní účinek.

3. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození analgezie, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro analgetický účinek.

4. Tekutý přípravek ve formě emulze pro navození myorelaxace, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro myorelaxační účinek.

5. Tekutý přípravek ve formě emulze pro použití vprotizánětlivé terapii, vyznačující se tím, že obsahuje lipofilní inertní plyn v koncentraci, která je účinná pro protizánětlivý účinek.

6. Tekutý přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje v rozpuštěné nebo v dispergované formě xenon.

7. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je to emulze perfluorderivátu uhlovodíku.

8. Přípravek podle kteréhokoli z nároků laž6, vyznačující se tím, že je formě tukové emulze typu olej ve vodě nebo liposomální emulze.

9. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že navíc obsahuje v rozpuštěné formě další farmakologický prostředek.

10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento další farmakologický prostředek je anestetický, analgetický, sedativní nebo myorelaxační prostředek určený k intravenóznímu podání.

11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento další farmakologický aktivní prostředek je 2,6-diizopropylfenol, etomidát nebo jeho derivát.

12. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento další farmakologický aktivní prostředek je fentanyl nebo alfentanil.

13. Infuzní prostředek pro anestezii, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků.

14. Použití tekuté emulze obsahující xenon pro výrobu léčiva pro navození a/nebo udržení anestezie.