PL189841B1

PL189841B1 - Ciekły preparat w postaci emulsji do zastosowań medycznych

Info

Publication number: PL189841B1
Application number: PL98335444A
Authority: PL
Inventors: Michael Georgieff
Original assignee: Michael Georgieff
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2005-09-30
Also published as: PT966291E; DK0966291T3; ES2152608T3; BG103712A; US6197323B1; HU224985B1; HK1028335A1; IL131557A; NZ337534A; TWI241914B; EP0864329A1; ZA981958B; NO994091D0; EE9900399A; US20020052573A1; ATE198047T1; ATE207754T1; WO1998040084A1; SI0966291T1; AP1162A

Abstract

1. Ciekly preparat w postaci emulsji do znieczulenia, znamienny tym, ze zawiera ksenon w stezeniu skutecznym przy znieczulaniu. 2. Ciekly preparat w postaci emulsji do powodowania uspokojenia, znamienny tym, ze zawiera ksenon w stezeniu skutecznym przy uspokajaniu. 3. Ciekly preparat w postaci emulsji do powodowania usuwania uczucia bólu, zna- mienny tym, ze zawiera ksenon w stezeniu skutecznym przy usuwaniu uczucia bólu. 4. Ciekly preparat w postaci emulsji do powodowania zwiotczenia miesni, znamien- ny tym, ze zawiera ksenon w stezeniu skutecznym przy powodowaniu zwiotczenia miesni. 5. Ciekly preparat w postaci emulsji do leczenia stanów zapalnych, znamienny tym, ze zawiera ksenon w stezeniu skutecznym przeciwzapalnie. 6. Ciekly preparat w postaci emulsji do znieczulenia, powodowania uspokojenia, usuwania uczucia bólu, zwiotczenia miesni albo leczenia stanów zapalnych, znamienny tym, ze zawiera 0,2 do 10 ml ksenonu na 1 ml emulsji, korzystnie 0,3 do 2 ml ksenonu na 1 ml emulsji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek ten dotyczy ciekłego preparatu w postaci emulsji do znieczulenia, powodowania uspokojenia, usuwania uczucia bólu, zwiotczenia mięśni albo leczenia stanów zapalnych.

Znane jest stosowanie preparatów inhalacyjnych lipofilowych gazów obojętnych do znieczulenia czy też usuwania uczucia bólu.

Lipofilowymi gazami obojętnymi są gazy, które mają pewien stopień rozpuszczalności w tłuszczu. Wyraża się to na przykład jako współczynnik podziału olej/gaz większy niż około 0,05 (krypton 0,5; argon 0,15; ksenon 1,9). Do mierzenia takiego współczynnika wykorzystywany jest zwykle olej taki jak n-oktanol lub oliwa z oliwek. Lipofilowość gazów obojętnych może być ewentualnie definiowana w odniesieniu do tak zwanej rozpuszczalności Ostwalda (patrz Geral L. Pollack i inni w J. Chem.Phys. 90 (11), 1989, „Solubility of xenon in 45 organie solvents including cycloalanes, acids, and alkanals: experiment and theory”). Rozpuszczalność Ostwalda jest to stosunek stężenia rozpuszczonych cząsteczek gazu w ciekłym rozpuszczalniku do ich stężenia w fazie gazowej w równowadze. Rozpuszczalność Ostwalda przy 25°C dla ksenonu wynosi około 4,8 w n-heksanie. Lipofilowy oznacza więc tu gaz lub mieszaninę gazów (w warunkach normalnych), posiadającą rozpuszczalność Ostwalda większą niż około 0,2 w n-heksanie przy 25°C.

Farmakologicznie lub farmaceutycznie aktywny ma tu oznaczać takie stężenie w preparacie ciekłym, przy którym wykazuje on działanie jako środek uspokajający, anestetyczny, analgetyczny, przeciwzapalny lub rozprężający mięśnie u pacjenta.

Ksenon jest dyskutowany między innymi jako anestetyk inhalacyjny, ponieważ ten obojętny gaz ma działanie anestetyczne i analgetyczne. Ksenon jest bardzo drogi, a jego zastosowanie jako inhalacyjnego anestetyka wiąże się z dużym zużyciem, zaś leczenie gazem jest również technicznie bardzo drogie, w związku z czym znieczulanie ksenonem nie znalazło szerokiego zastosowania. Jednakże, ze względu na oczywiste zalety gazowego ksenonu w porównaniu z innymi gazowymi anestetykami, czynione są próby wykorzystywania ksenonu

189 841 na większą skalę albo przez otrzymywanie tego gazu w prostszy i mniej kosztowny sposób, albo przez odzyskiwanie go z wydychanego powietrza.

Ksenon jest bezbarwnym, bezwonnym i pozbawionym smaku jednoatomowym gazem obojętnym o liczbie atomowej 54. Ksenon ma gęstość pięciokrotnie większą niż powietrze. Ksenon występujący w naturze zawiera również izotopy, na przykład izotopy 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 i 136. Znane są również izotopy syntetyczne, takie jak ksenon 114, ksenon 133 i ksenon 142. Izotopy te mają połowiczny czas rozpadu od 1,2 s do około 40 dni. Przedmiotowy wynalazek nie zajmuje się takimi radioaktywnymi izotopami ksenonu o krótkiej żywotności.

Kiedy ksenon jest używany jako anestetyk inhalacyjny, z jednej strony potrzebne są bardzo duże ilości do uzyskania działania anestetycznego, a z drugiej strony stężenie wdechowe jest ograniczone do 70% albo co najwyżej 79% w celu zapewnienia, co najmniej 21% tlenu we wdychanym przez pacjenta powietrzu. Umożliwia to pewien stopień anestezji i analgezji, chociaż samo to nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej ogólnej anestezji u pacjenta. Trzeba to zatem uzupełnić anestetykami inhalacyjnymi, środkami uspokajającymi lub dożylnymi anestetykami i analgetykami. W przypadku interwencji wewnątrzbrzusznych i wewnątrzpiersiowych trzeba to również uzupełnić środkami zwiotczającymi mięśnie.

Nie wiadomo, czy kiedykolwiek próbowano stosować ciekły preparat zawierający lipofilowe gazy obojętne jako anestetyki iniekcyjne. Nie jest również znane stosowanie takich preparatów do innych celów medycznych, na przykład do analgezji lub w charakterze środków uspokajających.

Opis patentowy DE-A-39 40 389 przedstawia środek terapeutyczny zawierający gaz w stężeniu, które jest większe niż jego naturalny stopień nasycenia tym gazem. Wśród wspomnianych gazów są atmosferyczny tlen, ozon i gaz obojętny. Wymieniona publikacja wyjaśnia w szczegółach, że ten środek terapeutyczny ma być stosowany w medycynie ratowniczej i do leczenia wstrząsowego, zwłaszcza kiedy środek ten jest podawany pacjentowi przez infuzję jako substytut krwi i transporter tlenu, jako środek według tego wynalazku wskazywany jest w szczególności izotoniczny roztwór soli, zawierający do 40 mg/l tlenu. Publikacja ta nie zawiera żadnych informacji o możliwej aktywności gazów obojętnych ani o dziedzinach stosowania środka zawierającego gazy obojętne.

Opis patentowy DE-A-16 67 926 przedstawia farmakologicznie możliwy do zaakceptowania roztwór soli zawierający gaz radioaktywny. Niniejszy wynalazek nie zajmuje się gazami radioaktywnymi.

Opis patentowy DE-C-41 00 782 przedstawia wodne preparaty ozonowe, które mogą być podawane pacjentowi jako roztwory infuzyjne. Jednakże publikacja ta podkreśla, że ozon ma pewne działania algicydowe, bakteriobójcze, grzybobójcze, sporobójcze i wirusobójcze. Ponadto publikacja ta wspomina, że ozon reaguje w ułamkach sekundy z nienasyconymi kwasami tłuszczowymi we krwi. Ponieważ ozon szybko rozkłada się, zalecane jest przygotowanie roztworów infuzyjnych w miejscu ich wykorzystania. Zarówno anestetyki do wdychania jak i anestetyki do iniekcji są opisane w stanie techniki. Anestetyki do iniekcji są używane albo jako takie (TIVA), albo wraz z anestetykami gazowymi. Chociaż jedną z istotnych właściwości anestetyków dożylnych w aktualnym użyciu jest natychmiastowe rozpoczynanie działania, są one regularnie obciążone wieloma wadami. Należy podkreślić, że rozwijają one tylko słabe działanie przeciwbólowe (analgetyczne), jeśli w ogóle je mają, i są trudne do kontrolowania. Zaleta psychicznej ochrony pacjenta podczas stosowania znieczulenia, przy którym pacjent chwilowo traci przytomność i jest mu oszczędzona maska na twarzy oraz faza pobudzenia, jest zatem odsuwana przez wadę zwiększonego ryzyka znieczulenia. Ryzyko to jest spowodowane głównie przez fakt, że po wstrzyknięciu środka znieczulającego anestezjolog nie może mieć skutecznie żadnego dalszego wpływu, a więc przebieg znieczulenia jest określony jedynie przez procesy przebiegające w organizmie, rozprowadzanie, rozkład enzymatyczny i dezaktywację jak również usuwanie przez wątrobę i/lub nerki. Innymi wadami środków znieczulających do iniekcji używanych aktualnie są efekty uboczne, które są trudne do kontrolowania (np. spadek ciśnienia krwi, bradykardia, sztywność, reakcja alergiczna), a w pewnych wypadkach poważne przeciwwskazania. Jak wiadomo, dożylne środki znieczulające są często

189 841 podawane wraz z analgetykami i środkami zwiotczającymi mięśnie, przy czym te ostatnie dodatkowo modyfikują w znacznym stopniu farmakokinetykę, zwłaszcza połowiczny czas rozkładu. Ogólnie utrudnia to znacznie możliwość kontrolowania.

Znieczulenie składa się z utraty przytomności, zniesienia uczucia bólu i zwiotczenia mięśni. Jednakże nie ma żadnej pojedynczej substancji stosowanej dożylnie, aktywnej jako środek znieczulający, która może skutecznie i bezpiecznie zapewnić te trzy składniki znieczulenia. Cel ten osiąga się przez stosowanie kombinacji substancji aktywnych. Aktualnie znane substancje aktywne mają wzajemnie przeciwstawny wpływ zarówno pod względem farmakodynamiki jak i pod względem farmakokinetyki. W szczególności występuje zwiększenie działań ubocznych, które mogą być nie tylko niepożądane, ale mogą być również niebezpieczne w znieczuleniu. W szczególności obejmuje to wybitne oddziaływania na serce i naczynia krwionośne oraz na mechanizmy sterowania sercowo-naczyniowego.

Opis patentowy US-A-4 622 219 przedstawia środek znieczulający o działaniu lokalnym, który może być podawany dożylnie. Ten lokalny środek znieczulający do iniekcji zawiera mikrokropelki złożone głównie ze środków znieczulających nadających się do odparowania, np. metoksyfluranu. Jednakże ten roztwór infuzyjny jest aktywny wyłącznie jako lokalny środek znieczulający. Nie opisano ani nie rozważano znieczulenia ogólnego lub znieczulenia pacjenta. Należy podkreślić w związku z tym, że metoksyfluran jest około 440 razy bardziej aktywny niż gazowe inhalacyjne środki znieczulające, takie jak ksenon (aktywność wyrażona jako minimalne stężenie pęcherzykowe środka znieczulającego przy 1 at (MAC); wartości MAC w % obj.: ksenon, 71; metoksyfluran, 0,16).

W konsekwencji istnieje wyraźne zapotrzebowanie na dożylny środek znieczulający 0 dużej aktywności, który nie wykazuje wymienionych wad.

Celem przedmiotowego wynalazku jest stworzenie ciekłego preparatu, który może być używany do powodowania znieczulenia, uspokojenia, likwidacji bólu i/lub zwiotczenia mięśni. Dalszym celem przedmiotowego wynalazku jest stworzenie ciekłego preparatu do terapii w stanach zapalnych.

Innym celem przedmiotowego wynalazku jest opracowanie czynnika infuzyjnego do powodowania lub utrzymywania znieczulenia, który przezwycięża wszystkie lub niektóre spośród wad opisanego powyżej stanu techniki.

Jeszcze inny cel wynalazku odnosi się do sposobów leczenia, przy których preparat będzie podawany pozajelitowo w celu spowodowania znieczulenia, uspokojenia, usunięcia uczucia bólu i/lub zwiotczenia mięśni. Ogólnym celem przedmiotowego wynalazku jest zatem opracowanie nowych sposobów powodowania znieczulenia, uspokojenia, zniesienia uczucia bólu i/lub zwiotczenia mięśni oraz terapii w stanach zapalnych.

Wynalazek przewiduje ciekły preparat zawierający lipofilowy gaz obojętny w postaci rozpuszczonej lub zdyspergowanej.

W szczególności przedmiotowy wynalazek rozważa stosowanie samych gazów - ksenonu i/lub kryptonu lub też ich mieszanin.

Jak to zostanie omówione bardziej szczegółowo poniżej, preparaty według przedmiotowego wynalazku niespodziewanie wydają się mieć działanie systemowe na centralny układ nerwowy.

W przeciwieństwie do fizjologicznych ograniczeń stosowania gazów obojętnych w charakterze inhalacyjnych środków znieczulających, jak opisano w związku z ksenonem, możliwości anestezjologiczne przy podawaniu dożylnym lipofilowego gazu obojętnego, np. ksenonu, są całkowicie odmienne. Umożliwiają one dotychczas nieznane ulepszenia, zwłaszcza jeśli chodzi o bezpieczeństwo pacjenta. Nawet preparaty zawierające bardzo niewielkie ilości ksenonu powodują wybitne znieczulenie i zniesienie uczucia bólu. Jest to całkowicie zaskakujące. Ponadto stwierdzono, że ksenon nie ma szkodliwego wpływu na mięsień sercowy. Ksenon nie wywiera również wpływu na sercowy układ przewodzenia. Zatem ten gaz obojętny nie ma żadnego szkodliwego wpływu w ogóle na rytm serca lub kurczliwość mięśnia sercowego. Preparat według wynalazku umożliwia uzyskanie zarówno pełnego znieczulenia jak i zniesienia uczucia bólu u pacjenta, co czyni zbędnym uzupełnianie jego działania za pomocą innych dożylnych środków uspokajających, znieczulających lub usuwających uczucie bólu.

189 841

Można również stosować dawki, które pozwalają na osiągnięcie ogólnego zwiotczenia mięśni, a więc dodawanie środków zwiotczających mięśnie staje się już niepotrzebne. Już podczas wywoływania znieczulenia pacjent może podlegać znieczuleniu, zniesieniu uczucia bólu i zwiotczeniu mięśni przez mono-dożyłną anestezję za pomocą lipofilowego gazu obojętnego, dzięki czemu bez problemów można przeprowadzić intubowanie. Ponadto opisywano problemy związane ze stosowaniem ksenonu jako inhalacyjnego środka znieczulającego u pacjentów z czopującymi chorobami płuc, takimi jak astma i inne. Przedmiotowy wynalazek pozwala na przezwyciężenie tych problemów i u takich pacjentów.

Stwierdzono, że podawanie preparatu według przedmiotowego wynalazku w przeciwieństwie do stosowania ksenonu jako inhalacyjnego środka znieczulającego zmniejsza wymaganą dawkę i powoduje szybsze osiągnięcie zjawiska znieczulenia. Wydaje się, że podawanie preparatu według przedmiotowego wynalazku zmienia dyspozycje ksenonu i ewentualnie przyswajanie i rozprowadzanie ksenonu w tkankach. Możliwe wyjaśnienie jest takie, że preparaty ciekłe (to znaczy emulsje) zamykają ksenon w przestrzeni naczyniowej i zmniejszają objętość rozprowadzania. Innym wyjaśnieniem skutków stosowania ksenonu w postaci preparatu ciekłego może być to, że pęcherzyki emulsyjne ciekłego preparatu według przedmiotowego wynalazku mogą zmniejszać stopień eliminacji płucnej w pierwszym przejściu i/lub przyspieszać przejście płucne po podaniu dożylnym.

Wynalazek otwiera również nowe możliwości stosowania dodatkowych leków dożylnych, np. jeżeli pacjent dodatkowo wymaga uspokojenia. Obejmuje to między innymi takie formy terapii wymiany nerkowej jak chemofiltracja, chemodiafiltracja i chemodializa, dotlenianie membranowe poza organizmem lub eliminowanie CO₂ poza organizmem oraz urządzenia płuco-serca. W takich przypadkach ksenon może być podawany pacjentowi jako część tych procedur terapeutycznych. Preparat według wynalazku może być wtedy stosowany przez infuzję i/lub krew jest wzbogacana w ksenon.

Według wynalazku stosuje się ciekłe preparaty, które dzięki pewnej lipofilowości mogą łatwo przyjmować gaz rozpuszczalny w tłuszczach, taki jak wymieniony wyżej ksenon lub krypton.

Przykładami takich cieczy są substytuty krwi, zwłaszcza emulsje z perfluorowych pochodnych węglowodorów (np. perflubron).

Perfluorowe pochodne węglowodorów mogą być podawane między innymi do płuc, a więc kiedy zawierają one ksenon, mogą również być używane zarówno do leczenia ostrych uszkodzeń płuc, jak również do powodowania znieczulenia, uspokojenia i/lub zniesienia uczucia bólu dzięki farmakologicznemu działaniu ksenonu. Podawanie perfluorowej pochodnej węglowodoru do płuc wraz z ksenonem dla częściowej wentylacji cieczy i dodatkowo w celu spowodowania znieczulenia lub zmniejszenia bólu jest nowym podejściem do leczenia poważnych schorzeń układu oddechowego. Otwarte zostają ponownie, zapadnięte niedoodmowe obszary płuc, których nie można osiągnąć przez konwencjonalną terapię, dzięki czemu te obszary płuc przygotowuje się do wznowienia wymiany gazów.

Perfluorowe pochodne węglowodorów można również podawać dożylnie, a więc preparat według wynalazku, który jest oparty na perfuorowych pochodnych węglowodorów, może być używany do znieczulenia dożylnego za pomocą ksenonu. Jednakże perfluorowe pochodne węglowodorów mają również możliwość przyswajania tlenu, przez co powstaje możliwość dożylnego podawania perfluorowych pochodnych węglowodorów, które są równocześnie naładowane tlenem. Możliwe jest zatem nie tylko powodowanie znieczulenia, ale również dodatkowe doprowadzanie tlenu. Trudne intubacje wszelkiego rodzaju można zatem przeprowadzać z nieznanym dotychczas stopniem bezpieczeństwa pacjenta, mianowicie z unikaniem niedotlenienia.

Ogólnie wiadomo, że wiele gazów ma dużą rozpuszczalność w perfluorowych pochodnych węglowodorów. Emulsja perfluorowych pochodnych węglowodorów według wynalazku zawiera np. maks. 90% (wag./obj.) perflubronu (CsFi?). Dodatkowo potrzebne są emulsyfikatory, np. fosfolipidy z żółtka jaja kurzego. Emulsje takie, które według wynalazku mogą być ładowane ksenonem, zostały opisane np. przez J. A. Wahr i in. w Anesth, Analg. 1996, 82, 103-7.

189 841

Odpowiednie emulsje z fluorowych pochodnych węglowodorów korzystnie zawierają 20-125% wag./obj. silnie fluorowanego węglowodoru, np. polifluorowanych bisalkiloetenów, cyklicznych pochodnych fluorowych węglowodorów', takich jak fluorodekalina i perfluorodekalina, fluorowany adamantan lub perfluorowane aminy, takie jak fluorowana trójpropyloamina i fluorowana trójbutyloamina. Możliwe jest również stosowanie monobromowanych perfluorowych pochodnych węglowodorów', np. 1-bromoheptadekafluorooktan (CgFpBr), 1-bromopentadekafluoroheptan (C-F^Br) i 1-bromotridekafluoroheksan (CfrFpBr). Mogą być również stosowane inne związki, łącznie z perfluoroalkilowanymi eterami lub polieterami, np. (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO-(CF₂CF2)3OCF(CFs), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)2CFO(CF₂CF₂)₃F i (C₆F,3)₂0.

Mogą również być używane pochodne chlorowane wymienionych wyżej perfluorowych pochodnych węglowodorów'.

Wymienione wyżej preparaty z perfluorowych pochodnych węglowodorów mają znaczną możliwość ładowania. Najprostszymi środkami osiągnięto ładowanie ksenonem np. 1-10 ml/ml (przy około 20°C w warunkach normalnych). Preparaty te mogą być przykładowo ładowane gazem obojętnym za pomocą, po prostu, przepuszczenia przez nie tego gazu. Objętość gazu, który będzie zawarty w ciekłym preparacie według przedmiotowego wynalazku, można mierzyć prostymi sposobami znanymi fachowcom, takimi jak pomiary grawimetryczne łub innymi środkami analitycznymi, albo przez pomiary kontrolne np. z użyciem radioaktywnego ksenonu (to znaczy ksenon 133), jak to opisał Gerald L., Pollack (patrz powyżej).

Wynalazek przewiduje emulsje (tłuszczowe) zawierające lipofilowy gaz obojętny rozpuszczony lub zdyspergowany w fazie lipidowej.

Stwierdzono, że ksenon może być dodawany do emulsji (tłuszczowej) w znacznych ilościach. Nawet najprostszymi środkami ksenon można rozpuścić lub zdyspergować w stężeniach 0,2-10 ml lub więcej na ml emulsji (stężenia odniesione do warunków normalnych, to znaczy 20°C i ciśnienie normalne). Stężenie ksenonu zależy od wielu czynników, zwłaszcza od stężenia tłuszczu lub substancji lipofilowej. Z reguły preparaty według wynalazku będą ładowane ksenonem aż do granicy nasycenia. Możliwe jest jednak również występowanie bardzo małych stężeń pod warunkiem np., że aktywność farmakologiczna może być jeszcze obserwowana po podaniu dożylnym. W przypadku 10% emulsji tłuszczowej można łatwo osiągnąć stężenie ksenonu 0,3-2 ml ksenonu na ml emulsji. Oczywiście może być również możliwe osiągnięcie większych wartości, np. 3, 4, 5, 6 lub 7 ml ksenonu na ml emulsji. Takie emulsje tłuszczowe są wystarczająco stabilne, przynajmniej w pojemnikach gazoszczelnych, aby ksenon nie był uwalniany w postaci gazowej w konwencjonalnych czasach składowania. Okazuje się, niespodziewanie, że emulsje te mogą być ładowane hiperbarycznie do dużych stężeń ksenonu w emulsji, a jednak emulsje te nadal są wystarczająco stabilne.

Rozpuszczalność gazu obojętnego w emulsjach można zwiększyć przez zastosowanie tak zwanych promotorów rozpuszczalności, takich jak mniej lipofilowe związki, które mogą mieć lub nie mieć działania farmaceutycznego (ciężar cząsteczkowy 30-1000; współczynnik rozdzielania n-oktanol/woda korzystnie większy niż 500. Stwierdzono, że związki aromatyczne, takie jak 2,6 dwualkilofenole (np. 2,6-dwuizopropylofenol) znacznie polepszają możliwość ładowania emulsji obojętnymi gazami.

W stanie techniki znanych jest wiele opisów środków kontrastowych zawierających gaz, zwłaszcza do badań ultradźwiękowych lub do spektrometrii na zasadzie jądrowego rezonansu magnetycznego. Istotną cechą takich środków kontrastowych jest to, że powstaje oddzielna faza, która jest utworzona z bardzo małych pęcherzyków gazowych (lub nawet baloników wypełnionych gazem) (patrz między innymi opisy patentowe WO-A-96/39197, US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO-A96/41647). Proponowano wiele gazów, w tym zwłaszcza powietrze, azot, dwutlenek węgla, tlen, jak również gazy obojętne w ogólności (to znaczy hel, argon, ksenon i neon). Jedynie opis patentowy EP-B-0 357 163 utrzymuje, że w określonych warunkach, w szczególności środki zawierające ksenon, mogą być wykorzystywane jako środki kontrastowe wobec promieniowania rentgenowskiego. Znów podkreślono tu, że roztwór nadający się do iniekcji musi zawierać pęcherzyki gazu. Ponadto opis patentowy WO-A-95/27438 przedstawia stosowanie ksenonu w sposobie zobrazowania gazu szlachetnego przez jądrowy

189 841 rezonans magnetyczny. Jednakże nigdzie nie ma żadnej sugestii, że ksenon ma działanie analgetyczne lub anestetyczne, gdy jest stosowany jako środek kontrastowy lub do spektrometrii. Faktycznie, działanie takie byłoby nawet niepożądane. Ponadto stężenie gazu w środkach kontrastowych jest tak małe, że nie osiąga się stężenia granicznego dla działania farmakologicznego. Dlatego w niniejszym zgłoszeniu patentowym nie zastrzega się środków kontrastowych jako takich ani formulacji do stosowania w spektrometrii.

Lipidowa faza preparatu, która przyjmuje gaz, to znaczy która może rozpuścić i/lub zdyspergować gaz, jest utworzona głównie z tak zwanych tłuszczów, przy czym wymienione tłuszcze są zasadniczo estrami długołańcuchowych i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Takie kwasy tłuszczowe nasycone lub nienasycone zawierają 8-20 atomów węgla. Możliwe jest jednak również stosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 lub omega-6, które mogą zawierać nawet do 30 atomów węgla. Odpowiednimi estryfikowanymi kwasami tłuszczowymi są zwłaszcza oleje roślinne, np. olej z ziaren bawełny, olej sojowy i olej z ostu, olej rybi itp. Głównym składnikiem tych występujących w naturze olejów są trójglicerydy kwasów tłuszczowych. Preparaty w postaci tak zwanych emulsji oleju w wodzie są szczególnie ważne, przy czym proporcja tłuszczu w emulsji wynosi zazwyczaj 5-30% wag., korzystnie 10-20% wag. Z reguły jednak wraz z tłuszczem występuje emulsyfikator, przy czym sprawdzonymi emulsyfikatorami są fosfatydy sojowe, żelatyna lub fosfatyd jajeczny. Emulsje takie można przygotować przez emulsyfikację niemieszalnego z wodą oleju w wodzie w obecności emulsyfikatora, którym normalnie jest środek powierzchniowo czynny. Inne rozpuszczalniki polarne mogą również występować z wodą, przy czym przykładami są etanol i glicerol (glikol propylenowy, glikol heksylenowy, glikol polietylenowy, monoetery glikolowe, ester mieszalny z wodą itd.). Obojętny gaz może być już wprowadzony w fazę lipidową w poprzednim etapie procesu. W najprostszym przypadku jednak wytworzona emulsja jest ładowana ksenonem. Może to być przeprowadzane przy różnych temperaturach, np. przy temperaturach od 1°C do temperatury pokojowej. Czasami użyteczne jest tu stosowanie ciśnienia, np. do 8 at lub więcej, w zbiorniku zawierającym emulsję.

Według wynalazku możliwe jest stosowanie emulsji tłuszczowych, takich jak stosowane w karmieniu dożylnym. Te emulsje tłuszczowe zawierają zasadniczo odpowiednią bazę tłuszczową (olej sojowy lub olej słonecznikowy) i dobrze tolerowany emulsyfikator (fosfatydy). Zwykle stosowanymi emulsjami tłuszczowymi są Intralipid®, Intrafat®, Lipofundin®S i Liposyn®. Bardziej szczegółowe informacje na temat takich emulsji tłuszczowych można znaleźć w publikacji G. Kleinberger i H. Pamperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3. Te emulsje tłuszczowe zwykle zawierają również dodatki, które powodują, że osmolamość fazy wodnej otaczającej fazę tłuszczową występującą w postaci liposomów jest izotoniczna z krwią. Do tego celu można zastosować glicerol i/lub ksylitol. Ponadto często użyteczne jest dodanie do emulsji tłuszczowej przeciwutleniacza, aby uniemożliwić utlenienie nienasyconych kwasów tłuszczowych. Odpowiednia do tego celu jest zwłaszcza witamina E (DL-tokoferol).

Tak zwane liposomy, które mogą tworzyć się ze wspomnianych wyżej trój glicerydów, ale również ogólnie z tak zwanych cząsteczek fosfolipidowych, są szczególnie korzystne jako faza lipidowa, zwłaszcza w przypadku emulsji oleju w wodzie. Te cząsteczki fosfolipidowe zwykłe złożone są z części rozpuszczalnej w wodzie, która jest utworzona z co najmniej jednej grupy fosfatowej, oraz z części lipidowej, która jest utworzona z kwasu tłuszczowego lub estru kwasu tłuszczowego.

Opis patentowy US-A-5 334 381 przedstawia szczegółowo, jak liposomy mogą być ładowane gazem. Mówiąc bardzo ogólnie, urządzenie napełnia się liposomami, to znaczy emulsją oleju w wodzie, a następnie w jego wnętrzu wytwarza się ciśnienie gazu. Temperaturę można zmniejszyć nawet do 1°C w tym procesie. Gaz stopniowo rozpuszcza się pod ciśnieniem i przechodzi do liposomów. Po zlikwidowaniu ciśnienia mogą wtedy powstawać niewielkie pęcherzyki gazu, ale są one teraz otoczone przez liposomy. Możliwe jest zatem w praktyce utrzymywanie gazowego ksenonu lub innych gazów np. w emulsji tłuszczowej w warunkach hiperbarycznych. Preparaty takie mogą być również używane zgodnie z wynalazkiem pod warunkiem, że oddzielna faza gazowa nie powstaje na zewnątrz liposomów i pod warunkiem, że ma miejsce pożądane działanie farmakologiczne.

189 841

Lipidy, które tworzą liposomy, mogą być pochodzenia naturalnego lub syntetycznego.

Przykładami takich materiałów są cholesterol, fosfatydylocholina, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloglicerol, fosfatydyłoiinozytol, sfingomielin, glikosfmgolipidy, glukolipidy, glikolipidy itd. Powierzchnia liposomów może być ponadto modyfikowana polimerem, np. glikolem polietylenowym.

Według niniejszego wynalazku:

Ciekły preparat w postaci emulsji do znieczulenia, charakteryzuje się tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy znieczulaniu.

Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania uspokojenia, charakteryzuje się tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy uspokajaniu.

Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania usuwania uczucia bólu, charakteryzuje się tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy usuwaniu uczucia bólu.

Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania zwiotczenia mięśni, charakteryzuje się tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy powodowaniu zwiotczenia mięśni.

Ciekły preparat w postaci emulsji do leczenia stanów zapalnych, charakteryzuje się tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przeciwzapalnie.

Ciekły preparat w postaci emulsji do znieczulenia, powodowania uspokojenia, usuwania uczucia bólu, zwiotczenia mięśni albo leczenia stanów zapalnych, charakteryzuje się tym, że zawiera 0,2 do 10 ml ksenonu na 1 ml emulsji, korzystnie 0,3 do 2 ml ksenonu na 1 ml emulsji. Korzystnie zawiera on dodatkowo inny czynnik farmakologiczny w postaci rozpuszczonej, który jest dożylnym środkiem znieczulającym, analgetycznym, uspokajającym lub zwiotczającym mięśnie.

Ciekły preparat zawierający ksenon znajduje zastosowanie do produkcji leku powodującego i/lub utrzymującego znieczulenie.

Preparaty według wynalazku mają wiele zalet. Można było zaobserwować, że po iniekcji preparatu według wynalazku miało miejsce rzeczywiście natychmiastowe działanie anestetyczne, które w odróżnieniu od wszystkich znanych środków znieczulających stosowanych przez iniekcję można było łatwo kontrolować. Preparat według wynalazku ma nie tylko działanie znieczulające, ale równocześnie usuwa uczucie bólu, a po obudzeniu ma działanie euforetyczne. Eliminacja z organizmu zależy wyłącznie od oddychania. Ponadto w przypadku środka znieczulającego podawanego dożylnie można łatwo mierzyć stężenie ksenonu w wydychanym powietrzu. Uzyskiwana w ten sposób kontrola znieczulenia była dotychczas niemożliwa przy stosowaniu konwencjonalnych środków znieczulających podawanych dożylnie.

Wynalazek przewiduje zatem medyczne preparaty ciekłe zawierające lipofilowy gaz obojętny w stężeniu skutecznym farmakologicznie z wykluczeniem preparatów używanych jako środki kontrastowe lub do spektrometrii. Skuteczność farmakologiczna jest tu rozumiana jako znieczulenie (łącznie ze znieczuleniem wstępnym), znoszenie uczucia bólu, powodowanie zwiotczenia mięśni, działanie uspokajające i/lub przeciwzapalne. W szczególności skuteczność farmakologiczna przedmiotowego wynalazku może polegać na działaniu systemowym na centralny układ nerwowy.

W celu osiągnięcia np. znieczulenia wstępnego ilość ksenonu w preparacie.medycznym może wynosić 0,2-0,3 ml ksenonu na ml emulsji. Oznacza to, że działanie znoszące ból i/lub działanie uspokajające można zapewnić w przypadku preparatów o zawartości ksenonu, co najmniej 0,2 ml/ml emulsji. Działanie przeciwzapalne jest już obserwowane przy 0,1 ml/ml emulsji. Zaobserwowano, że przy ciągłej infuzji przez 30 s 20 ml emulsji zawierającej 0,3 ml Xe na ml emulsji powoduje stan wstępnego znieczulenia u pacjenta o ciężarze ciała około 85 kg. Przy pracy z silnie naładowaną emulsją z perfluorowej pochodnej węglowodoru, zawierającą 1 - 4 ml ksenonu na ml emulsji, przykładowo 20 ml tej emulsji można podawać przez infUzję przez 30 s np. w celu spowodowania znieczulenia. Prędkość infuzji, co najmniej

7,5 ml/min może być wystarczająca do utrzymywania znieczulenia. W sumie w trakcie operacji trwającej 1 godzinę wykorzystane będzie 470 ml emulsji (zapoczątkowanie: 20 ml; utrzymywanie: 450 ml). Przy zawartości 3 ml ksenonu na ml emulsji odpowiada to objętości ksenonu 1410 ml, to znaczy ułamkowi ilości ksenonu stosowanej przy znieczulaniu przez oddychanie (przy ciężarze ciała 85 kg byłoby to zużycie 16,6 ml na kg w ciągu 1 godziny).

189 841

Fachowiec może łatwo określić metodą prób i błędów skuteczne stężenie ksenonu. Jak podkreślono poprzednio, obecność emulsji lub fazy lipidowej w ciekłym preparacie według wynalazku ma wpływ na działanie farmakologiczne. Podane powyżej granice stężenia mogą być skuteczne przy preparatach zawierających 10-40% (wag./obj.) emulsji lipidowych lub z fluorowych pochodnych węglowodoru. Jednakże przedmiotowy wynalazek rozważa również emulsje zawierające więcej niż 40% wag./obj. i do 125% wag./obj. np. związków węglowodorowych, np. ich pochodnych fluorowanych i/lub chlorowanych. Przy takich emulsjach zdolność ładowania ciekłego preparatu może być znacznie powyżej podanych powyżej granic. Z drugiej strony, jak było powiedziane powyżej, emulsje jako takie mają wpływ na skuteczność działania ksenonu w ciekłym preparacie. Zatem ze względu na pewne wskazania, potrzebne stężenie ksenonu może być znacznie mniejsze.

Preparat według wynalazku może być zatem połączony z dowolnym znanym środkiem znieczulającym stosowanym przez wdychanie, to znaczy podawaniu dożylnemu towarzyszy znieczulenie przez oddech. Przy stosowaniu łącznie z gazem rozweselającym lub ksenonem i/lub z innymi środkami znieczulającymi, takimi jak halotan, eter dwuetylowy, sewofluran, desfluran, izofluran, Ethrane itd., stężenie lub ilość środka znieczulającego stosowanego przez wdychanie można zmniejszyć.

Ponadto jest możliwe, a w pewnych okolicznościach również korzystne, by w preparacie oprócz gazu obojętnego zawarty był inny czynnik aktywny farmakologicznie. Może to być np. dożylny środek uspokajający lub znoszący uczucie bólu. Zależnie od tego, czy czynnik ten jest rozpuszczalny w wodzie lub rozpuszczalny w tłuszczu, występuje on potem w fazie wodnej lub w fazie lipidowej wraz z ksenonem. Stwierdzono, że szczególnie korzystny do tego celu jest 2,6-dwuizopropylofenol, który jest skutecznym środkiem znieczulającym (np. 1,5-20 mg/ml). Odpowiedni jest również etomidat w stężeniach 0,1-2 mg/ml (Hypnomidate®, pochodna kwasu imidazolo-5-karboksylowego). Stosowanie rozpuszczonego ksenonu oprócz innego środka znieczulającego umożliwia zmniejszenie stężenia np. dwuizopropylofenolu lub etomidatu, który jest konieczny do znieczulenia. Przykładowo 1 ml emulsji tłuszczowej według wynalazku (zawierającej około 0,1 g tłuszczu na ml emulsji) może zawierać 2,5-20 mg 2,6-dwuizopropylofenolu, to znaczy np. 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 lub 20 mg dodatkowo do ksenonu.

Stwierdzono, że obecności 2,6-dwuizopropylofenolu towarzyszy kilka niespodziewanych zjawisk: 1. przez dodanie 2,6-dwuizopropylofenolu zdolność ładowania np. emulsji intralipidowych zostaje zwiększona; 2 stężenia zarówno 2,6-dwuizopropylofenolu jak i ksenonu (gaz obojętny) konieczne do uzyskania znieczulenia są mniejsze, a jednak obserwowany jest wpływ analgetyczny ksenonu; 3. taki tryb podawania po raz pierwszy umożliwia TIVA (całkowite znieczulenie dożylne) obejmujące usuwanie uczucia bólu z unikaniem wad obecnych w stanie techniki, między innymi efektów ubocznych i braku kontroli; 4. jest to pierwsze zastosowanie lotnego środka przeciwbólowego (ksenon) przez podawanie dożylne.

Mówiąc bardzo ogólnie, substancją o działaniu znieczulającym, przeciwbólowym lub uspokajającym, która występuje wraz z ksenonem, może być inny środek znieczulający, przeciwbólowy, powodujący zwiotczenie mięśni lub uspokojenie. Stosownymi środkami znieczulającymi są ogólnie barbiturany (między innymi luminal, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital, heksobarbital i tiopental) oraz opioidy. Znanymi środkami przeciwbólowymi są między innymi związki typu morfiny, np. hydromorfon, oksymorfon, kodeina, hydrokodon, tebakon i heroina. Możliwe jest również stosowanie syntetycznych pochodnych morfiny, np. petydyny, lewometadonu, dekstromoramidu, pentazocyny, fentanylu i alfentanylu. Możliwe jest również stosowanie słabszych środków przeciwbólowych, takich jak pochodne kwasu antranylowego (kwas ilutenammowy. kwas mefenaminowy), pochodnych kwasów akrylowego (dikiofenak, tolmetyna, zomepirak), pochodnych kwasu arylopropionowego (ibuprofen, naporksen, fenoprofen, ketoprofen) oraz pochodnych kwasu indoleoctowego lub indenoctowego (mdometacyna, sulindak). Używanymi środkami zwiotczającymi mięśnie mogą być środki powodujące zwiotczenie mięśni o działaniu centralnym, np. baklofen, carisoprodol, chlorodiazepoksyd, chlormezanon, chloroksazon, dantrolen, diazepam, fenyramidol, meprobamat, fenprobamat i orfenadryna. Środkami uspokajającymi, które mogą być stosowane według wynalazku,

189 841 są między innymi pochodne benzodiazepiny, takie jak triazolam, lormetazeban, klotiazepam, flurazepam, nitrazepam i flunitrazepam.

Preparat według wynalazku może w konsekwencji służyć kilku celom:

a) dożylne wywoływanie znieczulenia (ewentualnie z 2,6-dwuizopropylofenolem lub etomidatem jako składnikiem wspomagającym);

b) dodatkowe podawanie dożylne równolegle z oddechowym znieczuleniem ksenonem lub innym gazem (np. gaz rozweselający lub desfluran), przy czym możliwe jest znaczne zmniejszenie ogólnej ilości użytego gazu;

c) utrzymywanie znieczulenia przez dłuższy czas, przy czym preparat zawierający gaz obojętny jest ewentualnie podawany tylko jako dodatek np. wraz z 2,6-dwuizopropylofenolem lub etomidatem; ponieważ stężenie np. dwuizopropylofenolu można znacznie zmniejszyć, długotrwałe znieczulenie możliwe jest rzeczywiście bez efektów ubocznych;

d) ponieważ ksenon ma działanie przeciwbólowe, przez łączenie go z oddechowym środkiem znieczulającym lub dożylnym środkiem znieczulającym możliwe jest znaczne zmniejszenie ilości dodatkowego środka przeciwbólowego lub całkowite zrezygnowanie z niego;

e) dożylne preparaty ksenonowe w połączeniu ze środkami znieczulającymi oddechowymi lub dożylnymi lub bez nich zmniejszają potrzebę stosowania środków powodujących zwiotczenie mięśni aż do punktu, gdzie można całkowicie zrezygnować z nich.

Jak wynika z powyższych uwag zastosowanie wynalazku nie ogranicza się do znieczulania. Określenie „znieczulanie” obejmuje tu zarówno wywołanie jak i utrzymywanie znieczulenia. Dodatkowo jednak preparaty według wynalazku mają również działanie eliminujące ból, które może być znaczne w połączeniu ze znieczuleniem. W pewnych okolicznościach eliminowanie bólu, np. leczenie ostrego i chronicznego bólu, wysuwa się jednak również na plan pierwszy, a często pożądany jest pewien stopień dodatkowego znieczulenia wstępnego lub działania uspokajającego. Podawanie dożylne dawki powodującej znieczulenie wstępne przez dłuższy czas (1 h do kilku dni) powoduje zwiększone działanie przeciwbólowe. Szczególnym polem zastosowania preparatu według wynalazku w charakterze środka znieczulającego jest medycyna ratownicza. Często wymaga to szczególnie krótkich faz budzenia po głębokim znieczuleniu. Innym przykładem jest ostre leczenie zawału serca. W takim przypadku preparat według wynalazku służy do obniżenia napięcia współczulnego i zmniejszenia bólu. Preparat według wynalazku może być zatem używany również bardzo ogólnie w terapii przeciwzapaleniowej i przeciwbólowej. Dalszą możliwością jest tu między innymi miejscowe stosowanie preparatu według wynalazku.

Można również rozważać maści i kremy (emulsja tłuszczowa lub liposomy) itp., które mogą być nakładane np. na uszkodzoną tkankę. Preparaty te mogą być również rozpylane w jamach lub stawach w celu powodowania działania farmakologicznego.

Maści lub kremy według wynalazku są szczególnie przydatne do lokalnego usuwania bólu. Maść nakłada się tu na leczony obszar i ewentualnie w miejscu tym stosuje się opatrunek szczelny dla powietrza. Wynalazek można konsekwentnie stosować również za pomocą plastra z preparatem według wynalazku na stronie, która ma być przyłożona do rany i który ma postać konwencjonalnego plastra opatrunkowego po drugiej stronie, ewentualnie o konstrukcji szczelnej dla powietrza.

W najszerszym sensie wynalazek może być zatem rozumiany jako ciekły lub żelopodobny preparat zawierający obojętny gaz w postaci rozpuszczonej lub zdyspergowanej. Jak przedstawiono tu wykorzystując jako przykład emulsję tłuszczową, ciekły lub żelopodobny preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera gaz o działaniu farmakologicznym rozpuszczony w dokładme rozdzielonej, oddzielnej fazie. Z reguły ta oddzielna faza jest fazą dyspergującą zawiesiny lub emulsji. Jednakże ta oddzielna faza zawierająca gaz może również być fazą ciągłą. Preparaty według wynalazku są ogólnie skomponowane w taki sposób, że faza dyspergująca jako taka ma właściwość rozpuszczania gazu. Jeśli chodzi o stosowany lipofilowy faz obojętny·', jedną możliwością jest użycie emulsji tłuszczowej z oddzielnymi, bardzo małymi kropelkami tłuszczu lub liposomami, które zawierają wtedy obojętny

189 841 gaz w postaci rozpuszczonej. Bardzo ogólnie jednak należy stwierdzić, że preparaty według wynalazku są korzystnie emulsjami, w których faza dyspergująca normalnie zawiera aktywny gaz.

Realizacja przedmiotowego wynalazku umożliwia wywoływanie znieczulenia, uspokojenia, przeciwdziałania bólowi, zwiotczenia mięśni oraz terapii przeciwzapalnej. W trakcie leczenia ciekły preparat jest podawany pacjentowi zwykle na drodze pozajelitowej. Przedmiotowy wynalazek pozwala również na utrzymywanie znieczulenia przez podawanie opisanego powyżej preparatu ciekłego. Podawanie ciekłego preparatu według przedmiotowego wynalazku zapewnia szybkie uzyskanie opisanych efektów. Szczególną zaletą jest to, że ciekły preparat może być podawany przez długi czas, np. kilka minut i godzin, bez powodowania np. efektów ubocznych w postaci stanu zapalnego.

Przykłady wykonania przedmiotowego wynalazku i przeprowadzone doświadczenia.

Emulsje tłuszczowe

Jako emulsje tłuszczowe w podanych poniżej przykładach używano dostępne w handlu preparaty Intralipid (otrzymane z firmy Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Emulsje te złożone są zasadniczo z oleju sojowego, 3-sn-fosfatydylocholiny (z żółtka z jaja kurzego) oraz glicerolu. Emulsja tłuszczowa Intralipid® 10 ma przykładowo następujący skład:

Olej sojowy 100 0 (3-sn-fosfatydylo)cholina z żółtka j aj a kurzego 6 g

Glicerol 22 2

Woda do iniekcji ad 1000 ml

Ustawienie na pH 8,0 za pomocą wodorotlenku sodowego. Wartość energetyczna/l = 4600 kJ (1100 kcal) Osmolamość: 260 mOsml

Emulsja tłuszczowa Intralipid® 20 ma przykładowo następujący skład:

Olej sojowy 200 g (3-sn-fosfatydylo)cholina z żółtka jaja kurzego 12 g

Glicerol 22 g

Woda do iniekcji ad 1000 ml

Ustawienie na pH 8,0 za pomocą wodorotlenku sodowego. Wartość energetyczna/l = 8400 kJ (2000 kcal) Osmolamość: 270 mOsm./1

Ładowanie emulsji z perfluorowych pochodnych węglowodorów ksenonem.

Przygotowano lub zakupiono szereg emulsji z perfluorowych pochodnych węglowodorów i ładowano je ksenonem. Aktywność preparatów sprawdzano na modelu zwierzęcym (królik). Wszystkie emulsje wykorzystywano w taki sam sposób jak opisane powyżej preparaty Intralipid, to znaczy zwierzę doświadczalne szybko znieczulono przez wstrzyknięcie do ucha (około 1 ml).

Każdą z emulsji umieszczono w zlewce i ładowano przez przepuszczanie przez nią gazowego ksenonu.

Zastosowano następujące perfluorowe pochodne węglowodorów: perfluoroheksylooktan (1), perfluorodekalin (2), perflubron (CgFi?) (3).

Do przygotowania emulsji użyło również emulsyfikatorów, np. lecytyny z żółtka jaja (Lipoid E 100 z Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluromc PE6800 i Pluronic E68.

Dla wszystkich emulsji stwierdzono, że emulsja perfluorowej pochodnej węglowodoru zawierająca tylko 40% (wag./obj., to znaczy ciężar perfluorowej pochodnej węglowodoru do objętości emulsji) mogła przyjmować do 1-4 ml ksenonu na ml emulsji.

Badania na zwierzętach doświadczalnych

Aby zademonstrować skuteczność preparatów według wynalazku, przeprowadzono doświadczenie na 24 świniach w wieku 14-16 tygodni o ciężarze ciała 36,4-43,6 kg. Podzielono je

189 841 w sposób przypadkowy na 6 grup, które poddano znieczuleniu albo w konwencjonalny sposób, albo za pomocą emulsji według wynalazku. We wszystkich grupach znieczulenie powodowano dożylnie przez jeden zastrzyk pentobarbitonu (8 mg/kg ciężaru ciała) i buprenorfmy (0,01 mg/kg ciężaru ciała). Znieczulenie kontynuowano następnie za pomocą konwencjonalnych środków znieczulających wprowadzanych oddechowo (gaz rozweselający lub mieszanina ksenon/tlen) albo przez dożylne podawanie pentobarbitonu i buprenorfmy. W jednej grupie (grupa porównawcza) znieczulenie utrzymywano przez dożylne podawanie 2,6-dwuizopropylofenolu (10 mg/l ml emulsji). W celu utrzymania znieczulenia dwie grupy świń (według wynalazku), z których każda zawierała 4 osobniki, otrzymywały dożylną infuzję 1 ml/kg/h 10% wag. emulsji tłuszczowej według wynalazku, która uprzednio została nasycona ksenonem (około 0,6 ml ksenonu na ml emulsji); pomiar grawimetryczny; większe proporcje ksenonu otrzymano przez ładowanie wymienionych emulsji Intralipid® 10 w atmosferze ksenonu pod ciśnieniem 5-7 bar (do około 2,0 ml)). W grupie 2 dodatkowo za pomocą emulsji tłuszczowej podawano 7,5 mg/kg ciężaru ciała/h 2,6-dwuizopropylofenolu.

Świnie zostały poddane interwencji chirurgicznej (interwencja standardowa: cięcie lewej tętnicy udowej) (identycznie w każdej grupie i dla każdego zwierzęcia doświadczalnego) i rejestrowano poziom adrenaliny, częstość akcji serca, tętnicze ciśnienie krwi i zużycie tlenu. Określono również, jak często trzeba podawać dodatkowy pentobarbiton, aby spowodować analgezję i sprowadzić głębokość znieczulenia do żądanego poziomu w każdej grupie.

Tabela

Grapa	Adrenalina Pg/ml	Częstość akcji serca (min¹)	Tętnicze ciśnienie krwi (mm Hg)	VO₂ (ml/min)	Zapotrzebowanie na pentobarbiton mg/kg/min
Grupa	60	115	110	410	0,25
porównawcza	134	120	105	391	0,36
	112	105	115	427	0,31
	85	98	101	386	0,42
Grupa 1	38	112	112	341	0,09
	21	106	100	367	0,04
	16	95	104	348	0,11
	30	112	118	334	0,15
Grupa 2	10	88	100	325	-
	. 23	100	85	346	-
	14	94	93	331	-
	8	104	87	354	-

Ocena wyników dotyczących grup, które były znieczulane w konwencjonalny sposób (nie uwzględnione w tej tabeli), wykazała, że znieczulenie mieszaniną ksenonu i tlenu było wyraźnie lepsze niż inne sposoby. Niespodziewanie, dwie grupy, które potraktowano przez dożylne podawanie emulsji tłuszczowej według wynalazku (grupa 1 i grupa 2), miały podobne korzystne wyniki, a nawet można było osiągnąć znaczne ulepszenia w przypadku podawania

189 841 razem z 2,6-dwuizopropylofenolem (grupa 2), co demonstruje niższy poziom adrenaliny (mniejszy stres) oraz całkowity brak potrzeby podawania pentobarbitonu.

Wartości podane w tabeli wykazują, że preparat według wynalazku jest lepszy od wszystkich aktualnie dostępnych dożylnych środków znieczulających, zwłaszcza ze względu na dodatkową możliwość działania analgetycznego. Świnie w grupie 1 (10% wag. emulsja tłuszczowa nasycona ksenonem) wykazywały przez porównanie (patrz grupa porównawcza) wyraźnie mniejszy stres (poziom adrenaliny), mniejsze zużycie tlenu (VO₂) oraz mniejsze zapotrzebowanie na pentobarbiton (to znaczy lepsze znieczulenie). Różnica w stosunku do dożylnych środków znieczulających według stanu techniki jest nawet jeszcze bardziej wyraźna, kiedy wyniki w grupie 2 (10% emulsja tłuszczowa z 2,6-dwuizopropylofenolem i wzbogacona ksenonem) porówna się z grupą porównawczą. Pokazuje to nie tylko znacznie zmniejszony stres (poziom adrenaliny). Przy wyraźnie zmniejszonej częstości akcji serca i przy niższym ciśnieniu tętniczym krwi w połączeniu z mniejszym zapotrzebowaniem tlenu można było zrezygnować z podawania dodatkowych ilości pentobarbitonu.

Stosowanie preparatów z perfluorowymi pochodnymi węglowodorów przebadano na innej grupie (4 świnie o ciężarze ciała 31,4-39,8 kg). 40% emulsję z perfluorowymi pochodnymi węglowodorów o zawartości ksenonu 2,1 ml ksenonu na ml emulsji użyto wobec tej grupy doświadczalnej. W celu zapoczątkowania i intubacji świnie otrzymały 20 ml emulsji dożylnie przez 20 s (odpowiada to 1,34 ml ksenonu/kg ciężaru ciała). Po intubacji i respiracji ksenon nieprzerwanie doprowadzano przez infuzję dożylną przez 30 min, przy czym zwierzęta doświadczalne otrzymały w ten sposób razem 75 ml emulsji (co odpowiada 10 ml ksenonu kg V).

Poniższa tabela podaje wyniki doświadczenia, jeśli chodzi o poziom adrenaliny, częstość akcji serca, ciśnienie tętnicze krwi i zużycie tlenu. Wyniki te wykazują, że przez zwiększenie obciążenia ksenonem i prędkości infuzji (powyżej 5 ml/kg/h) można uzyskać całkowite znieczulenie stosując tylko czynnik według wynalazku. Ogólnie stwierdzono nawet, że zużycie tlenu (VO₂) jest mniejsze, a znieczulenie (poziom adrenaliny i częstość akcji serca) powoduje mniejszy stres.

Adrenalina (pg/rafi	Częstość akcji serca (min'¹)	Ciśnienie tętnicze krwi (mm Hg)	VO₂ (ml/min)
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Doświadczenie na własnym organizmie

Twórca niniejszego wynalazku przeprowadził doświadczenie z preparatem według wynalazku, by określić skuteczność wymienionego preparatu. W doświadczeniu tym emulsję tłuszczową Intralipid® 10 naładowano ksenonem jak opisano powyżej. Jak określono sposobami grawimetrycznymi, wymieniony preparat zawierał około 0,7 ml ksenonu w 1 ml emulsji. Znieczulenie wywołano przez wstrzyknięcie 30 ml wymienionej emulsji w czasie około 20 s. Zaobserwowano natychmiastowe rozpoczęcie znieczulenia. Następnie znieczulenie utrzymywano przez infuzję wymienionej emulsji z prędkością około 120 ml/h. Po około 20 minutach podawanie ciekłego preparatu wstrzymano. Po 3u sekundach wynalazca odzyskał przytomność i wkrótce potem wezwał swych kolegów do szczegółowego omówienia przeprowadzonego doświadczenia. Podczas tego eksperymentu po wywołaniu pełnego znieczulenia nastąpiło utrzymywanie znieczulenia ze spontanicznym oddychaniem i zaobserwowano bardzo dobrą analgezję (patrz tabela poniżej). Wynalazca nie miał żadnych zawrotów głowy ani innych działań ubocznych zwykle obserwowanych po znieczuleniu znanymi środkami anestetycznymi według stanu techniki, takimi jak 2,6-dwuizopropynofenol (propofol).

189 841

Czas (min’¹)	Ciśnienie krwi	Ruchy	Kostka lodu na reakcję brzucha	Uwagi
0	115/65	-	tak	-
+ 20 s	110/70	-	nie	znieczulenie
5	110/75	me	nie	znieczulenie
10	115/75	nie	nie	znieczulenie
15	115/80	nie	nie	znieczulenie
20	120/75	nie	nie	znieczulenie
+ 30 s	120/75	tak	nie	obudzenie
25	120/80	tak	tak	obudzenie

Eksperyment ten powtarzano trzykrotnie, obserwując praktycznie takie same wyniki.

W żadnym z powyższych doświadczeń nie zaobserwowano ostrej lub wyraźnej toksyczności.

Dalsze przykłady realizacji przedmiotowego wynalazku

Po dalszych badaniach z emulsjami zawierającymi ksenon rozważano użyteczność opisanego wyżej wynalazku, która znacznie wykracza poza wykorzystywanie gazów szlachetnych, takich jak ksenon lub krypton. W dziedzinie znieczulania istnieje aktualnie spór odnośnie tego, że należy stosować znieczulenie przez wdychanie, czy znieczulenie dożylne (J. Glin. Anesth., wol. 8, maj 1996). W szczególności wielu ekspertów nadal uważa, że znieczulenie przez wdychanie jest znacznie lepsze niż znieczulenie dożylne. Problem z tym ostatnim znieczuleniem polega na tym, że nie można łatwo kontrolować efektów ubocznych, śmierci w znieczuleniu i końcowego stężenia oddechowego. Jednakże dotychczas nikt nawet nie sugerował stosowania środków znieczulających podawanych oddechowo w kontekście znieczulania dożylnego, to znaczy w charakterze czynnika aktywnego. W tym kontekście znieczulenie oznacza utratę świadomości, a nie tylko działanie lokalne.

Dla celów znieczulania przez wdychanie, według stanu techniki, wykorzystuje się pewne lotne ciecze, takie jak halotan (CF₃-CHBr). Ponadto wykorzystuje się etery i chlorowcowane etery, takie jak metoksyfluran, enfluran i izofuran. Związki te są cieczami w temperaturze otoczenia (20°C; ciśnienie normalne), ale lotnymi. Takie środki znieczulające podawane oddechowo często są stosowane w połączeniu z innymi gazami, np. razem z gazem rozweselającym.

W opisie patentowym US-A-4.622.219 pod tytułem „Sposób wywoływania lokalnego znieczulenia za pomocą mikrokropelek środków znieczulenia ogólnego” przedstawione są mikrokropelki metoksyfluoranu, jako środka znieczulenia ogólnego, powleczone jednocząsteczkową warstewką dwumyrystoilotosfa^tydylocholiny, które mogą być doskómie lub dożylnie podawane pacjentowi w celu wywołania lokalnego znieczulenia. W publikacji tej podkreślono jednak, że działanie jest tylko lokalne. Problemem było przezwyciężenie wady lokalnego uszkodzenia powodowanego przez wstrzyknięcie fazy organicznej w skórę lub Inne tkanki. Publikacja ta sugeruje, aby utworzyć warstwę z pewnych związków-, by uniknąć koalesencji fazy organicznej. Jak pokazano w przykładach, ilość tego związku nigdy nie jest większa niz około 1% masy/obj. całego preparatu zawierającego mikrokropelki. Według szerszej koncepcji przedmiotowego wynalazku celem jest opracowanie ciekłego preparatu, który może być używany w ogólnym znieczuleniu.

Cel ten rozwiązano za pomocą ciekłego preparatu zawierającego emulsję/zawiesinę w ilości, co najmniej 5% wag. (masa/obj.) i zawierającego znieczuleniowo skuteczną ilość związku I, II, HI lub IV:

189 841

Rl Ra r₂ - c - X - c - r₅

R3 Re I

R1

R₂ - C - R₄ ii r₃

Ri R3 \ /

G = C III / \ r₂ r₄

R, - C = C - R₂ IV gdzie Rt-Rć niezależnie od siebie są wodorem, alkilem C1-C3 lub chlorowcem, a X jest pojedynczym wiązaniem lub tlenem, albo siarką, pod warunkiem, że wymieniony związek (I-IV) jest ciekły lub gazowy w temperaturze pokojowej (20°C) i ma współczynnik rozdzielenia olej/woda (w n-oktanolu; 20°C) około 20.

Anestetycznie skutecznymi związkami mogą być przykładowo dwuetyloeter, dwuwinyloeter, desfluran, sewofluran, metoksyfluran, enfluran i izofluran. Chlorowcowanymi węglowodorami mogą być chloroform, chlorek etylu, trójchloroetylen i halotan. Ponadto można wspomnieć anestetyczne skuteczne gazy organiczne, takie jak etylen, cyklopropan i acetylen.

Podstawnikami Rr-R6 mogą być niezależnie wodór, alkil C1-C3 i chlorowiec. Z chlorowców rozważa się szczególnie fluor, brom i jod. Grupy C1-C3 alkilowe mogą być podstawione w szczególności wymienionymi wyżej chlorowcami. Ponadto dwie reszty, np. R1 i R4, mogą być połączone z utworzeniem 5- lub 6-członowego pierścienia (który może znów zawierać heteroatom, taki jak tlen lub mniej korzystnie siarka).

Korzystnie stosowane są zwiąjzki, które mają współczynnik olej/woda 50_-1000. Przykładowo enfluran ma współczynnik olej/woda 120, a metoksyfluran ma współczynnik 400.

Było zaskakujące, że preparaty takie mogły być podawane dożylnie z działaniem anestetycznym lub uspokajającym ogólnym, a nie tylko lokalnym. Działanie to jest szczególnie zaskakujące przy uwzględnieniu opisu patentowego US-A-4.622.219, w którym rozważa się szczególnie duże stężenia np. metoksyfluranu.

Bardzo istotna jest duża zawartość lipidu w preparacie według wynalazku. Ponieważ stwierdzono, że frakcja lipidowa preparatu jest ważna, a zatem według szerszego aspektu

189 841 wynalazku frakcja lipidowa preparatu musi stanowić, co najmniej 5% wag. (masa/obj.). Według wynalazku korzystne jest stosowanie emulsji tłuszczowych, które zawierają lipid w ilości

10-40% (masa/obj.).

Według wynalazku korzystne jest stosowanie znanych cieczy lotnych, które są używane w stanie techniki jako środki znieczulające przez wdychanie. Związki te są związkami całkowicie rozpuszczalnymi w wodzie, które są przenoszone przez obieg krwi przez łączenie z komórkami krwi i proteinami. Nigdy nie było wzmianki o tym, że związki takie mogą mieć wpływ na centralny układ nerwowy, gdy są podawane w preparacie ciekłym.

Preparaty według wynalazku mogą być łatwo wytwarzane przez mieszanie korzystnych ciekłych związków z już wytworzoną emulsją taką jak emulsje tłuszczowe Intralipid® 10 lub Intralipid® 20. Zgodnie z korzystnym sposobem wytwarzania preparatu zmieszane składniki poddaje się działaniu fali akustycznej.

Ładowanie emulsji różnymi lotnymi środkami znieczulającymi

Następujące lotne środki znieczulające mieszano w ilościach 1-5 ml z 50 ml emulsji Intralipid® 20 lub Intralipid® 10:

halotan chloroform dwuetyloeter metoksyfluran enfluran izofluran desfluran sewofluran eter dwuwinylowy

Związki te łatwo rozpuszczają się w emulsjach bez tworzenia oddzielnej fazy lub osadów. Czasami zmieszane kompozycje trzeba było podgrzewać i mieszać, albo poddawano je krótkotrwałemu działaniu fali akustycznej.

Skuteczność preparatów badano na szczurach laboratoryjnych. Preparat znieczulający wstrzykiwano dożylnie (0,5 ml). W szczególności w przypadku halotanu, enfluranu i metoksyfluranu zaobserwowano natychmiastowe wystąpienie znieczulenia. Wszystkie szczury laboratoryjne przeżyły ten test.

Ponadto wynalazca przeprowadził doświadczenie na własnym organizmie Otrzymał on wlew dożylny 5 ml (w 40 ml emulsji Intralipid® 10, zawierającej 1 ml halotanu). Po wprowadzeniu preparatu zaobserwowano natychmiastowe wystąpienie znieczulenia.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Ciekły preparat w postaci emulsji do znieczulenia, znamienny tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy znieczulaniu.
2. Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania uspokojenia, znamienny tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy uspokajaniu.
3. Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania usuwania uczucia bólu, znamienny tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy usuwaniu uczucia bólu.
4. Ciekły preparat w postaci emulsji do powodowania zwiotczenia mięśni, znamienny tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przy powodowaniu zwiotczenia mięśni.
5. Ciekły preparat w postaci emulsji do leczenia stanów zapalnych, znamienny tym, że zawiera ksenon w stężeniu skutecznym przeciwzapalnie.
6. Ciekły preparat w postaci emulsji do znieczulenia, powodowania uspokojenia, usuwania uczucia bólu, zwiotczenia mięśni albo leczenia stanów zapalnych, znamienny tym, że zawiera 0,2 do 10 ml ksenonu na 1 ml emulsji, korzystnie 0,3 do 2 ml ksenonu na 1 ml emulsji.
7. Ciekły preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera dodatkowo inny czynnik farmakologiczny w postaci rozpuszczonej, który jest dożylnym środkiem znieczulającym, analgetycznym, uspokajającym lub zwiotczającym mięśnie.
8. Zastosowanie ciekłego preparatu zawierającego ksenon do produkcji leku powodującego i/lub utrzymującego znieczulenie.