BR122019024319B1 - Uso de composições de alcano semifluorado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com queratoconjuntivite seca - Google Patents

Abstract

A invenção fornece novas composições compreendendo alcanos semifluorados e pelo menos um composto sensível ou propenso à oxidação. As composições podem ser usadas como medicamentos que são administrados topicamente a um olho ou a um tecido oftálmico. A invenção proporciona ainda kits que compreendem tais composições.

Description

DESCRIÇÃO CAMPO

[001] A presente invenção está no campo de composições compreendendo ingredientes ativos farmaceuticamente propensos à oxidação, especificamente, as composições que são baseadas em alcanos semifluorados. Em particular, as composições da presente invenção podem ser composições oftálmicas tópicas úteis no tratamento de doenças ou condições oculares.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] A estabilidade de um composto farmacêutico ativo durante o armazenamento sobre uma variedade de condições é, geralmente, uma preocupação durante o desenvolvimento de uma formulação para o composto. Este aspecto é especialmente relevante para as formulações líquidas de compostos que são sensíveis e/ou propensas à decomposição através de vias de oxidação. Está se tornando ainda mais relevante hoje, como países com clima quente e moderadamente úmido (ou seja, os países ICH zona IVb) estão se tornando cada vez mais importante para as empresas farmacêuticas para que novas formulações de fármacos sejam necessárias levando em conta as temperaturas mais elevadas e umidade destes países.

[003] A oxidação pode ser promovida termicamente, fotoliticamente, ou por meios químicos. Os compostos compreendendo sistemas de ligação dupla alifáticos são, em particular, sensíveis à degradação por oxidação, muitas vezes, por meio de processos de cadeia por radicais livres com oxigênio molecular.

[004] Tais processos, também conhecidos por auto-oxidação, geralmente, começam através de um processo de iniciação, na qual um dos radicais livres é gerado (por exemplo, através de abstração de um átomo de hidrogênio por um iniciador de radicais), seguido por etapas de propagação envolvendo moléculas de oxigênio e outras moléculas de compostos. Rescisão pode ocorrer quando dois produtos radicais acoplam. Os compostos compreendendo configurações de ligação dupla alifática estabilizante de radicais livres, tais como os sistemas de polieno interrompido por metileno de derivados lipídicos poli-insaturados são geralmente mais suscetíveis à auto-oxidação. Estes e outros processos de oxidação podem facilmente levar, ao longo do tempo, à formação e acúmulo de produtos de reação ineficazes farmaceuticamente e indesejáveis. Alguns dos produtos de degradação podem ser tóxicos ou nocivos.

[005] O uso de antioxidantes e/ou excipientes estabilizadores permanece uma das principais estratégias para a mitigação ou prevenção da oxidação de tais compostos e para aumentar a vida de prateleira. Antioxidantes típicos são hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, derivados de tocoferol, etc. Muitos antioxidantes atuarão como sequestrantes de radicais livres; e agirão por extinção de radicais livres e inibirão os processos da cadeia. Os excipientes que podem atuar como agentes quelantes de íons de metais, por exemplo, ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), podem também ser usados para limitar o efeito de vestígios de impurezas de metais pesados, os quais podem também catalisar reações de oxidação. O encapsulamento ou blindagem de compostos sensíveis à oxidação, tais como lipossomas ou ciclodextrinas são também métodos conhecidos de prevenção da degradação.

[006] Uma medida adicional para impedir a degradação oxidativa de tais compostos seria a remoção do oxigênio dissolvido no veículo líquido por meio de aspersão com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio. Esta é, no entanto, processo intensivo e não eficaz em termos de custos, e exige, em adição, uma especial atenção durante as etapas de processamento adicionais e com a embalagem para evitar a reintrodução de atmosfera.

[007] Áci dos graxos poli-insaturados (muitas vezes, abreviado como PUFA) são uma classe de compostos que são propensos à degradação oxidativa. Estes incluem ácidos graxos do tipo ômega, tais como ácidos graxos do tipo ômega-3 (também conhecido como os ácidos graxos w-3 ou ácidos graxos n-3) e ácidos graxos do tipo ômega-6 (também conhecidos como ácidos graxos w-6 ou ácidos graxos n-6) . Estes são os ácidos graxos essenciais, porque eles só estão disponíveis através da ingestão dietética, e porque eles estão envolvidos em muitos processos e funções metabólicas humanas. Como tal, eles têm sido implicados como benéficos para o tratamento ou profilaxia de uma ampla variedade de diferentes condições de saúde.

[008] Po r exemplo, estes compostos têm sido considerados úteis para o tratamento tópico e prevenção de patologias oculares, tais como a doença do olho seco (DED). DED, também conhecida como queratoconjuntivite seca ou síndrome de lágrima disfuncional é um distúrbio multifuncional da película de lágrima e a superfície ocular, a qual resulta em desconforto, perturbação visual, e muitas vezes mesmo em danos na superfície ocular. A perda da estabilidade dinâmica da estrutura, composição, volume e distribuição, bem como a eliminação da película lacrimal podem conduzir ao desenvolvimento da DED.

[009] Um ciclo de inflamação é um dos principais processos que mantêm e potencialmente progridem a condição de olho seco. Os ácidos graxos do tipo ômega, em relação às suas propriedades anti-inflamatórias, têm sido verificados para reduzir a gravidade da DED e seus sintomas e melhoramento da secreção da lágrima. Os ácidos graxos do tipo ômega-3, em particular, têm sido associados com a modulação da produção de prostaglandinas eicosanóides imunomoduladoras e anti-inflamatórias, tais como PGE1. Eles também estão implicados na supressão da expressão de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1 e TNF-α, as quais estão associadas com a doença do olho seco.

[010] A formulação de tais ingredientes ativos propensos à oxidação em composições oftálmicas tópicas como gotas para os olhos pode, no entanto, ser um desafio. As escolhas de excipientes, e, portanto, antioxidantes e estabilizadores, os quais podem ser utilizados são mais limitados devido à incompatibilidade, a toxicidade ou tolerância fraca com a superfície ocular. Ao mesmo tempo, no entanto, a minimização da degradação (resultando em alterações de cor da preparação, a precipitação dos materiais insolúveis, etc.) torna-se mais agudo.

[011] As composições compreendendo os ácidos graxos do tipo ômega para o tratamento tópico da condição do olho seco e os seus sintomas são, contudo, conhecidas na técnica. A intolerância gastrointestinal resultante da ingestão oral de grandes quantidades destes ácidos graxos, como suplementos (e efeito de absorção sistémica), pode ser evitada com a administração direta e local destas moléculas ativas para a superfície do olho.

[012] Por exemplo, Remogen® Omega (comercializado por TRB Chemedica International SA), é uma preparação oftálmica comercialmente disponível compreendendo ácidos graxos do tipo ômega que é indicado para patologias do olho seco. Conforme divulgado na sua informação de produto, a preparação é um hidrogel hipotônico contendo ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexanóico (DHA), antioxidante de vitamina E (acetato de tocoferol), as substâncias emolientes Carbopol 980, glicerol, pemulen, e hidróxido de sódio, fosfato dissódico, e água destilada. A própria composição de hidrogel está descrita como uma microemulsão, com uma dispersão das moléculas lipídicas (ácidos graxos e vitamina E). O produto é embalado na forma de recipientes de dose única embalados em uma bolsa de alumínio, com a recomendação para descartar o produto imediatamente depois do uso. No que diz respeito à estabilidade, a armazenagem é sugerida para estar em um refrigerador a 2-8°C, com uma vida de prateleira de 3 meses, se armazenada, abaixo de 25°C, sem refrigeração. Devido à sua baixa estabilidade térmica, o produto é enviado em uma cadeia frio, ou seja, transportado em recipientes refrigerados e armazenados no depósito e na farmácia sob refrigeração. Assim, o carregamento é caro e exige um esforço substancial em termos de monitoramento de temperatura e logística.

[013] Semelhante, se não for do mesmo tipo de composições oftálmicas de hidrogel são também descritos no documento US 2012/0010280. Descreve-se que os ácidos graxos estão em solução em acetato de tocoferol antioxidante, com o acetato de tocoferol presente em quantidades de até 75% em peso da mistura oleosa. Estes são dispersos como gotículas oleosas em hidrogel. Emulsões aquosas compreendendo uma combinação de ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 e o agente tensoativo (por exemplo, Tween 80), GLUCAM E-20, e uma gota de vitamina E como antioxidante foram verificados ser mal adaptados para manter a estabilidade dos ácidos graxos do tipo ômega são propostos no documento WO 2006/007510. Deve ser notado, no entanto, que os sistemas de emulsão com base em hidrogéis, geralmente, com sua viscosidade aumentada e propriedades bioadesivas podem incorrer em, por instilação e também durante o seu tempo de contato com a superfície ocular, irritando a sensação de corpo estranho e visão turva. Dependendo também do grau da sua viscosidade, estes podem ser mais difíceis de dispensar e administrar.

[014] Em geral, uma das principais desvantagens de formulações baseadas em sistema de emulsões é que, em contraste com sistemas de fase única, sistemas de emulsão podem ser mais complexos e difíceis de fabricar, especialmente, na forma estéril. Muitas vezes, eles não são prontamente esterilizáveis por tratamento térmico, sem impacto negativo sobre as suas propriedades físicas. As emulsões também são inerentemente instáveis e elas podem separar em fases com o tempo ou flutuações em condições de armazenamento. Elas, como com todos os sistemas de base aquosa, são mais propensas à contaminação microbiana durante a utilização também. O processamento asséptico de emulsões é complexo, caro, e está associado a maiores riscos de fracasso, ou seja, a contaminação microbiana.

[015] Os derivados de retinóides (Vitamina A) são outra classe de compostos de hidrocarbonetos compreendendo níveis elevados de poli-insaturados, e que também são propensos à degradação através de vias de oxidação. Derivados retinóides incluem retinol, retinal, ácido retinóico, tretinoína, isotretinoína, alitretinoína e derivados relacionados. Derivados da vitamina A tem sido usados para o tratamento de inflamação em relação à córnea, conjuntiva e outras mucosas e tecidos epiteliais, incluindo condições tais como a doença do olho seco.

[016] O documento US2012/0095097, por exemplo, descreve composições oftálmicas aquosas contendo vitamina A, pelo menos, 0,4 p/v% de polioxietileno polipropileno glicol e trometamol. Antioxidantes, tais como dibutilhidroxitolueno e acetato de α-tocoferol, podem também estar presentes nessas composições. Estas composições são baseadas em micelas de Vitamina A, a qual é presumivelmente protegida e estabilizada pelo polioxietileno polipropileno glicol não iônico. Estas composições não são preservadas como tal.

[017] Em princípio, essas preparações exigiriam, se fossem para ser apresentadas em recipientes de doses múltiplas, as quais são em princípio mais eficientes em termos de custo e conveniente para os pacientes do que os frascos de uso único, preservação de modo a garantir a sua qualidade microbiológica. O mesmo seria aplicável a todas as preparações com uma base aquosa. Ao mesmo tempo, no entanto, os conservantes, os quais podem ser utilizados nas formulações oftálmicas são potencialmente prejudiciais para os olhos, em particular, para a superfície ocular, e deve ser evitada, especialmente, no contexto de doença do olho seco. Pelo menos em anos anteriores, as formulações de múltiplas doses para administração oftálmica teve que ser preservada usando um conservante fisiologicamente aceitável a fim de reduzir o risco de contaminação microbiana e infecção.

[018] A maioria dos conservantes é, no entanto, problemático para pacientes DED em que eles têm um potencial para afetar negativamente a superfície ocular, contrariando, assim, a intenção terapêutica. Isto é, particularmente, relevante para os pacientes com sintomas moderados a grave da doença do olho seco que podem necessitar de uso frequente para alívio dos sintomas, bem como pacientes que necessitam de vários medicamentos tópicos preservados.

[019] Como alternativa, os recipientes de dose única são a principal opção para a administração de formulações não conservadas, tais como os utilizados para o produto Remogen® Omega. Estes são, contudo, menos eficientes em termos de custos e conveniente de manusear para o paciente do que o frasco de múltiplas doses convencionais. Embora as formulações oftálmicas utilizando conservantes ‘desaparecendo’, tais como cloreto de sódio ou perborato de sódio, o qual pode converter os íons não tóxicos e água após a instilação e contato com a película de lágrima pode também ser uma opção, estes ainda podem ser irritantes aos pacientes, especialmente, os que têm doença grave que pode não ter um volume de lágrima suficiente para degradar de forma eficaz os conservantes.

[020] O documento WO 2011/073134 descreve composições farmacêuticas tópicas oftálmicas compreendendo os macrolídeos imunossupressores, tais como ciclosporina A e alcanos semifluorados, para o tratamento da queratoconjuntivite seca. O alcanos semifluorados nas composições descritas servem como veículos líquidos adequados para liberar o agente farmacêutico terapêutico para o olho, e em particular, têm uma elevada capacidade para a dissolução de compostos fracamente solúveis extremamente difíceis, tais como a ciclosporina. No entanto, não há qualquer menção à capacidade de alcanos semifluorados para estabilizar compostos sensíveis à oxidação durante um longo período de tempo.

[021] Por conseguinte, é um objetivo da presente invenção proporcionar uma nova composição, a qual compreende um ou mais compostos ativos compreendendo mais do que uma dupla alifática propenso à oxidação, e a qual ao mesmo tempo aborda e supera os vários problemas e pelo menos uma das limitações ou desvantagens associadas com as formulações do estado da técnica. Em um aspecto específico, é um objetivo da invenção proporcionar uma composição oftálmica para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença, como o olho seco ou condições relacionadas com a inflamação do tecido ocular. Em outro aspecto, é um objetivo da invenção proporcionar um método de estabilização de um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação, a qual não apresenta uma ou mais das desvantagens do estado da técnica. Outros objetivos da invenção ficarão claros a partir do relatório, exemplos, e reivindicações da patentes que se seguem.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[022] Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição líquida estável compreendendo um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação, em que o composto ativo é dissolvido, disperso ou suspenso em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH ou de fórmula geral F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, em que n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20. O veículo líquido é substancialmente livre de água.

[023] Em uma das modalidades, a composição da invenção compreende um ácido graxo poli-insaturado ou um derivado deste, em particular, um derivado de éster. É ainda preferido que o ácido graxo poli-insaturado ou derivado seja selecionado a partir de um ácido graxo do tipo ômega-3 ou ômega-6 ou derivado, tal como um éster de ácido graxo do tipo ômega-3 ou ômega-6, ou uma mistura dos mesmos. Em outra modalidade preferida, os referidos ácidos graxos do tipo ômega-3 ou ômega-6 são selecionados a partir de ácido docosahexaenóico ou do ácido eicosapentaenóico e derivados de éster destes.

[024] Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de tais composições como um medicamento, em que o medicamento pode ser administrado topicamente ao olho ou tecido oftálmico, e/ou em que o medicamento pode ser utilizado para o tratamento de uma condição ou doença de um olho ou tecido oftálmico, tais como condições inflamatórias do tecido oftálmico ou queratoconjuntivite seca (olho seco).

[025] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método de estabilização de um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação compreendendo a etapa de dissolução, dispersão, suspensão do composto ativo em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorados de fórmula F(CF2)n(CH2)mH ou de fórmula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, em que n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20, e em que o veículo líquido está substancialmente livre de água. Em uma das modalidades preferidas, o composto ativo é um ácido graxo de ômega-3 ou ômega-6 ou um derivado de éster deste.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[026] Em um primeiro aspecto, a invenção proporciona uma composição líquida estável compreendendo um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação. A composição é ainda caracterizada pelo fato do composto ativo estar dissolvido, disperso ou suspenso em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado conforme definido na reivindicação 1 e a seguir explicado.

[027] Como usado aqui, um composto ativo refere-se a qualquer tipo de composto ativo farmaceuticamente, nutraceuticamente ou de outra forma composto ativo ou derivado promovendo à saúde que é útil na prevenção, diagnóstico, estabilização, tratamento ou -de modo geral- administração de uma condição ou doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma dosagem, concentração ou força que é útil para a produção de um efeito farmacológico, nutracêutico ou de outra forma o efeito auxiliando ou promovendo à saúde desejada.

[028] Os compostos ativos com mais do que uma ligação dupla alifática propensos à oxidação são normalmente suscetíveis à degradação e deterioração ao longo do tempo e do armazenamento. As ligações duplas alifáticas destes compostos são características em configurações que são particularmente propensas a sofrer reações de oxidação, conduzindo à formação de produtos colaterais e a perda quantitativa do composto ativo ao longo do tempo. A presente invenção proporciona métodos para estabilizar tais compostos ativos contra a oxidação, em particular, oxidação, a qual pode ocorrer e/ou ser promovida por meios térmicos, fotolíticos ou químicos, e na presença de oxigênio, como pode estar presente na atmosfera ou como introduzido para um ambiente inerte inicialmente ao longo do tempo.

[029] Como usado aqui, uma ligação dupla alifática refere-se a uma ligação dupla carbono-carbono (C=C). Um composto ativo com mais do que tal ligação dupla pode ter pelo menos duas ligações duplas alifáticas, em particular, em uma configuração em que as ligações duplas são separadas por um grupo metileno (-CH2-). As uma ou mais duplas ligações alifáticas dos compostos ativos da invenção podem estar na configuração cis (Z) ou configuração trans (E) ou suas combinações. Em uma modalidade, o composto ativo da invenção compreende um componente estrutural da fórmula -(HC=CH-CH2-HC=CH)x- em que x é um número inteiro variando de 2 a 10, em particular, de 2 a 5.

[030] Os compostos ativos com mais do que uma ligação dupla alifática, em que as ligações duplas são separadas por um grupo de ponte de metileno (também normalmente referidos como compostos possuindo polienos interrompidos por metileno) incluem ácidos graxos poli- insaturados. Os ácidos graxos poli-insaturados são ácidos carboxílicos lineares possuindo cadeias de carbono com mais do que uma ligação dupla carbono-carbono. Estes lipídeos lipofílicos são propensos à oxidação, especialmente, na presença de oxigênio atmosférico através de processos de auto-oxidação iniciados por radicais. Em uma modalidade, as composições da invenção compreendem um ácido graxo poli- insaturado com o número de átomos de carbono variando a partir de C16 a C24. Os derivados de ácidos graxos poli- insaturados, tais como ésteres e em particular ésteres alquílicos estão dentro do escopo da invenção. Deve ser entendido no contexto da presente invenção que uma referência a qualquer ácido graxo poli-insaturado, ou um grupo ou espécie dos mesmos, abrange também os respectivos derivados, em especial os ésteres, mesmo que não sejam especificamente mencionados.

[031] Os ácidos graxos poli-insaturados (muitas vezes abreviado como PUFA) incluem ácidos graxos do tipo ômega como ácidos graxos do tipo ômega-3 (também conhecido como ácidos graxos w-3 os ou ácidos graxos n-3) e ácidos graxos do tipo ômega-6 (também conhecido como ácido graxo w-6 ou ácido graxo n-6). Exemplos de ácidos graxos do tipo ômega-3 (também conhecido como ácido graxo w-3 ou ácido graxo n-3) incluem o ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA), ácido a-linolénico (ALA). Exemplos de ácidos graxos do tipo ômega-6 (também conhecido como ácido graxo w-6 ou ácido graxo n-6) incluem o ácido gama-linolénico, ácido linoléico, ácido dihomo-gama- linolénico. Derivados de ácidos graxos do tipo ômega-3 ou ácido graxo do tipo ômega-6, tais como éster ou derivados de alquil éster, também estão dentro do escopo da invenção. Derivados de alquil éster particularmente preferidos são o etil éster do ácido eicosapentaenóico ou etil éster do ácido docasahexaenóico. Os derivados de ácido eicosapentaenóico ou ácido docosahexaenóico como resolvinas e neuroprotectinas são também adequados como compostos ativos dentro do escopo da invenção.

[032] Em outra modalidade, os compostos ativos com mais do que uma ligação dupla alifática propensos à oxidação são compostos compreendendo um componente estrutural com mais do que uma ligação dupla alifática em conjugação linear uns com os outros. Compostos ativos compreendendo mais de uma ligação dupla alifática em conjugação linear também são comumente referidos como polienos. De preferência, o composto ativo compreende, pelo menos, três, ou mais, de preferência, quatro ou cinco ligações duplas linearmente conjugadas. De preferência, os compostos ativos estruturalmente compreendem um componente trieno, tetraeno, pentaeno, hexaeno ou heptaeno conjugado. Em uma modalidade, o composto ativo compreendendo um componente de polieno pode ser um macrociclo, em que o polieno ou as ligações duplas conjugadas linearmente formam parte da estrutura cíclica. As uma ou mais ligações duplas alifáticas conjugadas linearmente podem estar na configuração cis (Z) ou trans (E), ou as suas combinações.

[033] Exemplos de compostos ativos compreendendo mais do que uma ligação dupla conjugada linearmente incluem, mas não estão limitados a, derivados de vitaminas lipofílicas, tais como os retinóides e os seus derivados. Esta classe de compostos também é instável em relação ao armazenamento prolongado e eles são propensos à degradação através de vias oxidativas, tais como auto- oxidação. Os retinóides e derivados de retinóides (também frequentemente referidos como derivados da Vitamina A) incluem retinol, ácido retinóico e seus ésteres (por exemplo, palmitato de retinol ou acetato de retinol), retinal, tretinoína, isotretinoína, e alitretinoína.

[034] Out ros exemplos de compostos ativos também compreendendo os sistemas de ligação dupla linearmente conjugada sensíveis e propensos à degradação oxidativa mediada por radical com oxigênio incluem sirolimus (rapamicina), um composto de fármaco imunossupressor macrolídeo cuja estrutura contém três ligações duplas adjacentes.

[035] Além disso, os compostos polienos são contemplados como ingredientes ativos sensíveis à oxidação de acordo com a invenção, em particular, os antifúngicos de polieno. Em uma modalidade, a composição compreende um antifúngico de polieno tais como nistatina, natamicina ou anfotericina dissolvida em um veículo líquido consistindo essencialmente em um ou mais alcanos semifluorados, tal como aqui descrito.

[036] As composições da invenção podem opcionalmente compreender ainda um carotenóide ou derivado de carotenóides, em particular, uma xantofila. Estes compostos também possuem sistemas de ligação dupla poli- conjugada. Particularmente preferidas são luteína e zeaxantina. Os derivados de luteína ou zeaxantina, tais como ésteres de luteína ou zeaxantina também são considerados. Em uma modalidade particular, as composições líquidas compreendendo pelo menos dois ou mais alcanos semifluorados ainda compreendem luteína ou um derivado desta.

[037] Em outra modalidade, a composição compreende olamina ciclopirox como ingrediente ativo. De preferência, olamina ciclopirox é incorporado no estado dissolvido. Como será discutido em mais detalhe abaixo, algumas das principais vantagens da presente invenção são provocadas pela presença de um alcano semifluorado na composição como veículo líquido, ou parte do veículo líquido, para compostos ativos, tais como ácidos graxos poli-insaturados, retinóides, ou outros compostos ativos com mais do que uma ligação dupla alifática propensos à oxidação.

[038] Al canos semifluorados são alcanos de cadeia linear ou ramificada, alguns de cujos átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Em uma modalidade preferida, os alcanos semifluorados (SFAS) utilizados na presente invenção são compostos de pelo menos um segmento de hidrocarboneto não fluorado e pelo menos um segmento de hidrocarboneto perfluorado. Particularmente úteis são os SFAs, os quais têm um segmento de hidrocarboneto não fluorado ligado a um segmento de hidrocarboneto perfluorado de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)mH, ou dois segmentos de hidrocarbonetos perfluorados separados por um segmento de hidrocarboneto não fluorado, de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF.

[039] Outra nomenclatura que é aqui utilizada refere-se aos SFAs acima referidos possuindo dois ou três segmentos como RFRH e RFRHRF, respectivamente, onde RF designa um segmento de hidrocarboneto perfluorado, RH designa um segmento não fluorado. Alternativamente, os compostos podem ser referidos como FnHm e FnHmFo, respectivamente, em que F significa um segmento de hidrocarboneto perfluorado, H significa um segmento não fluorado, e n, m e o é número de átomos de carbono do respectivo segmento. Por exemplo, F3H3 é utilizado para perfluoropropilpropano. Além disso, este tipo de nomenclatura é, geralmente, usada para os compostos tendo segmentos lineares. Portanto, a menos que indicado de outro modo, deve-se assumir que F3H3 significa 1- perfluoropropilpropano, em vez de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano ou 2-perfluoroisopropilpropano.

[040] De preferência, os alcanos semifluorados de acordo com as fórmulas gerais F(CF2)n(CH2)mH e F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF têm tamanhos de segmentos variando de 3 a 20 átomos de carbono, ou seja, n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20. SFAs que são úteis no contexto da presente invenção são também descritos em EP-A 965 334, EP- A 965329 e EP-A 2110126, a divulgação destes documentos é aqui incorporada.

[041] Em outra modalidade, as composições da invenção compreendem um alcano semifluorado de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)mH, em que n e m são números inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20. Em outra modalidade particular, n é um número inteiro na faixa de 3 a 8 e m é um número inteiro na faixa de 3 a 10. Em ainda outra modalidade particular, o alcano semifluorado é um composto de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)mH em que n é um número inteiro a partir da faixa de 6 a 20 e m é um número inteiro a partir da faixa de 10 a 20. Mais preferivelmente, o alcano semifluorado é um líquido. SFAs preferidos incluem, em particular, os compostos F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H. Ainda SFAs preferidos incluem, em particular, F(CF2)8(CH2)10H e F(CF2)10(CH2)12H.

[042] Em outra modalidade, a composição pode compreender mais do que um SFA. De preferência, as composições compreendendo mais do que um SFA compreendem pelo menos um dos SFAs selecionados a partir de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H. Em outra modalidade, a composição compreende pelo menos dois compostos SFAs selecionados F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H, e pelo menos um de F(CF2)8(CH2)10H e F(CF2)10(CH2)12H. Em uma das modalidades preferidas, a composição compreende um primeiro alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, em que n é um número inteiro na faixa de 3 a 8 e m é um número inteiro na faixa de 3 a 10 e um segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, em que n é um número inteiro a partir da faixa de 6 a 20 e m é um número inteiro a partir da faixa de 10 a 20.

[043] Como mencionado, as composições compreendem um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação, em que o composto ativo é dissolvido, disperso ou suspenso em um veículo líquido compreendendo um SFA que é substancialmente livre de água. Em algumas modalidades, o veículo líquido compreendendo um SFA pode ainda compreender outros líquidos orgânicos ou outros excipientes, mas é efetivamente isento de água.

[044] De acordo com uma modalidade particular, os compostos ativos da invenção podem ser dissolvidos, isto é, em solução ou solvatação completa em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado. Alternativamente, os compostos ativos podem estar dispersos ou suspensos em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado. Como usado aqui, dispersão significa a formação de um sistema tendo pelo menos uma fase contínua (ou coerente) e pelo menos uma fase descontínua (ou interna) que está dispersa na fase contínua. O termo dispersão é entendido para incluir sistemas coloidais, em que o composto ativo é finamente disperso na fase líquida. É também entendido que uma suspensão é um tipo de dispersão, em que a fase dispersa está no estado sólido. As suspensões úteis para a prática da invenção são líquidas, pelo menos, em temperatura fisiológica, o que significa que a fase contínua é líquida. Tipicamente, as suspensões são líquidas em temperatura ambiente.

[045] SFAs líquidos são quimicamente e fisiologicamente inertes, incolores e estáveis. As densidades típicas variam 1,1 a 1,7g/cm3, e a sua tensão de superfície pode ser tão baixa quanto 19 mN/m. Os SFAs do tipo F(CF2)n(CH2)mH são insolúveis em água, mas também um pouco anfifílico, com o aumento da lipofilicidade correlacionando-se com um aumento de tamanho do segmento não fluorado. SFAs líquidos deste tipo estão sendo utilizados comercialmente para desdobramento e reaplicação de uma retina, para tamponamento de longo prazo como substituto do humor vítreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp 189-197, 2000), e como soluções de lavagem para o óleo de silicone residual após a cirurgia retinal vítrea. Esta e outras aplicações têm estabelecido SFAs como compostos fisiologicamente bem tolerado.

[046] Foi também proposto que os SFAs têm alta solubilidade para os gases tais como o oxigênio, e pode agir como veículos de oxigênio (US 6,262,126). Experimentalmente, têm sido utilizados como substitutos do sangue, como veículos de oxigênio (H. Meinert et al., Biomateriais, Células Artificiais, e Biotecnologia de Imobilização - Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp 583-95, 1993).

[047] Em contradição com estes fatos e ensinamentos, os inventores descobriram que as composições líquidas compreendendo SFAs e os compostos ativos sensíveis à oxidação, tais como os descritos acima, são surpreendentemente estáveis sob condições ambientes, bem como condições não ideais (como ilustrado pelos exemplos adicionais abaixo).

[048] Os inventores descobriram que um método de estabilização de um composto da invenção pode simplesmente compreender a etapa de dissolução, dispersão, ou suspensão de um composto ativo da invenção em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado, uma vez que nenhum antioxidante adicional ou outro estabilizador de compostos ativos são necessários, como são normalmente utilizados para a formulação de tais compostos. Esta simplificação pode ser vantajosa para várias utilizações médicas da composição, envolvendo especialmente, a administração frequente de tecidos, tais como o tecido da mucosa ou tecido ocular. Esses, normalmente, possuem baixa tolerabilidade para uma ampla variedade de antioxidantes e estabilizadores e, geralmente, não se beneficiam da exposição frequente a tais excipientes.

[049] Em uma modalidade, um método de estabilização de um ácido graxo poli-insaturado ou um derivado de éster deste compreende a etapa de dissolução, dispersão ou suspensão do ácido graxo poli-insaturado ou um derivado de éster deste em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH ou de fórmula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, em que n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20 e em que o veículo líquido está substancialmente livre de água. Em ainda outra modalidade, o referido método de estabilização compreende a etapa de dissolução, dispersão, ou suspensão de um ácido graxo poli-insaturado selecionado a partir de um ácido graxo do tipo ômega-3 ou ômega-6 ou derivados de éster, ou misturas destes ou em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado selecionado a partir de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H.

[050] Outras modalidades dentro do escopo da presente invenção são composições líquidas estáveis consistindo em essencialmente um ou mais ácidos graxos do tipo ômega-3 ou seus derivados, dissolvidos ou dispersos em um alcano líquido semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH ou de fórmula geral F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, em que n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20 e em que o veículo líquido é substancialmente livre de água. As composições compreendendo não mais do que compostos ativos, exceto ácidos graxos do tipo ômega-3 ou derivados destes estão também dentro do escopo da invenção. As composições líquidas estáveis preferidas consistindo em um ou mais ácido graxo do tipo ômega 3 selecionadas a partir de ácido a-linolénico, ácido docosahexaenóico, ou ácido eicosapentaenóico e derivados de éster dos mesmos, em que o ácido graxo do tipo ômega-3 ou derivado de éster deste é dissolvido ou disperso em um alcano semifluorado da invenção, por exemplo, F(CF2)6(CH2)8H. Em outra modalidade preferida, a composição líquida consiste essencialmente em ácido docosahexaenóico e/ou ácido eicosahexaenóico ou éster derivado dos mesmos dissolvido em ou disperso em F(CF2)6(CH2)8H.

[051] Em uma modalidade particular, as composições líquidas compreendendo pelo menos dois ou mais alcanos semifluorados ainda compreendem um ou mais ácidos graxos do tipo ômega-3 ou um derivado do ácido graxo do tipo ômega-3 e/ou ácido graxo do tipo ômega-6 ou derivado do ácido graxo do tipo ômega-6.

[052] Também contemplados estão os métodos de estabilização de um retinóide selecionado a partir de retinol, ácido retinóico, retinal, tretinoína, isotretinoína, e alitretinoína ou seus derivados, ou o sirolimus, ou um composto de polieno, ou olamina ciclopirox, compreendendo a etapa de dissolução, dispersão ou de suspensão de referidos compostos em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH ou de fórmula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, em que n, m e o são inteiros independentemente selecionados a partir da faixa de 3 a 20, e em que o veículo líquido está substancialmente livre de água. Em outra modalidade, o método de estabilização de um retinóide selecionado a partir de retinol, ácido retinóico, retinal, tretinoína, isotretinoína, e alitretinoína ou seus derivados, ou sirolimus, compreende a etapa de dissolver, dispersar ou suspender os referidos compostos em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado selecionado a partir de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H.

[053] Em outra modalidade da invenção, as composições líquidas compreendendo pelo menos dois ou mais alcanos semifluorados compreendem ainda pelo menos uma vitamina lipofílica solubilizada ou derivado da vitamina.

[054] As composições líquidas compreendendo um composto ativo com mais do que uma ligação dupla alifática propenso à oxidação dissolvida, dispersa ou suspensa em um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado como descrito anteriormente, em que o veículo líquido está substancialmente livre de água pode compreender pelo menos cerca de 0,01-10 %p do composto ativo. De preferência, as composições compreendem pelo menos cerca de 1%p do composto ativo em relação ao peso da composição, tal como cerca de 2% em peso ou mais ou pelo menos 5% em peso.

[055] As composições da presente invenção são úteis como medicamentos, em particular, como medicamentos administrados topicamente a um olho ou tecido oftálmico, para a pele, ou para a mucosa bucal, anal, nasal ou vaginal.

[056] O componente SFA do veículo líquido destas composições exibem propriedades que os tornam particularmente favorável para aplicações oftálmicas. Muitos dos SFAs, tal como aqui definido têm índices de refração próximos à água. Em uma das modalidades específicas, a invenção é, por conseguinte, praticada com um SFA cujo índice de refração é 1,29 a 1,35 e, em particular, a partir de cerca de 1,30 a cerca de 1,35 em 20°C.

[057] Além disso, SFAs de acordo com a invenção exibem um comportamento de umedecimento e difusão notável, através do qual eles podem rapidamente e eficazmente difundir sobre a superfície da córnea e conjuntiva. Umedecimento significa a capacidade de um líquido para estabelecer e manter contato com uma superfície sólida, resultante a partir de interações intermoleculares, quando os dois se reúnem. O equilíbrio entre as forças adesivas e coesivas determina o grau de umedecimento. Quanto maior as forças adesivas em comparação com as forças de coesão, maior a gota de líquido irá espalhar ao longo da superfície do material sólido. Por outro lado, as forças coesivas muito elevadas dentro do líquido farão com que a gota forme uma esfera, evitando assim o contato com a superfície. Do mesmo modo, a dispersão pode também ocorrer na interface entre dois líquidos, os quais são postos em contato uns com os outros.

[058] Uma medida para umedecer e dispersar é o ângulo de contato θ. O ângulo de contato é o ângulo no qual a interface do líquido-vapor encontra a interface sólido-líquido ou a interface líquido-líquido. A tendência de uma gota dispersar aumenta à medida que o ângulo de contato diminui. Assim, o ângulo de contato fornece uma medida inversa da capacidade de umedecimento.

[059] Um ângulo de contato baixo inferior a 90° indica alta capacidade de umedecimento e/ou dispersão, ao passo que um ângulo de contato maior indica baixa capacidade de umedecimento e dispersão. Umedecimento e dispersão perfeitos resultam em um ângulo de contato de 0°, também relatado como nenhum ângulo de contato mensurável.

[060] SFAs de acordo com a invenção exibem um excelente umedecimento de várias superfícies. Por exemplo, o ângulo de contato de ambos F4H5 e F6H8 em comprimidos sofrendo compressão a partir de qualquer cloreto de tróspio ou fenofibrato (150 mg de substância do fármaco comprimido em 15 a 20 kN para comprimidos de 13 mm de diâmetro) não é mensurável, ou seja, não é umedecimento perfeito. É notado que o fenofibrato é um exemplo de um composto pouco solúvel em água, hidrofóbico, enquanto que o cloreto de tróspio é solúvel em água e hidrofílico. Por comparação, o ângulo de contato da água purificada no comprimido de fenofibrato foi determinado como 92,5°, isto é, o comprimido foi mal umedecido com água.

[061] Além disso, SFAs de acordo com a invenção também são capazes de formar gotas muito pequenas quando distribuídos a partir de um conta-gotas, tal como um conta-gotas de olhos. Sem pretender estar limitado pela teoria, acredita-se que o pequeno tamanho da gota é um resultado de uma interação de propriedades únicas do SFA em termos de sua densidade, viscosidade e tensão superficial. Em qualquer caso, acredita-se que para administração tópica em um olho uma gota pequena ou volume de administração é altamente vantajoso uma vez que a capacidade do saco lacrimal para aceitar e reter fluido é extremamente limitada. De fato, é muito comum que a administração de uma formulação convencional de gotas para os olhos com base em água ou óleo imediatamente conduza a uma descarga de uma fração substancial do medicamento administrado, bem como algum fluido lacrimal. Ao mesmo tempo, existe um risco de que alguma dose administrada seja absorvida sistemicamente através do duto nasolacrimal.

[062] A invenção também fornece um meio de formulação de composições oftálmicas não aquosas, as quais são microbiologicamente estáveis. As composições oftálmicas aquosas são propensas à contaminação bacteriana. Em comparação, os SFAs de acordo com a invenção têm propriedades bacteriostáticas e não suportam crescimento microbiano. Assim, é possível formular composições oftálmicas isentas de conservantes que são melhor toleráveis para muitos pacientes sofrendo de condições oculares que são prontamente exacerbadas pelos conservantes ou outros excipientes que podem irritar por meio da exposição repetida.

[063] As composições da invenção são, assim, muito bem adaptadas para a administração tópica a um olho ou tecido oftálmico. Tecido oftálmico inclui qualquer superfície da anatomia do olho, que é, ou pode ser (ou seja, através de meios não cirúrgicos) expostos topicamente. De preferência, as composições são administradas à córnea ou na conjuntiva. As composições também são administradas, de preferência, para as margens superior e inferior da pálpebra, dutos da glândula meibomiana, os cílios ou qualquer área do olho ou anatomia da pálpebra.

[064] Em particular, é contemplado que estas composições podem ser utilizadas para o tratamento de uma doença ou condição de um olho ou tecido oftálmico, como condições inflamatórias do tecido oftálmico ou queratoconjuntivite seca (olho seco) ou sintomas ou condições associadas com estas. De acordo com uma modalidade da invenção, uma composição consistindo em um alcano semifluorado da fórmula F(CF2)n(CH2)mH, em que n é um número inteiro na faixa de 3 a 8 e m é um número inteiro a partir da faixa de 3 a 10, e opcionalmente um ou mais outros excipientes podem ser usados como um medicamento no tratamento da queratoconjuntivite seca (olho seco) ou sintomas ou condições associadas com estas.

[065] Queratoconjuntivite seca é uma doença ou condição complexa e multifacetada, como descrito acima. DED deficiente aquosa e DED evaporativa estão dentro do escopo da queratoconjuntivite seca e formam subtipos específicos da mesma. Síndrome de Sjogren, insuficiência da glândula lacrimal, doença da glândula meibomiana e disfunção da glândula meibomiana, e outras condições estão também associadas com queratoconjuntivite seca, sendo causas diretas ou indiretas desta, e podem ser tratadas com a composição da invenção.

[066] Doenças das glândulas Meibomianas cobrem uma ampla faixa de distúrbios da glândula meibomiana incluindo neoplasias e doenças congênitas. Disfunção da glândula meibomiana, por outro lado, é entendida por serem anomalias das glândulas meibomianas, as quais são muitas vezes caracterizadas pelas obstruções e/ou alterações do duto da glândula (qualitativas e/ou quantitativas) para as secreções das glândulas. Em geral, as condições ou estados da doença causando ou conduzindo a uma distribuição anormal, reduzida ou aumentada de lipídeos para a película lacrimal pode dar origem a queratoconjuntivite seca e os sintomas associados com a mesma.

[067] Os sintomas de queratoconjuntivite seca incluem uma sensação seca, áspera, granular, arenosa no olho; sensação de corpo estranho; dor ou sensação desagradável; ardor ou queimadura; coceira; piscando constantemente; fadiga ocular; fotofobia; visão embaçada; vermelhidão; descarga do muco; intolerância da lente de contato; lacrimejamento por reflexo excessivo. Além dos sintomas de queratoconjuntivite seca como descrito, os pacientes com disfunção da glândula meibomiana também podem ter sintomas como coceira, vermelhidão, inchaço, dor ou sensação desagradável, acúmulo de descarga ou encrustamento especificamente às margens da pálpebra. Entende-se que nem todos os pacientes sofrendo de queratoconjuntivite seca exibem todos os sintomas simultaneamente. Por isso, não há atualmente nenhum conjunto uniforme de critérios para o diagnóstico da doença. Entende-se também que os pacientes podem sofrer de um ou mais subtipos de queratoconjuntivite seca, ou uma ou mais vias de condições ou doenças causando queratoconjuntivite seca. É, no entanto, importante notar que, dentro do escopo da presente invenção, qualquer um dos aspectos, sintomas ou consequências fisiopatológicas da doença do olho seco podem ser abordadas.

[068] As composições da invenção podem também compreender um ou mais compostos ativos e/ou outros excipientes, como são necessários ou úteis. Em uma modalidade, as composições da invenção podem compreender adicionalmente um composto anti-inflamatório selecionado a partir do grupo de AINEs, corticosteróides, e imunomoduladores. Em particular, estas composições podem ser úteis como um medicamento para administração tópica a um olho ou tecido oftálmico, especialmente como medicamentos para o tratamento de condições inflamatórias do tecido oftálmico ou queratoconjuntivite seca (olho seco), ou um sintoma ou condição associada a esta. Imunomoduladores preferidos são os inibidores de calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimus) ou inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus). AINEs preferidos incluem flurbiprofeno, diclofenaco, indometacina, bromfenaco, nepafenaco, cetoprofeno, cetorolaco e os seus sais e seus derivados. Corticosteróides preferidos incluem prednisolona, loteprednol, dexametasona, hidrocortisona, rimexolona, fluorometolona e sais e seus derivados. Estes outros compostos ativos são, de preferência, também dissolvidos ou disperso em um líquido semifluorado alcano da invenção.

[069] Em outra modalidade, as composições da invenção também podem compreender adicionalmente um ou mais flavan-3-óis, tais como catequinas. Catequina ou isômeros de catequina (por exemplo, epicatequina) e seus derivados (por exemplo, derivados de éster de catequina) são particularmente preferidos.

[070] Em t ermos de excipientes adicionais, se for o caso, especialmente preferidos são aqueles que são biocompatíveis e são tolerados pelo olho, e que sejam líquidos e/ou solúveis e miscível em SFAs. Em particular, os excipientes são, de preferência, selecionados a partir de lipídeos, óleos, lubrificantes, vitaminas lipofílicas, agentes de viscosidade, antioxidantes, tensoativos e misturas de dois ou mais destes.

[071] Exemplos de lipídeos potencialmente úteis e excipientes oleosos e que podem ser incluídos nas composições da invenção incluem óleos de triglicerídeos (por exemplo, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de amêndoa doce), óleo mineral (por exemplo, petrolato e parafina líquida), os triglicerídeos de cadeia média (MCT), ácidos graxos oleosos, miristato de isopropil, álcoois graxos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos graxos, ésteres oleosos de sacarose, ésteres oleosos de colesterol, ésteres oleosos de cera, glicerofosfolipídeos, esfingolipídeos, ou qualquer substância oleosa que seja fisiologicamente tolerada pelo olho. Qualquer excipiente oleoso sintético, semissintético ou natural que imitam ou são estruturalmente análogos ou relacionados com os componentes encontrados naturalmente na camada de lipídeo da película lacrimal, também estão dentro do escopo da invenção.

[072] Exemplos de excipientes potencialmente úteis de vitamina lipofílica incluem vitamina E (por exemplo, α-tocoferol) e seus derivados (por exemplo, os tocotrienóis) e ésteres (por exemplo, acetato de tocoferol ou tocoferol TPGS). Em uma modalidade, as composições líquidas da invenção podem ainda compreender pelo menos um excipiente da vitamina lipofílica que é completamente solubilizada.

[073] Exemplos de lubrificantes potencialmente úteis e/ou agentes de viscosidade incluem carboximetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, glicerol, álcool polivinílico, polietileno glicol, propileno glicol, ácido hialurônico, hidroxipropil guar.

[074] Em uma das modalidades, a composição da presente invenção é isenta de tensoativos. Em uma modalidade alternativa, e dependendo do ingrediente ativo específico a ser formulado, uma pequena quantidade de um tensoativo fisiologicamente aceitável pode ser incorporada. Os excipientes tensoativos potencialmente úteis incluem, em particular, tensoativos não iônicos ou lipídeos anfifílicos. Os tensoativos que são considerados potencialmente úteis incluem tiloxapol, poloxâmeros tais como Pluronic F68LF ou Lutrol F68, Pluronic L-G2LF e Pluronic L62D, polissorbatos, tais como polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de sorbitano, estearatos de polioxil, e misturas de dois ou mais destes.

[075] A composição pode, evidentemente, compreender outros excipientes como necessário ou útil, tais como ácidos, bases, eletrólitos, tampões, solutos, estabilizantes, agentes sinérgicos, e - se necessário, em um caso particular - um conservante. Em uma das modalidades, no entanto, a composição é livre de conservantes.

[076] As composições podem ser formuladas para serem administradas como uma solução líquida, gel, suspensão, ou por pulverização. Elas podem ser preparadas por técnicas, geralmente, conhecidas para a fabricação das referidas soluções líquidas, suspensões, géis, ou pulverizadores.

[077] Além disso, a invenção fornece um kit farmacêutico compreendendo a composição como descrita acima e um recipiente contendo a composição. De preferência, o recipiente que contém a composição tem um meio de distribuição, tais como um dispositivo de gotejamento adaptado para a administração tópica da composição para o olho de um paciente.

[078] Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção; no entanto, estes não devem ser entendidos como restringindo o escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

[079] Soluções dos ésteres de ácidos graxos do tipo ômega-3, etil éster do ácido eicosapentaenóico (EPA-EE) e etil éster do ácido docosahexenóico (DHA-EE), foram preparadas de F(CF2)6(CH2)8H em concentrações de 1,0% em peso e 5,0% em peso.

[080] As soluções contendo uma mistura de 1% em peso em cada um de DHA-EE e EPA-EE (total de 2,0% em peso do composto ativo) e 5,0% em peso de uma combinação do DHA-EE e EPA-EE, em uma razão de aproximadamente 2:3 em F(CF2)6(CH2)8H foram também preparados. As soluções foram carregadas em frascos ondulados e armazenados em 2-8°C, em 25°C/60% de HR, e em 40°C/75% de RH com a finalidade de conduzir um programa de estabilidade de 6 meses. Os resultados obtidos após um período de 13 semanas são relatados abaixo.

[081] As amostras foram retiradas dos frascos em intervalos para análise GC (ver Tabelas 1-3 para o resultado) das composições. As percentagens restantes de outros componentes detectadas por GC (FID), mas não mostradas aqui nas tabelas são atribuídas às impurezas já presentes nas amostras originais de éster de ácido graxo de ômega-3 ou o veículo SFA antes da formulação. Nenhum aumento no nível de impurezas foi observado ao longo do curso do programa de estabilidade.

[082] Nenhuma alteração observável significativa no conteúdo dos ésteres de ácidos graxos do tipo ômega-3 foi detectada em todas as temperaturas testadas. Os resultados foram mais ou menos igualmente comparáveis entre os diferentes lotes em todas as condições de armazenamento. Nas tabelas seguintes, o teor do ingrediente ativo é apresentado em percentagem relativa ao teor inicial. Tabela 1: Teor do composto ativo (%) após armazenamento em 2-8°C

Tabela 2: Teor do composto ativo (%) após armazenamento em 25°C/60% de RH

1 Ligeiro aumento provavelmente devido às impurezas, com tempos de eluição semelhantes ao DHA-EE Tabela 3: Teor de composto ativo (%) após armazenamento em 40°C/75% de RH

Claims (4)

1. Uso de uma composição que consiste em um alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, em que n é um numero inteiro na faixa de 3 a 8 e m é um numero inteiro na faixa de 3 a 10, e opcionalmente um ou mais excipientes selecionados a partir lipídeo, óleo, lubrificante, vitamina lipofílica, agente de viscosidade, antioxidante, surfactante e misturas de dois ou mais destes, o uso caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com queratoconjuntivite seca (olho seco.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alcano semifluorado é um líquido selecionado a partir de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, e F(CF2)6(CH2)10H.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é para administração tópica na córnea ou na conjuntiva.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é isenta de água e isenta de um conservante.