KR102171897B1 - 부분불소화 알칸 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부분불소화 알칸 및 산화에 민감하거나 산화되기 쉬운 적어도 하나의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 조성물은 눈 또는 안조직에 국소적으로 투여되는 의약품으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 그러한 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.

Description

부분불소화 알칸 조성물 {SEMIFLUORINATED ALKANE COMPOSITIONS}
본 발명은 산화되기 쉬운(oxidation-prone) 약제학적 활성 성분을 포함하는 조성물, 구체적으로 부분불소화 알칸에 기초하는 조성물 분야에 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 안과 질환 또는 병태의 치료에 유용한 국소 안과용 조성물일 수 있다.
다양한 조건에서 보관하는 동안의 활성 약제학적 화합물의 안정성은 일반적으로 화합물의 제형의 개발 동안 중요하다. 이러한 측면은 산화 경로를 통한 분해에 민감한 및/또는 분해되기 쉬운 화합물의 액체 제형과 특히 관련이 있다. 이는 오늘날, 고온이고 적당히 습한 기후의 국가(즉 ICH 영역 IVb 국가)가 제약 회사에게 점차 중요해지고 있음에 따라 이들 국가의 더 높은 온도 및 습도를 고려한 새로운 약제(medicament) 제형이 요구되므로, 더욱 관련이 있게 되었다.
산화는 열적으로, 광분해적으로, 또는 화학적 수단에 의하여 촉진될 수 있다. 지방족 이중 결합 시스템을 포함하는 화합물은 특히, 산화에 의한, 흔히 분자 산소와의 자유-라디칼 연쇄 과정을 통한 분해에 대하여 민감하다.
자동-산화로도 공지인 그러한 과정은, 일반적으로 자유-라디칼이 생성되는 개시 과정을 통하여 (예를 들어 개시제 라디칼에 의한 수소 원자의 추출을 통하여) 시작되고, 산소 및 또 다른 화합물 분자가 관련되는 전파 단계에 이어진다. 두 라디칼 생성물이 결합될 때 정지가 일어날 수 있다. 자유-라디칼 안정화 지방족 이중 결합 배열을 포함하는 화합물, 예컨대 다중불포화 지질 유도체의 메틸렌-개재된 폴리엔 시스템은 일반적으로 더욱 자동-산화되기 쉽다. 이를 비롯한 다른 산화 과정들이 시간 경과에 따라, 바람직하지 않고 약제학적으로 비효과적인 반응 생성물의 형성 및 축적을 쉽게 유발할 수 있다. 분해물 중 일부는 유해하거나 독성일 수 있다.
항산화제 및/또는 안정화제 부형제의 사용은 그러한 화합물의 산화를 완화 또는 방지하고 저장 기간을 증가시키기 위한 가장 중요한 전략 중 하나로 남아 있다. 전형적인 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 토코페롤 유도체 등이다. 여러 항산화제들이 자유-라디칼 포착제로서 작용하고; 자유-라디칼을 종결시키고 연쇄 과정을 억제함으로써 작용할 것이다. 금속 이온 킬레이터로서 작용할 수 있는 부형제, 예를 들어 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)이 산화 반응을 또한 촉매화할 수 있는 미량 중금속 불순물의 영향을 제한하기 위하여 또한 사용될 수 있다. 예컨대 리포솜 또는 사이클로덱스트린으로써 산화-민감성 화합물을 캡슐화 또는 차폐하는 것이 또한 분해 방지의 공지 방법이다.
그러한 화합물의 산화적 분해를 방지하기 위한 추가 수단은 불활성 기체, 예를 들어, 질소로써 스파징(sparging)하는 것을 통하여 액체 비히클(vehicle)에 용해된 산소를 제거하는 것일 수 있다. 그러나 이는 프로세스 집약적(process-intensive)이고 비용 효율적이지 않으며, 더욱이 추가의 가공 단계 동안 대기의 재도입을 방지하기 위하여 포장과 함께 특별한 주의를 요구한다.
다중불포화 지방산(흔히 PUFA로 약칭됨)은 산화적 분해되기 쉬운 화합물의 종류이다. 이들은 오메가 지방산, 예컨대 오메가-3 지방산(ω-3 지방산 또는 n-3 지방산으로도 공지임) 및 오메가-6 지방산(ω-6 지방산 또는 n-6 지방산으로도 공지임)을 포함한다. 이들은 식이적 섭취를 통해서만 획득 가능하기 때문에, 그리고 여러 인간 대사 과정 및 기능에 관련되기 때문에 필수 지방산이다. 그와 같이, 필수 지방산은 광범한 여러 건강 상태의 치료 또는 예방에서 유익한 것으로 시사되었다.
예를 들어, 이들 화합물은 안구 건조 질환(DED)과 같은 안구 병변의 국소 치료 및 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다. 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca) 또는 눈물 기능이상 증후군(dysfunctional tear syndrome)으로도 알려진 DED는 눈물막 및 안구 표면의 다기능적 장애이며, 이는 불편, 시력 장애, 및 흔히 안구 표면 손상까지 야기한다. 눈물막의 구조, 조성, 부피 및 분포, 그뿐만 아니라 청소율(clearance)의 동적 안정성 상실이 DED의 발병을 유발할 수 있다.
염증 사이클은 안구 건조 병태를 지속하고 잠재적으로 진행시키는 핵심 과정 중 하나이다. 항염증성 특성과 관련하여 오메가 지방산은, DED 및 이의 증상의 중증도를 감소시키고 눈물 분비를 개선하는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 특히 항염증성 및 면역조절성 에이코사노이드 프로스타글란딘, 예컨대 PGE1의 생성의 조절과 연관된다. 이들은 또한 안구 건조 질환에 연관되는 전염증성 사이토킨, 예컨대 IL-1 및 TNF-α의 발현 억제에 연구된다.
그러나 산화되기 쉬운 그러한 활성 성분을 점안액과 같은 국소적 안과용 조성물로 제형화하는 것이 과제가 될 수 있다. 사용될 수 있는 부형제, 그러므로 항산화제 및 안정화제의 선택이 안구 표면과의 부적합성(incompatibility), 독성 또는 불량한 내성(tolerance)으로 인하여 더욱 제한된다. 그러나 동시에, (제제의 색상 변화, 불용성 물질의 침전 등을 야기하는) 분해의 최소화가 더욱 심각해질 수 있다.
그러나 안구 건조 병태 및 이의 증상의 국소 치료를 위하여 오메가 지방산을 포함하는 조성물이 공지이다. 다량의 이들 지방산을 보충제로서 경구 섭취한 것으로부터 야기되는 위장관 불내성(intolerance) (및 전신 흡수 효과)가 이들 활성 분자를 눈의 표면에 직접적이고 국부적으로 투여하여 회피될 수 있다.
예를 들어, Remogen® 오메가(TRB Chemedica International S.A.에 의하여 판매됨)는 안구 건조 병태에 대하여 지시된 오메가 지방산을 포함하는 상용화되어 입수 가능한 안과용 제제이다. 제품 정보에서 개시된 것과 같이, 제제는 에이코사펜타엔산(EPA)과 도코사헥사엔산(DHA), 항산화제 비타민 E(토코페릴 아세테이트), 피부연화제(emollient) 물질 카르보폴 980, 글리세롤, 페뮬렌, 및 소듐 하이드록사이드, 디소듐 포스페이트, 및 증류수를 함유하는 저장성 하이드로겔이다. 하이드로겔 조성물 자체는 지질성 분자(지방산 및 비타민 E)의 분산액을 포함하는 미세유탁액으로서 설명된다. 제품은 알루미늄 파우치에 포장된 단일-용량 용기의 형태로 포장되고, 사용 직후 제품을 버리도록 추천된다. 안정성에 관하여, 2-8℃ 냉장고에서 보관하는 것이 추천되며, 25℃ 이하의 비냉장에서 보관될 경우 보관 기간이 3 개월이다. 불량한 열적 안정성으로 인하여, 제품은 저온 유통으로 출하된다. 즉 냉장 용기에서 수송되고 창고 및 약국에서 냉장하에 보관된다. 따라서 탁송 비용이 많이 들고 온도 모니터링 및 물류 측면에서 상당한 수고를 필요로 한다.
동일한 유형은 아니지만 유사한 안과용 하이드로겔 조성물이 US 2012/0010280에 또한 개시된다. 지방산이 항산화제 토코페릴 아세테이트 중의 용액으로 있고, 토코페릴 아세테이트가 오일 혼합물의 최대 75중량%의 양으로 존재함이 기재된다. 이들은 하이드로겔 중의 오일 액적으로서 분산된다. 오메가-3와 오메가-6 지방산의 조합, 및 계면활성제(예를 들어 Tween 80), Glucam E-20, 및 항산화제로서 한 방울의 비타민 E를 포함하는 수성 유탁액은 WO 2006/007510에 제안된 오메가 지방산의 안정성 유지에 있어서 적합화가 미흡한 것으로 밝혀졌다. 그러나 일반적으로 점도 및 생체접착성 특성이 증가하는 하이드로겔 기초 유탁액 시스템은, 점적 시에, 그리고 또한 안구 표면에 대한 접촉 시간 동안, 자극적인 이물감 및 흐린 시야를 초래할 수 있음에 주목해야 한다. 또한 점도 정도에 의존하여, 이들은 조제 및 투여가 더욱 어려울 수 있다.
일반적으로, 유탁액 시스템에 기초한 제형화의 주요 단점 중 하나는 단일상 시스템과 대조적으로, 유탁액 시스템이 특히 멸균 형태로는 제조하기에 더욱 복잡하고 어려울 수 있다는 것이다. 흔히, 이들은 물리적 특성에 대한 부정적인 영향 없이 열처리에 의하여 쉽게 멸균 가능하지 않다. 유탁액은 또한 본질적으로 불안정하며, 시간 경과에 따라 상분리되거나 보관 조건에서 변할 수 있다. 이들은, 모든 수계 시스템 사용과 같이, 마찬가지로 사용 동안 미생물 오염되기 더욱 쉽다. 유탁액의 방부 가공은 복잡하고, 비용이 많이 들며, 실패, 즉 미생물 오염의 더 큰 위험과 연관된다.
레티노이드(비타민 A) 유도체는 고수준의 다중불포화를 포함하고, 또한 산화 경로를 통하여 분해되기 쉬운 탄화수소 화합물의 또 다른 종류이다. 레티노이드 유도체에는 레티놀, 레티날, 레티노산, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 및 관련 유도체가 포함된다. 비타민 A 유도체는 안구 건조 질환과 같은 병태를 비롯하여 각막, 결막 및 다른 점막 및 상피 조직과 관련된 감염의 치료를 위하여 사용되어 왔다.
예를 들어 US2012/0095097은 비타민 A, 적어도 0.4 w/v%의 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 글리콜 및 트로메타몰을 포함하는 수성 안과용 조성물을 개시한다. 디부틸하이드록시톨루엔 및 α-토코페롤 아세테이트와 같은 항산화제가 또한 이들 조성물에 존재할 수 있다. 이들 조성물은 비이온성 계면활성제 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 글리콜에 의하여 이미 차폐되고 안정화되는 비타민 A의 마이셀에 기초한다. 이들 조성물은 그와 같이 보존되지 않는다.
원리적으로, 이들 제제는, 일회용 바이알보다 원칙적으로 더욱 비용 효율적이고 환자에게 편리한 다회-용량 용기로 제시될 경우, 미생물학적 품질을 확보하기 위하여 보존처리를 필요로 할 것이다. 동일한 것이 모든 수계 제제에 적용 가능할 것이다. 그러나 동시에, 안과용 제형에 사용될 수 있는 보존제가 잠재적으로 눈, 특히 안구 표면을 손상시키고, 특히 안구 건조 질환의 상황에서 회피되어야 한다. 적어도 몇 년 전에는, 안과적 투여를 위한 다회-용량 제형이 미생물 오염 및 감염의 위험을 감소시키기 위하여 생리학적으로 허용 가능한 보존제를 사용하여 보존처리되어야 했다.
그러나 대부분의 보존제는 안구 표면에 부정적으로 영향을 미칠 잠재성을 가지고, 따라서 치료적 의도와 반대로 작용한다는 점에서 DED 환자에게 문제이다. 이는 특히 증상 경감을 위하여 빈번한 사용을 필요로 할 수 있는 중등도(moderate) 내지 중증(severe) 안구 건조 질환 증상을 가지는 환자, 또한 다각적 보존된 국소 약제를 필요로 하는 환자와 관련이 있다.
대안으로서, 단일-용량 용기가 Remogen® 오메가 제품에 사용되는 것과 같은 비보존된 제형의 투여를 위한 주요 방안이다. 그러나 이들은 종래의 다회-용량 병보다 덜 비용 효율적이고 환자가 취급하기에 덜 편리하다. 한편 점적 및 눈물막과의 접촉 후 비독성 이온과 물로 전환될 수 있는 '사라지는' 보존제, 예컨대 소듐 클로라이트 또는 소듐 퍼보레이트를 이용하는 안과용 제형이 또한 방안일 수 있기는 하지만, 이들은 환자, 특히 보존제를 효과적으로 분해시키기에 충분한 눈물 부피를 가지지 않을 수 있는 중증 질환을 가지는 환자에게 여전히 자극성일 수 있다.
WO 2011/073134는 건성각결막염의 치료를 위한 면역억제성 마크롤라이드, 예컨대 시클로스포린 A 및 부분불소화 알칸을 포함하는 안과용 국소 약제학적 조성물을 개시한다. 개시된 조성물 중의 부분불소화 알칸은 눈에 치료용 약제학적 물질을 전달하기 위한 적절한 액체 비히클 역할을 하고, 특히 극도로 어려운 미흡한 가용성 화합물, 예컨대 시클로스포린을 용해시키는 능력이 크다. 그러나, 장기간에 걸쳐 산화-민감성 화합물을 안정화시키는 부분불소화 알칸의 능력에 대한 언급이 없다.
그러므로 본 발명의 목적은 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 포함하는 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공하는 것이고, 이는 동시에 다양한 문제 및 선행기술 제형에 연관된 단점 또는 한계 중 적어도 하나를 해결하고 극복한다. 특정 양태에서, 본 발명의 목적은 병태 또는 질환, 예컨대 안구 건조 또는 안구 조직의 염증에 관련된 병태의 치료 또는 예방을 위한 안과용 조성물을 제공하는 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 선행기술의 단점 중 하나 이상을 나타내지 않는, 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합으로써 활성 화합물을 안정화하는 방법을 제공하는 것이다. 발명의 추가적인 목적들이 다음의 설명, 실시예 및 특허 청구범위에 기초하여 명백해질 것이다.
발명의 요약
제1양태에서, 본 발명은 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물을 포함하는 안정한 액체 조성물을 제공하고, 여기서 활성 화합물은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 또는 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁되며, 여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없다.
실시양태 중 하나에서, 본 발명의 조성물은 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체, 특히 에스테르 유도체를 포함한다. 다중불포화 지방산 또는 유도체가 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 유도체, 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 오메가-3 또는 오메가-6 지방산은 도코사헥사엔산 또는 에이코사펜타엔산 및 이들의 에스테르 유도체로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 그러한 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 약제는 눈 또는 안조직에 국소적으로 투여될 수 있고, 및/또는 약제는 눈 또는 안조직의 병태 또는 질환, 예컨대 안조직의 염증성 병태 또는 건성각결막염 (안구 건조)의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합으로써 활성 화합물을 안정화시키는 방법을 제공하며, 이는 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 또는 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클 중에 활성 화합물을 용해, 분산, 연탁시키는 단계를 포함하고, 여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 활성 화합물은 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 이의 에스테르 유도체이다.
발명의 상세한 설명
제1양태에서, 본 발명은 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물을 포함하는 안정한 액체 조성물을 제공한다. 조성물은 청구항 1에 정의되고 아래에서 더욱 설명되는 바와 같이, 활성 화합물이 부분불소화 알칸를 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁됨을 더욱 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된, 활성 화합물(active compound)은 병태 또는 질환의 예방, 진단, 안정화, 치료, 또는 -일반적으로 말해서-관리에서 유용한 임의의 유형의 약제학적으로, 식의약품적으로(nutraceutically) 또는 다른 방식으로 건강을 증진시키는 활성 화합물 또는 유도체를 지칭한다. 치료적 유효량은 원하는 약리학적, 식의약품적(nutraceutical) 또는 다른 방식의 건강-증진 또는 건강-보조 효과를 발생시키기에 유용한 용량, 농도 또는 강도를 지칭한다.
산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물은 보통 시간 경과 및 보관에 걸쳐 분해 및 변질되기 쉽다. 이들 화합물의 지방족 이중 결합은 시간 경과에 따라 부산물의 형성 및 활성 화합물의 정량적 손실을 유발하는 산화 반응을 거치기 특히 쉬운 배위로 나타난다. 본 발명은 산화, 특히 열적, 광분해적, 또는 화학적 수단에 의하여, 대기에 존재할 수 있거나, 시간 경과에 따라 당초에 불활성인 환경에 도입되는 산소의 존재에서 발생하거나 및/또는 촉진될 수 있는 산화에 대하여, 그러한 활성 화합물을 안정화시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된, 지방족 이중 결합은 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 지칭한다. 하나 초과의 그러한 이중 결합을 가지는 활성 화합물은 적어도 둘의 지방족 이중 결합, 특히 이중 결합이 메틸렌기(-CH2-)에 의하여 분리된 배열의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 발명의 활성 화합물의 하나 이상의 지방족 이중 결합은 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 배위, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 화학식 -(HC=CH-CH2-HC=CH)x-의 구조 요소을 포함하고, 여기서 x는 2 내지 10, 특히 2 내지 5 범위의 정수이다.
다리걸친(bridging) 메틸렌기에 의하여 분리된 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물(또한 통상적으로 메틸렌-개재된 폴리엔 보유 화합물로도 지칭됨)에는 다중불포화 지방산이 포함된다. 다중불포화 지방산은 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 탄소 사슬을 보유하는 선형 카르복실산이다. 이들 친유성 지질은, 특히 대기 산소의 존재에서 라디칼 개시 자동-산화 과정을 통하여 산화되기 쉽다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 C16 내지 C24 범위 개수의 탄소 원자를 가지는 다중불포화 지방산을 포함한다. 다중불포화 지방산의 유도체, 예컨대 에스테르 및 특히 알킬 에스테르는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 맥락 내에서 임의의 다중불포화 지방산, 또는 이의 그룹 또는 화학족에 대한 지칭이, 또한 구체적으로 언급되지 않은 경우에도 각각의 유도체, 특히 에스테르를 포괄함이 이해되어야 한다.
다중불포화 지방산(흔히 PUFA으로 약칭됨)에는 오메가 지방산, 예컨대 오메가-3 지방산(ω-3 지방산 또는 n-3 지방산으로도 공지임) 및 오메가-6 지방산(ω-6 지방산 또는 n-6 지방산으로도 공지임)이 포함된다. 오메가-3 지방산(ω-3 지방산 또는 n-3 지방산으로도 공지임)의 예에는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), α-리놀렌산(ALA)이 포함된다. 오메가-6 지방산(ω-6 지방산 또는 n-6 지방산으로도 공지임)의 예에는 감마-리놀렌산, 리놀레산, 디호모-감마-리놀렌산이 포함된다. 오메가-3 지방산 또는 오메가-6 지방산의 유도체, 예컨대 에스테르 또는 알킬 에스테르 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 바람직한 알킬 에스테르 유도체는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르이다. 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산의 유도체, 예컨대 레졸빈 및 뉴로프로텍틴이 또한 본 발명의 범위 내의 활성 화합물로서 적절하다.
또 다른 실시양태에서, 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물은 서로 선형 공액화된 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 구조 요소를 포함하는 화합물이다. 선형 공액화된 하나 초과의 지방족 이중 결합을 포함하는 활성 화합물은 또한 통상적으로 폴리엔으로 지칭된다. 바람직하게는, 활성 화합물은 적어도 셋, 또는 더욱 바람직하게는 넷 또는 다섯의 선형 공액 이중 결합을 포함한다. 바람직하게는, 활성 화합물은 구조적으로 공액 트리엔, 테트라엔, 펜타엔, 헥사엔 또는 헵타엔 요소를 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리엔 요소를 포함하는 활성 화합물은 거대고리일 수 있고, 여기서 폴리엔 또는 선형 공액 이중 결합이 환형 구조의 일부를 형성한다. 하나 이상의 선형 공액 지방족 이중 결합은 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 배위, 또는 이들의 조합일 수 있다.
하나 초과의 선형 공액 이중 결합을 포함하는 활성 화합물의 예에는, 친유성 비타민 유도체, 예컨대 레티노이드 및 이의 유도체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 종류의 화합물은 또한 장기 보관에 대하여 불안정하고 자동-산화와 같은 산화적 경로를 통하여 분해되기 쉽다. 레티노이드 및 레티노이드 유도체(흔히 비타민 A 유도체로도 지칭됨)에는 레티놀, 레티노산 및 이의 에스테르 (예를 들어 레티놀 팔미테이트 또는 레티놀 아세테이트), 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 및 알리트레티노인이 포함된다.
산소와의 라디칼-매개 산화적 분해에 민감하거나 분해되기 쉬운 선형 공액 이중 결합 시스템을 또한 포함하는 활성 화합물의 또 다른 예에는, 그 구조가 셋의 인접한 이중 결합을 포함하는 마크롤라이드 면역억제성 약제 화합물인 시롤리무스(라파마이신)이 포함된다.
더욱이, 폴리엔 화합물, 특히 폴리엔 항진균제가 본 발명에 따른 산화-민감성 활성 성분으로 고려된다. 한 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 하나 이상의 본 명세서에 기재된 부분불소화 알칸으로 이루어진 액체 담체에 용해된 니스타틴, 나타마이신 또는 암포테리신과 같은 폴리엔 항진균제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 카로테노이드 또는 카로테노이드 유도체, 특히 잔토필을 임의적으로 추가로 포함할 수 있다. 이들 화합물은 또한 다중-공액 이중 결합 시스템을 보유한다. 루테인 및 제악산틴이 특히 바람직하다. 루테인 또는 제악산틴의 유도체, 예컨대 루테인 또는 제악산틴 에스테르가 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 루테인 또는 이의 유도체를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 활성 성분으로서 시클로피록스 올아민을 포함한다. 바람직하게는, 시클로피록스 올아민은 용해된 상태로 혼입된다. 아래에서 더욱 상세하게 논의될 것과 같이, 본 발명의 핵심 장점 중 일부가 다중불포화 지방산, 레티노이드와 같은 활성 화합물, 또는 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 다른 활성 화합물을 위한 액체 비히클, 또는 액체 비히클의 일부로서 조성물 중의 부분불소화 알칸의 존재에 의하여 야기된다.
부분불소화 알칸은 수소 원자의 일부가 불소로 대치된 선형 또는 분지형 알칸이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 부분불소화 알칸(SFA)은 적어도 하나의 비불소화 탄화수소 분절 및 적어도 하나의 과불소화 탄화수소 분절로 구성된다. 일반식 F(CF2)n(CH2)mH에 따른 하나의 과불소화 탄화수소 분절에 부착된 하나의 비불소화 탄화수소 분절을 가지는SFA, 또는 일반식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF에 따른 하나의 비불소화 탄화수소 분절에 의하여 분리된 둘의 과불소화 탄화수소 분절을 가지는SFA가 특히 유용하다.
본 명세서에서 이용된 또 다른 명명법은 위에 언급된 둘 또는 셋의 분절을 가지는 SFA를 각각 RFRH 및 RFRHRF로 지칭하고, 여기서 RF는 과불소화 탄화수소 분절을 나타내고, RH는 비불소화 분절을 나타낸다. 대안으로, 화합물은 각각 FnHm 및 FnHmFo로 지칭될 수 있고, 여기서 F는 과불소화 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비불소화 분절을 의미하며, n, m 및 o는 각각의 분절의 탄소 원자의 개수이다. 예를 들어, F3H3가 퍼플루오로프로필프로판에 대하여 이용된다.
더욱이, 이러한 유형의 명명법은 일반적으로 선형 분절을 가지는 화합물에 대하여 이용된다. 그러므로, 달리 지시되지 않으면, F3H3는 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판이 아니라1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 가정해야 한다.
바람직하게는, 일반식 F(CF2)n(CH2)mH 및 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF에 따른 부분불소화 알칸은 3 내지 20 탄소 원자 범위의 분절 크기를 가진다. 즉 n, m 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA는 또한 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에 기재되고, 이 문서들의 개시는 본 명세서에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH에 따른 부분불소화 알칸을 포함하고, 여기서 n 및 m은 3 내지 20 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, n은 3 내지 8 범위의 정수이고 m은 3 내지 10 범위의 정수이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 부분불소화 알칸은 화학식 F(CF2)n(CH2)mH에 따른 화합물이고 여기서 n은 6 내지 20 범위의 정수이고 m은 10 내지 20 범위의 정수이다. 가장 바람직하게는, 부분불소화 알칸은 액체이다. 바람직한 SFA에는 특히, 화합물 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H가 포함된다. 더욱 바람직한 SFA에는 특히, F(CF2)8(CH2)10H 및 F(CF2)10(CH2)12H가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 하나 초과의 SFA를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하나 초과의 SFA를 포함하는 조성물은 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되는 SFA 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 화합물 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되는 적어도 둘의 SFA, 그리고 F(CF2)8(CH2)10H 및 F(CF2)10(CH2)12H 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 조성물은 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 제1 부분불소화 알칸 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 제2 부분불소화 알칸을 포함한다.
언급한 것과 같이, 조성물은 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물을 포함하고, 여기서 활성 화합물은 실질적으로 물이 없고 SFA를 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁된다. 일부 실시양태에서, SFA를 포함하는 액체 비히클은 다른 유기 액체 또는 다른 부형제를 추가로 포함할 수 있지만, 사실상 물이 없다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 용해될 수 있다. 다시 말해서 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클 중의 용액이거나 완전히 용매화된다. 대안으로, 활성 화합물은 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 분산되거나 현탁될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 분산은 적어도 하나의 연속 (또는 응집) 상 및 연속상에 분산된 적어도 하나의 불연속 (또는 내부) 상을 가지는 시스템의 형성을 의미한다. 용어 분산액은 활성 화합물이 액체상에 미세하게 분산된 콜로이드 시스템을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 현탁액은 분산된 상이 고체 상태인 분산액 유형으로 이해된다. 본 발명을 실시하기에 유용한 현탁액은 적어도 생리학적 온도에서 액체이고, 이는 연속상이 액체임을 의미한다. 전형적으로, 현탁액은 실온에서 액체이다.
액체 SFA는 화학적으로 그리고 생리학적으로 불활성이고 무색이며 안정하다. 이들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/cm3 범위이고, 표면장력은 19 mN/m 정도로 낮을 수 있다. F(CF2)n(CH2)mH 유형의 SFA는 물에 불용성이지만 또한 다소 양친성일 수 있고, 친유성 증가가 비불소화 분절의 크기 증가와 상관관계가 있다. 이러한 유형의 액체 SFA는 망막 펼침(unfolding) 및 재도포(reapplying)를 위하여, 장기간 탐포네이드(tamponade)를 위하여 대체 유리체액(vitreous humor substitute)으로서 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 그리고 유리체망막 수술 이후 잔여 실리콘 오일을 위한 세척 용액으로서 상용으로 사용되고 있다. 이를 비롯한 다른 적용분야에서 SFA가 생리학적으로 좋은 내약성인(well tolerated) 화합물로서 확립되었다.
SFA가 산소와 같은 기체에 대하여 높은 용해성을 가지고, 산소 담체로서 작용할 수 있음이 또한 제안되었다 (US 6262126). 실험적으로, 이들은 대체 혈액(blood substitutes)으로서, 산소-담체로서 사용되어 왔다 (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993).
그러한 사실 및 교시와 모순되게, 본 발명자들은 SFA 및 위에 기재된 것과 같은 산화-민감성 활성 화합물을 포함하는 액체 조성물이 (아래의 추가적인 실시예에 의하여 설명되는 바와 같이) 주위뿐만 아니라 비이상 조건하에 예기치 않게 안정함을 발견했다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물 안정화 방법이, 본 발명의 활성 화합물을 그러한 화합물의 제형화에 전형적으로 사용되는 것과 같은 항산화제 또는 다른 활성 화합물 안정화제를 추가로 필요로 하지 않고 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산, 또는 현탁시키는 단계를 단순하게 포함할 수 있음을 발견했다. 이러한 단순화는 특히, 안구 또는 점막 조직과 같은 조직으로의 빈번한 투여를 포함하여, 조성물의 다양한 의학적 용도에 유리할 수 있다. 이들은 일반적으로 광범한 항산화제 및 안정화제에 대하여 미흡한 내약성을 가지고 일반적으로 그러한 부형제에 대한 빈번한 노출이 유리하지 않다.
한 실시양태에서, 다중불포화 지방산 또는 이의 에스테르 유도체를 안정화시키는 방법은 다중불포화 지방산 또는 이의 에스테르 유도체를 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 또는 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클 중에 용해, 분산 또는 현탁시키는 단계를 포함하고, 여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없다. 또 다른 실시양태에서, 상기 안정화 방법은 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 에스테르 유도체, 또는 이의 혼합으로부터 선택되는 다중불포화 지방산을 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되는 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클 중에 용해, 분산, 또는 현탁시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위 내의 또 다른 실시양태는 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 또는 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF의 액체 부분불소화 알칸에 용해 또는 분산된 하나 이상의 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체로 필수적으로 이루어지는 안정한 액체 조성물이고, 여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없다. 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체 이외의 추가적인 활성 화합물을 포함하지 않는 조성물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 또는 에이코사펜타엔산 및 이의 에스테르 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 오메가-3 지방산으로 이루어지는 안정한 액체 조성물이 바람직하고, 여기서 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 유도체가 본 발명의 부분불소화 알칸, 예를 들어, F(CF2)6(CH2)8H에 용해 또는 분산된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 액체 조성물은 F(CF2)6(CH2)8H에 용해 또는 분산된 도코사헥사엔산 및/또는 에이코사헥사엔산 또는 이의 에스테르 유도체로 필수적으로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 하나 이상의 오메가-3-지방산 또는 오메가-3-지방산 유도체, 및/또는 오메가-6 지방산 또는 오메가-6 지방산 유도체를 추가로 포함한다.
레티놀, 레티노산, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 및 알리트레티노인 또는 이의 유도체, 또는 시롤리무스, 또는 폴리엔 화합물, 또는 시클로피록스 올아민으로부터 선택되는 레티노이드 안정화 방법이 또한 고려되고, 이는 상기 화합물을 화학식 F(CF2)n(CH2)mH 또는 화학식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁시키는 단계를 포함하고, 여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없다. 또 다른 실시양태에서, 레티놀, 레티노산, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 및 알리트레티노인 또는 이의 유도체, 또는 시롤리무스로부터 선택되는 레티노이드를 안정화하는 방법은, 상기 화합물을 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되는 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁시키는 단계를 포함한다.
발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 적어도 하나의 가용화된 친유성 비타민 또는 비타민 유도체를 추가로 포함한다.
앞서 기재된 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁된 산화되기 쉬운 하나 초과의 지방족 이중 결합을 가지는 활성 화합물을 포함하는 액체 조성물은, 여기서 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없음, 적어도 약 0.01-10 wt.%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량에 대하여 적어도 약 1 wt.%의 활성 화합물, 예컨대 약 2 wt% 이상, 또는 적어도 5 wt%를 포함한다.
본 발명의 조성물은 약제, 특히 눈 또는 안조직에, 피부에, 또는 볼, 항문, 질, 또는 비점막에 국소적으로 투여되는 약제로서 유용하다.
이들 조성물의 액체 비히클의 SFA 성분은 조성물을 안과적 적용에 특히 적합하게 만드는 특성을 나타낸다. 본 명세서에 정의된 SFA 중 다수가 물에 인접한 굴절지수를 가진다. 특정한 실시양태 중 하나에서, 그러므로 본 발명은 굴절지수가 1.29 내지 1.35, 특히 20℃에서 약 1.30 내지 약 1.35인 SFA로써 실시된다.
더욱이, 본 발명에 따른 SFA는 두드러진 습윤 및 확산 거동을 나타내고 이에 의하여 각막 표면 및 결막에 걸쳐 빠르고 효과적으로 확산된다. 습윤은, 고체와 액체가 만났을 때 분자 간 상호작용으로부터 기인하는, 고체 표면과의 접촉을 확보하고 유지하는 액체의 능력을 의미한다. 접착력과 응집력 사이의 균형이 습윤의 각도를 결정한다. 응집력과 비교하여 접착력이 더 클수록, 더 많은 액체 방울이 고체 물질의 표면에 걸쳐 확산될 것이다. 역으로, 액체 내의 매우 큰 응집력은 방울이 구를 형성하도록 할 것이고, 따라서 표면과의 접촉이 회피된다. 유사하게, 확산이 서로 접촉하는 두 액체의 계면에서 또한 일어날 것이다.
습윤 및 확산에 대한 측정치는 접촉각 θ이다. 접촉각은 액체-증기 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면을 만나는 각도이다. 액적이 확산하는 경향은 접촉각 감소에 따라 증가한다. 따라서, 접촉각은 습윤성(wettability)의 역 측정치를 제공한다.
90° 미만의 작은 접촉각이 높은 습윤성 및/또는 확산을 지시하는 한편, 더 큰 접촉각은 미흡한 습윤성 및 확산을 지시한다. 완벽한 습윤 및 확산은 0°의 접촉각을 야기하고, 또한 측정 불가능 접촉각으로 기록된다.
본 발명에 따른 SFA는 다양한 표면의 우수한 습윤을 나타낸다. 예를 들어, 트로스피움 클로라이드 또는 페노피브레이트로부터 압축된 정제 (15-20 kN에서 직경 13 mm의 정제로 압축된 150 mg의 의약물질) 상의 F4H5 및 F6H8의 접촉각이 측정 불가능하다. 즉 완벽하게 습윤된다. 페노피브레이트가 소수성의, 미흡한 수용성 화합물의 예인 반면, 트로스피움 클로라이드는 친수성이고 수용성임이 주목된다. 비교를 위하여, 페노피브레이트 정제 상의 정제수의 접촉각이 92.5°로 결정되었다. 즉 정제가 물에 의하여 미흡하게 습윤되었다.
더욱이, 본 발명에 따른 SFA는 점안기와 같은 점적기로부터 배분될 때 매우 작은 액적을 형성할 수 있다. 이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 작은 액적 크기가 밀도, 점도, 및 표면장력 측면에서 SFA의 고유한 특성의 상호작용의 결과인 것으로 생각된다. 임의의 경우에, 유체를 수용하고 보유하는 눈물주머니의 능력이 극도로 제한되므로 눈에 국소 투여하기 위하여 아주 작은 액적 또는 부피의 투여가 매우 유리한 것으로 생각된다. 사실상, 물 또는 오일에 기초한 종래의 점안액 제형의 투여가 투여된 의약품의 상당한 분율과 약간의 눈물 유체 방출을 즉시 유발하는 것이 매우 흔하다. 동시에, 투여된 용량의 일부가 비누관(nasolacrimal duct)을 통하여 전신으로 흡수될 위험이 있다.
본 발명은 또한 미생물학적으로 안정한 비수성 안과용 조성물 제형화 수단을 제공한다. 수성 안과용 조성물은 박테리아 오염되기 쉽다. 비교하면, 본 발명에 따른 SFA는 정균 특성을 가지며 미생물 성장을 지지하지 않는다. 따라서, 반복되는 노출을 통하여 자극할 수 있는 보존제 또는 다른 부형제에 의하여 쉽게 약화되는 눈 병태를 겪는 여러 환자에게 더욱 내약성인 무보존제 안과용 조성물을 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 따라서 눈 또는 안조직으로의 국소 투여에 매우 적합하다. 안조직에는 (즉 비-수술적 수단에 의하여) 국소적으로 노출되거나 노출될 수 있는 눈 구조의 임의의 표면이 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 각막 또는 결막에 투여된다. 조성물은 또한 바람직하게는 위눈꺼풀테 또는 아래눈꺼풀테, 마이봄선 관, 속눈썹 또는 눈의 임의의 영역 또는 눈꺼풀 구조에 투여된다.
특히, 이들 조성물이 눈 또는 안조직의 병태 또는 질환, 예컨대 안조직의 염증성 병태 또는 건성각결막염 (안구 건조) 또는 이에 연관된 증상 또는 병태의 치료에 사용될 수 있음이 고려된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF2)n(CH2)mH의 부분불소화 알칸 및 임의적으로 하나 이상의 추가적인 부형제로 이루어지는 조성물이 건성각결막염 (안구 건조) 또는 이에 연관된 증상 또는 병태의 치료에서 의약품으로서 사용될 수 있다.
건성각결막염은 위에 기재된 바와 같이 복잡하고 다면성인 질환 또는 병태이다. 수분부족성 DED, 증발성 DED가 건성각결막염의 범위 내에 있고 이의 구체적인 아형을 형성한다. 쇠그렌 증후군, 누선 기능부전, 마이봄선 질환 및 마이봄선 기능이상, 및 다른 병태가 또한 건성각결막염에 연관되며, 이의 직접적 또는 간접적 원인이고, 본 발명의 조성물로써 치료될 수 있다.
마이봄선 질환은 신생물 및 선천성 장애를 포함하는 광범한 마이봄선 장애를 포괄한다. 반면에 마이봄선 기능이상은 흔히 선관(gland duct) 폐쇄 및/또는 선 분비의 (정성적 및/또는 정량적) 변화를 특징으로 하는 마이봄선의 비정상으로 이해된다. 일반적으로, 비정상의, 감소 또는 증가된 눈물막으로의 지질 전달을 야기 또는 유발하는 병태 또는 질환 상태가 건성각결막염 및 이에 연관된 증상을 일으킬 수 있다.
건성각결막염의 증상은 눈에서 건조거나, 따끔거리거나, 껄끄럽거나, 모래같은 느낌; 이물감; 통증 또는 아픔; 찌름(stinging) 또는 화끈거림(burning); 가려움(itching); 눈깜박임 증가; 눈 피로; 눈부심(photophobia); 흐릿한 시야; 충혈; 점액성 분비물(mucus discharge); 콘택트 렌즈 과민증(contact lens intolerance); 과도한 반사 눈물흘림(reflex tearing)을 포함한다. 기재된 건성각결막염의 증상 이외에도, 마이봄선 기능이상이 있는 환자는 가려움, 충혈, 부기(swelling), 통증 또는 아픔, 특히 눈꺼풀테의 딱지생성(crusting) 또는 분비물 축적을 포함하는 증상을 또한 경험할 수 있다. 건성각결막염을 겪는 모든 환자가 모든 증상을 동시에 나타내지는 않음이 이해된다. 그러므로, 상기 질환을 진단하기 위한 일정한 기준 세트가 없다. 환자가 건성각결막염의 하나 이상의 아형, 또는 건성각결막염을 야기하는 하나 이상의 병태 또는 질환 경로를 겪을 수 있음이 또한 이해된다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서, 안구 건조 질환의 임의의 양태, 증상 또는 병리생리학적 결과가 해결될 수 있음에 주목하는 것이 중요하다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 활성 화합물 및/또는 필요하거나 유용한 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 NSAID, 코르티코스테로이드, 및 면역조절제의 군으로부터 선택되는 항염증성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특히, 그러한 조성물은 눈 또는 안조직에 국소 투여하기 위한 약제로서, 특히 안조직의 염증성 병태 또는 건성각결막염 (안구 건조), 또는 이에 연관된 증상 또는 병태의 치료를 위한 약제로서 유용할 수 있다. 바람직한 면역조절제는 칼시네우린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스) 또는 mTOR 억제제(예를 들어 시롤리무스)이다. 바람직한 NSAIDS에는 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 브롬페낙, 네파페낙, 케토프로펜, 및 케토롤락 및 이의 염 및 유도체가 포함된다. 바람직한 코르티코스테로이드에는 프레드니솔론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 리멕솔론, 플루오로메톨론 및 이의 염 및 유도체가 포함된다. 이들 추가 활성 화합물은 바람직하게는 또한 본 발명의 액체 부분불소화 알칸 중에 용해 또는 분산된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 플라반-3-올, 예컨대 카테킨을 추가로 포함할 수 있다. 카테킨 또는 카테킨 이성질체(예를 들어 에피카테킨) 및 유도체(예를 들어, 카테킨의 에스테르 유도체)가 특히 바람직하다.
존재할 경우, 추가적인 부형제의 측면에서, 생체적합성(biocompatible)이고 눈에 내약성이며, 액체 및/또는 특히 SFA에 가용성 및 혼화성인 것이 특히 바람직하고, 부형제는 바람직하게는 지질, 오일, 윤활제, 친유성 비타민, 증점제, 항산화제, 계면활성제 및 이들 중 둘 이상의 혼합으로부터 선택된다.
잠재적으로 유용하고 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 지질 및 오일성 부형제의 예에는 트리글리세라이드 오일 (예를 들어 대두유, 올리브유, 참깨유, 면실유, 피마자유, 스위트 아몬드 오일), 광물유 (예를 들어 페트롤라툼 및 액체 파라핀), 중쇄 트리글리세라이드 (MCT), 오일성 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일성 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 오일성 수크로스 에스테르, 오일성 콜레스테롤 에스테르, 오일성 왁스 에스테르, 글리세로인지질, 스핑고지질, 또는 눈에 생리적으로 내약성인 임의의 오일성 물질이 포함된다. 눈물막 지질층에서 천연으로 발견되는 성분과 흡사하거나 구조적으로 유사하거나 관련된 임의의 합성, 반합성 또는 천연 오일성 부형제가 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
잠재적으로 유용한 친유성 비타민 부형제의 예에는 비타민 E (예를 들어 α-토코페롤) 및 이의 유도체 (예를 들어 토코트리에놀) 및 에스테르 (예를 들어 토코페롤 아세테이트 또는 토코페롤 TPGS)가 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 완전히 가용화된 적어도 하나의 친유성 비타민 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
잠재적으로 유용한 윤활제 및/또는 증점제의 예에는 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글리세롤, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 하이알루론산, 하이드록시프로필 구아가 포함된다.
실시양태 중 하나에서, 본 발명의 조성물에는 계면활성제가 없다. 대안의 실시양태에서, 제형화될 특정 활성 성분에 의존하여, 소량의 생리학적으로 허용 가능한 계면활성제가 혼입될 수 있다. 잠재적으로 유용한 계면활성제 부형제에는 특히 비이온성 계면활성제 또는 양친성 지질이 포함된다. 잠재적으로 유용한 것으로 간주되는 계면활성제에는 티록사폴, 폴록사머 예컨대 Pluronic F68LF 또는 Lutrol F68, Pluronic L-G2LF 및 Pluronic L62D, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트, 및 이들 중 둘 이상의 혼합이 포함된다.
조성물은 물론 필요하거나 유용한 추가의 부형제, 예컨대 산, 염기, 전해질, 완충제, 용질, 안정화제, 상승제(synergist), 및 - 특정한 사례에서 필요한 경우 - 보존제를 포함할 수 있다. 그러나 실시양태 중 하나에서, 조성물에 보존제가 없다.
조성물은 액체 용액, 겔, 현탁액, 또는 스프레이로서 투여되도록 제형화될 수 있다. 이들은 상기 액체 용액, 겔, 현탁액, 또는 스프레이의 제조를 위한 공지 기술에 의하여 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 위에 기재된 조성물 및 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공한다. 바람직하게는, 조성물을 수용하는 용기는 환자의 눈에 조성물을 국소적으로 투여하기에 적합화된 점적 장치와 같은 분배 수단을 가진다.
다음의 실시예는 발명을 설명하기 위하여 제공되지만, 이들이 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
F(CF2)6(CH2)8H 중의 오메가-3 지방산 에스테르, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르(EPA-EE) 및 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA-EE)의 용액을 1.0 wt% 및 5.0 wt%의 농도로 제조했다.
F(CF2)6(CH2)8H 중의 각각 1 wt%의 DHA-EE와 EPA-EE(총 2.0 wt%의 활성 화합물) 및 대략 2:3의 비율의 5.0 wt%의 DHA-EE와 EPA-EE의 조합의 혼합물을 함유하는 용액을 또한 제조했다. 용액을 크림프 바이알에 채우고 6 개월 안정성 프로그램을 수행할 목적으로 2-8℃, 25℃/60% RH, 및 40℃/75% RH에서 보관했다. 13-주 기간 이후 얻은 결과가 본 명세서에 기록된다.
조성물의 GC 분석을 위하여 간격을 두고 샘플을 바이알로부터 취했다 (결과에 대하여 표 1-3 참조). GC (FID)에 의하여 검출되었지만 여기서 표에 나타나지 않은 다른 성분의 잔존 백분율은 제형화 이전에 오메가-3 지방 에스테르 또는 SFA 비히클의 원래 샘플에 이미 존재하는 불순물에 기인한다. 안정성 프로그램 과정에 걸쳐 불순물 수준 상승이 관찰되지 않았다.
테스트된 모든 온도하에서 현저한 관찰 가능 오메가-3 지방산 에스테르 함량 변화가 검출되지 않았다. 결과는 또한 모든 보관 조건에서 여러 상이한 배치에 걸쳐 대체로 유사했다. 다음 표에서, 활성 성분의 함량은 최초 함량에 대한 백분율로 제시된다.
표 1: 2-8℃에서 보관한 후 활성 화합물의 함량 (%)
Figure 112015035223544-pct00001
표 2: 25℃/60% RH에서 보관한 후 활성 화합물의 함량 (%)
Figure 112015035223544-pct00002
1 추측건대 DHA-EE와 유사한 용리 시간을 가지는 불순물로 인한 약간의 증가
표 3: 40℃/75% RH에서 보관한 후 활성 화합물의 함량 (%)
Figure 112015035223544-pct00003

Claims (18)

  1. 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체를 포함하는 안정한 액체 조성물, 여기서 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체는 화학식
    F(CF2)n(CH2)mH
    또는 화학식
    F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF
    의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클에 용해, 분산 또는 현탁되고
    여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없음.
  2. 제1항에 있어서, 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체는 에스테르 유도체인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체는 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 이의 유도체, 또는 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 이의 유도체의 혼합인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체는 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체이고, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체는 조성물 내 유일한 활성 성분인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 오메가-3 지방산은 α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 및 이의 에스테르 유도체로부터 선택되는 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산의 유도체이거나 또는 레졸빈 또는 뉴로프로텍틴으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 오메가-3 지방산 에스테르 유도체는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르로부터 선택되는 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 액체 부분불소화 알칸에 용해되거나 분산된 하나 이상의 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 유도체를 필수로 하여 구성되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, F(CF2)6(CH2)8H에 용해되거나 분산된 도코사헥사엔산 또는 에이코사펜타엔산 또는 이의 알킬 에스테르 유도체를 필수로 하여 구성되는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 0.01-10 wt.-%의 다중불포화 지방산 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 부분불소화 알칸은 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되거나, 부분불소화 알칸은 F(CF2)8(CH2)10H 및 F(CF2)10(CH2)12H로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 트리글리세라이드 오일, 광물유, 중쇄 트리글리세라이드, 오일성 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일성 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 오일성 수크로스 에스테르, 오일성 콜레스테롤 에스테르, 오일성 왁스 에스테르, 글리세로인지질 및 스핑고지질로부터 선택되는 지질 또는 오일성 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, NSAID, 코르티코스테로이드 및 면역조절제의 군으로부터 선택되는 항염증성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 약제로서 사용하기 위한 제 1항의 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약제는 눈 또는 안조직, 피부, 또는 볼, 항문, 질, 또는 비점막에 국소적으로 투여되는, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 약제는 눈 또는 안조직의 병태 및 질환, 예컨대 안조직의 염증성 병태 또는 건성각결막염 (안구 건조) 또는 이와 관련된 증상 또는 병태의 치료를 위하여 사용되는, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  17. 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 또는 이의 에스테르 유도체, 또는 이의 혼합으로부터 선택되는 다중불포화 지방산을 안정화시키기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 화학식
    F(CF2)n(CH2)mH
    또는 화학식
    F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF
    의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 비히클 중에 다중불포화 지방산을 용해, 분산 또는 현탁시키는 단계를 포함하고,
    여기서 n, m, 및 o는 3 내지 20 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 액체 비히클에는 실질적으로 물이 없는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 부분불소화 알칸은 F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, 및 F(CF2)6(CH2)10H로부터 선택되거나 또는 부분불소화 알칸은 F(CF2)8(CH2)10H 및 F(CF2)10(CH2)12H로부터 선택되는 방법.
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