BR112019012791A2 - composição oftálmica para o tratamento da doença do olho seco - Google Patents
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Abstract
a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco e proporciona os seus métodos de dosagem e tratamento. a invenção proporciona adicionalmente kits que compreendem tais composições.
Description
COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DO OLHO SECO
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0001] A ceratoconjuntivite seca, também conhecida como doença do olho seco ou síndrome da lágrima disfuncional, é hoje entendida como um distúrbio multifuncional do filme lacrimal e da superfície ocular, que resulta em desconforto, perturbação visual e, muitas vezes, até mesmo em dano na superfície ocular causado pela instabilidade do filme lacrimal. As estimativas da predominância do olho seco variam consideravelmente, dependendo dos critérios usados para definir a doença, porém nos EUA, estima-se que tantos quantos 3,2 milhões de mulheres e 1,7 milhão de homens com mais de 50 anos tenham olho seco, com um aumento projetado de 40% no número de pacientes afetados até 2030.
[0002] Uma opção de tratamento farmacológico para a doença do olho seco é a ciclosporina. A ciclosporina está disponível, pelo menos nos EUA, como um medicamento aprovado na forma de uma emulsão oftálmica (óleo/água) (Restasis®) . Este produto é indicado para aumentar a produção de lágrimas em pacientes cuja produção de lágrimas é suposta ser suprimida devido à inflamação ocular associada à ceratoconjuntivite seca.
[0003] O W02011/073134 Al divulga composições farmacêuticas na forma de soluções que compreendem a ciclosporina e um alcano semifluorado como um veículo líquido que pode ser administrado ao olho de um paciente, tal como para o tratamento de ceratoconjuntivite seca, por
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2/91 exemplo, as composições que compreendem a ciclosporina no alcano semifluorado 1-perfluorbutil-pentano (F4H5) na presença de etanol como um cossolvente. No entanto, o W02011/073134 Al não descreve o regime de dosagem e tratamento para o tratamento da doença do olho seco, em particular a doença do olho seco moderada a grave e as condições associadas.
[0004] Gehlsen et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2015, Vol. 56, 319) descrevem um estudo para testar o uso de CsA em SFA (F4H5) como um veículo para a terapia tópica em um modelo de camundongo da doença do olho seco experimental. Gehlsen et al descrevem que, no estudo, a terapia tópica foi realizada em camundongos com a doença do olho seco experimental induzida 3x/dia (5 pL/olho). Gehlsen et al., no entanto, não divulgam um regime de tratamento ou dosagem para o tratamento da doença do olho seco em pacientes humanos, em particular em pacientes com a doença do olho seco moderada a grave e condições associadas.
[0005] Assim, é um objetivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas para o uso no tratamento da doença do olho seco, em particular a doença do olho seco moderada a grave e as condições associadas, compreendendo a ciclosporina e o 1-perfluorbutil-pentano. Outros objetivos da invenção estarão claros a partir da descrição que se segue da invenção, dos exemplos e das reivindicações.
RESUMO DA INVENÇÃO [0006] Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no
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3/91 tratamento tópico da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
[0007] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o uso no tratamento de dano na superfície ocular em pacientes que sofrem da doença do olho seco, e/ou para o uso no tratamento de deficiência de leitura em pacientes que sofrem da doença do olho seco, de preferência onde as composições farmacêuticas são administradas topicamente para proporcionar uma quantidade de cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina por dose única por olho. Em particular, os pacientes podem ter uma doença do olho seco moderada a grave, [0008] Ainda em um aspecto adicional, a invenção proporciona um kit que compreende as composições farmacêuticas para tais usos, onde o kit compreende um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 pl de volume da composição por gota.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0009] A presente invenção refere-se, em um primeiro aspecto, a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
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4/91 [0010] A doença do olho seco (também abreviada como DED, e que também pode ser conhecida como ceratoconjuntivite seca, sindrome da lágrima disfuncional ou sindrome do olho seco) é uma doença complexa que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual e instabilidade do filme lacrimal e que cria potencial para dano da superfície ocular. Ela pode ser acompanhado por osmolaridade aumentada do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular. Um paciente que tem a ceratoconjuntivite seca pode experimentar qualquer um de, ou uma combinação de, hiperosmolaridade da lágrima, instabilidade do filme lacrimal ou anormalidades na composição da camada lipidica do filme lacrimal.
[0011] Duas categorias principais de ceratoconjuntivite seca ou doença do olho seco (DED) são hoje distinguidas, que são a DED por deficiência aquosa e a DED evaporative. Dentro da classe das formas com deficiência aquosa água da DED, dois subtipos principais podem ser diferenciados, Sjõgren e não Sjõgren.
[0012] Os pacientes com a sindrome de Sjõgren sofrem de distúrbios autoimunes, nos quais as glândulas lacrimais são invadidas por células T ativadas, o que leva não apenas à doença do olho seco, como também a uma condição de boca seca. A sindrome de Sjõgren pode ser uma doença primária ou resultar de outras doenças autoimunes, como o lúpus sistêmico eritematoso ou a artrite reumatoide. Os pacientes não Sjõgren que sofrem de uma DED por deficiência aquosa normalmente têm insuficiência da glândula lacrimal, obstrução do duto lacrimal ou hipossecreção reflexa.
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5/91 [0013] A segunda classe principal, a doença do olho seco evaporative, também é um pouco heterogênea e pode se desenvolver como resultado de diversas causas-raiz. Uma das principais causas é a doença ou disfunção das glândulas meibomianas, os distúrbios da abertura da pálpebra, os distúrbios do piscar (como na doença de Parkinson) ou os distúrbios da superfície ocular (como na conjuntivite alérgica).
[0014] Os sintomas da doença do olho seco podem incluir, porém não estão limitados a, qualquer um, ou uma combinação dos seguintes: uma sensação seca, de arranhão, áspera ou arenosa no olho; sensação de corpo estranho; dor ou sofrimento; ardor ou queimação; coceira; piscar aumentado; fadiga ocular; fotofobia; visão embaçada; vermelhidão; supuração de muco; intolerância à lente de contato; e lacrimejar por reflexo excessivo. Entende-se que nem todos os pacientes que sofrem da doença do olho seco podem exibir todos estes sintomas simultaneamente.
[0015] Como entendido neste documento, o termo doença do olho seco individualmente pode referir-se a qualquer um ou uma combinação dos subtipos ou categorias, ou causas-raiz como descrito neste documento e que qualquer sintoma ou aspecto ou consequências fisiopatológicas da doença do olho seco podem ser abordadas.
[0016] A ciclosporina é uma opção de tratamento f armacológico para a doença do olho seco, a qual está disponível como um medicamento de prescrição, por exemplo, nos EUA na forma de uma emulsão oftálmica a 0,05% (óleo/água) (Restasis®) . Este produto é indicado para aumentar a produção de lágrimas em pacientes cuja produção
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6/91 de lágrimas é suposta ser suprimida devido à inflamação ocular associada à ceratoconjuntivite seca. 0 Restasis® é administrado duas vezes ao dia em cada olho, com aproximadamente 12 horas de intervalo. É acondicionado em frascos pequenos individuais. (Informações sobre prescrição, Restasis®) .
[0017] A ciclosporina (os sinônimos incluem ciclosporina A, CsA ou ciclosporina) é um peptideo não ribossômico ciclico compreendendo 11 aminoácidos com a fórmula empírica C62H111NHO22 e peso molecular de 1202, 61. É um fármaco imunossupressor que é amplamente usado no transplante de órgãos pós-alérgico, para reduzir a atividade do sistema imunológico do paciente e, com isso, o risco de rejeição aos órgãos. A ciclosporina é tipicamente fornecida como um pó incolor ou branco. Acredita-se que a ciclosporina se ligue à proteína citosólica ciclofilina (imunofilina) de linfócitos imunocompetentes, especialmente os linfócitos T. Este complexo de ciclosporina e ciclofilina inibe a calcineurina, que, sob circunstâncias normais, é responsável por ativar a transcrição da interleucina 2. Ele também inibe a produção de linfocinas e a liberação de interleucinas e, portanto, leva a uma função reduzida das células T efetoras.
[0018] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção emprega, como um veiculo liquido para a ciclosporina, o composto 1-perfluorbutil-pentano. O 1perfluorbutil-pentano é um alcano semifluorado com a fórmula quimica F (CF2) 4 (CH2) sH. É um liquido inerte, insolúvel em água, com uma densidade de 1,284 g/cm3 a 25°C e indice de refração de 1,3204 a 20°C. A nomenclatura
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7/91 alternativa para este composto inclui F4H5, onde F significa um segmento de alcano perfluorado linear compreendendo 4 átomos de carbono e onde H significa um segmento de hidrocarboneto alcano linear e não fluorado de 5 átomos de carbono. De preferência, o 1-perfluorbutilpentano está substancialmente isento de água.
[0019] Em uma modalidade, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção pode compreender ou consistir, adicionalmente à ciclosporina apresentada em qualquer uma das concentrações preferidas da invenção, em pelo menos cerca de 97 % (p/p) ou mais preferivelmente em pelo menos cerca de 98 % (p/p), ou em pelo menos cerca de 99 % (p/p) de 1-perfluorbutilpentano, com base no peso total da composição farmacêutica final (forma de dosagem final). Em outra modalidade, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção pode consistir em, além da ciclosporina em uma quantidade ou concentração como definida neste documento, de cerca de 95,0 a cerca de 99,99 % (p/p), ou cerca de 96,0 a cerca de 99, 99 % (p/p), ou de cerca de 98,0 a 99, 99 % (p/p), ou de cerca de 99,999 a cerca de 99,9999 % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano, com base no peso total da composição final .
[0020] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção pode opcionalmente ainda compreender o 2-perfluorbutil-pentano. De preferência, a composição, além do 1-perfluorbutil-pentano, pode opcionalmente compreender quantidades menores de 2perfluorbutil-pentano de até 2 % (p/p) , ou até 1 % (p/p) , ou mais preferivelmente, de até 0,5 % (p/p).
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8/91
| [0021] | A | concentração | de | ciclosporina | nas |
| composições farmacêuticas para o | uso | de acordo com a | |||
| invenção situa-se | na | faixa de cerca | de | 0,05 a 0,1 % | (p/v) |
| da composição. | De | preferência, | a | concentração | de |
ciclosporina na composição é cerca de 0,05% (p/v) ou cerca de 0,1 % (p/v) .
[0022] Salvo indicação em contrário, o termo % (p/v) significa a quantidade de um componente de uma composição como uma porcentagem em peso em relação ao volume total da composição (com 'p' significando o peso e 'ν' significando o volume). Por exemplo, 0,05 % (p/v) pode ser entendido como referindo-se a 0,5 mg de um componente em 1 mL da composição, e 0,1 % (p/v) correspondería a 1,0 mg de um componente em 1 mL da composição. Salvo indicação em contrário, o termo % (p/p) refere-se à quantidade de um componente de uma composição como uma porcentagem em peso em relação ao peso total da composição (com p significando peso).
[0023] O termo cerca de, como usado neste documento e em referência ou conexão a um parâmetro, por exemplo, tal como a concentração de ciclosporina dissolvida na composição ou a quantidade de ciclosporina apresentada em uma dose única da composição, inclui o valor preciso como definido, assim como qualquer valor que incida no grau de variabilidade normalmente observado na medição ou determinação destes parâmetros usando as práticas e o equipamento padrão conhecidos na técnica e no campo.
[0024] Em relação à quantidade de ciclosporina administrada para o tratamento tópico da doença do olho seco, a dosagem preferida da composição farmacêutica é
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9/91 cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina por dose única por olho. Em outra modalidade, a dose única administrada topicamente por olho pode ser cerca de 5 a 10 pg ou, de um modo mais preferido, cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg.
[0025] De preferência, a dosagem diária total de ciclosporina administrada por olho de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é cerca de 8 a 24 pg por dia, ou mais preferivelmente, cerca de 10 a 20 pg por dia, ou ainda mais preferivelmente, cerca de 10 pg ou 20 pg por dia.
[0026] Em uma modalidade preferida da invenção em relação ao tratamento da doença do olho seco, cerca de 5 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0027] Em outra modalidade preferida da invenção em relação ao tratamento tópico da doença do olho seco, cerca de 10 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0028] Ainda em uma modalidade adicional, a dose total diária administrada por olho da composição farmacêutica para o uso como descrito em quaisquer das modalidades de acordo com a invenção é menos do que cerca de 28 pg. De preferência, a dose total diária administrada por olho não excede cerca de 24 pg. Ainda mais preferivelmente, a dose total diária administrada por olho
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10/91 não excede cerca de 20 pg, ou cerca de 10 pg.
[0029] É adicionalmente preferido que a quantidade de uma dose única por olho de ciclosporina da composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco, compreendendo cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, opcionalmente até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol, seja administrada em um volume de cerca de 8-12 pi, de preferência em um volume de cerca de 10 pi.
[0030] É ainda adicionalmente preferido que a quantidade de uma dose única por olho de ciclosporina da composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco, compreendendo cerca de 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e opcionalmente até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol, seja administrada em um volume de cerca de 8-12 pi, de preferência em um volume de cerca de 10 pi.
[0031] É ainda adicionalmente preferido que a quantidade de uma dose única por olho de ciclosporina da composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco, compreendendo cerca de 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e opcionalmente até cerca de 1,0% (p/p) de etanol, seja
| administrada | em | um volume de | cerca de | 8-12 pi, de | |
| preferência em | um | volume de cerca | de 10 pi. | ||
| [0032] | Verificou-se que o | tratamento de | |||
| pacientes com | a | doença do olho | seco com | as | composições |
| farmacêuticas | de | acordo com a | invenção | e | nas doses |
definidas proporcionou surpreendentemente uma redução nos indicadores da doença do olho seco, tais como a coloração
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11/91 da cornea e da conjuntiva e o questionário do paciente (Ver o Exemplo, Figura 2-4), em níveis melhorados em relação ao produto comparador, que foi administrado na sua dose prescrita. Os pacientes que receberam e foram tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção foram expostos a uma dose diária de ciclosporina por olho de aproximadamente 30-65 % menor do que o produto comparador de ciclosporina. Um início mais cedo do efeito, já nas primeiras 2 a 4 semanas de tratamento, também foi observado. Mostrou-se também que o CyclASol 0,05% e o CyclASol 0,1% (ref. Exemplo) têm excelentes perfis de segurança, com elevada tolerabilidade e aceitação pelo paciente.
[0033] A redução na dosagem requerida pode ser vantajosa visto que menos do ingrediente ativo é necessário para atingir o objetivo do tratamento. Isto pode potencialmente também ser benéfico na diminuição do efeito adverso ou de reações associadas à ciclosporina em pacientes tais como para aqueles que possam necessitar de um tratamento de duração mais longa.
[0034] Verificou-se que o tratamento de pacientes com a doença do olho seco com as composições farmacêuticas de acordo com a invenção e nas doses definidas surpreendentemente de fato resultou não apenas em uma redução dos efeitos adversos totais (também referidos como eventos adversos), como também, em particular, em uma redução dos efeitos adversos oculares, a saber, uma redução da irritação ocular, da visão embaçada, da hemorragia da conjuntiva, da conjuntivite e uma redução na dor no local de instilação, especialmente uma redução da irritação
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12/91 ocular, da visão embaçada e uma redução na dor no local de instilação, quando comparado com a emulsão aquosa (óleo/água) a 0,05% de ciclosporina (Restasis). Com a redução na ocorrência de eventos adversos, em particular efeitos adversos oculares como observados acima, as composições farmacêuticas são verificadas serem seguras, bem toleradas e confortáveis aos olhos do ser humano e
| adequadas | para | o uso nos métodos | de | tratamento | como |
| descritos | neste | documento. | |||
| [0035] | As composições | farmacêuticas | como | ||
| definidas | neste | documento não apenas | são | preferivelmente | |
| usadas para o tratamento de pacientes | com | a doença do | olho |
seco, como também para condições especificas associadas à ela, e também, em particular, para pacientes com a doença do olho seco moderada a grave.
[0036] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de deficiência de leitura em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano. O tratamento envolve a administração tópica da dita composição a um olho ou olhos de um paciente que sofre da doença do olho seco e que, como resultado, tem dificuldades na leitura.
[0037] Os pacientes que sofrem da doença do olho seco podem sentir sintomas que, individual ou coletivamente, tais como embaçamento, dor, irritação ou dano na superfície da córnea, tal como na córnea central, podem contribuir para a deficiência ou as dificuldades visual que podem ser refletidas por um efeito negativo
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13/91 sobre o desempenho do paciente em tarefas funcionais, onde o desempenho visual e a acuidade possam ser essenciais. Em particular, os pacientes que sofrem da doença do olho seco podem sentir sintomas que, individual ou coletivamente, podem contribuir para uma qualidade de visão ou conforto ocular pior, o que resulta ou contribui para dificuldades na leitura e redução global no desempenho da leitura. A deficiência da leitura pode ser causado por desconforto ocular aumentado durante a, ou como uma consequência da, tarefa de leitura (por exemplo, sintomas elevados de qualquer um dos sintomas da doença do olho seco mencionados neste documento) e/ou dificuldade em visualizar ou perceber caracteres durante a leitura, por exemplo, devida à visão embaçada ou uma alta frequência de piscar.
[0038] Os pacientes com a doença do olho seco com uma deficiência de leitura podem ter uma pontuação de pelo menos igual a, ou maior do que, cerca de 1,0 na pergunta do OSDI relacionada à leitura. A pergunta 6 do questionário do OSDI avalia os problemas de um paciente com seus olhos durante a semana anterior à avaliação em termos de sua capacidade de leitura com uma pontuação de 0 a 4 (0 para nenhum momento, 1 para certa quantidade do tempo, 2 para metade do tempo, 3 para a maior parte do tempo e 4 para todo o tempo) . A deficiência de leitura também pode ser avaliada por parâmetros como a velocidade ou a acuidade de leitura de um paciente (por exemplo, em silêncio ou leitura em voz alta) de um texto padrão.
[0039] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de deficiência de leitura em um paciente que
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14/91 sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol; e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
[0040] Em outra modalidade preferida, essa composição farmacêutica pode ser usada no tratamento de deficiência de leitura em um paciente que sofre da doença do olho seco moderada a grave e, de um modo preferido, onde a composição é administrada duas vezes por dia ou onde a dose diária administrada total é menos do que cerca de 28 pg por olho, ou de preferência, onde a dose administrada diária não excede cerca de 24 pg. De um modo ainda mais preferido, a dose administrada diária total por olho é abaixo de cerca de 20 pg ou abaixo de cerca de 10 pg.
[0041] Em outra modalidade, a dose única administrada topicamente por olho, usada no tratamento da deficiência de leitura em pacientes que sofrem da doença do olho seco, pode ser cerca de 5 a 10 pg ou, de um modo mais preferido, cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg.
[0042] Em outra modalidade preferida da invenção em relação ao tratamento da deficiência de leitura em pacientes que sofrem da doença do olho seco, cerca de 5 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0043] Ainda em uma modalidade adicional preferida da invenção em relação ao tratamento da
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15/91 deficiência de leitura em pacientes que sofrem da doença do olho seco, cerca de 10 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0044] Uma deficiência de leitura pode introduzir dificuldades em muitas tarefas na vida diária e no emprego, onde essa função é importante, e pode levar à redução da produtividade e do desempenho no trabalho. Descobriu-se inesperadamente que o tratamento oftálmico tópico, usando as composições da presente invenção, de pacientes que sofrem da doença do olho seco, de preferência a categoria moderada a grave, pode levar a uma melhora na pontuação para a deficiência de leitura (como do OSDI, ref. Figura 4).
[0045] Em particular, verificou-se que a deficiência de leitura em pacientes que sofrem da doença do olho seco (moderada a grave), tratada através da administração tópica de uma composição farmacêutica como descrita neste documento, nas quantidades e métodos de dosagem descritos, pode levar a uma redução na pontuação da deficiência de leitura (tal como o OSDI) em pelo menos cerca de 15%, ou pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%.
[0046] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dano na superfície ocular em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1
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16/91 perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
[0047] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dano na superfície ocular selecionado a partir de danos na córnea e/ou na conjuntiva em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano, e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
[0048] O dano à córnea e tecidos associados é predominante em pacientes com a doença do olho seco, em particular aqueles com a doença do olho seco moderada a grave, ou grave. O filme lacrimal, com as suas camadas lipidica, aquosa e de mucina, proporciona uma barreira protetora ao tecido da córnea e ao epitélio da córnea e tem uma função de umedecer, isto é, impede a secagem/dessecação. Ela atua como um canal para o fornecimento de oxigênio e nutrientes às células epiteliais da córnea, bem como para a remoção de quaisquer patógenos potenciais, fragmentos e resíduos. Em pacientes com a doença do olho seco, o filme lacrimal é tipicamente instável ou rompido (por exemplo, como resultado de secreção aquosa reduzida ou evaporação aumentada do filme lacrimal, ou secreção reduzida de mucina ou lipidios) e, consequentemente, o tecido da córnea e a conjuntiva podem tornar-se menos protegidos e vulneráveis e/ou propensos ao dano e à deterioração.
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17/91 [0049] A gravidade do dano na superfície ocular (que pode ser caracterizado, por exemplo, por ruptura pontuada do epitélio da córnea ou ruptura da superfície da conjuntiva bulbar) pode ser avaliada por medições da coloração da córnea e da conjuntiva, por exemplo, tal como descrito neste documento, i.e., a coloração com fluoresceína (escala do NEI) e a coloração com lissamina verde (escala de Oxford), que destacam e colorem, em particular, as células da córnea e da conjuntiva mortas ou danificadas. Particularmente, a coloração com fluoresceína central da córnea (escala do NEI), que avalia a área central da córnea (em comparação com a área periférica da córnea incluindo as regiões inferior, superior, nasal e temporal da córnea), reflete o dano na superfície ocular que impacta a deficiência da função visual.
[0050] Como usado neste documento, o termo coloração da córnea ou coloração total da córnea , opcionalmente em combinação com a menção da fluoresceína, ou um corante que seja adequado ou adaptado para a coloração da córnea, refere-se à coloração observada como uma soma em relação a todas as regiões da córnea, ou seja, as regiões inferior, superior, central, temporal e nasal da córnea. O termo coloração central da córnea ou semelhante (isto é, com uma região da córnea específica prefaciando) e opcionalmente em combinação com o corante usado para a coloração, tal como a fluoresceína, refere-se especificamente à coloração observada apenas na região anatômica especificada.
[0051] Como usado neste documento, o termo coloração da conjuntiva ou coloração total da
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18/91 conjuntiva, opcionalmente em combinação com a menção da fluoresceina ou um corante adequado ou adaptado para a coloração da córnea, refere-se à coloração observada como uma soma em relação a todas as regiões da conjuntiva, isto é, as regiões temporal e nasal da conjuntiva. Quando o termo for usado especificando a região da conjuntiva especifica (e.g., a coloração da conjuntiva nasal), opcionalmente em combinação com a menção do corante usado para a coloração, tal como a lissamina verde, deve ser entendido que isto se refere especificamente à coloração observada na referida região.
[0052] Em uma modalidade, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção pode ser usada para tratar o dano na superfície ocular, tal como o dano da córnea e/ou o dano da conjuntiva, em um paciente que sofre da doença do olho seco, preferivelmente o referido paciente tendo uma pontuação da coloração com fluoresceina total da córnea de pelo menos igual a, ou maior do que, 6 (> 6) , a pontuação sendo a soma das pontuações obtidas para as regiões inferior, superior, central, nasal e temporal da córnea, com base na escala de graduação do NEI de 0-3. Em outra modalidade, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção pode ser usada para tratar o dano na superfície ocular, tal como o dano da córnea e/ou o dano da conjuntiva, em um paciente que sofre da doença do olho seco, de preferência o dito paciente tendo uma pontuação da coloração com fluoresceina central da córnea de pelo menos igual a, ou maior do que, 1 (> 1), com base na escala de graduação do NEI de 0-3. Em outra modalidade, o dito paciente pode, além disso, ter
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19/91 também uma pontuação da coloração com lissamina verde total da conjuntiva (soma das regiões temporal e nasal), com base na escala de Oxford, de pelo menos igual a, ou maior do que, 2 (i.e . , > 2) .
[0053] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dano na superfície ocular em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol; e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg. Em uma modalidade especifica, esse uso pode ser para o tratamento de dano da córnea.
[0054] Em uma outra modalidade preferida, essa composição farmacêutica pode ser usada no tratamento de dano na superfície ocular em um paciente que sofre da doença do olho seco moderada a grave, de preferência onde a composição é administrada duas vezes por dia ou onde a dose administrada diária total é menos do que cerca de 28 pg por olho, ou onde preferivelmente a dose administrada diária não excede cerca de 24 pg. De um modo ainda mais preferido, a dose administrada diária total por olho é abaixo de cerca de 20 pg ou abaixo de cerca de 10 pg.
[0055] Em outra modalidade, a dose única administrada topicamente por olho, usada no tratamento de dano na superfície ocular, pode ser cerca de 5 a 10 pg ou, de um modo mais preferido, cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg. Ainda em outra modalidade, a dose única administrada topicamente por olho, usada no tratamento de dano na
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20/91 superfície ocular, onde o dano na superfície ocular é o dano da córnea, pode ser cerca de 5 a 10 pg ou mais preferivelmente cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg.
[0056] Ainda em uma modalidade adicional preferida da invenção em relação ao tratamento de dano na superfície ocular em pacientes que sofrem da doença do olho seco, cerca de 5 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0057] Em outra modalidade preferida da invenção em relação ao tratamento de dano na superfície ocular em pacientes que sofrem da doença do olho seco, cerca de 10 pg de ciclosporina são administrados por dose única por olho, de uma composição farmacêutica compreendendo 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0058] Em particular, verificou-se que o dano na superfície ocular, tal como o dano da córnea ou da conjuntiva, é eficazmente tratado e reduzido, como observado em pacientes submetidos a tratamento com as composições como definidas e administradas de acordo com a invenção (ref. Figuras 2 e 3) , como evidenciado por uma redução distinta, em comparação com a observada em pacientes antes do tratamento, da coloração da córnea e da conjuntiva. Além disso, em comparação com o produto comparador e o veiculo, foi observado um inicio mais cedo da eficácia no tratamento de dano da córnea, isto é, já dentro de duas a quatro semanas de tempo de tratamento.
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21/91 [0059] De preferência, as composições farmacêuticas e as suas dosagens como descritas neste documento podem ser usadas para o tratamento de um paciente com a doença do olho seco moderada a grave, opcionalmente onde o paciente não responsive ao tratamento com lágrimas artificiais .
[0060] A gravidade da doença do olho seco em pacientes ou cobaias pode ser classificada e pontuada usando um ou mais, ou uma combinação de, testes padrão. Por exemplo, a gravidade da doença do olho seco pode ser determinada usando testes baseados na avaliação da percepção pelo paciente de sintomas oculares e de seu efeito sobre a visão, com base em questionários, tais como o questionário do índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI), que é uma pergunta de 12 itens focada nos sintomas de irritação ocular associada à doença do olho seco e seu impacto nas atividades diárias e no estilo de vida, ou na escala analógica visual (VAS) dos sintomas do olho seco, onde os pacientes são solicitados a avaliar os seus sintomas oculares (ambos os olhos simultaneamente) devidos à secura ocular por colocação de uma marca vertical sobre a linha horizontal para indicar o nível de desconforto (0 corresponde a sem secura e 100% corresponde a secura máxima) e sobre a gravidade dos sintomas de olho seco, a secura, a sensação grudenta, a queimação / ardor, a sensação de corpo estranho, a coceira, a visão embaçada, a sensibilidade à luz e dor, bem como a frequência na ocorrência da secura.
[0061] A doença do olho seco também pode ser avaliada e determinada usando qualquer combinação de
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22/91 medidas clinicas objetivas, tais como o teste de Schirmer tipo 1, a coloração com fluoresceina e/ou a coloração com lissamina verde da córnea e da conjuntiva, e o tempo de ruptura do filme lacrimal (TBUT) como uma medição da qualidade da lágrima.
[0062] No contexto da presente invenção, entende-se que pode ser aplicada qualquer uma destas medidas de determinar a gravidade da doença da secura ocular, ou sua combinação.
[0063] De preferência, um paciente ou cobaia com olho seco moderado a grave, antes do tratamento com as composições definidas neste documento, pode ter pelo menos um ou uma combinação dos que seguem: uma pontuação de coloração com fluoresceina total da córnea de > 6, de acordo com a graduação do NEI (i.e., igual a, ou maior do que, 6 da soma das pontuações para as regiões da córnea inferior, superior, central, nasal e temporal); ser sintomático (isto é, uma pontuação de > 40 (igual a, ou maior do que, 40) na escala visual de secura (VAS); ou uma pontuação >20 no índice de Doença da Superfície Ocular
| (OSDI)); | ou | uma | pontuação do | Teste de Schirmer | I de entre > |
| 2 mm e 8 | mm | (ou | seja, igual | a, ou maior do que, | 2 mm, porém |
| igual a, | ou | menor do que, 8 | mm) ; | ||
| [0064] | Em outra | modalidade, as | composições |
farmacêuticas para o uso de acordo com a invenção podem também ser usadas para o tratamento de pacientes com a doença do olho seco que não são responsivos ao tratamento com lágrimas artificiais.
[0065] As lágrimas artificiais, também conhecidas como colírios lubrificantes ou substitutos das
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23/91 lágrimas, são usadas para o alívio e o tratamento dos sintomas da doença do olho seco, e que normalmente podem ser obtidas sem prescrição (OTC). Estas são normalmente composições de base aquosa, na forma de soluções, porém também na forma de géis ou unguentos que funcionam por adição de umidade aos olhos e normalmente podem compreender agentes lubrificantes (por exemplo, a hidroxipropil metil celulose (HPMC), a carbometilcelulose (CMC), o poli(álcool vinílico), os polióis líquidos, tais como o propileno glicol, o polietileno glicol) e podem conter aditivos que promovem a cura (por exemplo, o ácido hialurônico) ou imitam a composição eletrolítica do filme lacrimal natural, ou que promovem a retenção (por exemplo, agentes gelificantes, tais como os carbômeros) da composição sobre a superfície do olho.
[0066] De preferência, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a invenção podem ser usadas para tratar pacientes que sofrem da doença do olho com a doença do olho seco persistentes da doença do mesmo após um período de artificiais, durante um ou pelo menos 1 mês, ou composição para o uso de como descrita em qualquer seco, em particular pacientes moderada a grave, com sintomas olho seco e condições associadas, tratamento com apenas lágrimas período de pelo menos 2 semanas, pelo menos cerca de 6 meses.
[00 67] Uma dose de uma acordo com a presente invenção e uma das modalidades aqui contidas é preferivelmente administrada topicamente na forma de uma única (ou seja, uma) gota a um olho de um paciente. A gota pode ser administrada à superfície do olho, de preferência a
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24/91 qualquer região da superfície ou tecido do olho que seja acessível à administração tópica ou instilação, por exemplo, à córnea ou à conjuntiva. A gota única da composição pode ser instilada diretamente sobre uma superfície do olho, tal como a superfície da córnea do olho, ou alternativamente em um espaço, isto é, saco ou bolsa formada, trazendo suavemente para baixo a pálpebra inferior de um olho.
[0068] Como usado neste documento, o termo administração a um olho ou por olho refere-se à administração de uma dada dose, p.ex., uma dose única, de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a um olho individual de um paciente. A terapia da doença do olho seco e as condições associadas à doença do olho seco, como descritas neste documento, no entanto, devem ser entendidas como não estando limitadas ao tratamento de um único olho em um paciente, porém como sendo também inclusivas uma terapia envolvendo a administração de composições de acordo com a presente invenção a cada olho, i.e., ambos os olhos, de um paciente que esteja afetado pela condição de olho seco.
[0069] De preferência, as composições farmacêuticas para quaisquer dos usos descritos neste documento são administradas em uma dose de uma única gota quatro vezes por dia por olho. Em uma modalidade mais preferida, as composições são administradas ao olho como uma única gota duas vezes por dia por olho. Assim, um paciente submetido ao tratamento para ambos os olhos de acordo com esse esquema de dosagem receberia um total de duas gotas para cada olho em cada dia de um dado periodo de
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25/91 tratamento .
[0070] Onde a composição farmacêutica for administrada mais do que uma vez por dia a cada olho, por exemplo, quatro vezes diariamente, ou duas vezes diariamente por olho, é preferido, em uma modalidade adicional, que o intervalo de tempo entre a administração tópica da composição ao olho ou à superfície do olho seja pelo menos 4 horas, ou pelo menos 6 horas, ou pelo menos 12 horas.
[0071] Em uma modalidade adicional, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a invenção são administradas durante um periodo de tratamento de pelo menos 1 mês (quatro semanas) e, de um modo mais preferido, pelo menos 4 meses (16 semanas). Em outra modalidade, as composições farmacêuticas para o uso no tratamento das doenças e dos distúrbios da doença do olho seco, como descrito neste documento, podem ser administradas em uma base continua enquanto os sintomas e os indicadores da doença do olho seco persistirem.
[0072] De preferência, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a invenção podem compreender até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0073] Como usado neste documento, o termo até cerca de ou até, usado no contexto de um parâmetro, tal como presentemente em relação à quantidade de etanol na composição, refere-se a qualquer valor do parâmetro maior do que zero e até o, e inclusivo do, parâmetro definido. Por exemplo, uma quantidade de até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol deve ser entendida como incluindo qualquer valor maior do que zero variando até, e incluindo, o valor de 1,0
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26/91 % (p/p) de etanol, e incluiria, por exemplo, os valores tais como 0,01%, 0,05%, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 % 0,6 %, 0,7, 0,8, 0,9, 0,95 %, 0,99 % (p/p) de etanol, levando em conta qualquer grau de variabilidade normalmente observado na medição ou na determinação deste parâmetro, usando as técnicas e os equipamentos padrão conhecidos no campo relevante.
[0074] Em uma modalidade da invenção as composições para os usos terapêuticos como descritos neste documento podem consistir essencialmente em cerca de 0,05 % ou 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
[0075] Em outra modalidade, as composições como descritas neste documento estão essencialmente isentas de etanol, em que a composição consiste essencialmente apenas em ciclosporina, em uma quantidade como descrita em quaisquer das modalidades descritas neste documento, dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano.
[0076] A ausência de um cossolvente orgânico tal como o etanol, pode oferecer as vantagens de uma formulação de dois componentes mais simples, em comparação com uma formulação de três componentes compreendendo adicionalmente um cossolvente, tal como o etanol. A inclusão adicional, de mesmo um componente da composição adicional, pode adicionar complexidade em termos de fatores tais como custo, fabricação, manuseio, acondicionamento e também adaptação ao paciente.
[0077] Nas modalidades preferidas da invenção, as composições para o uso como descritas neste documento
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27/91 podem compreender, de preferência, ou consistir em:
0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em
1-perfluorbutil-pentano e 0,5 % (p/p) de etanol, ou
0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em
1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/p) de etanol, ou
| 0,05 % (p/v) | de | ciclosporina dissolvida | em | 1 |
| perfluorbutil-pentano e | 0,5 | % (p/p) de etanol, ou | ||
| 0,1 % (p/v) | de | ciclosporina dissolvida | em | 1 |
| perfluorbutil-pentano e | 0,5 | % (p/p) de etanol, ou | ||
| 0,1 % (p/v) | de | ciclosporina dissolvida | em | 1 |
| perfluorbutil-pentano e | 1,0 | % (p/p) de etanol, ou | ||
| 0,05 % (p/v) | de | ciclosporina dissolvida | em | 1 |
| perfluorbutil-pentano e | 1,0 | % (p/p) de etanol, ou |
0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em
1-perfluorbutil-pentano, ou
| 0,1 % (p/v) | de | ciclosporina | dissolvida | em 1- |
| perfluorbutil-pentano, | ou | |||
| 0,05 % (p/v) | de | ciclosporina | dissolvida | em 1- |
| perfluorbutil-pentano. | ||||
| [0078] As | composições da | invenção | são | |
| preferivelmente proporcionadas como uma | solução límpida, |
onde a ciclosporina é completamente dissolvida e em solução no 1-perfluorbutil-pentano (nas condições de temperatura ambiente, isto é, entre 15 a 25 °C) . Se for incluído o etanol, as ditas composições são também proporcionadas como uma solução límpida de ciclosporina dissolvida e em solução em 1-perfluorbutil-pentano e o etanol. Em uma modalidade preferida, as composições são proporcionadas na forma estéril.
[0079] Em outra modalidade preferida, as
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28/91 composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção estão substancialmente isentas de água e/ou substancialmente isentas de um conservante. Como entendido neste documento, o termo substancialmente isento, ou alternativamente essencialmente isento, em referência a um constituinte da composição, refere-se à presença do referido constituinte em não mais do que quantidades minimas e que, se presente em quantidades minimas, o constituinte não proporciona qualquer contribuição técnica para a composição.
[0080] De preferência, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção estão substancialmente isentas de água, substancialmente isentas de um conservante e são eficazes na inibição do crescimento microbiano.
[0081] Em outra modalidade preferida, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção são caracterizadas por um comportamento umectante e de espalhamento notável, através do qual elas podem espalhar-se rápida e efetivamente sobre a superfície do olho, tal como a superfície da córnea e/ou da conjuntiva. Assim, uma goticula (gota) das composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção, quando administrada à superfície do olho, leva ao espalhamento rápido das composições sobre a superfície da córnea e/ou da conjuntiva.
[0082] De preferência, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção formam pequenas goticulas (gotas), na faixa de cerca de 812 μΐ, de um modo mais preferido, cerca de 9-11 μΐ, de um
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29/91 modo muito preferido, cerca de 10 μΐ, quando administradas a partir de um ministrador de gotas. Isto distingue as composições da presente invenção das emulsões aquosas (óleo/água) de ciclosporina a 0,05 %, que são caracterizadas por tamanhos de goticulas de cerca de 28,5 μΐ.
[0083] Em outra modalidade preferida, as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção são caracterizadas pela baixa quantidade comparável de ciclosporina administrada em uma dose única por olho, tal como cerca de 4-12 pg de ciclosporina, preferivelmente 5-10 pg de ciclosporina administrada em uma dose única por olho. Isto distingue as composições da presente invenção das emulsões aquosas (óleo/água) de ciclosporina a 0,05 %, que são caracterizadas por tamanhos de goticulas de cerca de 28,5 μΐ e permite uma redução de cerca de 30 a 65 % da dose diária total quando se utiliza as composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção.
[0084] Como usado neste documento, o termo consiste e os termos relacionados consistindo ou consistem devem ser entendidos como significando que nenhuma outra característica, além daquelas prefaciando pelo termo, está presente. No contexto das composições farmacêuticas, se qualquer outro constituinte ou componente estiver presente na composição além daqueles prefaciados por tal termo, então ele está presente apenas em quantidades mínimas ou residuais, tais como para não conferir qualquer vantagem ou relevância técnica em relação ao objetivo da invenção, tal como pode ser compreendido
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30/91 adicionalmente pelo termo essencialmente ou substancialmente, usado em combinação com estes termos (por exemplo, consistindo essencialmente em).
[0085] O uso de uma composição farmacêutica, como descrita em qualquer uma das modalidades acima, na fabricação ou preparação de um medicamento, ou de um medicamento para o tratamento de um paciente disso necessitado em relação a qualquer uma das condições da doença do olho seco preferidas, descritas neste documento, é também proporcionado no contexto da presente invenção. São adicionalmente proporcionados no contexto da presente invenção, também os métodos de tratamento de pacientes diagnosticados com as, e/ou sofrendo das, referidas condições da doença do olho seco como descritas neste documento, onde os métodos podem compreender a administração tópica, tal como por instilação tópica direta ao olho, de qualquer uma das composições definidas, de preferência em qualquer uma das doses ou quantidades descritas, e/ou durante qualquer um dos períodos definidos para terapia.
[0086] Os referidos métodos de tratamento e composições para o uso terapêutico são, de um modo preferido, dirigidos aos pacientes humanos diagnosticados e/ou que sofrem da doença do olho seco.
[0087] Ainda em um aspecto adicional, a invenção também proporciona um kit compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção e quaisquer das modalidades descritas acima, onde o kit compreende um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para
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31/91 administrar cerca de 8 a 12 μΐ de volume da composição por gota.
[0088] Em outra modalidade, o ministrador de gotas está adaptado para administrar cerca de 10 μΐ da composição por gota.
[0089] Como entendido neste documento, o ministrador de gotas pode ser um dispositivo ministrador ou aplicador que pode ser montado, fixo ou ligado ao recipiente para conter a composição farmacêutica. De preferência, o ministrador de gotas está adaptado para dispensar uma dose única na forma de uma única gota da composição. Mais preferivelmente, o ministrador de gotas está adaptado para administrar uma dose única na forma de uma única gota da composição. Mais preferivelmente, o ministrador de gotas está adaptado para administrar uma dose única de 8 a 12 μΐ de volume, ou está adaptado para administrar uma dose única de cerca de 10 μΐ de volume.
[0090] O recipiente para conter a composição farmacêutica, como entendido neste documento, é de preferência de um volume que pode conter uma dose única, porém, mais preferivelmente, de um volume que pode conter múltiplas ou uma pluralidade de doses da composição. Em uma modalidade da invenção, o recipiente do kit pode conter até 160 doses da composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção.
[0091] O recipiente e/ou o ministrador de gotas podem, de preferência, ser fabricados a partir de um material termoplástico ou polímero. Em uma modalidade, o recipiente e/ou o ministrador de gotas são fabricados a partir de um material termoplástico selecionado de
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32/91 polietileno e polipropileno.
[0092] Em uma modalidade particular, o ministrador de gotas é fabricado a partir de urn material de polietileno, preferivelmente selecionado a partir de polietileno de baixa densidade e polietileno de alta densidade, e mais preferivelmente é fabricado a partir de urn polietileno de alta densidade. Em outra modalidade, ο recipiente é fabricado a partir de um material de polipropileno ou polietileno e, de um modo mais preferido, é fabricado a partir de polipropileno.
[0093] Ainda em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um kit compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, o kit compreendendo um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ por gota, onde o recipiente é fabricado a partir de polipropileno e onde o ministrador de gotas é fabricado a partir de um polietileno selecionado dentre um polietileno de baixa densidade e um polietileno de alta densidade, de preferência um polietileno de alta densidade.
[0094] De preferência, o recipiente tem um volume ou um espaço interior que é pelo menos parcialmente enchido com uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção. Em outra modalidade, a razão do volume da composição farmacêutica no recipiente para o volume total do recipiente está entre 0,4 e 0,7. O volume total do recipiente, como entendido neste documento, refere-se ao volume interior total formado pelas dimensões interiores do recipiente. O volume da composição
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33/91 farmacêutica no recipiente refere-se ao volume de enchimento, isto é, o volume da composição farmacêutica mantido no recipiente. Por exemplo, em um kit compreendendo um recipiente com um volume total de 3,0 mL, prefere-se que o recipiente contenha um volume de 2,0 mL de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Aqui, a razão do volume da composição farmacêutica no recipiente para o volume total do recipiente seria cerca de 0,7.
[0095] Particularmente preferidos são os kits que compreendem uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção, onde o kit compreende, além de um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ por gota, qualquer um dos que seguem:
cerca de 2,0 mL da composição farmacêutica enchidos em um recipiente de volume de 3,0 mL (isto é, uma razão respectiva de cerca de 0,7); ou cerca de 2,0 mL de uma composição farmacêutica enchidos em um recipiente de volume de 5,0 mL (isto é, uma razão respectiva de cerca de 0,4); ou cerca de 2,5 mL de uma composição farmacêutica enchidos em um recipiente de volume de 5,0 mL (isto é, uma razão respectiva de cerca de 0,5).
[0096] Também é preferido um kit compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção, onde o kit compreende um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ por gota e onde a razão do volume do espaço vazio no recipiente para o volume da composição farmacêutica é entre 0,5 a 1,5. Como entendido neste documento, o volume do espaço vazio (ou
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34/91 volume do espaço superior) no recipiente refere-se ao volume interior do recipiente, formado pelas dimensões interiores do recipiente, que não é preenchido ou ocupado pela composição farmacêutica liquida, porém que pode conter atmosfera ou gás inerte.
[0097] Por exemplo, em um kit compreendendo um recipiente contendo um volume de enchimento de 2,5 ml de uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção, é preferido que o volume do espaço vazio disponível no recipiente seja cerca de 2,5 mL, onde a razão do espaço vazio para o volume de preenchimento da composição farmacêutica é cerca de 1,0.
[0098] Particularmente preferidos são os kits compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção, onde o kit compreende, além de um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ por gota, ou preferivelmente cerca de 10 μΐ por gota, qualquer um dos que seguem:
um recipiente contendo cerca de 2,0 mL da composição farmacêutica, onde o recipiente tem cerca de 1,0 mL de volume de espaço vazio (i.e., uma razão do espaço vazio para o volume de preenchimento de cerca de 0,5); ou um recipiente contendo cerca de 2,0 mL da composição farmacêutica, onde o recipiente tem cerca de 3,0 mL de volume de espaço vazio (i.e., uma razão do espaço vazio para o volume de preenchimento de cerca de 1,5); ou um recipiente contendo cerca de 2,4 mL da composição farmacêutica, onde o recipiente tem cerca de 2,6 mL de volume de espaço vazio (i.e., uma razão do espaço vazio para o volume de preenchimento de cerca de 1,1).
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35/91 [0099] Tais kits, conforme proporcionados de acordo com estas modalidades, podem melhorar o armazenamento e a capacidade de administração (i.e., facilidade e consistência na administração) das composições farmacêuticas.
| [0100] Além | disso, | a | presente | invenção | ||
| compreende os seguintes | itens 1 | a | 37, | referentes | a um | |
| método para o tratamento | da doença | do | olho | seco: | ||
| 1. Um método | de tratament | o da | doença | do | olho |
seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina, e onde o dito método é terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco no dito ser humano.
2. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
3. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
4. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
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5. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
6. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5 % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5 % (p/p) de etanol.
7. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 1, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5 % (p/p) de etanol.
8. Um método de tratamento da doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina e onde o dito método é terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco no dito ser humano.
9. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 8, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
10. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 8, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca
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37/91 de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
| 11 | . Um | método | de tratamento | da | doença do | olho | ||
| seco | de | acordo | com o | Item 8, onde | a | dita composição | ||
| consiste | na | ciclosporina | dissolvida em | uma | solução de | pelo | ||
| menos | cerca | de 99% (p/p) | de 1-perfluorbutil-pentano e | até | ||||
| cerca | de | 1% | (p/p) | de etanol. | ||||
| 12 | . Um | método | de tratamento | da | doença do | olho | ||
| seco | de | acordo | com o | Item 8, onde | a | dita composição | ||
| compreende | adicionalmente até cerca | de | 0,5% (p/p) | de |
etanol.
| 13. Um | método | de tratamento | da | doença | do | olho | ||
| seco | de | acordo | com o | Item 8, onde | a | dita composição | ||
| consiste | na ciclosporina | dissolvida em | uma | solução | de | cerca | ||
| de 9 9 | , 5 | % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano | e cerca | de | 0,5 % | |||
| (p/p) | de | etanol. | ||||||
| 14. Um | método | de tratamento | da | doença | do | olho |
seco de acordo com o Item 8, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5 % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5 % (p/p) de etanol.
15. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 8 a 14, onde é atingida uma redução na coloração da córnea.
16. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 15, onde uma redução na coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de quatro meses.
17. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 8 a 14, onde é
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38/91 atingida uma redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
| 18. Um método de tratamento da | doença | do | olho | ||
| seco | de | acordo com quaisquer dos Itens 8 | a 14, | onde um | |
| início de ação cedo é atingido. | |||||
| 19. Um método de tratamento da | doença | do | olho | ||
| seco | de | acordo com o Item 18, onde o dito | início | de | ação |
| cedo | é | medido por redução na coloração | da córnea | e da |
conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
20. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 8 a 14, onde a deficiência visual associada à doença do olho seco é reduzida.
21. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 8 a 14, onde o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco é reduzido.
22. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 8 a 14, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
23. Um método de tratamento da doença do olho seco, o método compreendendo compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina
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39/91 administrada em uma única dose por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina e onde o dito método é terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco no dito ser humano.
24. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 23, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
25. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 23, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
| 26 | . Um | método | de | tratamento | da | doença | do | olho | |
| seco | de acordo | com o | Item | 23, onde | a | dita composição | |||
| consiste em | ciclosporina | dissolvida em | uma | solução | de | pelo | |||
| menos | cerca | de 99 % (p/p) de | 1-perfluorbut | il-pentano e | até | ||||
| cerca | de 1% | (p/p) | de etanol. | ||||||
| 27 | . Um | método | de | tratamento | da | doença | do | olho | |
| seco | de acordo | com o | Item | 23, onde | a | dita composição | |||
| compreende | adicionalmente até cerca | de | 0,5 % | (p/p) | de | ||||
| etanol. | |||||||||
| 28 | . Um | método | de | tratamento | da | doença | do | olho |
seco de acordo com o Item 23, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5 % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5 % (p/p) de etanol.
29. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 23, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5 % (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5 % (p/p) de etanol.
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30. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 23 a 29, onde é atingida uma redução na coloração da córnea.
31. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 30, onde uma redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
32. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos itens 23 a 29, onde é atingida uma redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
33. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos itens 23 a 29, onde um início de ação cedo é atingido.
34. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 33, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
35. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos itens 23 a 29, onde a deficiência visual associada à doença do olho seco é reduzida.
36. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos itens 23 a 29, onde o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco é reduzido.
37. Um método de tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos itens 23 a 29, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho
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41/91 do ser humano.
[0101] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 38 a 72 referentes a um método para reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco:
38. Um método de reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco, o método compreendend, administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina, e onde o dito método é eficaz na redução da deficiência de leitura no dito ser humano.
Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
40. Um método de reduzir o prejuízo da leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
41. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
42. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição compreende
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42/91 adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
43. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
44. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 38, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
45. Um método de reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina, e onde o dito método é eficaz na redução da deficiência de leitura no dito ser humano.
46. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
47. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de
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43/91 etanol.
48. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
49. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
50. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
51. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 45, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
52. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos Itens 45 a 51, onde uma redução na coloração da córnea é atingida.
53. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 52, onde uma redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
54. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos Itens 45 a 51, onde é atingida uma redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior,
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44/91 superior, nasal ou temporal.
55. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 45 a 51, onde um inicio de ação cedo é atingido.
56. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 55, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
57. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 45 a 51, onde o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco é reduzido.
58. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 45 a 51, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
59. Um método de reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina, e onde o dito método é eficaz na redução da deficiência de leitura no dito ser humano.
60. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição compreende
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45/91 adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
61. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
62. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
63. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
64. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
65. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 59, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
66. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 59 a 65, onde uma redução na coloração da córnea é atingida.
67. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 66, onde uma redução na coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de
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46/91 quatro meses.
68. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 59 a 65, onde uma redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal é atingida.
69. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 59 a 65, onde um início de ação cedo é atingido.
70. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com o Item 69, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
71. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 459 a 65 ou itens 59 a 65, onde o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco é reduzido.
72. Um método de reduzir a deficiência de leitura de acordo com quaisquer dos itens 59 a 65, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0102] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 73 a 107 referentes a um método de reduzir o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco:
73. Um método de reduzir o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 a
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0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina e onde o dito método é eficaz na redução de dano na superfície ocular no dito ser humano.
74. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 73, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
75. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 73, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
76. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 73, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perf luorbut il-pentano e até
| cerca de 1% (p/p) 77. Um | de etanol. | ||||||
| método | de | reduzir o | dano na | superfície | |||
| ocular de | acordo | com o | Item 73, onde | a | dita | composição | |
| compreende | adicionalmente | até cerca | de | 0,5% | (p/p) de | ||
| etanol. | |||||||
| 78. Um | método | de | reduzir o | dano na | superfície | ||
| ocular de | acordo | com o | Item 73, onde | a | dita | composição |
consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
79. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 73, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo
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48/91 menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
80. Um método de reduzir o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,05 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina, e onde o dito método é eficaz na redução do dano na superfície ocular no dito ser humano.
81. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
82. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
83. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perf luorbut il-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
84. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
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85. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
86. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 80, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até
| cerca de 0 | , 5% | (p/p) de etanol. | |||
| 87 . | Um método de reduzir | o dano | na | superfície | |
| ocular de | acordo com quaisquer dos | itens 80 a | 86, onde é | ||
| atingida uma | redução na coloração da | córnea. | |||
| 88 . | Um método de reduzir | o dano | na | superfície | |
| ocular de | acordo com o Item 87, | onde uma | redução na | ||
| coloração | da | córnea é atingida durante | um | período de | |
| tratamento | de | quatro meses. | |||
| 89. | Um método de reduzir | o dano | na | superfície | |
| ocular de | aco | rdo com quaisquer dos itens 80 | a 8 | 6, onde uma |
redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal é atingida.
| 90. Um método de | reduzir | o | dano | na superfície | ||
| ocular | de | acordo com quaisquer dos itens 80 | a 86, onde um | |||
| início | de | ação cedo é atingi | do. | |||
| 91. Um método de | reduzir | o | dano | na superfície | ||
| ocular | de | acordo com o Item | 90, onde | o | dito início de ação | |
| cedo é | medido por redução | na coloração da | córnea e da | |||
| conjuntiva | . e é atingido em t | orno de 2 | a | 4 semanas. | ||
| 92. Um método de | reduzir | o | dano | na superfície |
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50/91 ocular de acordo com quaisquer dos itens 80 a 86, onde a deficiência visual associada à doença do olho seco é reduzida.
93. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos itens 80 a 86, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
94. Um método de reduzir o dano na superfície ocular associado à doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma composição que compreende cerca de 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina, e onde o dito método é eficaz na redução de dano na superfície ocular no dito ser humano .
95. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
96. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
97. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo
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51/91 menos cerca de 99% (p/p) de 1-perf luorbut il-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
98. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
99. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
100. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 94, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
101. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos itens 94 a 100, onde é atingida uma redução na coloração da córnea.
102. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 101, onde uma redução na coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de quatro meses.
103. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos itens 94 a 100, onde uma redução na coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal é atingida.
104. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos Itens 94 a 100, onde um
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52/91 início de ação cedo é atingido.
105. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com o Item 104, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
106. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos itens 94 a 100, onde a deficiência visual associada à doença do olho seco é reduzida.
107. Um método de reduzir o dano na superfície ocular de acordo com quaisquer dos itens 94 a 100, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0103] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 108 a 140, referentes a um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco:
108. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho do dito ser humano, uma única gota por olho de uma composição que compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina e onde o dito método reduz a quantidade de ciclosporina por dose diária total em torno de 30 a 65% e é pelo menos tão terapeuticamente eficaz no tratamento do
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53/91 olho seco quanto comparada com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota por olho de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v); ou onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 5 a 10 pg de ciclosporina e onde o dito método reduz a quantidade de ciclosporina por dose diária total em cerca de 30 a 65% e é pelo menos tão terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco quanto comparada com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota por olho de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v).
109. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
110. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
111. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
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112. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
113. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
114. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
115. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108 a 114, onde a gota única da dita composição tem um volume de gota de cerca de 10 μΐ e a gota única da dita emulsão tem um volume de gota de cerca de 28,5 μΐ.
116. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108 a 114, onde a exposição sistêmica à ciclosporina é reduzida em comparação com a administração
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55/91 tópica duas vezes diariamente de uma única gota de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v).
117. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 108 a 114, onde um ou mais efeitos adversos são reduzidos em comparação com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v).
118. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 117, onde os efeitos adversos são selecionados a partir do grupo consistindo em embaçamento visual, dor ocular e irritação ocular.
119. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma única gota de uma composição que compreende cerca de 0,05 % (p/v) ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina, e onde o dito método reduz a quantidade de ciclosporina por dose diária total em cerca de 65% e é pelo menos tão terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco quanto comparado com a administração tópica duas vezes
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56/91 diariamente de uma única gota por olho de emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v).
120. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
121. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
122. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
123. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
124. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição consiste na
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57/91 ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
125. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 119, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
126. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 119 a 125, onde a gota única da dita composição tem um volume de gota de cerca de 10 μΐ e a gota única da dita emulsão tem um volume de gota de cerca de 28,5 μΐ.
127. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 119 a 125, onde a exposição sistêmica à ciclosporina é reduzida em comparação com a administração tópica duas vezes diariamente de um gota única de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) .
128. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com qualquer um dos Itens 119 a 125, onde um ou mais efeitos adversos são reduzidos em comparação com a
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58/91 administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) .
129. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com quaisquer dos Itens 119 a 125, onde os efeitos adversos são selecionados a partir do grupo que consiste em embaçamento visual, dor ocular e irritação nos olhos.
130. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco, o método compreendendo administrar topicamente, duas vezes diariamente, a um olho de um ser humano com a doença do olho seco, uma única gota de uma composição que compreende cerca de 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina, e onde o dito método reduz a quantidade de ciclosporina por dose diária total em cerca de 30% e é pelo menos tão terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco quanto comparado com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota por olho de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v).
131. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição compreende
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59/91 adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
132. Método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
133. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
134. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
135. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
136. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 130, onde a dita composição consiste na
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60/91 ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
137. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com qualquer um dos Itens 130 a 136, onde a gota única da dita composição tem um volume de gota de cerca de 10 μΐ e a gota única da dita emulsão tem um volume de gota de cerca de 28,5 μΐ.
138. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com qualquer um dos Itens 130 a 136, onde a exposição sistêmica à ciclosporina é reduzida em comparação com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) .
139. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com qualquer um dos Itens 130 a 136, onde um ou mais efeitos adversos são reduzidos em comparação com a administração tópica duas vezes diariamente de uma única gota de uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) .
140. Um método de reduzir a quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente a um ser humano, para o tratamento da doença do olho seco de acordo com o Item 139, onde os efeitos adversos são selecionados a
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61/91 partir do grupo consistindo em embaçamento visual, dor ocular e irritação ocular.
[0104] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 141 a 177 referentes a uma composição para o tratamento da doença do olho seco:
141. Uma composição para o tratamento da doença do olho seco compreendendo cerca de 0,05 a 0,1 (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a dita composição é terapeuticamente eficaz no tratamento do olho seco em um ser humano com a doença do olho seco quando administrada topicamente duas vezes diariamente em uma dose
| única | por olho | de cerca de 4 a | 12 | pg de ciclospor | ina. | |
| 142 . | Uma composição | de | acordo com o | Item | 141, | |
| onde | a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | ||
| de 1% | (p/p) de | etanol. | ||||
| 143 . | Uma composição | de | acordo com o | Item | 141, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
144. Uma composição de acordo com o Item 141, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-
| perfluorbutil-pentano e até cerca | de 1% (p/p) de | etano | 1. |
| 145. Uma composição de | acordo com o | Item | 141, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca |
| de 0,5% (p/p) de etanol. | |||
| 146. Uma composição de | acordo com o | Item | 141, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
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147. Uma composição de acordo com o Item 141, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
148. Uma composição de acordo com o Item 141, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,05% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de conservante.
| 149. | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 148, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |||
| de 1% (p/p) de | etanol. | |||||
| 150 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 148, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
151. Uma composição de acordo com o Item 148, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
152. Uma composição de acordo com o Item 148, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
153. Uma composição de acordo com o Item 148, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em torno de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutil-pentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
154. Uma composição de acordo com o Item 148, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida
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63/91 em pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
155. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
156. Uma composição de acordo com o Item 155, onde a redução da coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de quatro meses.
157. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
158. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é eficaz em atingir um inicio de ação cedo.
159. Uma composição de acordo com o Item 130 ou o item 158, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
160. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
161. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
162. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 148 a 154, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
163. Uma composição de acordo com o Item 141,
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64/91 onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,10% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de conservante.
| 164 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 163, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |||
| de 1% (p/p) de | etanol. | |||||
| 165 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 163, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
166. Uma composição de acordo com o Item 163, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-
| perfluorbutil-pentano e até cerca | de 1% (p/p) de | etano | 1. |
| 167. Uma composição de | acordo com o | Item | 163, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca |
| de 0,5% (p/p) de etanol. | |||
| 168. Uma composição de | acordo com o | Item | 163, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
169. Uma composição de acordo com o Item 163, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
170. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
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65/91
171. Uma composição de acordo com o Item 170, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
172. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
173. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é eficaz em atingir um início de ação cedo.
174. Uma composição de acordo com o Item 173, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
175. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
6. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
177. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 163 a 169, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0105] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 178 a 214, referentes a uma composição eficaz no tratamento da doença do olho seco em um ser humano, com uma redução na quantidade total diária de ciclosporina:
178. Uma composição eficaz no tratamento da
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6/91 doença do olho seco em um ser humano, com uma redução na quantidade diária total de ciclosporina administrada topicamente ao referido ser humano, a composição compreendendo cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a composição é administrada topicamente duas vezes diariamente em uma dose única por olho de cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina e onde a quantidade diária total de ciclosporina é entre cerca de 30 e 65 % menos do que uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) administrada topicamente duas vezes diariamente em uma única gota por olho.
9. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
180. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
181. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
182. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
183. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
184. Uma composição de acordo com o Item 178
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67/91 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
185. Uma composição de acordo com o Item 178, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,05% (p/v) de ciclosporina, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a dita dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina com um volume da única gota de cerca de 10 μΐ e onde a quantidade diária total de ciclosporina é cerca de 65% menos do que uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina a 0,05% (p/v) administrada topicamente duas vezes diariamente em uma única gota por olho tendo um volume de cerca de 28,5 μΐ.
| 186. | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 185, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |||
| de 1% (p/p) de | etanol. | |||||
| 187 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 185, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
188. Uma composição de acordo com o Item 185, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
189. Uma composição de acordo com o Item 185, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
190. Uma composição de acordo com o Item 185, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida
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68/91 em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
191. Uma composição de acordo com o Item 185, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
192. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 185 a 191, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
193. Uma composição de acordo com o Item 192, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
194. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 185 a 191, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
195. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 185 a 191, onde a dita composição é eficaz em atingir um inicio de ação cedo.
196. Uma composição de acordo com o Item 195, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
197. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 185 a 191, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
198. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 185 a 191, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
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199. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 183 a 189 ou itens 185 a 191, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
200. Uma composição de acordo com o Item 178 onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,10% (p/v) de ciclosporina, onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante, onde a dita dose única por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina com um volume da única gota de cerca de 10 pi e onde a quantidade diária total de ciclosporina é cerca de 30 % menos do que uma emulsão aquosa (óleo/água) de ciclosporina 0,05% (p/v) administrada topicamente duas vezes diariamente em uma única gota por olho tendo um volume de cerca de 28,5 pi.
201. Uma composição de acordo com o Item 200 onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
202. Uma composição de acordo com o Item 200 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
203. Composição de acordo com o Item 200 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
204. Uma composição de acordo com o Item 200 onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
205. Uma composição de acordo com o Item 200
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70/91 onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
206. Uma composição de acordo com o Item 200, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
207. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
208. Uma composição de acordo com o Item 207, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
209. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
210. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é eficaz em atingir um início de ação cedo.
211. Uma composição de acordo com o Item 210, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
212. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
213. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é eficaz na redução
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71/91 de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
214. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 200 a 206, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0106] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 215 a 251, referentes a uma composição para reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco:
215. Uma composição para reduzir a deficiência de leitura associada à doença do olho seco compreendendo cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1perfluorbutil-pentano, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência de leitura em um ser humano com a doença do olho seco quando administrada topicamente duas vezes diariamente, em uma dose única por olho de cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina.
216. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
217. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
218. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
219. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
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220. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
221. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
222. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,05% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de conservante.
| 223 . | Uma composição de | acordo com o | Item | 222, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |
| de 1% (p/p) de | etanol. | |||
| 224 . | Uma composição de | acordo com o | Item | 222, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
225. Uma composição de acordo com o Item 222, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
226. Uma composição de acordo com o Item 222, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
227. Uma composição de acordo com o Item 222, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida
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73/91 em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
228. Uma composição de acordo com o Item 222, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
229. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
230. Uma composição de acordo com o Item 229, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de quatro meses.
231. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
232. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é eficaz em atingir um inicio de ação cedo.
233. Uma composição de acordo com o Item 232, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
234. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
235. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
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236. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 222 a 228, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
237. Uma composição de acordo com o Item 215, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,10% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca de 10 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de conservante.
238. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
239. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
240. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
241. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
242. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
243. Uma composição de acordo com o Item 237, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1
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75/91 perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
244. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
245. Uma composição de acordo com o item 244, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um periodo de tratamento de quatro meses.
246. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
247. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é eficaz em atingir um inicio de ação cedo.
248. Uma composição de acordo com o Item 247, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
249. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
250. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
251. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 237 a 243, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0107] Além disso, a presente invenção compreende os seguintes itens 252 a 288 referentes a uma
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76/91 composição para reduzir o dano na superficie ocular associado à doença do olho seco:
252. Uma composição para reduzir o dano na superficie ocular associado à doença do olho seco compreendendo cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superficie ocular em um ser humano com doença do olho seco quando administrada topicamente duas vezes diariamente, em uma dose única por olho de cerca de 4 a 12 pg de ciclosporina.
253. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
254. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
255. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-
| perfluorbutil-pentano e até cerca | de 1% (p/p) | de | etano | 1. |
| 256. Uma composição de | acordo com | o | Item | 252, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |
| de 0,5% (p/p) de etanol. | ||||
| 257. Uma composição de | acordo com | o | Item | 252, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
258. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida
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77/91 em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
259. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,05% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca de 5 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante.
260. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 1% (p/p) de etanol.
261. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição consiste em ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
262. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 1% (p/p) de etanol.
263. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição compreende adicionalmente até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
264. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
265. Uma composição de acordo com o Item 259, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
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78/91
266. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
267. Uma composição de acordo com o Item 266, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um período de tratamento de quatro meses.
268. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
269. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é eficaz em atingir um início de ação cedo.
270. Uma composição de acordo com o Item 269, onde o dito início de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
271. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
272. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é eficaz na redução de dano na superfície ocular associado ao olho seco.
273. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 259 a 265, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
274. Uma composição de acordo com o Item 252, onde a dita concentração de ciclosporina é cerca de 0,10% (p/v) de ciclosporina e a dita dose única por olho é cerca
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79/91 de 10 pg de ciclosporina e onde a dita composição está substancialmente isenta de água e está substancialmente isenta de um conservante.
| 275 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 274, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |||
| de 1% (p/p) de | etanol. | |||||
| 276 . | Uma composição | de | acordo | com o | Item | 274, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 1% (p/p) de etanol.
277. Uma composição de acordo com o Item 274, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99% (p/p) de 1-
| perfluorbutil-pentano e até cerca | de 1% (p/p) | de | etano | 1. |
| 278. Uma composição de | acordo com | o | Item | 274, |
| onde a dita composição compreende | adicionalmente | até | cerca | |
| de 0,5% (p/p) de etanol. | ||||
| 27 9. Uma composição de | acordo com | o | item | 274, |
onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de cerca de 99,5% (p/p) de 1-perfluorbutilpentano e cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
280. Uma composição de acordo com o Item 274, onde a dita composição consiste na ciclosporina dissolvida em uma solução de pelo menos cerca de 99,5% (p/p) de 1perfluorbutil-pentano e até cerca de 0,5% (p/p) de etanol.
281. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea.
282. Uma composição de acordo com o Item 281, onde a redução na coloração da córnea é atingida durante um
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80/91 período de tratamento de quatro meses.
283. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é eficaz na redução da coloração da córnea central e/ou qualquer uma ou uma combinação de coloração da córnea inferior, superior, nasal ou temporal.
284. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é eficaz em atingir um inicio de ação cedo.
285. Uma composição de acordo com o Item 284, onde o dito inicio de ação cedo é medido por redução na coloração da córnea e da conjuntiva e é atingido em torno de 2 a 4 semanas.
286. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é eficaz na redução da deficiência visual associada à doença do olho seco.
287. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é eficaz na redução do dano na superfície ocular associado ao olho seco.
288. Uma composição de acordo com quaisquer dos itens 274 a 280, onde a dita composição é segura, bem tolerada e confortável para o olho do ser humano.
[0108] A invenção compreende adicionalmente também os seguintes itens 289 a 303, referentes a:
289. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma única dose por olho é cerca de 4 a 12 pg.
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290. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dano na superficie ocular em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
291. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de deficiência de leitura em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano.
292. A composição farmacêutica para o uso de acordo com o item 291, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
293. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-292, onde a dose administrada diária total por olho é menos do que cerca de 28 pg.
294. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-293, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg.
295. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-294, onde a dose da composição é administrada como uma única gota a um olho de um paciente.
296. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-295, onde
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82/91 a doença do olho seco é a doença do olho seco moderada a grave e, opcionalmente, onde o paciente não é responsive ao tratamento com as lágrimas artificiais.
297. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-296, onde a composição compreende até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
298. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-297, onde a composição consiste essencialmente em cerca de 0,05 % ou 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano, e opcionalmente cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
299. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens precedentes 289-298, onde a composição é administrada duas vezes por dia.
300. Um kit compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens 289 a 299, onde o kit compreende um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ de volume da composição por gota.
301. O kit de acordo com o item 300, onde o recipiente e/ou o ministrador de gotas é fabricado a partir de um material termoplástico, preferivelmente selecionado de polietileno ou polipropileno.
| 302 . | 0 kit | de | acordo com o item | 301, | onde o |
| recipiente é | fabricado | de polipropileno | e | onde o | |
| ministrador de | gotas | é | fabricado de um | polietileno | |
| selecionado a | partir | de | polietileno de baixa | ou alta | |
| densidade. |
303. O kit de acordo com qualquer um dos itens
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300-302, onde a razão do volume da composição farmacêutica no recipiente para o volume total do recipiente está entre 0,4 a 0,7, ou onde a razão do volume do espaço vazio do recipiente para o volume da composição farmacêutica está entre 0,5 a 1,5.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0109] A Figura 1 representa o programa de estudo incluindo a triagem e uma fase inserção de 2 semanas (os pacientes foram providos com colírios lubrificantes), seguidas por uma fase de tratamento de 4 meses.
[0110] A Figura 2 demonstra a Coloração com Fluoresceina da Córnea (a Escala do National Eye Institute (NEI)) de pacientes que sofrem da doença do olho seco moderada a grave tratados com a) uma solução de ciclosporina a 0,05 % (p/v) em 1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/v) de etanol (CyclASol a 0,05 %); b) uma solução de ciclosporina a 0,1 % (p/v) em 1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/v) de etanol (Ciclasol a 0,1%); c) Restasis® (compreendendo 0,05 % (p/v) de ciclosporina) e d) o veiculo (1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/p) de etanol) sozinho. É representada a alteração ao longo do tempo da Pontuação Total da Coloração com Fluoresceina da Córnea (Escala do NEI) em comparação com as pontuações de base obtidas antes do inicio do tratamento (VI, dia 1) para as visitas V2 (2 semanas de acompanhamento), V3 (4 semanas de acompanhamento), V4 (12 semanas de acompanhamento) e V5 (16 semanas de acompanhamento). Observa-se aqui que tanto o CyclASol a 0,05% quanto o CyclASol a 0,1% proporcionam um inicio mais cedo de efeito, bem como uma maior eficácia quando comparados com o comparador de marca aberta
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Restasis®. Isto é surpreendente uma vez que foram administrados aos pacientes volumes menores (10 μΐ) em comparação com o Restasis® (28,5 μΐ) , o que se traduz em uma redução de 30 a 65 % da exposição diária da ciclosporina A, porém, ao mesmo tempo, resultando em uma eficácia ainda maior.
[0111] A Figura 3 apresenta resultados baseados na Coloração com Lissamina Verde da Conjuntiva (Escala de Oxford) após o tratamento de pacientes que sofrem da doença do olho seco moderada a grave com CyclASol a 0,05%, CyclASol a 0,1 %, Restasis® e o veiculo. É representada a alteração da Pontuação Total da Coloração com Lissamina Verde da Conjuntiva (Escala de Oxford) em comparação com a
| linha de base | (VI, dia | 1) para | as | visitas V2 | (2 semanas | de |
| acompanhamento) | , V3 (4 | semanas | de | acompanhamento), V4 | (12 | |
| semanas de | acompanhamento) | e | V5 (16 | semanas | de |
acompanhamento). Observa-se que tanto o CyclASol a 0,05 quanto o CyclASol a 0,1% mostram um inicio mais cedo de efeito, bem como uma maior eficácia quando comparados ao comparador de marca aberto Restasis®. Isso é surpreendente, uma vez que são administrados aos pacientes volumes menores (10 pL) em comparação com o Restasis® (28,5 pi), o que se traduz em uma redução de 30 - 65 % da exposição diária da ciclosporina A aos pacientes, resultando em eficácia ainda maior.
[0112] A Figura 4 demonstra o efeito sobre o tratamento da deficiência de leitura de pacientes que sofrem da doença do olho seco moderada a grave pela administração de CyclASol a 0,05% e CyclASol a 0,1% com base em dados derivados da avaliação da parte de avaliação
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85/91 de leitura do questionário do OSDI (OSDI, índice de Doença da Superfície Ocular), que se refere a uma escala de 0 a 4 (com 0 indicando ausência de problemas de leitura e 4 traduzindo para problemas de leitura mais graves). Na Figura 4, a deficiência de leitura relativa (expressa como uma percentagem %), observada em pacientes tratados com o CyclASol a 0,05% e o CyclASol a 0,1% versus a Linha de Base (VI, dia 1), é comparada com o veículo durante as visitas V2 (2 semanas de seguimento) , V3 (4 semanas de acompanhamento), V4 (12 semanas de acompanhamento) e V5 (16 semanas de acompanhamento). Os valores relativos negativos indicam uma melhora da deficiência de leitura. A comparação demonstra que a capacidade de leitura em pacientes tratados com o CyclASol a 0,05% e o CyclASol a 0,1% foi melhorada, em comparação com o veículo na visita V5 (16 semanas de acompanhamento) , resultando em uma redução na deficiência de leitura de 28 % e 31 %, respectivamente.
[0113] A Figura 5 demonstra Coloração com Fluoresceína da Córnea Central (Escala do National Eye Institute (NEI)) de pacientes que sofrem da doença do olho seco moderada a grave tratados com a) solução de ciclosporina a 0,05 % (p/v) em 1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/v) de etanol (CyclASol a 0,05 %); b) uma solução de ciclosporina a 0,1 % (p/v) em 1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/v) de etanol (CyclASol a 0,1%); c) Restasis® (compreendendo 0,05 % (p/v) de ciclosporina) e d) o veículo (1-perfluorbutil-pentano e 1,0 % (p/p) de etanol) sozinho. É representada a alteração ao longo do tempo da Pontuação da Coloração com Fluoresceína da Córnea Central (Escala do NEI) em comparação com as pontuações de base obtidas antes
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86/91 do início do tratamento (VI, dia 1) para as visitas V2 (2 semanas de acompanhamento), V3 (4 semanas de acompanhamento), V4 (12 semanas de acompanhamento) e V5 (16 semanas de acompanhamento). Observa-se aqui que tanto o CyclASol a 0,05% quanto o CyclASol a 0,1% proporcionam um início mais cedo de efeito, bem como uma maior eficácia quando comparados com o comparador de marca aberta Restasis®. Isto é surpreendente uma vez que foram administrados aos pacientes volumes menores (10 μΐ) em comparação com o Restasis® (28,5 μΐ) , o que se traduz em uma redução de 30 a 65 % da exposição diária da ciclosporina A, porém, ao mesmo tempo, resultando em uma eficácia ainda maior.
[0114] Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção, contudo, não devem ser entendidos como restringindo o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 [0115] Projeto do Estudo Foi conduzido um estudo clínico de Fase 2, multicêntrico, randomizado, duplamente mascarado, controlado com placebo (veículo), com um braço de comparador de marca aberta para avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do CyclASol tópico para o tratamento da doença do olho seco. Este ensaio de verificação da dose em pacientes com os olhos secos moderados a graves que não respondem às lágrimas artificiais foi estabelecido como um estudo controlado com veículo, duplamente mascarado, paralelo, randomizado, com 4 braços, com 2 doses de CyclASol (0,05% e 0,1 %) e um braço de comparador de marca aberta.
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87/91 [0116] O CyclASol é uma solução oftálmica clara de Ciclosporina A dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano. O 1-perfluorbutil-pentano, que é comumente abreviado F4H5, é usado como o veículo. O único outro componente na formulação é o etanol (1,0 % (p/p)) como cossolvente.
[0117] Além do braço de controle de veículo mascarado, um braço de tratamento de marca aberta, consistindo no Restasis®, foi incluído para permitir uma comparação direta dos efeitos do CyclASol e do Restasis®. O Restasis® é uma medicação aprovada para a doença do olho seco, compreendendo 0,05 % de Ciclosporina A, formulada como uma emulsão aquosa.
Plano de estudo
| Braço de estudo | Medicação | No. de Pacientes | Dosagem |
| 1 | CyclASol a 0,05 % | N=51 | uma gota por olho, duas vezes diariamente (BID), por 4 meses |
| 2 | CyclASol a 0,1% | N=51 | |
| 3 | Veículo | N=52 | |
| 4 | Restasis a 0,05 % (comparador de marca aberta) | N=53 |
• CyclASol a 0,05 % = 0,05 % (p/v) de ciclosporina A, dissolvida em 1-perfluorbutilpentano (F4H5) e 1% (p/p) de etanol • CyclASol a 0,1 % = 0,1 % (p/v) de ciclosporina A, dissolvida em 1-perfluorbutilpentano (F4H5) e 1% (p/p) de etanol • Veículo = solução de 1-perfluorbutilpentano (F4H5) e 1% (p/p) de etanol
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População de estudo [0118] No total de 207 pacientes (153 mulheres, 54 homens) com uma história de olho seco relatada pelo paciente em ambos os olhos e preenchendo todos os outros critérios de elegibilidade do estudo foram incluídos, com uma distribuição semelhante de idade e sexo entre os grupos. Os pacientes foram randomizados para receber o tratamento com 0,05% de CyclASol, 0,1% de CyclASol, Veículo ou Restasis® em uma proporção de 1:1:1:1. O estudo consistiu em dois períodos: um período de inserção de 14 dias e um período de tratamento de 112 dias.
[0119] Os pacientes incluídos no estudo tiveram que preencher os seguintes critérios:
(a) Ter pelo menos 18 anos de idade;
(b) Fornecer um consentimento informado por escrito;
(c) Ter uma história de doença do olho seco relatada pelo paciente em ambos os olhos por pelo menos 6 meses antes da Visita 0;
(d) Uso atual (dentro de 30 dias antes da Visita 0) de colírios sem receita médica e/ou com receita médica para os sintomas de olho seco na Visita 0;
(e) Ter uma pontuação de > 40 na escala analógica visual de secura na Visita 0 e na Visita 1;
f) Ter uma pontuação de coloração com fluoresceína da córnea total > 6 (por exemplo, soma de
| inferior, superior | , central, nasal | e | temporal) | de acordo | |
| com a graduação do | NEI | nas Visitas 0 | e | na Visita | 1; |
| (g) Ter | uma | pontuação com | lissamina | verde da | |
| conjuntiva total ( | soma | de temporal | e | nasal) de | > 2, com |
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89/91 base na graduação de Oxford nas Visitas 0 e na Visita 1;
(h) Ter uma pontuação do Teste de Schirmer I entre > 2 mm e d 8 mm nas Visitas 0 e Visita 1;
(i) Ter pelo menos um olho (o mesmo olho) satisfazendo todos os critérios para (f), (g) e (h) acima mencionados;
(j) Ser capaz e disposto a seguir as instruções, incluindo a participação em todas as avaliações e visitas do estudo.
[0120] Os pacientes foram examinados durante o período de tratamento de 112 dias de acordo com o seguinte programa:
| Visita | Dia | Propósito |
| VO | Dia -14 ± 2 | Triagem |
| VI | Dia 1 | Linha de base/Randomização |
| V2 | Dia 15 ± 1 | 2 semanas de acompanhamento |
| V3 | Dia 29 ± 2 | 4 semanas de acompanhamento |
| V4 | Dia 85 ± 3 | 12 semanas de acompanhamento |
| V5 | Dia 113 ± 3 | 16 semanas de acompanhamento/Estudo |
Instruções para Uso [0121] Os pacientes do estudo foram instruídos a instilar uma dose (uma única goticula) em cada olho, duas vezes diariamente (de manhã e à noite antes de dormir).
[0122] O volume de aplicação por dose única (10 pL) de solução de CyclASol a 0,05%, CyclASol 0,1% e veiculo e a quantidade de ingrediente ativo foram significativamente menores em comparação com a dose única administrada de emulsão aquosa (óleo/água) a 0,05 % de Restasis® (28,5 pL, ref. Restasis NDA 21-023, Clinicai
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Pharmacology Biopharmaceutics Review (s)).
| CyclASol, a 0,05% | CyclASol, a 0,1% | Restasis® a 0, 05% | |
| Volume da gota (1 goticula) | 10 μΐ | 10 pl | 28,5 pl |
| Dose única, por olho | 5 pg | 10 pg | 14,25 pg |
| Dose diária (2 x por dia), por olho | 10 pg | 2 0 pg | 28,5 pg |
| Dose relativa ao Restasis® | 35, 1% | 70,2% | 100,0% |
| Redução total na exposição à dose diária | 64,9% | 29,8% | 0,0% |
Análise de estudo [0123] Em cada visita durante o periodo de tratamento de 112 dias, cada paciente foi avaliado em termos de eficácia do tratamento usando testes que incluiram a coloração com fluoresceína da córnea (Graduação do NEI); a coloração da conjuntiva (Lissamina, graduação de Oxford), bem como os questionários de avaliação dos sintomas, tais como o questionário do índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI, ref. Schiffman R.M. et ai 2000; 118:615-621) (incluindo a pergunta 6 referente à deficiência de leitura) e a escala analógica visual (VAS) da gravidade da secura.
[0124] Para a coloração da córnea (Sook Chun Y et al., Am J Ophthalmol, maio de 2014; 157(5):1097-102), foram instilados 5 μΐ de solução de fluoresceína de sódio isenta de conservante a 2% no fundo do saco da conjuntiva inferior de cada olho. Para atingir a fluorescência máxima, a coloração com fluoresceína é avaliada somente após aproximadamente 3-5 minutos após a instilação. Foi usado um filtro amarelo Wratten # 12 para aumentar a capacidade de graduar a coloração com fluoresceína.
[0125] A coloração foi graduada com a Escala de
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Gradução do NEI (sistema de graduação do The National Eye Institute), com apenas a cornea sendo graduada. As pontuações da coloração com fluoresceina da córnea foram obtidas para cada uma das regiões inferior, superior central, temporal e nasal da córnea, com base em uma escala de 0-3, onde uma pontuação de 0 significa que nenhuma coloração é observada. O termo pontuação total da coloração com fluoresceina da córnea total (ref. Fig. 2) refere-se a uma soma das pontuações das regiões inferior, superior, central, temporal e nasal da córnea.
[0126] A Coloração com Lissamina Verde da Conjuntiva (Bron A.J. et al, Cornea. 2003; 22:640-650) foi conduzida por instilação de 10 μΐ de solução de lissamina verde no fundo do saco da conjuntiva inferior de um paciente. Após aguardar por aproximadamente 30 segundos, a coloração foi avaliada. O paciente foi instruído a piscar várias vezes para distribuir a lissamina verde. A coloração foi graduada com a Escala de Graduação de Oxford. Aqui, a coloração com lissamina é representada por pontos pontilhados em uma série de painéis (A-E). A coloração varia de 0-5 para cada painel e 0-10 para a conjuntiva interpalpebral total exposta. Ambas as regiões nasal e temporal foram graduadas separadamente. Uma pontuação de 0 significando que não há coloração. As pontuações da coloração com lissamina verde da conjuntiva totais foram obtidas, referentes à soma das pontuações de ambas as regiões temporal e nasal da conjuntiva.
Claims (15)
1. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento tópico da doença do olho seco em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
2. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dano na superfície ocular em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano e onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
3. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de deficiência de leitura em um paciente que sofre da doença do olho seco, onde a composição compreende cerca de 0,05 a 0,1 % (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutil-pentano, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 4 a 12 pg.
4. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, onde o paciente é um paciente humano.
5. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a dose administrada diária total por olho é menos do que cerca de 2 8 pg.
6. A composição farmacêutica para o uso de acordo
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2/3 com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a quantidade de ciclosporina administrada em uma dose única por olho é cerca de 5 pg ou cerca de 10 pg.
7. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a dose da composição é administrada como uma única gota a um olho de um paciente.
8. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a doença do olho seco é a doença do olho seco moderada a grave e, opcionalmente, onde o paciente não é responsivo ao tratamento com as lágrimas artificiais.
9. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a composição compreende até cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
10. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a composição consiste essencialmente em cerca de 0,05 % ou 0,1% (p/v) de ciclosporina dissolvida em 1-perfluorbutilpentano e, opcionalmente, cerca de 1,0 % (p/p) de etanol.
11. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a composição é administrada duas vezes por dia.
12. Um kit compreendendo uma composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, onde o kit compreende um recipiente para conter a composição farmacêutica e um ministrador de gotas adaptado para administrar cerca de 8 a 12 μΐ de volume da composição por gota.
13. O kit de acordo com a reivindicação 12, onde
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3/3 o recipiente e/ou o ministrador de gotas é fabricado a
selecionado de polietileno ou polipropileno.
14. 0 kit de acordo com a reivindicação 13, onde o recipiente é fabricado de polipropileno e onde o
selecionado a partir de polietileno de baixa ou alta densidade.
15. 0 kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-14, onde a razão do volume da composição farmacêutica no recipiente para o volume total do recipiente está entre 0,4 a 0,7, ou onde a razão do volume do espaço vazio do recipiente para o volume da composição farmacêutica está entre 0,5 a 1,5.
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