KR20190100283A - 건성 안 질환 치료용 안구 조성물 - Google Patents

건성 안 질환 치료용 안구 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 건성 안 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물과, 이의 투여량 및 이의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 조성물을 포함하는 키트를 또한 제공한다.

Description

건성 안 질환 치료용 안구 조성물
설명
발명의 배경
건조 각막 질환 또는 기능이상 눈물 증후군으로도 알려진 건성 각막점막염은 오늘날 눈물 막 및 안구 표면의 다기능 장애로 이해되며, 이로 인하여, 시각 장애, 눈물 막 불안정성에 의한 안구 표면 손상의 원인된다. 안구 건조의 유병률은 질병을 정의하는 데 사용된 기준에 따라 상당히 다른데, 미국에서는 50 세 이상의 여성 320 만명과 남성 170 만명이 건성 안 질환을 앓고 있는 것으로 추산되며, 2030 년까지 이를 앓는 환자 수가 40 % 증가 할 것으로 예측된다.
건성 안 질환에 대한 약리학적 치료 옵션은 사이클로스포린 (cyclosporine)이다. 사이클로스포린은 미국에서 적어도 안과용 유제(o/w) 형태로 승인된 약으로 이용가능하다(Restasis®). 이 제품은 건성각결막염(keratoconjunctivis sicca)과 관련된 안구염증으로 인해 눈물 생성이 억제된것으로 추정되는 환자의 눈물 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.
WO2011/073134 A1는 사이클로스포린과 환자의 눈에 투여될 수 있는 액체 비히클로서 세미플루오르화된 알칸을 포함하는 용액 형태의 약학 조성물을 개시하며, 건성각결막염의 치료를 위하여, 공용매로써 에탄올 존재하에서 세미플로오르화된 알칸 1-퍼플로오르부틸-펜탄 (F4H5) 안에 사이클로스포린을 포함하는 본 조성물을 개시한다. 그러나, WO2011/073134 A1은 건성 안 질환, 특히 중등도에서 중증 건성 안 질환 및 관련 상태의 치료를 위한 투약 및 처방 요법에 대해서는 기술하지 않았다.
Gehlsen et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2015, Vol. 56, 319)는 실험적 건성 안 질환의 마우스 모델에서 국소 치료를 위한 운반체로서 SFA (F4H5)에서 CsA의 사용을 시험하기 위한 연구를 기술하고 있다. Gehlsen et al은 이 연구에서 유도된 실험적인 건성 안 질환에 하루 3x (5 μL/눈)으로 국소 요법을 수행했다. Gehlsen et al은 그러나, 사람 대상, 특히 중등도 내지 중증의 건성 안 질환 및 관련 상태의 대상에서 건성 안 질환의 치료를 위한 치료법 또는 투약 요법을 개시하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 건성 안 질환, 특히 중등도 내지 중증 건성 안 질환의 치료에 사용하기 위하여, 사이클로스포린 및 1-퍼플로오르부틸-펜탄을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 다음의 설명, 실시예 및 청구항에 기초하여 명백해질 것이다.
발명의 요약
제 1 측면에서, 본 발명은 건성 안 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 안구 표면 손상 치료에 이용되는 약학 조성물, 및/또는 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 읽기 장애 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 바람직하게는 이때 상기 약학 조성물은 한 쪽 눈에 단일 투여량에서 약 4 내지 12 μg의 양의 사이클로스포린을 제공하도록 국소적으로 투여된다. 특히, 상기 대상은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 가지고 있을 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 이러한 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공하고, 이때 상기 키트는 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기 및 한번의 점적(drop)에 약 8 내지 12 μl 용적의 상기 조성물을 투여하도록 채택된 점적 분배기를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 제 1 측면에서, 건성 안 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
건성 안 질환 (DED로 또한 축약되며, 건성각결막염, 기능이상 눈물 증후군 또는 건성 안 증후군으로도 또한 알려짐)은 불편함, 시각 장애, 눈물 막 불안정증의 증상을 유발하고, 안구 표면의 손상 가능성을 만드는 복합 질환이다. 이 질환은 눈물 막의 삼투압 증가 및 안구 표면의 염증을 동반할 수 있다. 건성각결막염을 가진 환자는 눈물 고장성(hyperosmolarity), 눈물 막 불안정성 또는 눈물 막의 지질 층 조성물에 이상중 임의의 하나, 또는 이의 조합을 경험할 수 있다.
각막 결막염 또는 건성 안 질환 (Dry eye disease, DED)의 두 가지 주요 범주는 수분-결핍 DED 및 증발성 DED으로 현재 구별된다. DED의 수분-결핍 형태의 부류에서는 두 가지 주요 아형으로 차별화된다: 쇼그렌(
Figure pct00001
)과 비-쇼그랜(
Figure pct00002
).
쇼그렌 증후군 환자는 눈물샘이 활성화된 T 세포에 침입하는 자가면역 질환으로 고통받고 있으며, 이는 건성 안 질환 뿐만 아니라 구강 건조 상태로 이어질 수 있다. 쇼그렌 증후군은 전신성 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염과 같은 다른 자가 면역 질환의 주요 질환이거나 결과일 수 있다. 수분-부족 DED를 앓고 있는 비-쇼그렌 환자는 보통 눈물샘 기능 부전, 눈물샘 폐쇄 또는 반사 분비가 있다.
두 번째 주요 클래스인 증발식 건성 안 질환은 또한 다소 이질적이며 다양한 근본 원인의 결과로 발전할 수 있다. 주요 원인 중 하나는 마이봄 선(meibomian gland) 질환 또는 기능이상, 눈꺼풀 구김 장애, 눈을 깜박 거리는 장애 (파킨슨 병에서와 같이) 또는 안구 표면 장애 (알레르기 성 결막염에서와 같이)이다.
건성 안 질환의 증상은 다음중 임의의 하나 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 눈의 건조, 가려움, 거칠거나 모래가 있는 느낌; 이물감; 통증 또는 아픔; 찌르는듯 또는 타는 듯; 가려움; 깜박임 증가; 눈 피로; 광공포증; 흐릿한 시야; 충혈; 점액 배출; 콘택트렌즈 과민증; 그리고 과도한 반사적 눈물흘림. 건성 안 질환을 앓고 있는 모든 환자가 이 모든 증상을 동시에 나타낼 수 있는 것은 아니다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 "건성 안 질환"은 개별적으로 아형 또는 카테고리의 임의의 하나 또는 조합, 또는 본원에 기재된 바와 같은 근본 원인을 지칭할 수 있고, 건성 안 질환의 증상이나 측면 또는 병태 생리학적 결과가 다루어질 수 있다.
사이클로스포린은 건성 안 질환의 약리학적 치료 옵션이며, 미국에서는 0.05 % 안구 에멀션(o/w) 형태(Restasis®)의 처방약으로 이용될 수 있다. 이 제품은 건성각결막염(keratoconjunctivis sicca)과 관련된 안구염증으로 인해 눈물 생성이 억제된 것으로 추정되는 환자의 눈물 생성을 증가시키는 것으로 나타났다. Restasis®는 하루에 두 번 약 12 시간 간격으로 각 안구에 투여된다. 단일 바이알에 포장되어 있다. (Prescribing Information, Restasis®).
사이클로스포린 (동의어로 사이클로스포린 A, CsA, 또는 시클로스포린 포함)은 실험식 C62H111N11O12 및 분자량 1202.61의 11개 아미노산을 포함하는 사이클릭 비-리보솜 펩티드다. 이것은 후-알레르기 장기 이식에서 환자의 면역계의 활동을 감소시키고, 장기 거부 반응의 위험을 줄이기 위해 널리 사용되는 면역억제제이다. 사이클로스포린은 일반적으로 무색 또는 백색 분말로서 제공된다. 사이클로스포린은 면역생성능력이 있는(immunocompetent) 림프구, 특히 T-림프구의 시토졸 단백질인 시클로필린 (면역 필린)에 결합하는 것으로 생각된다. 사이클로스포린과 시클로필린의 복합체는 정상적인 환경에서 인터루킨 2의 전사를 활성화시키는 칼시뉴린 (calcineurin)을 억제한다. 또한 림포카인 생산과 인터루킨 방출을 억제하여 작동체(effector) T 세포의 기능을 감소시킨다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 사이클로스포린, 화합물 1-퍼플로오르부틸-펜탄의 액체 비히클을 이용한다. 1-퍼플로오르부틸-펜탄은 화학식 F(CF2)4(CH2)5H의 세미플로오르화된 알칸이다. 이는 불활성, 물-불용성 액체이며, 25 ℃에서 밀도는 1.284 g/cm3 이고, 20 ℃에서 굴절지수는 1.3204이다. 이 화합물의 대체 명명법에는 F4H5를 포함하는데, 이때 F는 4개 탄소 원자를 포함하는 선형 퍼플로리네이트화된 알칸 세그먼트이며, 이때 H는 5개 탄소 원자의 선형의, 비-플루오린화된 알칸 탄화수소 세그먼트를 나타낸다. 바람직하게는, 1-퍼플로오르부틸-펜탄은 실질적으로 물이 없다
한 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 최종 약학 조성물 (최종 투약형)의 총 중량에 근거하여, 적어도 약 97 % (w/w) 또는 더 바람직하게는, 적어도 약 98 % (w/w), 또는 적어도 약 99 % (w/w)의 1-퍼플로오르부틸-펜탄의 본 발명의 임의의 바람직한 농도를 특징으로 하는 사이클로스포린을 포함하거나, 또는 이로 구성될 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 본원에서 정의된 바의 양 또는 농도의 사이클로스포린에 추가하여, 최종 조성물의 청 중량에 근거하여, 약 95.0 내지 약 99.99 % (w/w), 또는 약 96.0 내지 약 99.99 % (w/w), 또는 약 98.0 내지 99.99% (w/w), 또는 약 99.999 내지 약 99.9999 % (w/w)의 1-퍼플로오르부틸-펜탄으로 구성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 임의선택적으로 2-퍼플로오르부틸-펜탄을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 추가하여, 임의선택적으로 최소량에서 최대 2 % (w/w), 또는 최대 1 % (w/w), 또는 가장 바람직하게는, 최대 0.5 % (w/w)의 2-퍼플로오르부틸-펜탄을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 약학 조성물에서 사이클로스포린의 농도 범위는 상기 조성물의 약 0.05 내지 0.1 % (w/v)이다. 바람직하게는, 상기 조성물에서 사이클로스포린의 농도는 약 0.05% (w/v) 또는 약 0.1 % (w/v)이다.
다른 언급이 없는 한, 용어 "% (w/v)"는 상기 조성물 총 용적과 관련되고, 성분의 중량 비율의 양 ('w'는 중량을, 'v'는 용적을 나타냄)을 나타낸다. 예를 들면, 0.05 % (w/v)은 상기 조성물 1 mL에서 0.5 mg의 성분으로, 그리고 0.1 % (w/v)는 상기 조성물 1 mL에서 1.0 mg의 성분에 상응하는 것으로 이해될 것이다. 다른 언급이 없는 한, 용어 "% (w/w)"는 상기 조성물 총 용적과 관련되고, 성분의 중량 비율의 양('w'는 중량을 나타냄)을 나타낸다.
본원에서 이용된, 또는 매개변수, 예를 들면, 상기 조성물에 용해된 사이클로스포린의 농도, 또는 상기 조성물의 단일 약량에서 특징화된 사이클로스포린의 양과 관련하여 사용된 용어 '약(about)'이란 당해 분야 및 분야에서 공지된 표준 기술 및 장비를 사용하여 이들 파라미터를 측정 또는 결정할 때, 정의된 정확한 값 뿐만 아니라 일반적으로 관찰되는 변동 정도 범위 내에 있는 임의의 값을 포함한다.
건성 안 질환의 국소 치료를 위해 투여된 사이클로스포린의 양에 있어서, 상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 한 쪽 눈에 있어서 단일 투여당 약 4 내지 12 μg의 사이클로스포린이다. 또다른 구체예에서, 한 쪽 눈에 국소적으로 투여된 단일 투여량은 약 5 내지 10 μg, 또는 더 바람직하게는, 약 5 μg 또는 약 10 μg일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 한 쪽 눈에 투여되는 사이클로스포린의 총 일일 투여량은 일일 약 8 내지 24 μg, 또는 더 바람직하게는, 일일 약 10 내지 20 μg, 또는 더더욱 바람직하게는, 일일 약 10 μg 또는 20 μg이다.
건성 안 질환 치료에 대한 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.05 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 5 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
건성 안 질환 치료에 대한 본 발명의 바람직한 추가 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 10 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
여전히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 임의의 구체예에서 기술된 바와 같은 용도의 약학 조성물이 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 28 μg 미만이다. 바람직하게는, 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 24 μg을 초과하지 않는다. 더더욱 바람직하게는, 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 20 μg, 또는 약 10 μg을 초과하지 않는다.
건성 안 질환의 국소 치료를 위한, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린과, 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 사이클로스포린의 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량은 약 8-12 μl의 용적, 바람직하게는 약 10 μl 용적으로 투여된다.
1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 % (w/v) 사이클로스포린과, 그리고 임의선택적으로, 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 건성 안 질환의 국소 치료용 약학 조성물의 사이클로스포린이 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량은 약 8-12 μl 용적, 바람직하게는 약 10 μl 용적으로 투여되는 것도 바람직하다.
1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.1 % (w/v) 사이클로스포린과, 그리고 임의선택적으로, 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 건성 안 질환의 국소 치료용 약학 조성물의 사이클로스포린이 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량은 약 8-12 μl 용적, 바람직하게는 약 10 μl 용적으로 투여되는 것도 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물을, 정의된 투여량으로 건성 안 질환 대상을 치료하면, 처방 용량으로 투여된 비교 대상 제품과 비교하여, 놀랍게도 각막 및 결막 착색 및 환자 설문과 같은 건성 안 질환 지표가 보다 향상된 수준으로 감소되었다(실시예, 도 2-4 참고). 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공받고, 치료받은 대상은 비교측정 사이클로스포린 제품보다 일일 한 쪽 눈은 대략 30-65 %적은 양으로 사이클로스포린에 노출되었다. 치료의 처음 2 ~ 4 주에 초기 치료 효과 개시가 관찰되었다. CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1% (참고 실시예)는 높은 안전성 프로파일, 높은 내약성 및 환자 수용성을 또한 나타내었다.
필요한 투여량의 감소는 치료 목적에 도달하는데 필요한 활성 성분의 양이 적다는 점에서 유리할 수 있다. 이것은 또한 잠재적으로 장기적인 치료가 필요한 환자와 같은 대상에서 사이클로스포린과 관련된 부작용이나 반응을 줄이는데 유익할 수 있다.
건성 안 질환을 갖는 대상을 상기 본 발명에 따른 약학 조성물로, 명시된 투여량으로 치료하면, 전체 악영향 (또한 부작용이라고도 함)의 감소 뿐만 아니라, 눈의 악영향, 즉, 눈 자극, 흐릿한 시야, 결막 출혈, 결막염의 감소 및 주입 부위 통증 감소, 구체적으로 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션 (Restasis)과 비교하였을 때, 눈 자극, 흐릿한 시야 감소, 주입 부위 통증 감소를 얻는다는 것이 밝혀졌다. 부작용 발생 감소, 특히 상기에서 기술된 안구 부작용 감소와 함께, 상기 약학 조성물은 인간의 눈에 안정적이며, 잘 용인되고, 편안하여, 본원에서 기술된 바와 같은 치료 방법에 용도로 적합하다.
본원에서 정의된 상기 약학 조성물은 건성 안 질환이 있는 대상 치료에 바람직할 뿐만 아니라, 이와 연합된 특정 상태, 및 특히 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 가진 대상에 사용하기에도 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 읽기 장애(reading impairment) 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 %(w/v)의 사이클로스포린을 포함한다. 치료는 건성 안 질환을 앓고 있고 읽기에 어려움을 겪는 대상의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하는 것을 포함한다.
건성 안 질환을 앓고 있는 대상은 흐려짐, 통증, 자극 또는 중심 각막에 각막 표면 손상과 같은 개별적으로 또는 집합적으로 증상을 경험할 수 있으며, 시각적 수행 및 예민함이 필수적일 수 있는 기능적 업무에서 대상의 수행에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 시각 장애 또는 어려움에 기여할 수 있다. 특히, 건성 안 질환을 앓고 있는 대상은 개별적으로 또는 집합적으로 시력이 좋지 않거나 눈의 편안함에 원인을 제공할 수 있는 증상을 경험할 수 있는데, 이 결과로 읽기의 어려움과 읽는 행위의 전반적인 어려움을 초래한다. 읽기 장애는 읽는 동안, 또는 읽은 업무의 결과로써 눈의 불편함의 증가로 인하거나(예를 들면, 본원에서 언급된 건성 안 질환 증후군중 임의의 하나의 고조된 증상), 및/또는 예를 들면, 읽는 동안 흐려진 시야 또는 깜박임의 높은 빈도로 인하여 눈으로 보거나 또는 글자 인지에 곤란함에 의한 것일 수도 있다.
읽기 장애를 갖는 건성 안 질환 환자는 읽기와 관련하여 OSDI 질의에서 적어도 약 1.0 또는 이보다 큰 점수를 받을 수 있다. OSDI 설문지의 질문 6은 읽기 능력 측면에서 평가에 앞서 일주일전 피험자 문제를 평가하는데, 점수는 0점에서 4점까지로 평가된다(0 전혀 없음, 1 가끔, 2 시간의 절반, 3 대부분의 시간, 그리고 4 모든 시간내도록). 읽기 장애는 또한 표준 문서의 환자의 읽기 속도 또는 정밀도(가령, 속으로 읽거나 또는 소리내어 읽거나)와 같은 매개 변수로 평가할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 건성 안 질환을 읽는 대상의 읽기 장애 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 %(w/v)의 사이클로스포린과 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w)의 에탄올을 포함하고; 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg이다.
추가 바람직한 구체예에서, 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 읽기 장애 치료에 이러한 약학 조성물이 이용될 수 있는데, 바람직하게는 이때 상기 조성물은 일일 2회 투여되고, 또는 이때 일일 투여되는 총 투여량은 한 쪽 눈에 약 28 μg 미만, 또는 바람직하게는, 이때 일일 투여되는 투여량은 약 24 μg을 초과하지 않는다. 더더욱 바람직하게는, 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 20 μg 미만, 또는 약 10 μg이만이다.
또다른 구체예에서, 건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 읽기 장애 치료에 이용되는 한 쪽 눈에 국소적으로 투여된 단일 투여량은 약 5 내지 10 μg, 또는 더 바람직하게는, 약 5 μg 또는 약 10 μg일 수 있다.
건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 읽기 장애 치료에 있어서 본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.05 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 5 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 읽기 장애 치료에 있어서 본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 10 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
읽기 장애는 일상 생활과 읽는 기능이 중요한 역할을 하는 직장의 많은 업무에서 어려움을 야기할 수 있고, 작업 생산성 및 수행능 저하를 초래할 수 있다. 본 발명의 조성물을 이용하여 바람직하게는 중등도 내지 심각한 범주의 건성 안 질환을 앓고 있는 환자의 국소 안구 치료는 읽기 장애에서 점수의 개선(OSDI 점수, 도 4 참고)을 유도할 수 있다는 것이 기대이상으로 밝혀졌다.
특히, 본원에서 기술된 바와 같은 양 및 투여 방법으로 약학 조성물의 국소 투여를 통하여 건성 안 질환(중등도 내지 심각한)을 앓고 있는 환자의 읽기 장애의 치료는 읽기 장애 점수 (이를 테면 OSDI)가 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30% 감소를 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
또다른 측면에서, 본 발명은 건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 각막 및/또는 결막 손상으로부터 선택된 안구 표면 손상 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
각막 및 관련 조직의 손상은 건성 안 질환 환자, 특히 중등도 또는 중증의 건성 안 질환 환자에게 만연하다. 지질, 수성 및 점액 층을 갖는 눈물 막은 일반적으로 각막 조직 및 각막 상피에 보호 장벽을 제공하고, 습윤 기능을 가지며, 즉 건조/건조를 방지한다. 이것은 각막 상피 세포에 산소와 영양소를 공급하고, 잠재적인 병원균, 잔해 및 폐기물을 제거하기 위한 도관 역할을 한다. 건성 안 질환 환자에서 눈물 막은 전형적으로 불안정하거나 파괴되고 (예를 들면, 수분 분비가 감소되거나 눈물 막의 증발이 증가하거나, 점액 또는 지질의 분비가 감소된 결과), 결과적으로, 각막 조직 및 결막이 덜 보호되고 취약해질 수 있고 및/또는 손상 및 악화되기 쉽다.
안구 표면 손상 심각성 (예를 들어, 각막 상피의 점막 파열 또는 구형 결막의 표면 파괴를 특징으로 할 수 있음)은 각막 및 결막 착색 측정법으로 평가할 수고, 예를 들면, 형광 안료 염색 (NEI 스케일) 및 리사민 그린 염색 (옥스포드 스케일)을 사용하여, 이들은 특히 죽거나 손상된 각막 및 결막 세포를 부각시키고 얼룩지게 한다. 구체적으로, 중앙 각막 형광 착색 (NEI 스케일)은 중앙 각막 지역(각막의 하측, 상측, 비측 및 측두 영역을 포함하는 주변 각막 영역과 비교하였을 때)은 시각 기능 손상에 영향을 미치는 안구 표면 손상을 반영한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "각막 착색" 또는 "전체 각막 착색"이라는 용어는 선택적으로 각막의 염색에 적합하거나 적합한 형광 염료에 대한 언급과 함께 선택적으로 각막 염색의 모든 영역, 가령, 각막의 하측, 상측, 중앙, 측두 및 비측 영역에 대해 관찰된 착색을 의미한다. 착색에 이용되는 염료, 가령, 플루오레세인과 함께 임의선택적으로 이용된 용어 '중앙 각막 착색' 또는 이와 유사한 것 (가령, 특정 각막 영역 프레페이싱(prefacing))은 특정 해부학적 영역에서만 관찰되는 염색을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 플루오레세인 또는 각막의 착색에 적합한 또는 채택된 염료의 언급과 함께 임의선택적으로 용어 '결막 착색' 또는 '전체 결막 착색'은 결막염의 모든 부위, 가령, 결막염의 측두 및 비강 영역에 대하여 전체적으로 관찰되는 착색을 의미한다. 특정 결막 영역 (예를 들어, 비강 결막 염색)을 특정하는 용어가 사용되는 경우, 임의로는 리사민 그린과 같은 착색에 사용된 염료의 언급과 관련하여, 이는 상기 영역에서 관찰된 착색을 구체적으로 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 건성 안 질환을 앓는 대상, 바람직하게는 전체 각막 플루오레세인 착색 점수가 적어도 6 또는 그 이상(≥ 6)을 갖는 전술한 대상에서 안구 표면 손상, 이를 테면 각막 손상 및/또는 결막 손상을 치료하는데 이용될 수 있는데, 상기 점수는 NEI 등급 척도 0-3에 근거하여 각막의 하측, 상측, 중앙, 비강 및 측두 영역에서 얻은 점수의 합계다. 또다른 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 건성 안 질환을 앓는 대상, 바람직하게는 중앙 각막 플루오레세인 착색 점수가 적어도 1 또는 그 이상(≥ 1)을 갖는 전술한 대상에서 안구 표면 손상, 이를 테면 각막 손상 및/또는 결막 손상을 치료하는데 이용될 수 있다. 또다른 구체예에서, 전술한 대상은 또한 Oxford 스케일에 근거하여, 적어도 2 또는 그 이상 (가령 ≥ 2)의 총 리사민 그린 결막 착색 점수 (측두 및 비강 영역의 합)를 가질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 건성 안 질환을 앓는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 %(w/v)의 사이클로스포린과 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w)의 에탄올을 포함하고; 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg이다. 특정 구체예에서, 이러한 용도는 각막 손상 치료용도일 수 있다.
추가 바람직한 구체예에서, 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 안구 표면 손상 치료에 이러한 약학 조성물이 이용될 수 있는데, 바람직하게는 이때 상기 조성물은 일일 2회 투여되고, 또는 이때 일일 투여되는 총 투여량은 한 쪽 눈에 약 28 μg 미만, 또는 이때 바람직하게는 일일 투여되는 투여량은 약 24 μg을 초과하지 않는다. 더더욱 바람직하게는, 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 20 μg 미만, 또는 약 10 μg이만이다.
또다른 구체예에서, 안구 표면 손상 치료에 이용되는 한 쪽 눈에 국소적으로 투여된 단일 투여량은 약 5 내지 10 μg, 또는 더 바람직하게는, 약 5 μg 또는 약 10 μg일 수 있다. 또다른 구체예에서, 안구 표면 손상 치료에 이용되는 한 쪽 눈에 국소적으로 투여된 단일 투여량은 약 5 내지 10 μg, 또는 더 바람직하게는, 약 5 μg 또는 약 10 μg일 수 있고, 이때 상기 안구 표면 손상은 각막 손상이다.
건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 있어서 본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.05 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 5 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 있어서 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는 약학 조성물의 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 10 μg의 사이클로스포린이 투여된다.
특히, 본 발명에 따라 정의되고, 투여된 조성물로 치료를 받은 환자에서 관찰하였을 때, 치료 전 대상에서 관찰된 것과 비교하였을 때, 각막 및 결막 착색이 뚜렷하게 감소된 것으로 증명된 바와 같이, 안구 표면 손상 이를 테면 각막 또는 결막 손상은 효과적으로 치료되고, 감소된다(참조 도면 2 및 3). 더욱이, 비교측정 제품 및 비히클과 비교하였을 때, 각막 손상의 치료에서 조기 효과 개시가 관찰되었는데, 가령, 치료 2 내지 4주 이내에 이미 효과가 관찰되었다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 바와 같이 상기 약학 조성물 및 이의 투여량은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 갖는 대상의 치료에 유용할 수 있으며, 임의선택적으로 이때 상기 대상은 인공 눈물을 이용한 치료에서 무반응적이다.
피험자 또는 환자의 건성 안 질환의 중증도는 하나 이상의 표준 검사 또는 표준 검사의 조합을 사용하여 분류하고 등급화할 수 있다. 예를 들면, 건성 안 질환의 중증도는 설문지, 이를 테면 건성 안 질환과 연합된 안구 자극의 증상 및 일일 활동 및 생활에서 이들의 영향에 중점된 12-항목의 질문으로된안구 표면 질환 색인 (OSDI) 설문지에 근거하여 안구 증상의 환자 인지 및 시력에서 이의 영향의 평가에 근거하는 테스트를 이용하여 결정될 수 있고, 또는 건성 안 증상 시각적 아날로그 스케일 (VAS)에 근거하여 결정될 수 있는데, 여기에서 대상은 안구 건조로 인한 불편한 수준 및 건성 안 증상의 중증도에 대해 건조, 끈적 거리는 느낌, 타는듯/찌르는 듯한 느낌, 이물감, 가려움증, 흐릿한 시력, 빛에 대한 민감성, 통증, 뿐만 아니라 건조 발생 빈도을 나타내기 위하여 수평선에 수직 마킹을 하여 이들의 안구 증상(양쪽 눈 동시)을 등급화시키는 요청을 받는다 (0은 "건조가 없음"에 상응하며, 100%는 "최대 건조"에 상응함).
건성 안 질환은 객관적 임상적 측정의 임의의 조합, 이를 테면 Schirmer 테스트 유형 1, 각막 및 결막의 플루오레세인 착색 및/또는 리사민 그린 착색, 그리고 눈물 양 측정으로써 눈물-막 파열 시간 (TBUT)을 이용하여 평가 및 결정될 수 있다.
본 발명의 내용 안에서, 건성 안 질환의 중증도를 결정하는 이들 측정치 중 임의의 하나 또는 이들의 조합이 적용될 수 있음이 이해된다.
바람직하게는, 중등도 내지 심각한 건성 안을 가진 대상 또는 환자는 본원에서 정의된 조성물로 치료를 받기 전, 다음중 적어도 하나 또는 이의 조합을 가질 수 있다: NEI 등급화에 따른 총 각막 플루오레세인 착색 점수 ≥ 6 (가령, 하측, 상측, 중앙, 비강 및 측두 각막 영역 점수의 총합이 6이거나 또는 그 이상); 건조 시각적 스케일 (VAS)에서 증상을 보이거나(가령, 점수 ≥ 40 (40이거나 또는 그 이상); 또는 안구 표면 질환 색인 (OSDI))에서 점수 ≥20; 또는 Schirmer 테스트 I 점수 8 mm 내지 ≥ 2 mm (가령, 2 mm이거나 또는 그 이상이지만, 8 mm이거나 또는 그 미만임);
추가 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 인공 눈물을 이용한 치료에 무반응성인 건성 안 질환 대상의 치료에 또한 이용될 수 있다.
윤활성 안약 또는 눈물 대용품으로도 알려진 인공 눈물은 안구 건성 안 질환의 증상을 완화하고 치료하는데 사용되며, 처방전 없이 정상적으로 카운터 (OTC)에서 구할 수 있다. 이들은 일반적으로 용액 형태의 수성-기반 조성물이지만, 눈에 수분을 가함으로써 작용하는 젤 또는 연고의 형태이고, 윤활제 (가령, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카르보메틸셀룰로오스 (CMC), 폴리비닐 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 폴리올)를 보통 포함할 수 있고, 그리고 치유를 촉진시키는 첨가제 (예, 히알루론산) 또는 자연 눈물 막의 모방 전해질 조성물 또는 안구 표면상의 조성물의 보유를 촉진시키는 첨가제 (예를 들어, 카보머와 같은 겔화제)를 함유할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 건성 안 질환을 앓는 대상, 특히 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 갖는 대상, 적어도 2 주, 또는 적어도 1 개월, 또는 적어도 약 6 개월 기간 동안 오직 인공 눈물만으로 치료한 이후에도 건성 안 질환 증상 및 관련 상태가 지속되는 대상을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 용도 및 본원에 기술된 임의의 구체예에서 기술된 바와 같이 조성물의 투여량은 대상의 한 쪽 눈에 단일 방울(가령 한방울) 형태로 국소적으로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 방울은 눈의 표면에 투여될 수 있는데, 바람직하게는 국소 투여 또는 주입에 근접가능한 쪽 눈의 임의의 표면 영역 또는 조직, 예를 들면, 각막 또는 결막으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 한 방울은 눈의 표면, 이를 테면 눈의 각막 표면에 직접적으로 주입될 수 있거나, 또는 대안으로 눈의 아래 눈꺼풀을 부드럽게 잡아 당겨서 만들어진 주머니 또는 낭과 같은 공간 안으로 주입될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '눈에 투여' 또는 '한 쪽 눈에' 라는 것은 대상의 개별 눈으로 본 발명에 따른 약학 조성물의 주어진 용량, 가령 단일 투여량의 투여를 말한다. 건성 안 질환 및 본원에서 기술한 바와 같은 건성 안 질환 연합된 상태의 치료는 대상의 한 쪽 눈의 치료에 국한되는 것이 아니라, 건성 안 상태에 의해 영향을 받은 대상의 양쪽 눈 각각에 본 발명에 따른 조성물의 투여와 관련된 요법이 또한 포함됨을 인지해야 한다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 임의의 용도를 위한 상기 약학 조성물은 한 쪽 눈에 한 방울의 투여량으로 하루에 4회 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 한 쪽 눈에 한 방울의 투여량으로 하루에 2회 투여된다. 따라서, 이러한 투여 일정에 따라 양쪽 눈의 치료를 받은 환자는 주어진 치료 기간중 매일 한 쪽 눈에 총 2방울을 제공받게될 것이다.
상기 약학 조성물이 각 눈에 하루에 1회 이상, 예를 들면, 일일 4회, 또는 일일 2회 투여되는 것이 바람직하며, 추가 구체예에서, 상기 조성물의 눈 또는 눈 표면에 국소 투여되는 시격은 적어도 4 시간, 또는 적어도 6 시간, 또는 적어도 12 시간이다.
추가 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 적어도 1 개월 (4 주), 더 바람직하게는 적어도 4 개월 (16 주)의 치료 기간에 걸쳐 투여된다. 또다른 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 건성 안 질환 상태 및 질환의 치료에 사용되는 상기 약학 조성물은 건성 안 질환 증상 및 지표가 지속되는 동안 연속적인 기반으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용도의 상기 약학 조성물은 최대 약 1.0 % (w/w)의 에탄올을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조성물 안에 에탄올의 양과 관련하여 제시되는 매개 변수와 관련하여 사용되는 용어 "최대 약(up to about)" 또는 "최대(up to)"란 0 이상, 그리고 정의된 매개 변수의 최대로 값을 포함한 임의의 값을 나타낸다. 관련 분야에서 알려진 표준 기술 및 장비를 사용하여 이 매개 변수를 측정하거나 결정할 때 관찰되는 변동성을 고려해야 하여, 예를 들면, "최대 약 1.0 % (w/w)의 에탄올"의 양은 에탄올의 1.0 % (w/w)값을 포함한 최대 범위내 임의의 값을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들면, 이를 테면 0.01%, 0.05%, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 % 0.6 %, 0.7, 0.8, 0.9, 0.95 %, 0.99 % (w/w)의 에탄올을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 치료요법적 용도를 위한 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 % 또는 0.1% (w/v) 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 약 1.0 % (w/w)의 에탄올로 필수적으로 구성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이, 상기 조성물은 기본적으로 에탄올이 없으며, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 본원에서 기술된 임의의 구체예에서 기술된 양의 사이클로스포린 만으로 필수적으로 구성된다.
유기 공-용매, 이를 테면 에탄올의 부재는 공-용매 이를 테면 에탄올을 추가적으로 포함하는 3가지 성분 제형과 비교하였을 때, 2가지 성분의 더 단순한 제형의 장점을 제공할 수 있다. 추가 조성물에서 성분 하나를 더 포함한다는 것은 이를 테면 비용, 제작, 취급, 포장 및 환자의 적응성과 같은 인자 측면에서 복잡성을 추가하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본원에서 기술된 용도를 위한 상기 조성물은 바람직하게는 다음을 포함하거나, 또는 다음으로 구성된다:
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 0.5 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.05 내지 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.05 내지 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 0.5 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.05 % (w/v) 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 0.5 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.1 % (w/v) 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/w) 에탄올에 용해된 0.05 % (w/v) 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.05 내지 0.1 % (w/v)의 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.1 % (w/v) 사이클로스포린, 또는
1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 0.05 % (w/v) 사이클로스포린.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 맑은 용액으로 제공되는데, 이때 상기 사이클로스포린은 1-퍼플로오르부틸-펜탄 용액에 완전히 용해되어 있다 (실온 조건에서, 가령, 15 내지 25℃). 에탄올이 포함된 경우, 전술한 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린의 맑은 용액으로 또한 제공된다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 멸균된 형태로 제공된다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 물을 실질적으로 함유하지 않고, 및/또는 방부제가 실질적으로 없다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 조성물 성분과 관련하여 '실질적으로 없는' 또는 대안으로 '필수적으로 없는' 이라는 용어는 미량 이하의 상기 성분의 존재를 의미하고, 미량으로 존재하는 경우, 성분은 조성물에 기술적 기여를 제공하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 물을 실질적으로 함유하지 않고, 및/또는 방부제가 실질적으로 없고, 미생물 성장 억제에 효과적이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 눈의 표면, 이를 테면 각막 및/또는 결막 표면에 신속하고 효과적으로 퍼질 수 있는 놀라운 습윤 및 퍼짐성 거동이 특징적이다. 따라서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물의 비말(방울)이 눈의 표면에 투여되면, 각막 및/또는 결막 표면에 걸쳐 조성물은 신속하게 퍼지게 된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 점적 분배기로부터 투여되는 경우, 약 8-12 μl, 더 바람직하게는 약 9-11 μl, 가장 바람직하게는 약 10 μl의 작은 비말(방울) 형태를 만들게 된다. 이것이 0.05 % 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션(약 28.5 μl의 비말 크기)과 본 발명의 조성물을 구별짓게 한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물은 한 쪽 눈에 단일 투여량에 투여되는 사이클로스포린의 양에 필적할 수 있는 적은 양을 특징으로 하는데, 이를 테면 약 4-12 μg의 사이클로스포린, 바람직하게는 5-10 μg 사이클로스포린이 한 쪽 눈에 단일 투여량에 투여된다. 이것은 0.05 % 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션(약 28.5 μl 크기의 비말)과 본 발명의 조성물을 구별짓게 하고, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물을 이용할 때 일일 총 투여량을 약 30 내지 65 % 감소시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "구성된 (consisting)" 및 관련된 용어 "구성된 (consisting)" 또는 "포함하는 (comprise)"은 해당 용어 앞에 붙어있는 것 이외의 다른 특징이 없음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 약학 조성물 내용에서, 상기 조성물에서 이러한 용어 앞에 있는 것들 이외의 임의의 다른 성분 또는 구성요소가 존재한다면, 본 발명의 목적과 관련하여 기술적 이점 또는 관련성을 부여하지 않는 것과 같은 미량 또는 잔량으로만 존재한다는 것이며, 이를 테면 용어 "본질적으로"또는 "실질적으로"는 이들 용어 (예를 들어, '본질적으로 구성됨')와 함께 사용되는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 기재된 바람직한 건성 안 질환 상태 중 어느 하나와 관련하여 이를 필요로 하는 대상의 치료를 위한 의약 또는 약제의 제조 또는 제조에서의 상기 구체예중 어느 하나에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도는 또한 본 발명의 내용에서 제공된다. 본 발명의 내용 내에서 추가로 제공되는 것은 또한 본원에 기재된 바와 같은 상기 건성 안 질환으로 진단된 환자 및/또는 상기 건성 안 질환 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로써, 이때 상기 방법은 눈에 직접 국소 점적에 의해, 정의된 조성물 중 임의의 하나, 바람직하게는 기재된 투여량 또는 양 중 어느 하나 및/또는 치료를 위한 정의된 기간 중 어느 하나를 통해 국소 투여를 포함할 수 있다.
전술한 치료 방법 및 치료용 조성물은 바람직하게는 건성 안 질환으로 진단 및/또는 고통 받는 사람 대상으로 표적화된다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명 및 상기 기술된 임의의 구체예에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트를 또한 제공하는데, 이때 상기 키트는 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기 및 한번의 점적(drop)에 약 8 내지 12 μl 용적의 상기 조성물을 투여하도록 채택된 점적 분배기를 포함한다.
추가 구체예에서, 상기 점적 분배기는 한 번 점적에 약 10 μl의 상기 조성물을 투여하도록 맞추어졌다.
본원에서 이해된 바와 같이, 상기 점적 분배기는 약학 조성물을 담고 있는 용기에 장착, 고정 또는 연결될 수 있는 디스펜서 또는 도포 수단일 수 있다. 바람직하게는, 상기 점적 분배기는 조성물의 단일 방울의 형태로 단일 투여량을 분배하도록 되어있다. 더 바람직하게는, 상기 점적 분배기는 8-내지 12-μl 용적의 단일 투여량을 분배하도록 맞추어져 있거나, 또는 약 10-μl 용적의 단일 투여량을 분해하도록 맞추어져 있다.
본원에서 이해된 바와 같이, 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기는 바람직하게는 단일 투여량을 담을 수 있는 용적이지만, 그러나 더 바람직하게는 상기 조성물의 다중 투여량 또는 다수의 투여량을 담을 수 있는 용적이다. 본 발명의 구체예에서, 상기 키트의 용기는 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물의 최대 160회 투여량을 담을 수 있다.
상기 용기 및/또는 상기 점적 분배기는 바람직하게는 열가소성 재료 또는 폴리머로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 용기 및/또는 점적 분배기는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌에서 선택된 열가소성 재료로 만들어진다.
하나의 특정 구체예에서, 상기 점적 분배기는 폴리에틸렌 재료, 바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌과 고-밀도 폴리에틸렌에서 선택된 폴리에틸렌 재료로 만들어지며, 더 바람직하게는 고-밀도 폴리에틸렌으로 제작된다. 또다른 구체예에서, 상기 용기는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 재료로 제작되며, 더 바람직하게는 폴리프로필렌으로 제작된다.
여전히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이며, 상기 키트는 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기와 점적시 약 8 내지 12 μl를 투여하도록 맞추어진 점적 분배기를 포함하며, 이때 상기 용기는 폴리프로필렌으로 제작되며, 이때 상기 점적 분배기는 저밀도 폴리에틸렌 및 고-밀도 폴리에틸렌, 바람직하게는 고-밀도 폴리에틸렌에서 선택된 폴리에틸렌으로 제작된다.
바람직하게는, 상기 용기는 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물로 적어도 부분적으로 채워지는 용적 또는 내부 공간을 보유한다. 추가 구체예에서, 용기의 전체 용적에 대하여 용기 안의 약학 조성물의 용적 비율은 0.4 내지 0.7이다. 본원에서 이해된 바와 같이, 상기 용기의 총 용적이란 이해된 바와 같이 상기 용기의 내부 크기에 따라 형성된 내부 전체 용적을 말한다. 상기 용기 안의 약학 조성물 용적은 충전(fill) 용적, 즉, 용기 안에 담여 있는 약학 조성물의 용적을 말한다. 예를 들면, 총 용적 3.0 mL의 용기를 포함하는 키트에서, 상기 용기는 본 발명에 따른 약학 조성물 2.0 mL를 수용하는 것이 바람직하다. 여기에서, 상기 용기의 전체 용적에 대하여 용기 안에 약학 조성물의 용적 비율은 약 0.7일 것이다.
본 발명에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트가 특별히 바람직한데, 이때 상기 키트는 한번 점적시 약 8 내지 12 μl를 투여하도록 맞추어진 점적 분배기에 추가하여, 다음중 임의의 하나를 포함한다:
3.0 mL 용적 용기 안에 채워진 약학 조성물 약 2.0 mL(가령, 약 0.7의 비율); 또는
5.0 mL 용적 용기 안에 채워진 약학 조성물 약 2.0 mL(가령, 약 0.4의 비율); 또는
5.0 mL 용적 용기 안에 채워진 약학 조성물 약 2.5 mL(가령, 약 0.5의 비율); 또는
본 발명에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트 또한 바람직한데, 이때 상기 키트은 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기와 한번의 점적(drop)시 약 8 내지 12 μl 용적의 상기 조성물을 투여하도록 채택된 점적 분배기를 포함하며, 이때 상기 약학 조성물의 용적에 대한 상기 용기 안에 머리 공간에 있는 용적 비율은 0.5 내지 1.5이다. 본원에서 이해된 바와 같이, 용기 안에 머리 공간(또는 머리 공간 용적)이란 상기 약학 조성물 액체가 채워지지 않거나 점유되지 않았지만, 공기 또는 비활성 기체를 품고 있을 수 있는 용기 내부 크기 안에 형성된 용기 내부 공간을 말한다.
예를 들면, 본 발명에 따른 용도의 약학 조성물의 충전 용적 2.5 mL를 담고 있는 용기를 포함하는 키트에 있어서, 상기 용기 안에 이용가능한 머리 공간 용적은 바람직하게는 약 2.5 mL이 되며, 이때 약학 조성물 충전 용적에 대한 머리 공간 비율은 약 1.0이다.
본 발명에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트가 특별히 바람직한데, 이때 상기 키트는 한번 점적시 약 8 내지 12 μl, 또는 바람직하게는 약 10 μl를 투여하도록 맞추어진 점적 분배기에 추가하여, 다음중 임의의 하나를 포함한다:
약 2.0 mL의 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기, 이때 상기 용기는 약 1.0 mL 용적의 머리 공간 (가령, 충전 용적에 대한 머리 공간의 비율은 약 0.5); 또는
약 2.0 mL의 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기, 이때 상기 용기는 약 3.0 mL 용적의 머리 공간 (가령, 충전 용적에 대한 머리 공간의 비율은 약 1.5); 또는
약 2.4 mL의 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기, 이때 상기 용기는 약 2.6 mL 용적의 머리 공간 (가령, 충전 용적에 대한 머리 공간의 비율은 약 1.1); 또는
이들 구체예에 따라 제공된 이러한 키트는 약학 조성물의 저장 및 분배성 (즉, 분배시의 용이함 및 일관성)을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환의 치료 방법에 관한 하기 항목 1 내지 37을 포함한다:
1. 건성 안 질환을 치료하는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 건성 안 치료에 효과적이다.
2. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
3. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
4. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
5. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5 % (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
6. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5 % (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5 % (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
7. 항목 1에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5 % (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5 % (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
8. 건성 안 질환을 치료하는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 건성 안 치료에 효과적이다.
9. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
10. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
11. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
12. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5 % (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
13. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
14. 항목 8에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5 % (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5 % (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
15. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
16. 항목 15에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 각막 착색의 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
17. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
18. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
19. 항목 18에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
20. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 시각 손상이 감소된다.
21. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상이 감소된다.
22. 항목 8 내지 14중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
23. 건성 안 질환을 치료하는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 건성 안 치료에 효과적이다.
24. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
25. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
26. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
27. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
28. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
29. 항목 23에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5 % (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5 % (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
30. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
31. 항목 30에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 각막 착색의 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
32. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
33. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
34. 항목 33에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
35. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 시각 손상이 감소된다.
36. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상이 감소된다.
37. 항목 23 내지 29중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키는 것과 관련하여 다음의 항목 38 내지 72를 포함한다:
38. 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 읽기 장애를 감소시키는데 효과적이다.
39. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
40. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
41. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
42. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
43. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
44. 항목 38에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
45. 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 읽기 장애를 감소시키는데 효과적이다.
46. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
47. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
48. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
49. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
50. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
51. 항목 45에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
52. 항목 45 내지 51중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
53. 항목 52에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
54. 항목 45 내지 51중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
55. 항목 45 내지 51중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
56. 항목 55에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
57. 항목 45 내지 51에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상 감소된다.
58. 항목 45 내지 51에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
59. 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 읽기 장애를 감소시키는데 효과적이다.
60. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
61. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
62. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
63. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
64. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
65. 항목 59에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
66. 항목 59 내지 65중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
67. 항목 66에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
68. 항목 59 내지 65중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
69. 항목 59 내지 65중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
70. 항목 69에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
71. 항목 459 내지 65, 또는 항목 59 내지 65중 임의의 하나에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상 감소된다.
72. 항목 59 내지 65에 따른 읽기 장애를 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상을 감소시키는 방법과 관련하여 다음의 항목 73 내지 107을 포함한다:
73. 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 안구 표면 손상을 감소시키는데 효과적이다.
74. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
75. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
76. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
77. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
78. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
79. 항목 73에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
80. 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 안구 표면 손상을 감소에 효과적이다.
81. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
82. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
83. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
84. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
85. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
86. 항목 80에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
87. 항목 80 내지 86에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
88. 항목 87에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
89. 항목 80 내지 86에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
90. 항목 80 내지 86에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
91. 항목 90에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
92. 항목 80 내지 86에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소된다.
93. 항목 80 내지 86에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
94. 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 건성 안 질환을 가진 사람의 눈에 일일 2회 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량 안에 사이클로스포린 양은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 전술한 인간의 안구 표면 손상을 감소에 효과적이다.
95. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
96. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
97. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
98. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
99. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
100. 항목 94에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
101. 항목 94 내지 100에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 이루어진다.
102. 항목 101에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 각막 착색의 감소가 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
103. 항목 94 내지 100에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소가 이루어진다.
104. 항목 94 내지 100에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 작용의 조기 개시가 이루어진다.
105. 항목 104에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
106. 항목 94 내지 100에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소된다.
107. 항목 94 내지 100에 따른 안구 표면 손상을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법에 관하여 다음의 항목 108 내지 140을 포함한다:
108. 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 전술한 인간의 눈에 한 쪽 눈당 한 방울을 일일 2회 국소 투여하는 것을 포함하며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 일일 투여되는 총량의 사이클로스포린의 양을 약 30 내지 65% 감소시키고, 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 한 쪽 눈에 투여되는 단일 점적의 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 건성 안 치료에 적어도 치료요법적으로 효과적이며; 또는
이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 5 내지 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법 reduces 일일 투여되는 총량의 사이클로스포린의 양은 약 30 내지 65% 감소되며, 그리고 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 한 쪽 눈에 투여되는 단일 점적의 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 건성 안 치료에 적어도 치료요법적으로 효과적이다.
109. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
110. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
111. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
112. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
113. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
114. 항목 108에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
115. 항목 108 내지 114에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물의 단일 방울은 약 10 μl 용적의 방울이며, 전술한 에멀션의 단일 방울은 약 28.5 μl 용적의 방울을 갖는다.
116. 항목 108 내지 114에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 사이클로스포린에 체계 노출이 감소된다
117. 항목 108 내지 114에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때 하나 이상의 부작용이 감소된다.
118. 항목 117에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 부작용은 시각적 흐릿함, 눈 통증 및 눈 자극으로 구성된 군에서 선택된다.
119. 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 전술한 건성 안을 가진 인간의 눈에 한 쪽 눈당 한 방울을 일일 2회 국소 투여하는 것을 포함하며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존제가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 일일 투여되는 총량의 사이클로스포린의 양을 약 65% 감소시키고, 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 한 쪽 눈에 투여되는 단일 점적의 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 건성 안 치료에 적어도 치료요법적으로 효과적이다.
120. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
121. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
122. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
123. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
124. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
125. 항목 119에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
126. 항목 119 내지 125중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물의 단일 방울은 약 10 μl 용적의 방울이며, 전술한 에멀션의 단일 방울은 약 28.5 μl 용적의 방울을 갖는다.
127. 항목 119 내지 125중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 사이클로스포린에 체계 노출이 감소된다
128. 항목 119 내지 125중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때 하나 이상의 부작용이 감소된다.
129. 항목 119 내지 125중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 부작용은 시각적 흐릿함, 눈 통증 및 눈 자극으로 구성된 군에서 선택된다.
130. 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이 방법은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 조성물을 전술한 건성 안을 가진 인간의 눈에 한 쪽 눈당 한 방울을 일일 2회 국소 투여하는 것을 포함하며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존제가 없으며, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 방법은 일일 투여되는 총량의 사이클로스포린의 양을 약 30% 감소시키고, 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 한 쪽 눈에 투여되는 단일 점적의 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 건성 안 치료에 적어도 치료요법적으로 효과적이다.
131. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
132. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
133. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
134. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
135. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
136. 항목 130에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
137. 항목 130 내지 136중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 전술한 조성물의 단일 방울은 약 10 μl 용적의 방울이며, 전술한 에멀션의 단일 방울은 약 28.5 μl 용적의 방울을 갖는다.
138. 항목 130 내지 136중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때, 사이클로스포린에 체계 노출이 감소된다
139. 항목 130 내지 136중 임의의 하나에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션의 단일 방울을 일일 2회 국소 투여와 비교하였을 때 하나 이상의 부작용이 감소된다. .
140. 항목 139에 따른 건성 안 질환 치료를 위하여 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총 투여량을 감소시키는 방법, 이때 부작용은 시각적 흐릿함, 눈 통증 및 눈 자극으로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환의 치료 조성물에 관한 하기 항목 141 내지 177을 포함한다:
141. 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 건성 안 질환 치료용 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린의 단일 투여량을 한 쪽 눈에 일일 2회 국소적으로 투여되었을 때, 건성 안 질환을 가진 인간의 건성 안 치료에 치료요법적으로 효과적이다.
142. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
143. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
144. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
145. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
146. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
147. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
148. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
149. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
150. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
151. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
152. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
153. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
154. 항목 148에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
155. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
156. 항목 155에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
157. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
158. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
159. 항목 130 또는 158에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
160. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
161. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
162. 항목 148 내지 154에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
163. 항목 141에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.10% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
164. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
165. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
166. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
167. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
168. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
169. 항목 163에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
170. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
171. 항목 170에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
172. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
173. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
174. 항목 173에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
175. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
176. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
177. 항목 163 내지 169에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 사이클로스포린의 일일 총량의 감소와 함께, 인간의 건성 안 질환 치료에 효과적인 조성물에 관하여 다음의 항목 178 내지 214를 포함한다:
178. 인간의 건성 안 질환에 인간에게 국소적으로 투여되는 사이클로스포린의 일일 총량 감소와 함께 치료에 효과적인 조성물, 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하고, 이때 상기 조성물은 한 쪽 눈에 단일 투여량으로 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린을 일일 2회 국소적으로 투여되며, 이때 상기 사이클로스포린의 일일 총량은 한 쪽 눈에 단일 점적으로 일일 2회 국소적으로 투여되는 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션보다 약 30 내지 65 % 적다.
179. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
180. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
181. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
182. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
183. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
184. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
185. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며,, 이때 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 단일 점적 용적은 약 10 μl이며, 이때 상기 사이클로스포린의 일일 총량은 한 쪽 눈에 약 28.5 μl 용적의 단일 점적으로 일일 2회 국소적으로 투여되는 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션보다 약 65 % 적다.
186. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
187. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
188. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
189. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
190. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
191. 항목 185에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
192. 항목 185 내지 191에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
193. 항목 192에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
194. 항목 185 내지 191에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
195. 항목 185 내지 191에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
196. 항목 195에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
197. 항목 185 내지 191에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
198. 항목 185 내지 191에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
199. 항목 183 내지 189에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
200. 항목 178에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.10% (w/v) 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없으며,, 이때 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 단일 점적 용적은 약 10 μl이며, 이때 상기 사이클로스포린의 일일 총량은 한 쪽 눈에 약 28.5 μl 용적의 단일 점적으로 일일 2회 국소적으로 투여되는 0.05% (w/v) 사이클로스포린 수성 (o/w) 에멀션보다 약 30 % 적다.
201. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
202. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
203. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
204. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
205. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
206. 항목 200에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
207. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
208. 항목 207에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
209. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다..
210. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
211. 항목 210에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
212. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
213. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
214. 항목 200 내지 206에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키기 위한 조성물에 관하여 다음 항목 215 내지 251을 포함한다:
215. 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 건성 안 질환과 연합된 읽기 장애를 감소시키는 조성물, 이때 전술한 조성물은 한 쪽 눈에 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린의 단일 투여량으로 일일 2회 국소적으로 투여될 때, 건성 안 질환을 가진 사람의 읽기 장애 감소에 효과적이다.
216. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
217. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
218. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
219. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
220. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
221. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
222. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
223. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
224. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
225. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
226. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
227. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
228. 항목 222에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
229. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
230. 항목 229에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
231. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다..
232. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
233. 항목 232에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
234. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
235. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
236. 항목 222 내지 228에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
237. 항목 215에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.10% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
238. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
239. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
240. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
241. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
242. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
243. 항목 237에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
244. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
245. 항목 244에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
246. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
247. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
248. 항목 247에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
249. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
250. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
251. 항목 237 내지 243에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
또한, 본 발명은 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상 감소용 조성물에 관하여 다음의 항목 252 내지 288을 포함한다:
252. 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 건성 안 질환과 연합된 안구 표면 손상을 감소시키는 조성물, 이때 전술한 조성물은 한 쪽 눈에 약 4 내지 12 μg 사이클로스포린의 단일 투여량으로 일일 2회 국소적으로 투여될 때, 건성 안 질환을 가진 사람의 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
253. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
254. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
255. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
256. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
257. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
258. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
259. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.05% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 5 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
260. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
261. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
262. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
263. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
264. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
265. 항목 259에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
266. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
267. 항목 266에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
268. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
269. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
270. 항목 265에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
271. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
272. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
273. 항목 259 내지 265에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
274. 항목 252에 따른 조성물, 이때 전술한 사이클로스포린 농도는 약 0.10% (w/v) 사이클로스포린이며, 한 쪽 눈에 전술한 단일 투여량은 약 10 μg 사이클로스포린이며, 이때 전술한 조성물은 실질적으로 물이 없고, 실질적으로 보존재가 없다.
275. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 1% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
276. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
277. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 1% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
278. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올을 더 포함한다.
279. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
280. 항목 274에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 적어도 약 99.5% (w/w) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 최대 약 0.5% (w/w) 에탄올의 용액에 용해된 사이클로스포린으로 구성된다.
281. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 각막 착색 감소에 효과적이다.
282. 항목 281에 따른 조성물, 이때 각막 착색 감소는 4 개월 치료 기간에 걸쳐 이루어진다.
283. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 중앙 각막 착색, 및/또는 하측, 상측, 비강, 또는 측두 각막 착색중 임의의 하나 또는 이의 조합에서 감소에 효과적이다.
284. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 작용의 조기 개시를 얻는데 효과적이다.
285. 항목 284에 따른 조성물, 이때 전술한 작용의 조기 개시는 각막 및 결막 착색의 감소로 측정되며, 약 2 내지 4 주에 이루어진다.
286. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안 질환과 연합된 시각 손상 감소에 효과적이다.
287. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 건성 안과 연합된 안구 표면 손상 감소에 효과적이다.
288. 항목 274 내지 280에 따른 조성물, 이때 전술한 조성물은 안전하며, 잘 용인되고, 인간의 눈에 편안하다.
본 발명은 다음과 관련하여 다음 항목 289 내지 303을 또한 더 포함한다:
289. 건성 안 질환의 국소 치료에 사용하기 위한 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
290. 건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 사용하기 위한 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg이다.
291. 건성 안 질환을 앓고 있는 대상의 읽기 장애 치료에 사용되는 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 %(w/v)의 사이클로스포린을 포함한다.
292. 항목 291에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 4 내지 12 μg이다.
293. 전술한 항목 289-292중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 28 μg 미만이다.
294. 전술한 항목 289-293중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 또는 약 10 μg이다.
295. 전술한 항목 289-294중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 상기 조성물의 투여량은 대상의 한 쪽 눈에 단일 점적으로 투여된다.
296. 전술한 항목 289-295중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 건성 안 질환은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환이며, 임의선택적으로 이때 상기 대상은 인공 눈물을 이용한 치료에 무반응이다.
297. 전술한 항목 289-296중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함한다.
298. 전술한 항목 289-297중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 % 또는 0.1% (w/v) 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 약 1.0 % (w/w)의 에탄올로 필수적으로 구성될 수 있다.
299. 전술한 항목 289-298중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물, 이때 상기 조성물은 하루에 2회 투여된다.
300. 전술한 항목 289-299중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트, 이때 상기 키트는 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기 및 한번의 점적에 약 8 내지 12 μl 용적의 상기 조성물을 투여하도록 채택된 점적 분배기를 포함한다.
301. 항목 300에 따른 키트, 이때 상기 용기 및/또는 점적 분배기는 열가소성 재료, 바람직하게는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로부터 선택된 재료로 제조된다.
302. 항목 301에 따른 키트, 이때 상기 용기는 폴리프로필렌으로 제작되며, 이때 상기 점적 분배기는 저-밀도 또는 고-밀도 폴리에틸렌으로부터 선택된 재료로 제조된다.
303. 항목 300-302중 임의의 하나에 따른 키트, 이때 상기 용기의 전체 용적에 대한 용기 안의 약학 조성물의 용적 비는 0.4 내지 0.7사이 이며, 또는 이때 상기 약학 조성물의 용적에 대한 이 용기의 머리 공간 용적 비는 0.5 내지 1.5 사이다.
도 1은 스크리닝 및 2-주간 도입(run-in) 단계(대상은 윤활제 안약을 제공받음), 이어서 4-개월 치료 단계를 포함하는 연구 일정을 나타낸다.
도 2는 a) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/v) 에탄올 (CyclASol 0.05 %)에 0.05 % (w/v) 사이클로스포린 용액; b) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/v) 에탄올 (CyclASol 0.1%)에 0.1 % (w/v) 사이클로스포린 용액; c) Restasis® (0.05 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하는), d) 비히클 단독 (1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/w) 에탄올)으로 치료를 받은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 가진 환자의 각막 플루오레세인 착색 (National Eye Institute (NEI) 스케일)을 설명한다. 치료시작 전 수득된 기저선 점수(V1, 1일차)와 비교하였을 때, 방문 V2 (2-주 추적), V3 (4-주 추적), V4 (12-주 추적) 및 V5 (16-주 추적)의 시간에 따른 각막 플루오레세인 착색 총 점수 (NEI 스케일)의 변화를 도시한다. CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%은 오픈 라벨 비교측정 Restasis®과 비교하였을 때, 그 빠른 개시 효과와 더 높은 효과를 제공하는 것으로 본원에서 관찰되었다. Restasis® (28.5 μl)와 비교하여 더 적은 용적 (10μl)이 환자에게 투여되었기 때문에 이것은 놀라운 것이며, 이는 사이클로스포린 A의 일일 노출을 30 내지 65 % 감소시키지만, 동시에 더 높은 효과를 얻는 것으로 해석된다.
도 3은 CyclASol 0.05%, CyclASol 0.1%, Restasis® 및 비히클로 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 앓은 환자의 치료 후 결막 리사민 그린 착색 (Oxford 스케일)에 근거한 결과를 특징으로 한다. 기저선 (V1, 1일차)와 비교하였을 때, 방문 V2 (2-주 추적), V3 (4-주 추적), V4 (12-주 추적) 그리고 V5 (16-주 추적)의 결막 리사민 그린 착색 총 점수 (Oxford 스케일)의 변화를 도시한다. CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%은 오픈 라벨 비교측정 Restasis®과 비교하였을 때, 그 빠른 개시 효과와 더 높은 효과를 나타내는 것으로 관찰된다. Restasis® (28.5 μl)와 비교하여 더 적은 용적 (10μl)이 환자에게 투여되었기 때문에 이것은 놀라운 것이며, 이는 사이클로스포린 A의 일일 노출을 30-65 % 감소시키지만, 더 높은 효과를 얻는 것으로 해석된다.
도 4는 CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%을 투여하여 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 앓는 환자의 읽기 장애 치료의 효과를 설문지 (OSDI, 안구 표면 질환 색인)의 읽기 평가 부분의 평가로부터 유도된 데이터에 근거하여 나타내는데, 이 평가는 0 내지 4로 나타낸다(0은 읽기에 문제가 없으며, 4는 가장 심각한 읽기 장애로 해석된다). 도 4에서, CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%으로 치료를 받은 환자에서 관찰되는 상대적인 읽기 장애(%로 나타냄)을 기저선 (V1, 1일차)에 대하여 방문 V2 (2-주 추적), V3 (4-주 추적), V4 (12-주 추적) 및 V5 (16-주 추적)에 걸쳐 비이클과 비교되었다. 음수 상대 값은 읽기 장애의 개선을 나타낸다. 이 비교는 방문 V5 (16-주 추적)에서 비히클과 비교하였을 때, CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%으로 처리된 환자의 읽기 능력은 차례로 28 % 및 31 %의 읽기 장애의 감소를 결과하는 것이 증명된다.
도 5는 a) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/v) 에탄올 (CyclASol 0.05 %)에 0.05 % (w/v) 사이클로스포린 용액; b) 1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/v) 에탄올 (CyclASol 0.1%)에 0.1 % (w/v) 사이클로스포린 용액; c) Restasis® (0.05 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하는), d) 비히클 단독 (1-퍼플로오르부틸-펜탄 및 1.0 % (w/w) 에탄올)으로 치료를 받은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환을 가진 환자의 중앙 각막 플루오레세인 착색 (National Eye Institute (NEI) 스케일)을 설명한다. 치료시작 전 수득된 기저선 점수(V1, 1일차)와 비교하였을 때, 방문 V2 (2-주 추적), V3 (4-주 추적), V4 (12-주 추적) 및 V5 (16-주 추적)의 시간에 따른 중앙 각막 플루오레세인 착색 점수 (NEI 스케일)의 변화를 도시한다. CyclASol 0.05% 및 CyclASol 0.1%은 오픈 라벨 비교측정 Restasis®과 비교하였을 때, 그 빠른 개시 효과와 더 높은 효과를 제공하는 것으로 본원에서 관찰되었다. Restasis® (28.5 μl)와 비교하여 더 적은 용적 (10μl)이 환자에게 투여되었기 때문에 이것은 놀라운 것이며, 이는 사이클로스포린 A의 일일 노출을 30 내지 65 % 감소시키지만, 동시에 더 높은 효과를 얻는 것으로 해석된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
연구 셋업 건성 안 질환 치료를 위한 국소 CyclASol의 효과, 안전성 및 내성을 평가하기 위하여, 오픈 라벨 비교 측정 부분과 함께, 단계 2, 다중-중심, 무작위, 이중-차단된, 플라시보(비히클)-제어된 임상 연구가 실행되었다. 인공 눈물에 대한 반응이 없는 중등도 내지 심각한 건성 안 환자의 이러한 약량 발견 시험은 4-부분 무작위화된 평행 이중 차단된 비히클 제어된 연구로써, 2가지 투여량의 CyclASol (0.05% 및 0.1%)과 개방 라벨 비교측정 부분으로 설정되었다.
CyclASol은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 사이클로스포린 A의 맑은 안구 용액이다. 1-퍼플로오르부틸-펜탄은 통상적으로 F4H5로 나타내며, 비히클로 이용된다. 제형의 유일한 다른 성분은 공용매인 에탄올 (1.0 % (w/w)이다.
차단된 비히클 제어 부분에 추가하여, Restasis® 으로 구성된 개방-라벨 치료 부부은 CyclASol 및 Restasis® 효과의 대접전 비교를 위하여 포함되었다. Restasis®는 수성 에멀션으로 제형화된, 0.05 % 사이클로스포린 A를 포함하는, 건성 안 질환용 승인된 약물이다.
연구 계획
Figure pct00003
ㆍ CyclASol 0.05 % = 1-퍼플로오르부틸펜탄 (F4H5) 및 1% (w/w) 에탄올에 용해된 0.05 % (w/v) 사이클로스포린 A
ㆍ CyclASol 0.1 % = 1-퍼플로오르부틸펜탄 (F4H5) 및 1% (w/w) 에탄올에 용해된 0.1 % (w/v) 사이클로스포린 A
ㆍ 비히클= 1-퍼플로오르부틸펜탄 (F4H5) and 1% (w/w) 에탄올 용액
연구 집단
양쪽 눈 모두 건성 안의 병력을 가진 것으로 보고되었고, 모든 다른 연구 적임성 기준에 부합되는 총 207명(153명의 여성 및 54명의 남성) 환자들이 포함되었는데, 군간에 연령 및 성별의 분포가 유사하다. 상기 대상들은 무작위로 1:1:1:1 비율로 0.05% CyclASol, 0.1% CyclASol, 비히클(Vehicle), 또는 Restasis® 치료를 받았다. 상기 연구는 14-일간의 도입기간(run-in) 및 112-일의 치료 기간의 2 기간으로 구성된다.
연구에 포함된 환자는 다음 기준을 충족해야 한다:
(a) 18 세 이상;
(b) 서면 동의 정보 제공;
(c) 방문 0 이전에 적어도 6 개월 동안 양안의 건성 안 질환의 병력을 가진 것으로 보고한 대상;
(d) 방문 0에서의 건성 안 질환에 대한 처방전없이 살수 있는 안약 및/또는 처방전 안약의 현재 사용 (또는 방문 0 일의 30 일 이내에);
(e) 방문 0과 방문 1에서 건조한 시각적 아날로그 스케일에서 ≥ 40 점을 얻음;
(f) 방문수 0과 방문 1의 NEI 등급에 따라 총 각막의 플루오레신인 착색 점수가 ≥ 6 (가령, 하측, 상측, 중앙, 비강, 및 측두의 총합) ;
(g) 방문수 0과 방문 1의 옥스퍼드 등급에 따라 총 리사민 그린 결막 점수 (측두와 비강의 합)는 ≥ 2.;
(h) 방문 0과 방문 1에서 Schirmer 테스트 I 점수 ≥ 2 mm 내지 ≤ 8 mm;
(i) 최소한 하나의 눈 (동일한 쪽 눈)은 위의 (f), (g) 및 (h)에 대한 모든 기준을 충족해야 함;
(j) 모든 연구 평가 및 방문에 대한 참여를 포함하여 지침을 기꺼이 따라야 한다.
환자들은 다음 일정에 따라 112-일의 치료 기간 동안 검사를 받았다:
Figure pct00004
사용 지침
연구 대상자는 각 눈에 1 일 2 회 (아침과 잠들기 전 저녁) 한 방울 (1 방울)을 주입하도록 지시받았다.
CyclASol 0.05%, CyclASol 0.1% 용액 및 비히클의 투여량 (10μL)에 대한 적용 용적 및 활성 성분의 양은 Restasis® 0.05% 수성 (o/w) 에멀션 (28.5μL, ref. Restasis NDA 21-023, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s))의 투여된 단일 투여량과 비교하여 훨씬 더 적었다.
Figure pct00005
연구 분석
112-일의 치료 기간 동안 매회 방문시, 각막 플루오레세인 착색 (NEI Grading); 결막 착색 (리사민, Oxford 등급화) 뿐만 아니라 대상 증상 평가 설문지, 이를 테면 안구 표면 질환 색인 (OSDI, ref. Schiffman R.M. et al 2000; 118:615-621.) 설문지 (읽기 장애와 관련된 질문 6 포함) 그리고 건조 중증도 시각적 아날로그 스케일 (VAS)를 포함한 테스트들을 이용하여 치료 효과에 대해 각 대상을 평가하였다.
각막 착색 (Sook Chun Y et al., Am J Ophthalmol. 2014 May; 157(5):1097-102)의 경우, 5 μl의 2% 보존제-없는 플루오레세인 나트륨 용액을 각 눈의 하측 결막 아래 낭(cul-de-sac)으로 주입하였다. 최대 형광을 얻기 위해, 점안 후 약 3-5 분 후에야 형광 착색을 평가한다. 플루오레세인 착색을 등급 화하는 능력을 높이기 위해 Wratten # 12 황색 필터를 사용했다.
염색은 NEI 등급 스케일 (National Eye Institute 등급 시스템)으로 등급이 매겨지고, 오직 각막만 등급이 매겨졌다. 각막 플루오레세인 착색 점수는 0-3 스케일에 근거하여 각막의 하측, 상측 중앙, 측두, 및 비강 영역에서 수득하였고, 이때 점수 0이란 착색이 관찰되지 않음을 말한다. 용어 "총 각막 플루오레세인 착색 총 점수" (ref. 도 2)는 각막의 하측, 상측, 중앙, 측두, 및 비강 영역의 점수의 합을 말한다.
결막 리사민 그린 착색 (Bron A.J. et al, Cornea. 2003; 22:640-650)은 대상의 하측 결막 아래 낭으로 10 μl의 리사민 그린 용액을 주입하여 실행하였다. 대략 30 초 동안 기다린 후에 착색이 평가되었다. 상기 대상에게 리사민 그린이 분포되도록 몇번 눈을 깜박이라는 지시를 하였다. 상기 착색은 Oxford Grading 스케일로 등급화하였다. 여기에서, 리사민 착색은 일련의 패널(A-E)에 점으로 표시된다. 착색은 각 패널의 경우 0-5, 노출된 안구 주위 결막의 경우 0-10의 범위가 된다. 비강 및 측두 영역은 별개로 등급화되었다. 점수 0은 착색이 없음을 나타낸다. 총 결막 리사민 그린 착색 점수를 얻었고, 결막의 측두와 비강 모두의 점수의 합을 말한다.

Claims (15)

  1. 건성 안 질환을 앓는 대상의 건성 안 질환의 국소 치료에 이용되는 약학 조성물에 있어서, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg인, 약학 조성물.
  2. 건성 안 질환을 앓고 있는 대상에서 안구 표면 손상 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 있어서, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg인, 약학 조성물.
  3. 건성 안 질환을 앓는 대상의 읽기 장애 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 있어서, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 내지 0.1 % (w/v) 사이클로스포린을 포함하며, 이때 한 쪽 눈당 단일 투여량으로 투여되는 사이클로스포린의 양은 약 4 내지 12 μg인, 약학 조성물.
  4. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상은 인간 대상인, 약학 조성물.
  5. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 총 일일 투여량은 약 28 μg 미만인, 약학 조성물.
  6. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 한 쪽 눈에 투여되는 단일 투여량안에 사이클로스포린 양은 약 5 μg 또는 약 10 μg인, 약학 조성물.
  7. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물의 투여량은 대상의 한 쪽 눈에 단일 점적으로 투여되는, 약학 조성물.
  8. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 건성 안 질환은 중등도 내지 심각한 건성 안 질환이며, 임의선택적으로 이때 상기 대상은 인공 눈물을 이용한 치료에 무반응인, 약학 조성물.
  9. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 최대 약 1.0 % (w/w) 에탄올을 포함하는, 약학 조성물.
  10. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 1-퍼플로오르부틸-펜탄에 용해된 약 0.05 % 또는 0.1% (w/v) 사이클로스포린, 그리고 임의선택적으로 약 1.0 % (w/w)의 에탄올로 필수적으로 구성되는, 약학 조성물.
  11. 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 하루에 2회 투여되는, 약학 조성물.
  12. 청구항 1-11중 임의의 하나에 따른 용도의 약학 조성물을 포함하는 키트에 있어서, 이때 상기 키트는 상기 약학 조성물을 담고 있는 용기 및 한번의 점적에 약 8 내지 12 μl 용적의 상기 조성물을 투여하도록 채택된 점적 분배기를 포함하는, 키트.
  13. 청구항 12에 있어서, 이때 상기 용기 및/또는 점적 분배기는 열가소성 재료, 바람직하게는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로부터 선택된 재료로 제조되는, 키트.
  14. 청구항 13에 있어서, 이때 상기 용기는 폴리프로필렌으로 제작되며, 이때 상기 점적 분배기는 저-밀도 또는 고-밀도 폴리에틸렌으로부터 선택된 재료로 제조되는, 키트.
  15. 청구항 12-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 용기의 전체 용적에 대한 용기 안의 약학 조성물의 용적 비는 0.4 내지 0.7사이 이며, 또는 이때 상기 약학 조성물의 용적에 대한 이 용기의 머리 공간 용적 비는 0.5 내지 1.5 사이인, 키트.
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