ES2965883T3 - Composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente del 0,05 al 0,1 % (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano para uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco y proporciona métodos de dosificación y tratamiento de las mismas. La invención proporciona además kits que comprenden tales composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco
Antecedentes de la invención
La queratoconjuntivitis seca, también conocida como enfermedad del ojo seco o síndrome lagrimal disfuncional, se entiende hoy como un trastorno multifuncional de la película lagrimal y de la superficie ocular que provoca malestar, alteraciones visuales y, a menudo, incluso daños en la superficie ocular causados por la inestabilidad de la película lagrimal. Las estimaciones de la prevalencia del ojo seco varían considerablemente, dependiendo de los criterios utilizados para definir la enfermedad, pero en los EE. UU. se ha estimado que hasta 3,2 millones de mujeres y 1,7 millones de hombres mayores de 50 años tienen ojo seco, con un aumento proyectado del 40% en el número de pacientes afectados para 2030.
Una opción de tratamiento farmacológico para la enfermedad del ojo seco es la ciclosporina. La ciclosporina está disponible, al menos en los EE. UU., como un medicamento aprobado en forma de emulsión oftálmica (o/w) (Restasis®). Este producto está indicado para aumentar la producción de lágrimas en pacientes cuya producción de lágrimas se supone inhibida debido a la inflamación ocular asociada con la queratoconjuntivitis seca.
El documento WO2011/073134 A1 describe composiciones farmacéuticas en forma de disoluciones que comprenden ciclosporina y un alcano semifluorado como vehículo líquido que puede administrarse al ojo de un paciente, tal como para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca, por ejemplo, composiciones que comprenden ciclosporina en un alcano semifluorado 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) en presencia de etanol como codisolvente. El documento WO2011/073134 A1, sin embargo, no describe la dosificación ni el régimen de tratamiento para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, en particular la enfermedad del ojo seco de moderada a grave y las afecciones asociadas.
Gehlsen et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science, junio de 2015, vol. 56, 319) describe un estudio para probar el uso de CsA en SFA (F4H5) como vehículo para la terapia tópica en un modelo de ratón de enfermedad experimental del ojo seco. Gehlsen et al. describe que, en el estudio, la terapia tópica se realizó en ratones con una enfermedad experimental del ojo seco inducida 3 veces al día (5 pl/ojo). Gehlsen et al., sin embargo, no describe un tratamiento o régimen de dosificación para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco en sujetos humanos, en particular sujetos con una enfermedad del ojo seco de moderada a grave y las afecciones asociadas.
Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, en particular la enfermedad del ojo seco de moderada a grave y las afecciones asociadas que comprenden ciclosporina y 1-perfluorobutil-pentano. Otros objetivos de la invención quedarán claros basándose en la siguiente descripción de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, como se define en las reivindicaciones, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de los daños en la superficie ocular en sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, como se define en las reivindicaciones, y/o para el uso en el tratamiento de los problemas de lectura en sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, preferiblemente en donde las composiciones farmacéuticas se administran tópicamente para proporcionar una cantidad de aproximadamente 4 a 12 pg de ciclosporina por dosis única por ojo. En particular, los sujetos pueden tener una enfermedad del ojo seco de moderada a grave.
Aún en un aspecto adicional, la invención proporciona un kit que comprende composiciones farmacéuticas para dichos usos, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 pl de volumen de la composición por gota.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere, en un primer aspecto, a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, como se define en las reivindicaciones, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
La enfermedad del ojo seco (también abreviada como EOS, y que también puede conocerse como queratoconjuntivitis seca, síndrome lagrimal disfuncional o síndrome del ojo seco) es una enfermedad compleja que produce síntomas de malestar, alteraciones visuales e inestabilidad de la película lagrimal, y que hace posible que haya daños en la superficie ocular. Puede ir acompañada por un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular. Un paciente que tiene queratoconjuntivitis seca puede experimentar cualquiera o una combinación de hiperosmolaridad lagrimal, inestabilidad de la película lagrimal o anomalías en la composición de la capa lipídica de la película lagrimal.
Hoy en día se distinguen dos categorías principales de queratoconjuntivitis seca o enfermedad del ojo seco (EOS), que son la EOS por deficiencia acuosa y la EOS por evaporación. Dentro de la clase de formas de EOS por deficiencia acuosa, se pueden diferenciar dos subtipos principales, Sjogren y no Sjogren.
Los pacientes con síndrome de Sjogren padecen trastornos autoinmunitarios en donde las glándulas lagrimales están invadidas por células T activadas, lo que conduce no sólo a la enfermedad del ojo seco sino también a la sequedad de la boca. El síndrome de Sjogren puede ser una enfermedad primaria o el resultado de otras enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. Los pacientes no Sjogren que padecen EOS por deficiencia acuosa suelen tener una insuficiencia de la glándula lagrimal, obstrucción del conducto lagrimal o hiposecreción refleja.
La segunda clase principal, la enfermedad del ojo seco por evaporación, también es algo heterogénea y puede desarrollarse como resultado de diversas causas fundamentales. Una de las causas principales es la enfermedad o disfunción de las glándulas de Meibomio, los trastornos de la apertura de los párpados, los trastornos del parpadeo (como en la enfermedad de Parkinson) o los trastornos de la superficie ocular (como en la conjuntivitis alérgica).
Los síntomas de la enfermedad del ojo seco pueden incluir, entre otros, cualquiera o una combinación de los siguientes: sensación de sequedad, picazón, aspereza o arenilla en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestias; escozor o ardor; picor; aumento del parpadeo; fatiga ocular; fotofobia; visión borrosa; enrojecimiento; secreción de mucosidad; intolerancia a las lentes de contacto; y lagrimeo reflejo excesivo. Se entiende que no todos los pacientes que padecen ojo seco pueden presentar todos estos síntomas simultáneamente.
Como se entiende en la presente memoria, la expresión "enfermedad del ojo seco" individualmente puede referirse a cualquiera o una combinación de los subtipos o categorías, o causas fundamentales como se describen en la presente memoria, y que se puede abordar cualquier síntoma o aspecto o consecuencia fisiopatológica de la enfermedad del ojo seco.
La ciclosporina es una opción de tratamiento farmacológico para la enfermedad del ojo seco, que está disponible como un medicamento recetado, por ejemplo, en los EE. UU. en forma de una emulsión oftálmica (o/w) al 0,05% (Restasis®). Este producto está indicado para aumentar la producción de lágrimas en los pacientes cuya producción de lágrimas se supone inhibida debido a la inflamación ocular asociada con la queratoconjuntivitis seca. Restasis® se administra dos veces al día en cada ojo con aproximadamente 12 horas de diferencia. Está envasado en viales individuales (información de prescripción, Restasis®).
La ciclosporina (los sinónimos incluyen ciclosporina A o CsA) es un péptido cíclico no ribosómico que comprende 11 aminoácidos con la fórmula empírica C<62>H<111>N<11>O<12>y un peso molecular de 1202,61. Es un fármaco inmunosupresor que se utiliza ampliamente en el trasplante de órganos post-alergénico, para reducir la actividad del sistema inmunológico del paciente y, por tanto, el riesgo de rechazo del órgano. La ciclosporina normalmente se presenta en forma de un polvo blanco o incoloro. Se cree que la ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (inmunofilina) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina, que en circunstancias normales es responsable de activar la transcripción de la interleucina 2. También inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucina y, por tanto, conduce a una función reducida de las células T efectoras.
La composición farmacéutica según la presente invención emplea, como vehículo líquido para la ciclosporina, el compuesto 1-perfluorobutil-pentano. El 1-perfluorobutil-pentano es un alcano semifluorado con la fórmula química F(CF2)4(CH2)5H. Es un líquido inerte, insoluble en agua, con una densidad de 1,284 g/cm3 a 25 °C y un índice de refracción de 1,3204 a 20 °C. La nomenclatura alternativa para este compuesto incluye F4H5, en donde F indica un segmento de alcano perfluorado lineal que comprende 4 átomos de carbono y en donde H indica un segmento de hidrocarburo de alcano lineal y no fluorado de 5 átomos de carbono. Preferiblemente, el 1-perfluorobutil-pentano está sustancialmente libre de agua.
En una realización, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención puede comprender o consistir, además de la ciclosporina presentada en cualquiera de las concentraciones preferidas de la invención, de al menos aproximadamente un 97% (p/p) o más preferiblemente, al menos aproximadamente un 98% (p/p), o al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano, respecto del peso total de la composición farmacéutica final (forma farmacéutica final). En otra realización, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención puede consistir, además de ciclosporina en una cantidad o concentración como se define en la presente memoria, en aproximadamente 95,0 a aproximadamente 99,99% (p/p), o de aproximadamente 96,0 a aproximadamente 99,99% (p/p), o de aproximadamente 98,0 a 99,99% (p/p), o de aproximadamente 99,999 a aproximadamente 99,9999% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano, respecto del peso total de la composición final.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además opcionalmente 2-perfluorobutil-pentano. Preferiblemente, la composición, además de 1-perfluorobutil-pentano, puede comprender opcionalmente cantidades menores de 2-perfluorobutil-pentano de hasta el 2% (p/p), o hasta el 1% (p/p), o más preferiblemente, de hasta el 0,5% (p/p).
La concentración de ciclosporina en las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 0,1% (p/v) de la composición. Preferiblemente, la concentración de ciclosporina en la composición es aproximadamente 0,05% (p/v) o aproximadamente 0,1% (p/v).
A menos que se indique lo contrario, el término "% (p/v)" indica la cantidad de un componente de una composición como porcentaje en peso respecto del volumen total de la composición (donde "p" indica el peso y "v" indica el volumen). Por ejemplo, se puede entender que un 0,05% (p/v) está relacionado con 0,5 mg de un componente en 1 ml de la composición, y un 0,1% (p/v) correspondería a 1,0 mg de un componente en 1 ml de la composición. A menos que se indique lo contrario, el término "% (p/p)" se refiere a la cantidad de un componente de una composición como porcentaje en peso en relación con el peso total de la composición (donde "p" indica el peso).
El término "aproximadamente", como se usa en la presente memoria y en referencia o conexión con un parámetro, por ejemplo tal como la concentración de ciclosporina disuelta en la composición o la cantidad de ciclosporina presente en una dosis única de la composición, incluye el valor preciso tal como se define, así como cualquier valor que se halle dentro del grado de variabilidad normalmente observado al medir o determinar estos parámetros usando las técnicas y equipos habituales conocidos en la técnica y en este campo.
Con respecto a la cantidad de ciclosporina administrada para el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, la dosis preferida de la composición farmacéutica es aproximadamente de 4 a 12 |jg de ciclosporina por dosis única por ojo. En otra realización, la dosis única administrada tópicamente por ojo como se define en las reivindicaciones puede ser de aproximadamente 5 a 10 jg , o más preferiblemente, de aproximadamente 5 jg o aproximadamente 10 jg .
Preferiblemente, la dosis diaria total de ciclosporina administrada por ojo de una composición farmacéutica según la invención es de aproximadamente 8 a 24 jg por día, o, más preferiblemente, aproximadamente de 10 a 20 jg por día, o incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 jg o 20 jg por día.
En una realización preferida de la invención con respecto al tratamiento de la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 5 jg de ciclosporina por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
En una realización preferida adicional de la invención con respecto al tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 10 jg de ciclosporina por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
Aún en una realización adicional, la dosis diaria total administrada por ojo de la composición farmacéutica para el uso como se describe en cualquiera de las realizaciones según la invención es inferior a aproximadamente 28 jg . Preferiblemente, la dosis diaria total administrada por ojo no excede de aproximadamente 24 jg . Aún más preferiblemente, la dosis diaria total administrada por ojo no excede de aproximadamente 20 jg , o aproximadamente 10 jg .
Se prefiere además que la cantidad de una dosis única por ojo de ciclosporina de la composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol, se administre en un volumen de aproximadamente 8-12 j l , preferiblemente en un volumen de aproximadamente 10 jl.
Se prefiere aún más que la cantidad de una dosis única por ojo de ciclosporina de la composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol, se administre en un volumen de aproximadamente 8-12 j l , preferiblemente en un volumen de aproximadamente 10 jl.
Se prefiere aún más que la cantidad de una dosis única por ojo de ciclosporina de la composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco comprenda aproximadamente un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol, se administre en un volumen de aproximadamente 8-12 jl, preferiblemente en un volumen de aproximadamente 10 jl.
Se ha descubierto que el tratamiento de los sujetos con enfermedad del ojo seco con las composiciones farmacéuticas según la invención y a las dosis definidas proporcionó sorprendentemente una reducción de los indicadores de la enfermedad del ojo seco tales como la tinción corneal y conjuntival y el cuestionario del paciente (véase el Ejemplo, la Figura 2- 4), a niveles mejorados con respecto al producto de comparación, que se administró a la dosis prescrita. Los sujetos que recibieron y fueron tratados con una composición farmacéutica según la invención se expusieron a una dosis diaria de ciclosporina por ojo de aproximadamente entre un 30 y un 65% menor que el producto de ciclosporina de comparación. También se observó una aparición más temprana del efecto, ya en las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento. También se demostró que CyclASol 0,05% y CyclASol 0,1% (Ejemplo de ref.) tienen excelentes perfiles de seguridad, con una alta tolerabilidad y aceptación por parte del paciente.
La reducción de la dosificación requerida puede ser ventajosa porque se requiere menos ingrediente activo para alcanzar el objetivo del tratamiento. Esto también puede ser potencialmente beneficioso para disminuir los efectos adversos o las reacciones asociadas a la ciclosporina en los sujetos, como aquellos que pueden requerir un tratamiento a más largo plazo.
Se descubrió que el tratamiento de los sujetos con enfermedad del ojo seco con las composiciones farmacéuticas según la invención y a las dosis definidas condujo sorprendentemente no sólo a una reducción de los efectos adversos totales (también denominados acontecimientos adversos), sino también en particular a una reducción de los efectos adversos oculares, concretamente una reducción de la irritación ocular, visión borrosa, hemorragia conjuntival, conjuntivitis y una reducción del dolor en el lugar de la instilación, especialmente una reducción de la irritación ocular, visión borrosa y una reducción del dolor en el lugar de la instilación, en comparación con la emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (Restasis). Con la reducción de la aparición de acontecimientos adversos, en particular los efectos adversos oculares indicados anteriormente, se descubre que las composiciones farmacéuticas son seguras, bien toleradas y cómodas para el ojo humano y adecuadas para el uso en los métodos de tratamiento, como se describe en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas como se definen en la presente memoria no sólo se usan preferiblemente para el tratamiento de los sujetos con enfermedad del ojo seco, sino también para afecciones específicas asociadas a la misma y también en particular para los sujetos con una enfermedad del ojo seco de moderada a grave.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de problemas de lectura en un sujeto como se define en las reivindicaciones, que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1 -perfluorobutilpentano. El tratamiento implica la administración tópica de dicha composición a uno o ambos ojos de un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco y que, como resultado, tiene dificultades para leer.
Los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco pueden experimentar síntomas que, de forma individual o colectiva, como visión borrosa, dolor, irritación o daños en la superficie de la córnea, como por ejemplo en la córnea central, pueden contribuir a problemas o dificultades visuales que pueden reflejarse en un efecto negativo sobre el rendimiento del sujeto en tareas funcionales donde el rendimiento visual y la agudeza visual pueden ser esenciales. En particular, los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco pueden experimentar síntomas que, individual o colectivamente, pueden contribuir a una peor calidad de visión o comodidad ocular, lo que resulta o contribuye a dificultades en la lectura y una reducción general de la capacidad de lectura. Los problemas de lectura pueden estar causados por un aumento de las molestias oculares durante o como consecuencia de la tarea de leer (por ejemplo, síntomas intensificados de cualquiera de los síntomas de la enfermedad del ojo seco a los que se hace referencia en la presente memoria) y/o dificultad para visualizar o percibir caracteres mientras se lee, por ejemplo, debido a la visión borrosa o un parpadeo muy frecuente.
Los pacientes con enfermedad del ojo seco con problemas de lectura pueden tener una puntuación de al menos igual o superior a aproximadamente 1,0 en la pregunta del cuestionario OSDI relacionada con la lectura. La pregunta 6 del cuestionario OSDI evalúa los problemas oculares de un sujeto durante la semana anterior a la evaluación con respecto a su capacidad de lectura con una puntuación de 0 a 4 (0 en ningún momento, 1 parte del tiempo, 2 la mitad del tiempo, 3 la mayor parte del tiempo y 4 todo el tiempo). Los problemas de lectura también se pueden evaluar mediante parámetros como la velocidad de lectura del sujeto o la agudeza (por ejemplo, en silencio o en voz alta) de un texto estándar.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los problemas de lectura en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol; y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg.
En una realización preferida adicional, dicha composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de los problemas de lectura en un sujeto que padece una enfermedad del ojo seco de moderada a grave, y preferiblemente en donde la composición se administra dos veces al día, o en donde la dosis diaria total administrada es menor que aproximadamente 28 jg por ojo, o preferiblemente en donde la dosis diaria administrada no excede de aproximadamente 24 jg . Aún más preferiblemente, la dosis diaria total administrada por ojo es inferior a aproximadamente 20 jg , o inferior a aproximadamente 10 jg .
En otra realización, la dosis única administrada tópicamente por ojo utilizada en el tratamiento de los problemas de lectura en los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco puede ser de aproximadamente 5 a 10 jg , o más preferiblemente de aproximadamente 5 jg o aproximadamente 10 jg .
En una realización preferida adicional de la invención con respecto al tratamiento de los problemas de lectura en los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 5 jg de ciclosporina, por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
En otra realización preferida más de la invención con respecto al tratamiento de los problemas de lectura en sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 10 jg de ciclosporina, por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
Los problemas de lectura pueden introducir dificultades en muchas tareas de la vida diaria y del empleo donde dicha función es importante, y pueden conducir a una reducción de la productividad y del rendimiento laboral. Se ha descubierto inesperadamente que el tratamiento oftálmico tópico, utilizando las composiciones de la presente invención, de los pacientes que padecen la enfermedad del ojo seco, preferiblemente de categoría moderada a grave, puede conducir a una mejora en la puntuación de los problemas de lectura (tal como en la referencia OSDI de la Figura 4).
En particular, se ha descubierto que los problemas de lectura en los pacientes que padecen la enfermedad del ojo seco (de moderada a grave) tratados mediante la administración tópica de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria en las cantidades y métodos de dosificación descritos, puede conducir a una reducción de la puntuación de los problemas de lectura (tal como OSDI) en al menos aproximadamente un 15%, o al menos aproximadamente un 25%, o al menos aproximadamente un 30%.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, como se define en las reivindicaciones, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular seleccionados de daño corneal y/o conjuntival en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 jg .
El daño de la córnea y los tejidos asociados es frecuente en los pacientes con enfermedad del ojo seco, en particular aquellos con una enfermedad del ojo seco de moderada a grave, o grave. La película lagrimal, con sus capas lipídica, acuosa y de mucina, normalmente proporciona una barrera protectora para el tejido corneal y el epitelio corneal y tiene una función humectante, es decir, previene el secado/desecación. Actúa como un conducto para el suministro de oxígeno y nutrientes a las células epiteliales de la córnea, así como para la eliminación de posibles patógenos, residuos y productos de desecho. En los pacientes con enfermedad del ojo seco, la película lagrimal suele ser inestable o estar alterada (por ejemplo, como resultado de una secreción acuosa reducida o una mayor evaporación de la película lagrimal, o una secreción reducida de mucina o lípidos) y, en consecuencia, el tejido corneal y la conjuntiva pueden pasar a estar menos protegidas y ser vulnerables y/o propensas a sufrir daños y deterioro.
La gravedad de los daños de la superficie ocular (que pueden caracterizarse, por ejemplo, por la alteración puntiforme del epitelio corneal o la alteración de la superficie de la conjuntiva bulbar) puede evaluarse mediante mediciones de tinción corneal y conjuntival, por ejemplo, como se describe en la presente memoria, es decir, tinción con fluoresceína (escala del NEI) y tinción con verde de lisamina (escala de Oxford), que resaltan y tiñen, en particular, las células corneales y conjuntivales muertas o dañadas. En particular, la tinción corneal central con fluoresceína (escala del NEI), que analiza el área corneal central (en comparación con el área corneal periférica que incluye las regiones inferior, superior, nasal y temporal de la córnea), refleja los daños de la superficie ocular que afectan al deterioro de la función visual.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "tinción corneal" o "tinción corneal total", opcionalmente junto con la mención de fluoresceína, o un tinte que sea adecuado o adaptado para teñir la córnea, se refiere a la tinción observada como una suma con respecto a todas las regiones de la córnea, es decir, las regiones inferior, superior, central, temporal y nasal de la córnea. La expresión "tinción corneal central" o similar (es decir, precedida de una región corneal específica) y opcionalmente junto con el tinte usado para la tinción, tal como fluoresceína, se refiere específicamente a la tinción observada sólo en la región anatómica especificada.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tinción conjuntival" o "tinción conjuntival total", opcionalmente junto con la mención de fluoresceína o un tinte adecuado o adaptado para teñir la córnea, se refiere a la tinción observada como una suma con respecto a todas las regiones de la conjuntiva, es decir, las regiones temporal y nasal de la conjuntiva. Cuando el término se usa especificando la región conjuntival específica (por ejemplo, tinción de la conjuntiva nasal), opcionalmente junto con la mención del tinte usado para la tinción, tal como verde de lisamina, se debe entender que esto se refiere específicamente a la tinción observada en dicha región.
En una realización, la composición farmacéutica para el uso según la invención se puede usar para tratar los daños de la superficie ocular, tal como el daño corneal y/o el daño conjuntival, en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, y preferiblemente dicho sujeto tiene una puntuación total de la tinción corneal con fluoresceína de al menos igual o mayor que 6 (>6), siendo la puntuación la suma de las puntuaciones obtenidas para las regiones inferior, superior, central, nasal y temporal de la córnea, según la escala de clasificación del NEI de 0-3. En otra realización, la composición farmacéutica para el uso según la invención se puede usar para tratar los daños de la superficie ocular, tal como el daño corneal y/o el daño conjuntival, en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, y preferiblemente dicho sujeto tiene una puntuación de la tinción corneal central con fluoresceína de al menos igual o mayor que 1 (>1), según la escala de clasificación del NEI de 0-3. En otra realización, dicho sujeto también puede tener además una puntuación total de la tinción conjuntival con verde de lisamina (suma de las regiones temporal y nasal), basada en la escala de Oxford, de al menos igual o mayor que 2 (es decir, >2).
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol; y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg. En una realización específica, dicho uso puede ser para el tratamiento del daño corneal.
En una realización preferida adicional, dicha composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto que padece una enfermedad del ojo seco de moderada a grave, preferiblemente en donde la composición se administra dos veces al día, o en donde la dosis diaria total administrada es menor que aproximadamente 28 jg por ojo, o en donde preferiblemente la dosis diaria administrada no excede aproximadamente 24 jg . Aún más preferiblemente, la dosis diaria total administrada por ojo es inferior a aproximadamente 20 jg , o inferior a aproximadamente 10 jg .
En otra realización, la dosis única administrada tópicamente por ojo utilizada en el tratamiento de los daños de la superficie ocular puede ser de aproximadamente 5 a 10 jg , o más preferiblemente de aproximadamente 5 jg o aproximadamente 10 jg . En otra realización más, la dosis única administrada tópicamente por ojo utilizada en el tratamiento de los daños de la superficie ocular, en donde los daños de la superficie ocular es el daño corneal, puede ser de aproximadamente 5 a 10 jg , o más preferiblemente de aproximadamente 5 jg o aproximadamente 10 jg .
En otra realización preferida más de la invención con respecto al tratamiento de los daños de la superficie ocular en los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 5 jg de ciclosporina por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
En otra realización preferida de la invención con respecto al tratamiento de los daños de la superficie ocular en los sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, se administran aproximadamente 10 jg de ciclosporina por dosis única por ojo, de una composición farmacéutica que comprende un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
En particular, se ha descubierto que los daños de la superficie ocular, tal como el daño corneal o conjuntival, se tratan y reducen eficazmente, como se observa en los pacientes sometidos a tratamiento con las composiciones definidas y administradas según la invención (ref. Figuras 2 y 3), como lo demuestra una clara reducción, en comparación con la observada en los sujetos antes del tratamiento, de la tinción corneal y conjuntival. Además, en comparación con el producto de comparación y el vehículo, se observó un inicio más temprano de la eficacia en el tratamiento del daño corneal, es decir, ya entre dos y cuatro semanas después del tratamiento.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas y sus dosis como se describen en la presente memoria se pueden usar para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad del ojo seco de moderada a grave, opcionalmente en donde el sujeto no responde al tratamiento con lágrimas artificiales.
La gravedad de la enfermedad del ojo seco en los sujetos o pacientes se puede clasificar y calificar utilizando una o más, o una combinación de pruebas estándar. Por ejemplo, la gravedad de la enfermedad del ojo seco se puede determinar mediante pruebas basadas en la evaluación de la percepción del paciente de los síntomas oculares y su efecto sobre la visión, basándose en cuestionarios como el cuestionario del índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI), que es una pregunta de 12 puntos centrada en los síntomas de irritación ocular asociados a la enfermedad del ojo seco y su impacto en las actividades diarias y el estilo de vida, o la escala analógica visual (EVA) de síntomas del ojo seco, donde se pide a los sujetos que califiquen sus síntomas oculares (ambos ojos simultáneamente) debido a la sequedad ocular colocando una marca vertical sobre la línea horizontal para indicar el nivel de malestar (0 corresponde a "sin sequedad" y 100% corresponde a "sequedad máxima") y sobre la gravedad de los síntomas del ojo seco, sequedad, sensación pegajosa, ardor/escozor, sensación de cuerpo extraño, picor, visión borrosa, sensibilidad a la luz y dolor, así como la frecuencia en la aparición de la sequedad.
La enfermedad del ojo seco también se puede evaluar y determinar utilizando cualquier combinación de medidas clínicas objetivas, como la prueba de Schirmer tipo 1, tinción con fluoresceína y/o tinción con verde de lisamina de la córnea y la conjuntiva, y el tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT) como una medición de la calidad de las lágrimas.
Dentro del contexto de la presente invención, se entiende que se puede aplicar cualquiera de estas medidas para determinar la gravedad de la enfermedad del ojo seco, o una combinación de las mismas.
Preferiblemente, un sujeto o paciente con ojo seco de moderado a grave, antes del tratamiento con las composiciones definidas en la presente memoria, puede tener al menos uno o una combinación de los siguientes: una puntuación total de tinción corneal con fluoresceína de >6 según la clasificación del NEI (es decir, igual o superior a 6 de la suma de la puntuación para las regiones de la córnea inferior, superior, central, nasal y temporal); estar sintomático (es decir, una puntuación >40 (igual o superior a 40) en la escala visual de sequedad (EVA); o una puntuación >20 en el índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI); o una puntuación de la prueba I de Schirmer de entre >2 mm y 8 mm (es decir, igual o superior a 2 mm, pero igual o inferior a 8 mm);
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención también se pueden usar para el tratamiento de los sujetos con enfermedad del ojo seco que no responden al tratamiento con lágrimas artificiales.
Las lágrimas artificiales, también conocidas como gotas lubricantes para los ojos o sustitutos de las lágrimas, se utilizan para aliviar y tratar los síntomas de la enfermedad del ojo seco y normalmente se pueden obtener sin receta (OTC). Normalmente se trata de composiciones de base acuosa, en forma de disoluciones, pero también en forma de geles o ungüentos que actúan añadiendo humedad a los ojos y normalmente pueden comprender agentes lubricantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carbometilcelulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), polioles líquidos como propilenglicol, polietilenglicol) y pueden contener aditivos que promueven la cicatrización (por ejemplo, ácido hialurónico) o que imitan la composición de electrolitos de la película lagrimal natural, o que promueven la retención (por ejemplo, agentes gelificantes como carbómeros) de la composición en la superficie del ojo.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención se pueden usar para tratar sujetos que padecen la enfermedad del ojo seco, en particular sujetos con una enfermedad del ojo seco de moderada a grave, con los síntomas persistentes de la enfermedad del ojo seco, y las afecciones asociadas incluso después de un período de tratamiento con sólo lágrimas artificiales durante un período de al menos 2 semanas, o al menos 1 mes, o al menos aproximadamente 6 meses.
Una dosis de una composición para el uso según la presente invención y como se describe en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria se administra preferentemente por vía tópica en forma de una (es decir, una) única gota en el ojo de un sujeto. La gota se puede administrar en la superficie del ojo, preferiblemente en cualquier región de la superficie o tejido del ojo que sea accesible para la administración o instilación tópica, por ejemplo, en la córnea o la conjuntiva. La gota única de la composición se puede instilar directamente sobre una superficie del ojo, tal como la superficie corneal del ojo, o alternativamente en un espacio, es decir, un saco o bolsillo formado tirando suavemente hacia abajo del párpado inferior de un ojo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "administración en un ojo" o "por cada ojo" se refiere a la administración de una dosis determinada, p. ej. una dosis única de una composición farmacéutica según la invención en un ojo individual de un sujeto. Sin embargo, debe entenderse que la terapia de la enfermedad del ojo seco y las afecciones asociadas a la enfermedad del ojo seco como se describen en la presente memoria no se limita al tratamiento de un solo ojo en un sujeto, sino que también incluye una terapia que implica la administración de composiciones según la presente invención en cada ojo, es decir, en los dos ojos de un sujeto que están afectados por la afección del ojo seco.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas para cualquiera de los usos descritos en la presente memoria se administran a una dosis de una única gota cuatro veces al día por ojo. En una realización más preferida, las composiciones se administran en el ojo como una única gota dos veces al día por ojo. Por lo tanto, un paciente sometido a tratamiento para ambos ojos según dicho esquema de dosificación recibiría un total de dos gotas para cada ojo cada día de un período de tratamiento determinado.
Cuando la composición farmacéutica se administra más de una vez al día en cada ojo, por ejemplo, cuatro veces al día, o dos veces al día por ojo, se prefiere, en una realización adicional, que el intervalo de tiempo entre la administración tópica de la composición en el ojo o la superficie del ojo sea de al menos 4 horas, o al menos 6 horas, o al menos 12 horas.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención se administran durante un período de tratamiento de al menos 1 mes (cuatro semanas), y más preferiblemente al menos 4 meses (16 semanas). En otra realización, las composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de las afecciones y trastornos de la enfermedad del ojo seco como se describen en la presente memoria se pueden administrar de forma continua mientras persistan los síntomas e indicadores de la enfermedad del ojo seco.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención pueden comprender hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
Como se usa en la presente memoria, las expresiones "hasta aproximadamente" o "hasta" usadas en el contexto de un parámetro, tal como actualmente en relación con la cantidad de etanol en la composición, se refieren a cualquier valor del parámetro mayor que cero y hasta, e incluido, el parámetro definido. Por ejemplo, se debe entender que una cantidad de "hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol" incluye cualquier valor mayor que cero que llegue hasta e incluya el valor del 1,0% (p/p) de etanol, e incluyen, por ejemplo, valores tales como un 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 0,95%, 0,99% (p/p) de etanol, teniendo en cuenta cualquier grado de variabilidad habitualmente observado al medir o determinar este parámetro, utilizando las técnicas y equipos habituales conocidos en el campo correspondiente.
En una realización de la invención, las composiciones para los usos terapéuticos como se describen en la presente memoria pueden consistir esencialmente en aproximadamente un 0,05% o 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y, opcionalmente, aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
En otra realización, las composiciones como se describen en la presente memoria están esencialmente libres de etanol, en donde la composición esencialmente solo consiste en ciclosporina en una cantidad como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria disuelta en 1-perfluorobutil-pentano.
La ausencia de un codisolvente orgánico como el etanol puede ofrecer las ventajas de una formulación de dos componentes más sencilla en comparación con una formulación de tres componentes que comprende además un codisolvente como el etanol. La inclusión adicional de incluso un componente adicional de la composición puede añadir complejidad en términos de factores tales como el coste, la fabricación, la manipulación, el embalaje y también el cumplimiento por parte del paciente.
En las realizaciones preferidas de la invención, las composiciones para el uso como se describe en la presente memoria pueden comprender o consistir preferiblemente en:
0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 0,5% (p/p) de etanol, o
0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 1,0% (p/p) de etanol, o
0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 0,5% (p/p) de etanol, o
0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 0,5% (p/p) de etanol, o
0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 1,0% (p/p) de etanol, o
0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y 1,0% (p/p) de etanol, o
0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, o
0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, o
0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano.
Las composiciones de la invención se proporcionan preferiblemente como una disolución transparente, en donde la ciclosporina está completamente disuelta y en disolución en 1-perfluorobutil-pentano (en condiciones de temperatura ambiente, es decir, entre 15 y 25 °C). Si se incluye etanol, dichas composiciones también se proporcionan como una disolución transparente de ciclosporina disuelta y en disolución en 1-perfluorobutil-pentano y el etanol. En una realización preferida, las composiciones se proporcionan en forma estéril.
En otra realización preferida, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención están sustancialmente libres de agua y/o sustancialmente libres de un conservante. Como se entiende en la presente memoria, las expresiones "sustancialmente libre", o alternativamente "esencialmente libre", en referencia a un constituyente de la composición, se refieren a la presencia de dicho constituyente en como máximo cantidades traza, y que si está presente en cantidades traza el constituyente no proporciona ninguna contribución técnica a la composición.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención están sustancialmente libres de agua, sustancialmente libres de un conservante y son eficaces para inhibir el crecimiento microbiano.
En otra realización preferida, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención se caracterizan por un notable comportamiento de humectación y extensión mediante el cual pueden extenderse rápida y eficazmente sobre la superficie del ojo, tal como la superficie corneal y/o conjuntival. Por lo tanto, una gotita de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención cuando se administra en la superficie del ojo conduce a una rápida extensión de las composiciones sobre la superficie corneal y/o conjuntival.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención forman pequeñas gotitas (gotas), en el intervalo de aproximadamente 8-12 pl, más preferiblemente aproximadamente 9-11 pl, lo más preferiblemente aproximadamente 10 pl, cuando se administran desde un dispensador de gotas. Esto distingue las composiciones de la presente invención de las emulsiones acuosas (o/w) de ciclosporina al 0,05%, que se caracterizan por tamaños de gotitas de aproximadamente 28,5 pl.
En otra realización preferida, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención se caracterizan por la cantidad baja comparable de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo, tal como aproximadamente 4-12 pg de ciclosporina, preferiblemente 5-10 pg de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo. Esto distingue las composiciones de la presente invención de las emulsiones acuosas (o/w) de ciclosporina al 0,05%, que se caracterizan por tamaños de gotitas de aproximadamente 28,5 pl y permiten una reducción de aproximadamente un 30 a un 65% de la dosis diaria total cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "consiste" y los términos relacionados "que consiste" o "consistir" deben entenderse en el sentido de que no están presentes otras características distintas de las precedidas por el término. En el contexto de las composiciones farmacéuticas, si está presente cualquier otro constituyente o componente en la composición además de los precedidos por dicho término, entonces está presente sólo en cantidades traza o residuales que no confieren ninguna ventaja técnica o relevancia con respecto al objetivo de la invención, como puede entenderse mejor por el término "esencialmente" o "sustancialmente" utilizado junto con estos términos (por ejemplo, "que consiste esencialmente en").
El uso de una composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores en la fabricación o preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que lo necesita en relación con cualquiera de las afecciones preferidas de la enfermedad del ojo seco descritas en la presente memoria también se prevé en el contexto de la presente invención. Además, dentro del contexto de la presente invención, también se proporcionan métodos para tratar a sujetos diagnosticados y/o que padecen dichas afecciones de la enfermedad del ojo seco como se describe en la presente memoria, en donde los métodos pueden comprender la administración tópica, tal como mediante instilación tópica directa en el ojo, de cualquiera de las composiciones definidas, preferiblemente a cualquiera de las dosis o cantidades descritas, y/o durante cualquiera de los períodos definidos para la terapia.
Dichos métodos de tratamiento y composiciones para el uso terapéutico además se dirigen preferentemente a sujetos humanos diagnosticados y/o que padecen la enfermedad del ojo seco.
Aún en un aspecto adicional, la invención proporciona también un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según la invención y cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente 8 a 12 pl de volumen de la composición por gota.
En una realización adicional, el dispensador de gotas está adaptado para administrar aproximadamente 10 pl de la composición por gota.
Como se entiende en la presente memoria, el dispensador de gotas puede ser un medio dispensador o aplicador que puede montarse, fijarse o conectarse al recipiente para contener la composición farmacéutica. Preferiblemente, el dispensador de gotas está adaptado para dispensar una dosis única en forma de una única gota de la composición. Más preferiblemente, el dispensador de gotas está adaptado para dispensar una dosis única de un volumen de 8 a 12 pl, o está adaptado para dispensar una dosis única de un volumen de aproximadamente 10 pl.
El recipiente para contener la composición farmacéutica como se entiende en la presente memoria es preferiblemente de un volumen que puede contener una dosis única, pero más preferiblemente de un volumen que puede contener múltiples o una pluralidad de dosis de la composición. En una realización de la invención, el recipiente del kit puede contener hasta 160 dosis de la composición farmacéutica para el uso según la presente invención.
El recipiente y/o el dispensador de gotas pueden fabricarse preferentemente a partir de un material termoplástico o un polímero. En una realización, el recipiente y/o el dispensador de gotas se fabrica a partir de un material termoplástico seleccionado de polietileno y polipropileno.
En una realización particular, el dispensador de gotas se fabrica a partir de un material de polietileno, preferiblemente seleccionado de polietileno de baja densidad y polietileno de alta densidad, y más preferiblemente se fabrica a partir de un polietileno de alta densidad. En otra realización, el recipiente se fabrica a partir de un material de polipropileno o polietileno, y más preferiblemente se fabrica a partir de polipropileno.
Aún en una realización adicional, la invención se refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según la invención, y el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 pl por gota, en donde el recipiente se fabrica a partir de polipropileno y en donde el dispensador de gotas se fabrica a partir de un polietileno seleccionado de un polietileno de baja densidad y un polietileno de alta densidad, preferiblemente un polietileno de alta densidad.
Preferiblemente, el recipiente tiene un volumen o un espacio interior que está al menos parcialmente lleno con una composición farmacéutica para el uso según la invención. En una realización adicional, la relación entre el volumen de la composición farmacéutica en el recipiente y el volumen total del recipiente es de entre 0,4 y 0,7. El volumen total del contenedor, tal como se entiende en la presente memoria, se refiere al volumen interior total formado por las dimensiones interiores del contenedor. El volumen de la composición farmacéutica en el recipiente se refiere al volumen de llenado, es decir, el volumen de la composición farmacéutica contenida en el recipiente. Por ejemplo, en un kit que comprende un recipiente con un volumen total de 3,0 ml, se prefiere que el recipiente contenga un volumen de 2,0 ml de una composición farmacéutica según la invención. En este caso, la relación entre el volumen de la composición farmacéutica en el recipiente y el volumen total del recipiente sería de aproximadamente 0,7.
Se prefieren particularmente los kits que comprenden una composición farmacéutica para el uso según la presente invención, en donde el kit comprende, además de un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 pl por gota, cualquiera de lo siguiente:
aproximadamente 2,0 ml de la composición farmacéutica colocados en un recipiente de 3,0 ml de volumen (es decir, una relación respectiva de aproximadamente 0,7); o
aproximadamente 2,0 ml de una composición farmacéutica colocados en un recipiente de 5,0 ml de volumen (es decir, una relación respectiva de aproximadamente 0,4); o
aproximadamente 2,5 ml de una composición farmacéutica colocados en un recipiente de 5,0 ml de volumen (es decir, una proporción respectiva de aproximadamente 0,5).
También se prefiere un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según la presente invención, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 j l por gota y en donde la relación del volumen del espacio superior del recipiente y el volumen de la composición farmacéutica es de entre 0,5 y 1,5. Como se entiende en la presente memoria, el volumen del espacio superior del recipiente se refiere al volumen interior del recipiente, formado por las dimensiones interiores del recipiente que no está lleno ni ocupado por la composición farmacéutica líquida pero que puede contener atmósfera o gas inerte.
Por ejemplo, en un kit que comprende un recipiente que contiene un volumen de llenado de 2,5 ml de una composición farmacéutica para el uso según la presente invención, se prefiere que el volumen del espacio de cabeza disponible en el recipiente sea de aproximadamente 2,5 ml, en donde la relación del espacio superior respecto del volumen de llenado de la composición farmacéutica es de aproximadamente 1,0. Son particularmente preferidos los kits que comprenden una composición farmacéutica para el uso según la presente invención, en donde el kit comprende, además de un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 j l por gota, o preferiblemente aproximadamente 10 j l por gota, cualquiera de lo siguiente:
un recipiente que contiene aproximadamente 2,0 ml de la composición farmacéutica, en donde el recipiente tiene aproximadamente 1,0 ml de volumen de espacio superior (es decir, una relación entre el espacio superior y el volumen de llenado de aproximadamente 0,5); o
un recipiente que contiene aproximadamente 2,0 ml de la composición farmacéutica, en donde el recipiente tiene aproximadamente 3,0 ml de volumen de espacio superior (es decir, una relación entre el espacio superior y el volumen de llenado de aproximadamente 1,5); o
un recipiente que contiene aproximadamente 2,4 ml de la composición farmacéutica, en donde el recipiente tiene aproximadamente 2,6 ml de volumen de espacio superior (es decir, una relación entre el espacio superior y el volumen de llenado de aproximadamente 1,1).
Dichos kits proporcionados según estas realizaciones pueden mejorar el almacenamiento y la dispensabilidad (es decir, la facilidad y consistencia en la dispensación) de las composiciones farmacéuticas.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 1 a 37, relacionados con un método para tratar la enfermedad del ojo seco: Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para el uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
1. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente de 4 a 12 jg de ciclosporina, y en donde dicho método es terapéuticamente eficaz para tratar el ojo seco en dicho ser humano.
2. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
3. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
4. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
5. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
6. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
7. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 1, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
8. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 5 |jg de ciclosporina, y en donde dicho método es terapéuticamente eficaz en el tratamiento del ojo seco en dicho ser humano.
9. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
10. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
11. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
12. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
13. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
14. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 8, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
15. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
16. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 15, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
17. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
18. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
19. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 18, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide por la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
20. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde se reducen los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
21. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde se reducen los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco.
22. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 8 a 14, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
23. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 10 jg de ciclosporina, y en donde dicho método es terapéuticamente eficaz en el tratamiento del ojo seco en dicho ser humano.
24. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
25. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
26. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1 -perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
27. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
28. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
29. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 23, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
30. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
31. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 30, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
32. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
33. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
34. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según el punto 33, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide por la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
35. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde se reducen los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
36. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde se reducen los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco.
37. Un método para tratar la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 23 a 29, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 38 a 72 relacionados con un método para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco:
38. Un método para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los problemas de lectura en dicho ser humano.
39. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
40. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
41. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
42. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
43. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
44. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 38, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1 -perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
45. Un método para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 5 |jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los problemas de lectura en dicho ser humano.
46. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
47. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
48. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
49. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
50. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
51. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 45, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
52. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 45 a 51, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
53. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 52, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
54. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 45 a 51, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
55. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 45 a 51, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
56. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 55, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
57. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 45 a 51, en donde se reducen los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco.
58. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 45 a 51, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
59. Un método para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y está sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 10 jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los problemas de lectura en dicho ser humano.
60. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
61. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
62. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
63. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
64. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
65. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 59, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
66. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 59 a 65, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
67. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 66, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
68. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 59 a 65, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
69. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 59 a 65, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
70. Un método para reducir los problemas de lectura según el punto 69, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
71. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 59 a 65 o los puntos 59 a 65, en donde se reducen los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco.
72. Un método para reducir los problemas de lectura según cualquiera de los puntos 59 a 65, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 73 a 107 relacionados con un método para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco:
73. Un método para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular en dicho ser humano.
74. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
75. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
76. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
77. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
78. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
79. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 73, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
80. Un método para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y está sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 5 |jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular en dicho ser humano.
81. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
82. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
83. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
84. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
85. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutilpentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
86. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 80, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
87. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 80 a 86, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
88. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 87, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
89. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 80 a 86, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
90. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 80 a 86, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
91. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 90, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide por la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
92. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 80 a 86, en donde se reducen los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
93. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 80 a 86, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
94. Un método para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una composición que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 10 jg de ciclosporina, y en donde dicho método es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular en dicho ser humano.
95. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
96. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
97. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
98. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
99. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1 -perfluorobutilpentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
100. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 94, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
101. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 94 a 100, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal.
102. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 101, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal durante un período de tratamiento de cuatro meses.
103. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 94 a 100, en donde se consigue una reducción de la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
104. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 94 a 100, en donde se consigue un inicio temprano de la acción.
105. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según el punto 104, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
106. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 94 a 100, en donde se reducen los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
107. Un método para reducir los daños de la superficie ocular según cualquiera de los puntos 94 a 100, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 108 a 140, relacionados con un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco:
108. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de dicho ser humano una única gota por ojo de una composición que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina y en donde dicho método reduce la cantidad de ciclosporina por dosis diaria total en aproximadamente del 30 al 65% y es al menos tan eficaz terapéuticamente en el tratamiento del ojo seco como la administración tópica dos veces al día de una única gota por ojo de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v); o
en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 5 a 10 jg de ciclosporina y en donde dicho método reduce la cantidad de ciclosporina por dosis diaria total en aproximadamente un 30 a un 65% y es al menos tan eficaz terapéuticamente en el tratamiento del ojo seco como la administración tópica dos veces al día de una única gota por ojo de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
109. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
110. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
111. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
112. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
113. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
114. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 108, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
115. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según los puntos 108 a 114, en donde la única gota de dicha composición tiene un volumen de gota de aproximadamente 10 pl y la única gota de dicha emulsión tiene un volumen de gota de aproximadamente 28,5 pl.
116. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según los puntos 108 a 114, en donde la exposición sistémica a ciclosporina se reduce en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
117. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según los puntos 108 a 114, en donde uno o más efectos adversos se reducen en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
118. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 117, en donde los efectos adversos se seleccionan del grupo que consiste en visión borrosa, dolor ocular e irritación ocular.
119. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una única gota de una composición que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y está sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 5 pg de ciclosporina, y en donde dicho método reduce la cantidad de ciclosporina por dosis diaria total en aproximadamente un 65% y es al menos tan eficaz terapéuticamente en el tratamiento del ojo seco como la administración tópica dos veces al día de una única gota por ojo de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
120. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
121. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
122. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
123. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
124. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
125. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 119, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
126. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 119 a 125, en donde la única gota de dicha composición tiene un volumen de gota de aproximadamente 10 pl y la única gota de dicha emulsión tiene un volumen de gota de aproximadamente 28,5 pl.
127. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 119 a 125, en donde la exposición sistémica a ciclosporina se reduce en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
128. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 119 a 125, en donde se reducen uno o más efectos adversos en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
129. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 119 a 125, en donde los efectos adversos se seleccionan del grupo que consiste en visión borrosa, dolor ocular e irritación ocular.
130. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, y el método comprende administrar tópicamente dos veces al día a un ojo de un ser humano con la enfermedad del ojo seco una única gota de una composición que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y está sustancialmente libre de un conservante, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 10 pg de ciclosporina, y en donde dicho método reduce la cantidad de ciclosporina por dosis diaria total en aproximadamente un 30% y es al menos tan terapéuticamente eficaz en el tratamiento del ojo seco como la administración tópica dos veces al día de una única gota por ojo de una emulsión (o/w) acuosa de ciclosporina al 0,05% (p/v).
131. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
132. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
133. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
134. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
135. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
136. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 130, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
137. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 130 a 136, en donde la única gota de dicha composición tiene un volumen de gota de aproximadamente 10 pl y la única gota de dicha emulsión tiene un volumen de gota de aproximadamente 28,5 pl.
138. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 130 a 136, en donde la exposición sistémica a ciclosporina se reduce en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
139. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según cualquiera de los puntos 130 a 136, en donde se reducen uno o más efectos adversos en comparación con la administración tópica dos veces al día de una única gota de una emulsión acuosa (o/w) de ciclosporina al 0,05% (p/v).
140. Un método para reducir la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a un ser humano para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco según el punto 139, en donde los efectos adversos se seleccionan del grupo que consiste en visión borrosa, dolor ocular e irritación ocular.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 141 a 177 relacionados con una composición para tratar la enfermedad del ojo seco:
141. Una composición para tratar la enfermedad del ojo seco que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición es terapéuticamente eficaz para tratar el ojo seco en un ser humano con la enfermedad del ojo seco cuando se administra tópicamente dos veces al día en una dosis única por ojo de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina.
142. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
143. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
144. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
145. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
146. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
147. Una composición según el punto 141, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
148. Una composición según el punto 141, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,05% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 5 jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
149. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
150. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
151. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
152. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
153. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
154. Una composición según el punto 148, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
155. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
156. Una composición según el punto 155, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
157. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
158. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
159. Una composición según el punto 130 o el punto 158, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
160. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
161. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
162. Una composición según cualquiera de los puntos 148 a 154, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
163. Una composición según el punto 141, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,10% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 10 |jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
164. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
165. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
166. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
167. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
168. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
169. Una composición según el punto 163, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
170. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
171. Una composición según el punto 170, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
172. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
173. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
174. Una composición según el punto 173, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
175. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
176. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
177. Una composición según cualquiera de los puntos 163 a 169, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 178 a 214, relacionados con una composición eficaz en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco en un ser humano con una reducción de la cantidad diaria total de ciclosporina:
178. Una composición eficaz en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco en un ser humano con una reducción de la cantidad diaria total de ciclosporina administrada tópicamente a dicho ser humano, y la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutilpentano, en donde la composición se administra tópicamente dos veces al día en una dosis única por ojo de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina y en donde la cantidad diaria total de ciclosporina es entre aproximadamente un 30 a 65% menor que una emulsión (o/w) acuosa de ciclosporina al 0,05% (p/v) administrada tópicamente dos veces al día en una única gota por ojo.
179. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
180. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
181. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
182. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
183. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
184. Una composición según el punto 178, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
185. Una composición según el punto 178, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente un 0,05% (p/v) de ciclosporina, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde dicha dosis única por ojo es de aproximadamente 5 jg de ciclosporina con un volumen de una única gota de aproximadamente 10 j l , y en donde la cantidad diaria total de ciclosporina es aproximadamente un 65% menor que una emulsión (o/w) acuosa de ciclosporina al 0,05% (p/v) administrada tópicamente dos veces al día en una única gota por ojo que tiene un volumen de aproximadamente 28,5 jl.
186. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
187. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
188. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
189. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
190. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
191. Una composición según el punto 185, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
192. Una composición según cualquiera de los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
193. Una composición según el punto 192, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
194. Una composición según cualquiera de los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
195. Una composición según cualquiera de los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
196. Una composición según el punto 195, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
197. Una composición según cualquiera de los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
198. Una composición según cualquiera de los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
199. Una composición según cualquiera de los puntos 183 a 189 o los puntos 185 a 191, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
200. Una composición según el punto 178, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente un 0,10% (p/v) de ciclosporina, en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante, en donde dicha dosis única por ojo es de aproximadamente 10 |jg de ciclosporina con un volumen de una única gota de aproximadamente 10 j l , y en donde la cantidad diaria total de ciclosporina es aproximadamente un 30% menor que una emulsión (o/w) acuosa de ciclosporina al 0,05% (p/v) administrada tópicamente dos veces al día en una única gota por ojo que tiene un volumen de aproximadamente 28,5 jl.
201. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
202. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
203. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
204. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
205. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
206. Una composición según el punto 200, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
207. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
208. Una composición según el punto 207, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
209. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
210. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
211. Una composición según el punto 210, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
212. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
213. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
214. Una composición según cualquiera de los puntos 200 a 206, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 215 a 251, relacionados con una composición para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco:
215. Una composición para reducir los problemas de lectura asociados a la enfermedad del ojo seco que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas de lectura en un ser humano con la enfermedad del ojo seco cuando se administra tópicamente dos veces al día, en una dosis única por ojo de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina.
216. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
217. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
218. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
219. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
220. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
221. Una composición según el punto 215, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
222. Una composición según el punto 215, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,05% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 5 jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
223. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
224. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
225. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
226. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
227. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
228. Una composición según el punto 222, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
229. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
230. Una composición según el punto 229, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
231. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
232. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
233. Una composición según el punto 232, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
234. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
235. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
236. Una composición según cualquiera de los puntos 222 a 228, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
237. Una composición según el punto 215, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,10% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 10 |jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
238. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
239. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
240. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
241. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
242. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
243. Una composición según el punto 237, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
244. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
245. Una composición según el punto 244, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
246. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
247. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
248. Una composición según el punto 247, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
249. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
250. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
251. Una composición según cualquiera de los puntos 237 a 243, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
Además, la presente invención comprende los siguientes puntos 252 a 288 relacionados con una composición para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco:
252. Una composición para reducir los daños de la superficie ocular asociados a la enfermedad del ojo seco que comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular en un ser humano con la enfermedad del ojo seco cuando se administra tópicamente dos veces al día, en una dosis única por ojo de aproximadamente 4 a 12 |jg de ciclosporina.
253. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
254. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
255. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
256. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
257. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
258. Una composición según el punto 252, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
259. Una composición según el punto 252, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,05% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 5 jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
260. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
261. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
262. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
263. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
264. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
265. Una composición según el punto 259, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
266. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
267. Una composición según el punto 266, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
268. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
269. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
270. Una composición según el punto 269, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
271. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
272. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
273. Una composición según cualquiera de los puntos 259 a 265, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
274. Una composición según el punto 252, en donde dicha concentración de ciclosporina es aproximadamente del 0,10% (p/v) de ciclosporina y dicha dosis única por ojo es aproximadamente 10 |jg de ciclosporina y en donde dicha composición está sustancialmente libre de agua y sustancialmente libre de un conservante.
275. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
276. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
277. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 1% (p/p) de etanol.
278. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición comprende además hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
279. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
280. Una composición según el punto 274, en donde dicha composición consiste en ciclosporina disuelta en una disolución de al menos aproximadamente un 99,5% (p/p) de 1-perfluorobutil-pentano y hasta aproximadamente un 0,5% (p/p) de etanol.
281. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal.
282. Una composición según el punto 281, en donde la reducción de la tinción corneal se consigue durante un período de tratamiento de cuatro meses.
283. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es eficaz para reducir la tinción corneal central y/o cualquiera o una combinación de la tinción corneal inferior, superior, nasal o temporal.
284. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es eficaz para conseguir un inicio temprano de la acción.
285. Una composición según el punto 284, en donde dicho inicio temprano de la acción se mide mediante la reducción de la tinción corneal y conjuntival y se consigue en aproximadamente 2 a 4 semanas.
286. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es eficaz para reducir los problemas visuales asociados a la enfermedad del ojo seco.
287. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es eficaz para reducir los daños de la superficie ocular asociados con el ojo seco.
288. Una composición según cualquiera de los puntos 274 a 280, en donde dicha composición es segura, bien tolerada y cómoda para el ojo humano.
La invención también comprende los siguientes puntos 289 a 303, relacionados con:
289. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1 -perfluorobutilpentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es alrededor de 4 a 12 pg.
290. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
291. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los problemas de lectura en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano.
292. La composición farmacéutica para el uso según el punto 291, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
293. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-292 anteriores, en donde la dosis diaria total administrada por ojo es inferior a aproximadamente 28 pg.
294. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-293 anteriores, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 5 pg o aproximadamente 10 pg.
295. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-294 anteriores, en donde la dosis de la composición se administra como una única gota en el ojo de un sujeto.
296. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-295 anteriores, en donde la enfermedad del ojo seco es una enfermedad del ojo seco de moderada a grave y, opcionalmente, en donde el sujeto no responde al tratamiento con lágrimas artificiales.
297. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-296 anteriores, en donde la composición comprende hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
298. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-297 anteriores, en donde la composición consiste esencialmente en aproximadamente un 0,05% o 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y, opcionalmente, aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
299. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289-298 anteriores, en donde la composición se administra dos veces al día.
300. Un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 289 a 299, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 pl de volumen de la composición por gota.
301. El kit según el punto 300, en donde el recipiente y/o el dispensador de gotas se fabrica a partir de un material termoplástico, preferiblemente seleccionado de polietileno o polipropileno.
302. El kit según el punto 301, en donde el recipiente se fabrica a partir de polipropileno y en donde el dispensador de gotas se fabrica a partir de un polietileno seleccionado de polietileno de baja o alta densidad.
303. El kit según cualquiera de los puntos 300-302, en donde la relación del volumen de la composición farmacéutica en el recipiente respecto del volumen total del recipiente es de entre 0,4 y 0,7, o en donde la relación del volumen del espacio superior del recipiente respecto del volumen de la composición farmacéutica es de entre 0,5 y 1,5.
La invención puede referirse además a los puntos 1.1 a 1.15 de la siguiente lista:
1.1 Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
1.2 Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 pg.
1.3 Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los problemas de lectura en un sujeto que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende aproximadamente del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de aproximadamente 4 a 12 |jg.
1.4 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1-1.3 anteriores, en donde el sujeto es un sujeto humano.
1.5 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1-1.4 anteriores, en donde la dosis diaria total administrada por ojo es inferior a aproximadamente 28 jg .
1.6 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1. a 1.5 anteriores, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es aproximadamente 5 jg o aproximadamente 10 jg .
1.7 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1. a 1.6 anteriores, en donde la dosis de la composición se administra como una única gota en el ojo de un sujeto.
1.8 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1 a 1.7 anteriores, en donde la enfermedad del ojo seco es una enfermedad del ojo seco de moderada a grave y, opcionalmente, en donde el sujeto no responde al tratamiento con lágrimas artificiales.
1.9 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1 a 1.8 anteriores, en donde la composición comprende hasta aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
1.10 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1 a 1.9 anteriores, en donde la composición consiste esencialmente en aproximadamente un 0,05% o 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano, y opcionalmente aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
1.11 La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1 a 1.10 anteriores, en donde la composición se administra dos veces al día.
1.12 Un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según cualquiera de los puntos 1.1 a 1.11, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar aproximadamente de 8 a 12 j l de volumen de la composición por gota.
1.13 El kit según el punto 1.12, en donde el recipiente y/o dispensador de gotas está fabricado de un material termoplástico, preferiblemente seleccionado de polietileno o polipropileno.
1.14 El kit según el punto 1.13, en donde el recipiente está fabricado de polipropileno y en donde el dispensador de gotas está fabricado de un polietileno seleccionado de polietileno de baja o alta densidad.
1.15 El kit según cualquiera de los puntos 1.12-1.14, en donde la relación del volumen de la composición farmacéutica en el recipiente respecto del volumen total del recipiente es de entre 0,4 y 0,7, o en donde la relación del volumen del espacio superior del recipiente respecto del volumen de la composición farmacéutica es de entre 0,5 y 1,5.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el calendario del estudio que incluye la selección y una fase de preinclusión de 2 semanas (los sujetos recibieron gotas lubricantes para los ojos), seguida de una fase de tratamiento de 4 meses.
La Figura 2 muestra la tinción corneal con fluoresceína (escala del National Eye Institute (NEI)) de pacientes que padecen una enfermedad del ojo seco de moderada a grave tratados con a) una disolución de ciclosporina al 0,05% (p/v) en 1-perfluorobutil-pentano y al 1,0% (p/v) de etanol (CyclASol 0,05%); b) una disolución de ciclosporina al 0,1% (p/v) en 1-perfluorobutil-pentano y etanol al 1,0% (p/v) (CyclASol 0,1%); c) Restasis® (que comprende un 0,05% (p/v) de ciclosporina) y d) el vehículo solo (1-perfluorobutil-pentano y un 1,0% (p/p) de etanol). Se representa el cambio a lo largo del tiempo de la puntuación total de tinción corneal con fluoresceína (escala del NEI) en comparación con las puntuaciones iniciales obtenidas antes del inicio del tratamiento (V1, día 1) para las visitas V2 (seguimiento de 2 semanas), V3 (seguimiento de 4 semanas), V4 (seguimiento de 12 semanas) y V5 (seguimiento de 16 semanas). En la presente memoria se observa que tanto CyclASol 0,05% como CyclASol 0,1% proporcionan un inicio más temprano del efecto, así como una mayor eficacia comparado con el producto de comparación abierto Restasis®. Esto es sorprendente, ya que se administraron volúmenes más bajos (10 j l ) a los pacientes en comparación con Restasis® (28,5 jl), lo que se traduce en una reducción del 30 al 65% de la exposición diaria a ciclosporina A, pero al mismo tiempo da como resultado una eficacia aún mayor.
La Figura 3 presenta los resultados basados en la tinción conjuntival con verde de lisamina (escala de Oxford) después del tratamiento de pacientes que padecen una enfermedad del ojo seco de moderada a grave con CyclASol 0,05%, CyclASol 0,1%, Restasis® y el vehículo. Se muestra el cambio de la puntuación total de la tinción conjuntival con verde de lisamina (escala de Oxford) en comparación con el valor inicial (V1, día 1) para las visitas V2 (seguimiento de 2 semanas), V3 (seguimiento de 4 semanas), V4 (seguimiento de 12 semanas) y V5 (seguimiento de 16 semanas). Se observa que tanto CyclASol 0,05% como CyclASol 0,1% muestran un inicio más temprano del efecto, así como una mayor eficacia comparado con el producto de comparación abierto Restasis®. Esto es sorprendente ya que se administran volúmenes más bajos (10 |jl) a los pacientes en comparación con Restasis® (28,5 |jl), lo que se traduce en una reducción del 30 al 65% de la exposición diaria de los pacientes a ciclosporina A, lo que da como resultado una eficacia aún mayor.
La Figura 4 muestra el efecto en el tratamiento de los problemas de lectura de pacientes que padecen una enfermedad del ojo seco de moderada a grave mediante la administración de CyclASol 0,05% y CyclASol 0,1% según los datos derivados de la evaluación de la parte de evaluación de la lectura del cuestionario OSDI (OSDI, índice de enfermedades de la superficie ocular) que se refiere a una escala de 0 a 4 (0 indica que no hay problemas de lectura y 4 se traduce como los problemas de lectura más graves). En la Figura 4, el deterioro relativo de la lectura (expresado como un porcentaje, %) observado en los pacientes tratados con CyclASol 0,05% y CyclASol 0,1% frente al valor inicial (V1, día 1) se compara con el vehículo durante las visitas V2 (seguimiento de 2 semanas), V3 (seguimiento de 4 semanas), V4 (seguimiento de 12 semanas) y V5 (seguimiento de 16 semanas). Los valores relativos negativos indican una mejora de los problemas de lectura. La comparación demuestra que la capacidad de lectura en los pacientes tratados con CyclASol 0,05% y CyclASol 0,1% mejoró, en comparación con el vehículo en la visita V5 (seguimiento de 16 semanas), lo que dio como resultado una reducción en los problemas de lectura del 28% y 31%, respectivamente.
La Figura 5 muestra la tinción corneal central con fluoresceína (escala del National Eye Institute (NEI)) de pacientes que padecen una enfermedad del ojo seco de moderada a grave tratados con a) una disolución de ciclosporina al 0,05% (p/v) en 1-perfluorobutil-pentano y un 1,0% (p/v) de etanol (CyclASol 0,05%); b) una disolución de ciclosporina al 0,1% (p/v) en 1-perfluorobutil-pentano y un 1,0% (p/v) de etanol (CyclASol 0,1%); c) Restasis® (que comprende un 0,05% (p/v) de ciclosporina) y d) el vehículo solo (1-perfluorobutil-pentano y 1,0% (p/p) de etanol). Se muestra el cambio a lo largo del tiempo de la puntuación de la tinción de fluoresceína corneal central (escala del NEI) en comparación con las puntuaciones iniciales obtenidas antes del comienzo del tratamiento (V1, día 1) para las visitas V2 (seguimiento de 2 semanas), V3 (seguimiento de 4 semanas), V4 (seguimiento de 12 semanas) y V5 (seguimiento de 16 semanas). En la presente memoria se observa que tanto CyclASol 0,05% como CyclASol 0,1% proporcionan un inicio más temprano del efecto, así como una mayor eficacia comparado con el producto de comparación abierto Restasis®. Esto es sorprendente ya que se administraron volúmenes más bajos (10 j l ) a los pacientes en comparación con Restasis® (28,5 jl), lo que se traduce en una reducción del 30 al 65% de la exposición diaria a ciclosporina A, pero al mismo tiempo dio como resultado una eficacia aún mayor.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin embargo, no deben entenderse como restrictivos del alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Configuración del estudio: Se llevó a cabo un estudio clínico de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo (vehículo) con un grupo con producto de comparación abierto para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del CyclASol tópico para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. Este ensayo de búsqueda de dosis en pacientes con ojo seco de moderado a grave que no responden a las lágrimas artificiales se organizó como un estudio con doble enmascaramiento, paralelo, aleatorizado de 4 grupos, controlado con vehículo, con 2 dosis de CyclASol (0,05% y 0,1%) y un grupo con un producto de comparación abierto.
CyclASol es una disolución oftálmica transparente de ciclosporina A disuelta en 1-perfluorobutil-pentano. Como vehículo se utiliza 1-perfluorobutil-pentano, que comúnmente se abrevia F4H5. El único componente adicional en la formulación es etanol (1,0% (p/p)) como cosolvente.
Además del grupo de control del vehículo con enmascaramiento, se incluyó un grupo de tratamiento abierto que consiste en Restasis® para permitir una comparación directa de los efectos de CyclASol y Restasis®. Restasis® es un medicamento aprobado para la enfermedad del ojo seco, que comprende un 0,05% de ciclosporina A, formulado como una emulsión acuosa.
Plan del estudio
• CyclASol 0,05% = 0,05% (p/v) de ciclosporina A, disuelta en 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) y un 1% (p/p) de etanol • CyclASol 0,1% = 0,1% (p/v) de ciclosporina A, disuelta en 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) y un 1% (p/p) de etanol • Vehículo = disolución de 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) y un 1% (p/p) de etanol
Población de estudio
Se incluyeron un total de 207 pacientes (153 mujeres, 54 hombres) con antecedentes de ojo seco en ambos ojos y que cumplían todos los demás criterios de elegibilidad del estudio, con una distribución similar de edad y sexo en todos los grupos. Los sujetos se aleatorizaron para recibir tratamiento con CyclASol al 0,05%, CyclASol al 0,1%, vehículo o Restasis® en una proporción de 1:1:1:1. El estudio consistió en dos períodos: un período de preinclusión de 14 días y un período de tratamiento de 112 días.
Los pacientes incluidos en el estudio debían cumplir los siguientes criterios:
(a) Tener al menos 18 años de edad;
(b) Proporcionar su consentimiento informado por escrito;
(c) Tener antecedentes informados por el sujeto de enfermedad del ojo seco en ambos ojos durante al menos 6 meses antes de la visita 0;
(d) Uso actual (en los 30 días anteriores a la visita 0) de colirios de venta libre y/o recetados para los síntomas del ojo seco en la visita 0;
(e) Tener una puntuación >40 en la escala analógica visual de sequedad en la visita 0 y la visita 1;
(f) Tener una puntuación total de tinción corneal con fluoresceína de >6 (p. ej., la suma de las regiones inferior, superior, central, nasal y temporal) según la clasificación del NEI en la visita 0 y la visita 1;
(g) Tener una puntuación conjuntival total de verde de lisamina (suma de las regiones temporal y nasal) de >2, según la clasificación de Oxford en la visita 0 y la visita 1;
(h) Tener una puntuación de la prueba I de Schirmer de >2 mm y <8 mm en la visita 0 y la visita 1;
(i) Tener al menos un ojo (el mismo ojo) que satisfaga todos los criterios para (f), (g) y (h) anteriores;
(j) Ser capaz y estar dispuesto a seguir las instrucciones, incluida la participación en todas las evaluaciones y visitas del estudio.
Los pacientes se examinaron durante el período de tratamiento de 112 días según el siguiente calendario:
Instrucciones de uso
Se indicó a los sujetos del estudio que se instilaran una dosis (una única gota) en cada ojo dos veces al día (por la mañana y por la noche antes de acostarse).
El volumen de aplicación por dosis única (10 j l ) de la disolución CyclASol 0,05%, CyclASol 0,1% y el vehículo, así como la cantidad de ingrediente activo, fue significativamente menor en comparación con la dosis única administrada de Restasis® 0,05%, emulsión acuosa (o/w) (28,5 jl, ref. Restasis NDA 21-023, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)).
Análisis del estudio
En cada visita durante el período de tratamiento de 112 días, cada sujeto se evaluó con respecto a la eficacia del tratamiento mediante pruebas que incluían la tinción corneal con fluoresceína (clasificación del NEI); la tinción conjuntival (lisamina, clasificación de Oxford), así como cuestionarios de evaluación de síntomas del sujeto, como el cuestionario del índice de enfermedades de la superficie ocular (OSDI, ref. Schiffman R.M. et al., 2000; 118:615-621) (incluida la pregunta 6 relacionada con los problemas de lectura) y la escala analógica visual (EVA) de gravedad de la sequedad.
Para la tinción corneal (Sook Chun Y et al., Am J Ophthalmol., mayo de 2014; 157(5):1097-102), se instilaron 5 j l de una disolución de fluoresceína sódica al 2% sin conservantes en el fondo del saco conjuntival inferior de cada ojo. Para conseguir la máxima fluorescencia, la tinción con fluoresceína se evalúa sólo aproximadamente 3-5 minutos después de la instilación. Se utilizó un filtro Wratten amarillo n.° 12 para mejorar la capacidad de clasificar la tinción con fluoresceína.
La tinción se clasificó con la escala de clasificación del NEI (sistema de clasificación del National Eye Institute), clasificándose únicamente la córnea. Se obtuvieron puntuaciones de tinción corneal con fluoresceína para cada una de las regiones inferior, superior central, temporal y nasal de la córnea basándose en una escala de 0 a 3, donde una puntuación de 0 significa que no se observa tinción. La expresión "puntuación total de la tinción corneal con fluoresceína" (ref. Fig. 2) se refiere a una suma de las puntuaciones de las regiones inferior, superior, central, temporal y nasal de la córnea.
La tinción conjuntival con verde de lisamina (Bron A.J. et al., Cornea, 2003; 22:640-650) se realizó mediante la instilación de 10 j l de disolución de verde de lisamina en el fondo del saco conjuntival inferior de un sujeto. Después de esperar aproximadamente 30 segundos se evaluó la tinción. Se indicó al sujeto que parpadeara varias veces para distribuir el verde de lisamina. La tinción se clasificó con la escala de clasificación de Oxford. En este caso, la tinción con lisamina está representada por puntos puntiformes en una serie de paneles (A-E). La tinción varía de 0 a 5 para cada panel y de 0 a 10 para la conjuntiva interpalpebral expuesta total. Tanto la región nasal como la temporal se clasificaron por separado.
Una puntuación de 0 significa que no hay tinción. Se obtuvieron las puntuaciones totales de tinción conjuntival con verde de lisamina, que se refieren a la suma de las puntuaciones de las regiones temporal y nasal de la conjuntiva.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento tópico de la enfermedad del ojo seco en un sujeto humano que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de 4 a 12 |jg.
2. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los daños de la superficie ocular en un sujeto humano que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de 4 a 12 jg .
3. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los problemas de lectura en un sujeto humano que padece la enfermedad del ojo seco, en donde la composición comprende del 0,05 al 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de 4 a 12 jg .
4. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis diaria total administrada por ojo es inferior a 28 jg , o en donde la dosis diaria total administrada no supera los 24 jg .
5. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es de 5 jg o 10 jg .
6. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de la composición se administra como una única gota en el ojo de un sujeto.
7. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad del ojo seco es una enfermedad del ojo seco de moderada a grave y, opcionalmente, en donde el sujeto no responde al tratamiento con lágrimas artificiales.
8. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende hasta un 1,0% (p/p) de etanol.
9. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición consiste esencialmente en aproximadamente un 0,05% o 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y, opcionalmente, aproximadamente un 1,0% (p/p) de etanol.
10. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se administra dos veces al día.
11. La composición farmacéutica para el uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis diaria total administrada por ojo es de 8 a 24 jg por día.
12. La composición farmacéutica para el uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad de una dosis única por ojo se administra en un volumen de 8 a 12 jl, o en un volumen de 9 a 11 jl.
13. La composición farmacéutica para el uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la composición comprende un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta un 1,0% (p/p) de etanol; y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo es 10 jg .
14. La composición farmacéutica para el uso según cualquier reivindicación anterior, en donde la composición comprende un 0,1% (p/v) de ciclosporina disuelta en 1-perfluorobutil-pentano y opcionalmente hasta un 1,0% (p/p) de etanol; y en donde la cantidad de ciclosporina administrada en una dosis única por ojo se administra en un volumen de 8-12 jl, o en un volumen de 10 jl.
15. Un kit que comprende una composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el kit comprende un recipiente para contener la composición farmacéutica y un dispensador de gotas adaptado para administrar de 8 a 12 j l de volumen de la composición por gota.
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