TR201808752T4 - Semiflorlanmış alkanları içeren o/w emülsiyonları. - Google Patents

Abstract

Buluş, bir semiflorlanmış alkan içeren fiziksel olarak kararlı emülsiyonlar formunda sıvı bileşimler sağlar. Semi florlanmış alkan, aktif bir farmasötik madde de içerebilen dağılmış fazda bulunur. Tercih edilen aktif bileşenlerden biri propofoldur. Bileşimler isteğe bağlı olarak ısı ile sterilize edilebilir ve farmasötik veya kozmetik ürün uygulamaları için kullanılabilir ve topikal, intravenöz veya başka yollarla uygulanabilir.

Description

TARIFNAME SEMIFLORLANMIS ALKANLARI IÇEREN O/W EMÜLSIYONLARI Önceki Teknik Farmasötik emülsiyonlar dermatoloji alaninda önemli bir rol oynamaktadir ve pek çok topikal ilaç için cilt dostu tasiyicilar saglamaktadir. Bazen, emülsiyonlar ayrica oral ve parenteral ilaçlar için özellikle de propofol (örnegin Disoprivan® veya Diprivan® olarak pazarlanan)ve etomidat (Etomidat® Lipuro olarak pazarlanan) gibi suda çözünürlügü çok zayif aktif bilesenlerin intravenöz uygulanmasi için kullanilir.

Propofol (2,6-diizopropilfenol, MW 178,27) güçlü intravenöz anestetiktir. Anestezinin hem baslatilmasi hem de korunmasi için rutin olarak kullanilir. Ayrica yogun bakimda hastalarin sedasyonunda veya cerrahi ve tanisal prosedürler* için lokal veya bölgesel anestezinin hazirlanmasinda kullanilabilir.

Etkisinin hizi baslamasi ve nispeten ilimli yan etkileri ile karakterizedir.

Fiziksel olarak propofol yaklasik 19 °C'de eriyen, oldukça lipofilik bir bilesiktir. Oda sicakliginda bir yag görünümüne sahiptir. Suda veya sulu tamponlarda çözünürlügü göz ardi edilebilir, bu da propofolü özellikle damar içi uygulama için ancak ayni zamanda diger yollar için de formüle edilmesi oldukça zorlayici bir bilesik yapar. Molekülün tek iyonize olabilen grubu hidroksil grubu olup, bu da 11'lik pKa'sindan dolayi suda çözünür bir tuz olusturmak için uygun degildir.

Propofol için oktanol / su dagilim katsayisi pH 6-8,5'de 6761:1'dir.

Propofol, Ingiliz ilaç firmasi ICI (simdi AstraZeneca) tarafindan çok iyi tolere edilemeyen bir yardimci madde olan çözündürücü Cremophor® EL'yi önemli miktarlarda ihtiva eden çözündürülmüs bir intravenöz formülasyon olarak gelistirilmistir. Piyasaya giristen kisa bir süre sonra, birçok anafilaktik reaksiyon raporu formülasyonun geri çekilmesine yol açmistir. Birkaç yil sonra AstraZeneca bugün hala kullanilan Diprivan® markali yeni bir propofol formülasyonunu piyasaya sürmüstür. Bu ürün dagilmis faz olarak dagitilmis faz olarak % l propofol ve % lO soya fasulyesi yagi ve emulsiyonlastirici olarak % 1,2 saflastirilmis yumurta lesitini içeren bir o / w emülsiyonudur. Es fazli sulu faz % 2,25 gliserol ve az miktarda EDTA ve sodyum hidroksit içerir.

Son yillarda jenerik. emülsiyon formülasyonlari da bir dizi ülkede mevcut hale gelmistir.

Propofol genel anestezinin baslatilmasi ve korunmasi, mekanik ventilasyon uygulanan yetiskinler için sedasyon ve prosedür sedasyonu için endikedir. Halen deneysel olan diger klinik kullanimlar status epileptikusun yönetimi, bas agrisinin tedavisi, özellikle migren bas agrisi, anksiyete yönetimi ve akut beyin hasarinda nörokorumayi içerir. Bu kullanimlar genellikle, Örnegin WO 00/54588 Al'de ögretildigi gibi sadece alt -hipnotik propofol dozlarini gerektirir.

Anestezide kullanilan diger bilesiklerle karsilastirildiginda, propofolun dikkate deger bir güvenlik profili vardir. Yan etkileri genellikle hafiftir ve kolayca yönetilir. Tek bir propofol dozunun hipnotik etkisi, genellikle dakikalar içinde tükenir. Hizli baslangiç ve iyilesme, amnestik etkileri ile birlikte bilesigi sedasyon ve anestezi için çok popüler hale getirmistir. Benzer ajanlarin aksine, bulantiya neden olmaz.

Tipik yan etkiler arasinda, baslangiç dozlarini takiben azaltilmis bir kan basinci ve geçici apne vardir. Hafif miyoklonik hareketler sik görülür. Propofol emülsiyonunun bir baska sik karsilasilan problemi ise enjeksiyon veya infüzyon alaninda lokal agri üretmesidir, bu nedenle bazi hastalar lidokain gibi lokal bir anestetik ile önceden tedavi edilir.

Emülsiyonun sulu fazinda çözünmüs propofolun küçük fraksiyonunun bu acidan sorumlu olduguna inanilmaktadir. Nadir fakat daha ciddi olanlari distoni, hiperlipidemi, pankreatit ve propofol infüzyon sendromudur. Bu potansiyel olarak ölümcül metabolik düzensizlik katesolaminler ve / veya kortikosteroidler ile kombinasyon› halinde uzun süreli yüksek doz propofol infüzyonu sonrasinda kritik hastalarda ortaya çikmistir.

Daha yakin zamanlarda diger intravenöz propofol formülasyonlari klinik olarak test edilmis veya piyasaya sürülmüstür. Örnegin sadece % 5 soya fasulyesi yagi ve % 0,6 lesitin (Ampofol®) içeren % l'lik propofol emülsiyonu çalisilmistir. Bu formülasyonun daha düsük bir hiperlipidemi ve pankreatit riski ile iliskili olmasi muhtemeldir. Ayni zamanda enjeksiyon bölgesinde agri Diprivan®'dan daha belirgin bulunmustur.

Propofol-Lipuro® ve IDD-D® propofol gibi diger emülsiyon formülasyonlari emülsiyonun yag bileseninde uzun zincirli trigliseritlerin (LCT) yerini almak üzere daha yüksek bir orta zincir trigliserit (MCT) fraksiyonuna dayanir. MCT'lerin hem yetiskinler hem de pediatrik hastalar tarafindan LCT'lere göre daha iyi tolere edildigi varsayilmaktadir. Bununla birlikte, bunlar ayrica asetoasetat, beta-hidroksibutirat ve oktanoatlar gibi toksik bilesikleri de salabilirler.

Bununla. birlikte propofol emülsiyonlarinin kullaniminda hala bir miktar hiperlipidemi ve pankreatit riski vardir. Bu emülsiyonlarin nispeten düsük ilaç yükü kendine özgü risk profillerine sahip olan önemli miktarda trigliserit ve emülsiyonlastiricinin (yani fosfolipitlerin) verilmesini gerektirir.

Parenteral propofol emülsiyonlarinin bir baska dezavantaji sulu bir ortamda trigliserit yagi ve emülsiyonlastiricilar olarak fosfolipit içeriklerinden dolayi kirlenmeden sonra önemli mikrobiyal büyümeye yatkin olmalaridir. Bu nedenle Diprivan®'in mevcut formülasyonu ürün, flakon basina tek hastada kullanimla sinirli olsa bile bir antimikrobiyal madde olarak (di)sodyum edetat içerir.

Enjekte edilebilir formülasyonlar için diger mikrobiyal koruyucular prensip olarak temin edilebilirse de, bunlar daha düsük bir tolere edilebilirlik ve özellikle hipersensitivite reaksiyonlarini baslatma riski ile iliskilendirilir. WO 00/24376belgesinde benzil alkol tek basina (agirlikça % benzoat (agirlikça % 0,07) ile birlikte bir yag-içinde stabilize mikrobik için kullanilir propofol, çözücü olarak bitkisel yag ve emülsiyonlastirici olarak yumurta fosfatidleri içeren bir içeren su içinde yag emülsiyonunu mikrobiyal olarak stabilize etmek için kullanilir. hacim), agirlikça % 1,2 saflastirilmis soya veya yumurta fosfolipidi gibi dogal fosfatidler, laurikr ve kaprik asidin monogliseril esterlerinin (agirlikça % 0,025-0,05) yani sira tonisiteyi degistirici ajan olarak agirlikça % 2,25 gliserol, koruyucu sisteni olarak disodyuni edetat (agirlikça % 0,0025- içinde yag emülsiyonu formunda bir propofol formülasyonunu tarif eder. Bu sistem en az 24 saat boyunca her bir Staphylococcus aureus, Eschericha coli, Pseudomonas aeruginose ve Candida albicans'in büyümesinde 10 kattan fazla bir artis göstermemektedir.

Alternatif olarak, propofol için önerilmis olan emülsiyon disi formülasyonlar arasinda ilaç maddesinin bir siklodekstrin yardimiyla çözündürülmüs halde mevcut oldugu sulu çözeltiler bulunur. Siklodekstrinler konuk molekülleri ile inklüzyon kompleksleri olusturabilen suda çözünebilir siklik oligosakkaritlerdir. Özellikle hidroksipropil-ß-siklodekstrin Ve sülfobütileter-ß-siklodekstrin içeren propofol çözeltileri sirasiyla incelenmistir. Bununla birlikte, bu formülasyonlarin farmakokinetiginin propofol emülsiyonlari ile karsilastirilabilir olup olmadigi belirlenmemistir. Ayrica yüksek dozlarda siklodekstrinler genellikle hemolitik etkiler ve renal toksisite ile baglantilidir.

Bu nedenle, propofol gibi suda çok az çözünen bilesiklerin gelistirilmis formülasyonlarina ihtiyaç vardir. Ayrica farmasötik emülsiyonlarin formülasyonunda iyilestirmelere ihtiyaç vardir. Örnegin daha yüksek bir ilaç yüküne ve / veya daha iyi bir güvenlik profiline sahip olan emülsiyonlara ihtiyaç vardir.

ABD patent no. 6,113,919 belgesi bir sulu sürekli faz ve bir yagli dagilmis fazi içeren su içinde yag emülsiyonlarini tarif eder, burada dagilmis faz, biri yagli çözücü veya tasiyici olan ve dagilmis fazin kütlesini olusturan, ikincisi dagilmis fazin agirlik / hacimce % lO'una varan bir miktarda florlu bir yardimci yüzey aktif maddesi olan en az iki florlanmis sivi içerir. Florlanmis yardimci yüzey aktif madde florlanmis yagli tasiyicidan farklidir. Yagli tasiyici, dagilmis faza göre agirlik / hacimce yaklasik % 90'lik miktarda kullanilan perflorlanmis bir sivi, özellikle perflorooktil bromürdür.

Bununla birlikte, özellikle yüksek miktarlarda birlestirildikleri veya yag fazinin tasiyicisi veya çözücüsü olarak kullanildigi takdirde, perflorlanmis bilesikler emülsiyonlarda oldukça problemlidir. Örnegin yogunluklari son derece yüksektir` öyle ki kontrol edilmesi güç olan dagilmis fazin sedimentasyonu yoluyla her zaman bir fiziksel faz ayrimi riski vardir. Genellikle, bir perflorokarbon bazli bir emülsiyonu stabilize etmek için büyük miktarlarda yüzey aktif madde gereklidir. Bu emülsiyonlar tipik olarak pompalama, dagitim, santrifüjleme Vb. ile iliskili mekanik strese duyarlidir. Ayrica perflorlanmis bilesikler son derece lipofobik ve hidrofobiktir ve bu nedenle en azindan daha orta derecede lipofiliklik ve / veya hidrofiliklik gerektiren birçok aktif bilesen için çözücü olarak çok uygun degildir.

Bu nedenle mevcut bulusun bir amaci bilinen bilesimlerin bir veya daha fazla dezavantajini ortadan kaldiran gelismis bilesimler saglamaktir. Özellikle, bulusun bir amaci yüksek bir` ilaç içerigi ve / veya yüksek bir mikrobiyal stabilite sergileyen propofol bilesimleri saglamaktir. Bir baska amaç hiperlipidemi veya pankreatit riski ile iliskili olmayan propofol bilesimlerinin saglanmasidir. Bulusun diger amaçlari, örnekler ve patent talepleri dahil olmak üzere asagidaki bulusun tarifine dayanarak açikliga kavusacaktir.

Bulusun Özeti Bulus asagidakileri içeren, fiziksel olarak kararli bir 0 / W emülsiyonu formunda sivi bir bilesim saglar: (a) RFRH formülüne göre bir semiflorlanmis alkan içeren bir dagilmis faz; (b) bir sulu sürekli faz ve (o) en az bir yüzey aktif madde; burada RF 4 ila 12 karbon atomuna sahip dogrusal perflorlanmis bir hidrokarbon segmentidir ve RH 4 ila 8 karbon atomuna sahip dogrusal bir alkil grubudur ve burada dagilmis fazin ortalama damlacik boyutu yaklasik 1 um'nin altindadir.

Tercih edilen düzenlemelerden birinde bilesimin daginik fazi propofol gibi zayif bir suda çözünür aktif farmasotik ajan içerir. Tercihen, propofol emülsiyonu yüksek bir ilaç yükü sergiler yani daginik fazdaki propofol konsantrasyonu agirlikça en az yaklasik % lO'dur. Tercihen, propofol bilesimi sterildir. Semiflorlanmis alkanlarin yüksek antimikrobiyal stabilitesi nedeniyle bilesim koruyucu içermeyebilir. Ayni zamanda, tercihen trigliserit yaglardan içermez ve bu nedenle hiperlipidemi ve pankreatit riskiyle iliskili degildir.

Baska bir yönüyle bulus, dagilmis fazin emülsiyonun agirlikça en az yaklasik % 50'sini temsil etmesinden dolayi yüksek oranda konsantre bir sivi O / W emülsiyonu saglar. Bu tür yüksek konsantrasyonlu versiyonlar, kullanimdan önce spesifik sulu sivilar ile seyreltilebilen ön konsantrasyonlar olarak kullanilmaya özellikle uygundur. Ayrica yüksek miktarlarda suda çözünmeyen ilaç maddelerini veya diger hidrofobik aktif maddeleri barindirmak için yararlidirlar. Bu tür emülsiyonlar ayni zamanda topikal (örnegin dermal) uygulama için de kullanilabilir.

Bulusun diger yönleri semiflorlanmis alkanlari içeren bu gibi O / W emülsiyonlarinin kullanimina iliskindir. Örnegin bunlar farmasötik olarak, örnegin terapötik veya tanisal preparatlar olarak kullanilabilir. Bu nedenle bunlar topikal, oral veya parenteral olarak uygulanabilir. Özellikle propofol içeren emülsiyonlar genel anestezi ve / veya sedasyon için kullanilabilir ve intravenöz enjeksiyon veya infüzyon yoluyla uygulanabilir. N-oktanoil dopamin gibi organ veya doku transplantasyonlarinin korunmasi için yararli bir aktif maddeyi içeren emülsiyonlar, bir organ veya doku nakli donörüne, bir organ veya doku nakli alicisina ve / veya depolama veya tasima için bir organ veya doku naklinin yikanmasi veya daldirilmasi için uygulanabilir.

Ayrica bulusun bilesimleri kozmetik preparatlar veya veterinerlik ilaçlari olarak kullanilabilir.

Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, bulusa göre olan çesitli propofol içeren bilesimleri ve bulusa uygun olmayan bir propofol emülsiyonunu içeren hemolitik aktivite için bir testin sonuçlarini göstermektedir (STl74). Ayrintilar örnek l4'de tartisilmistir.

Sekil 2, örnek l4'de daha ayrintili olarak tarif edildigi gibi, insan serumu mevcudiyetinde hemolitik aktivite için bir testin sonuçlarini göstermektedir.

Sekil 3, bulusa göre bir propofol emülsiyonunun sedasyon etkinligini, örnek lS'de tarif edildigi gibi bir siçan modelinde saptanan bir geleneksel propofol ürünüyle karsilastirmali olarak göstermektedir.

Sekil 4, bulusa göre bir propofol emülsiyonunun intravenöz bolus uygulamasindan sonra farelerde propofol plazma profillerini, örnek l6'da tarif edildigi gibi geleneksel bir propofol ürünüyle karsilastirmali olarak göstermektedir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bulus asagidakileri içeren, fiziksel olarak kararli bir 0 / W emülsiyonu formunda sivi bir bilesim saglar: (a) RFRH formülüne göre bir semiflorlanmis alkan içeren bir dagilmis faz; (b) bir sulu sürekli faz ve (o) en az bir yüzey aktif madde; burada RF 4 ila 12 karbon atomuna sahip dogrusal perflorlanmis bir hidrokarbon segmentidir ve RH 4 ila 8 karbon atomuna sahip dogrusal bir alkil grubudur ve burada dagilmis fazin ortalama damlacik boyutu yaklasik 1 um'nin altindadir.

Burada kullanildigi haliyle bir emülsiyon kesintisiz (veya dis veya es fazli) bir sivi faz içinde bir dagilmis(veya iç, veya emülsiyonlastirilmis veya süreksiz) sivi fazi içeren bir sivi sistemidir. Iki sivi faz karismaz. Bir C) / W emülsiyonunda (ayni zamanda su-içinde-yag emülsiyonu olarak da bilinir) herhangi bir spesifik tanim ile bir "yag" olmasi gerekmeyen, suyla karismaz bir organik sivi faz esas olarak suyun kendisinden meydana gelebilen veya gelmeyen suyla karisabilir bir sürekli faz içinde dagitilir.

Semiflorlanmis alkanlar, hidrojen atomlarinin bir kismi flor ile degistirilmis olan dogrusal veya dalli alkanlardir. Bu bulusta kullanilan semiflorlanmis alkanlar (SFA'lar) bir florlu olmayan hidrokarbon segmenti ve en az bir perflorlanmis hidrokarbon segmentinden olusur. Mevcut bulusta kullanilan SFA'lar genel formül F (CFZ) n (CH2] m-H göre bir perflorlanmis hidrokarbon segmentine baglanan florlanmamis bir hidrokarbon segmentine sahiptir.

Burada kullanilan bir diger adlandirma yukarida bahsedilen, RFRH olarak iki segmente sahip SFA'lari ifade eder, sirasiyla burada RF bir perflorlanmis hidrokarbon segmentini belirtir, RH florlanmamis bir segmenti belirtir. Alternatif olarak bilesikler FnHm olarak ifade edilir, burada F bir perfluorlanmis hidrokarbon segmenti, H florlanmamis bir segment anlamina gelir ve n ve m ilgili segmentin karbon atomlarinin sayisidir. Örnegin F3H3 perfloropropilpropan için kullanilir. Ayrica bu tür adlandirma genellikle dogrusal segmentlere sahip bilesikler için kullanilir. Bu nedenle aksi belirtilmedikçe F3H3'ün 2-perfloropropilpropan, l- perfloroizopropilpropan veya 2-perfloroizopropilpropan yerine l-perfloropropilpropan anlamina geldigi varsayilmalidir.

Genel formül F(CF2)n(CH2)m-H'ye göre semiflorlanmis alkanlar 3 ila 20 karbon atomu arasinda degisen, örnegin n ve m'nin bagimsiz olarak. 3 ila 20 arasindan seçildigi segment boyutlarina sahip olabilirler. Mevcut bulus baglaminda yararli 2110126belgelerinde açiklanmaktadir.

Mevcut bulusta semiflorlanmis RFRH formülüne göre bir bilesiktir, bunun RF ve RH segmentleri dogrusaldir, perflorlanmis segment dogrusaldir ve 4 ila 12 karbon atomu içerir ve florlanmamis segment dogrusaldir ve 4 ila 8 karbon atomu içerir. Tercih edilen SFA'lar özellikle F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6 ve F6H8 bilesiklerini içerir. Halen bulusu gerçeklestirmek için en çok tercih edilenler F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 ve F6H8'dir.

Istege bagli olarak emülsiyonun dagilmis fazi birden fazla SFA içerebilir. Örnegin belirli bir aktif madde için belirli bir yogunluk, viskozite veya çözündürme kapasitesi gibi belirli bir hedef özelligin elde edilmesi için SFA'lari kombine etmek yararli olabilir. SFA'larin bir karisimi kullanildiginda, F4H5, F4H6, F6H6 ve F6H8'den birini içermesi tercih edilir.

Bir baska düzenlemede karisim F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 ve F6H8'den seçilmis en az iki üye ve özellikle F4H5, F6H6 ve F6H8'den seçilen en az iki üye içerir. Tercih edilen bazi düzenlemelerde perflorlanmis bilesikler mevcut degildir.

Sivi SFA'lar kimyasal ve fizyolojik olarak inert, renksiz ve stabildir. Bunlarin tipik yogunluklari 1,1 ila 1,7 g/cm3 arasinda degisir ve yüzey gerilimi 19 mN/m kadar düsük olabilir. RFRH türüne ait SFA'lar suda çözünmezler fakat ayni zamanda biraz amfifiliktirler ve artan florlanmamis segment büyüklügü ile orantili olarak artan lipofiliklige sahiptirler.

Yine, mevcut bulusun uygulanmasi için en az 1,2 g/cm3'lük bir yogunluga sahip olan bir SFA seçilmelidir.

RFRH türünün sivi SFA'lari. bir retinanin. açilmasi. ve tekrar uygulanmasi için, camsi cisim ikamesi olarak uzun süreli tamponad için (H. Meinert vd., European Journal of retinal cerrahi sonrasi artik silikon yagi için yikama çözeltileri olarak ticari olarak kullanilmaktadir. Deneysel olarak ayni zamanda kan ikameleri olarak da kullanilmislardir (H. Meinert vd., Biomaterials, Artificial Cells, and Bu uygulamalar SFA'lari fizyolojik olarak iyi tolere edilen bilesikler olarak belirlemistir. Öte yandan SFA'lar bugün itibariyle onaylanmis ilaç ürünlerinde yardimci madde olarak kullanilmamistir.

Emülsiyonun dagilmis fazi bir veya daha fazla organik seyreltici (örnegin trigliserit yaglari), ozmotik stabilizatörler, renklendirici ajanlar, antioksidanlar (örnegin a-tokoferol)veya istenen 'ürünün kullanimi göz önüne alinarak, eger varsa, potansiyel olarak yararli bir sekilde faydali olan baska bir bilesik veya dahil edilen aktif madde gibi diger bilesenleri içerebilir. Öte yandan dagilmis faz tercihen perflorooktil bromür veya perfluorodekalin gibi perflorlanmis bir bilesik içermez.

Bilesini ayrica bir yüzey aktif' madde içerir. Semiflorlanmis alkanlar bir dereceye kadar amfifiliklik gösterirken, bulusun bilesimi bir semiflorlanmis alkan disinda bir yüzey aktif maddenin varligini gerektirir. Yüzey aktif madde emülsiyonu fiziksel olarak stabilize edebilecek bir ndktarda seçilir ve dahil edilir. Yüzey aktif maddenin dagilmis sivi damlaciklarinin ve sürekli fazin ara yüzeyinde ve istege bagli olarak sürekli fazin kendi içinde mevcut olduguna inanilmaktadir.

Tercihen yüzey aktif madde amaçlanan amaç ve uygulama yolu göz Önüne alindiginda fizyolojik olarak kabul edilebilir. Tercih edilen düzenlemelerden birinde, 8 veya daha yüksek bir HLB- degeri sergileyen en az bir yüzey aktif madde katilir. Bir baska düzenlemede katilan yüzey aktif madde yaklasik 12 veya daha yüksek veya yaklasik 14 veya daha yüksek bir HLB-degeri sergiler. Burada kullanildigi haliyle HLB degeri bir yüzey aktif madde gibi bir amfifilik molekülün hidrofilik veya lipofilik oldugu dereceyi açiklamak için yaygin olarak kullanilan hidrofilik-lipofilik dengeyi ifade etmektedir. HLB degeri baslangiçtaW. Griffin (Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1, 311, 1949)tarafindan önerildigi gibi molekülün farkli bölgelerinin nispi büyüklügüne göre hesaplanabilir.

Yüzey aktif madde iyonik veya iyonik olmayan olabilir. Özel bir düzenlemede bilesim tercihen fosfolipit sinifindan seçilen bir iyonik yüzey aktif madde içerir. Fosfolipitler, bir tarafta kolin veya etanolamin gibi küçük bir bazik kalintiya (genellikle pozitif bir yük veren) ve diger tarafta gliserol veya sfingosine baglanan bir fosfat grubundan (bir negatif yüke veren) olusan yüzey aktif maddelerdir. Gliserol kalintisi fosfolipit moleküllerinin çogunun lipofilik kismini temsil eden iki yag asidi kalintisi ile esterlestirilir.

Tercih edilen fosfolipitler arasinda tipik olarak yüksek miktarlarda fosfatidilkolin içeren yumurtalardan veya soya fasülyelerinden elde edilen lesitin gibi dogal, hidratlanmis ve / veya saflastirilmis lesitinler bulunmaktadir. Ayrica dogal kaynaklarda bulunan veya hidrasyon ile üretilen karisik yag asidi kalintilarina sahip olan dogal, saflastirilmis, sentetik veya yari sentetik fosfatidilkolinler veya dimiristoil fosfatidilkolin, dipalmitoil fosfatidilkolin ve distearoil fosfatidilkolin örneginde oldugu gibi spesifik yag asidi bilesimleri tercih edilir. Ayrica akcigerler gibi hayvan organlarindan ekstrakte edilen fosfolipid, örnegin Curosurf® ürününde oldugu gibi domuzlardan elde edilen pulmoner fosfolipitler kullanilabilir. Özellikle tercih edilen yüzey aktif maddeler saflastirilmis ve istege bagli olarak yumurta veya soya fasulyesinden ekstrakte edilen hidratlanmis lesitinlerdir.

Alternatif bir tercih edilen düzenlemede yüzey aktif madde fizyolojik olarak kabul edilebilir iyonik olmayan yüzey aktif maddeler sinifindan seçilir. Bu gibi yüzey aktif maddeler için örnekler özellikle sunlari içerir: - makrogol-lS-hidroksistearat (ör. Solutol® HS 15), makrogol gliserol risinoleat-35 (ör. Cremophor® EL), makrogol gliserol hidroksistearat-40 (ör. CremophorC› RH 40), makrogol-lOOO-gliserol monolaurat, makrogol-lOOO- gliserol monostearat ve nmkrogol-lOOO-gliserol Hmnooleat gibi pegilatlanmis gliseritler; i makrogol stearat 400, polioksil 40 stearat ve polioksil 60 stearat gibi pegilatlanmis yag asitleri; o makrogol laurileter, polioksil 20 setostearileter ve polioksil 10 oleileter gibi pegilatlanmis yag alkolleri; o polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60 ve polisorbat 80 gibi pegilatlanmis sorbitan yag asidi esterleri (ör. - poloksietil 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 ve poloksamer 407 gibi polioksietilen ve polioksipropilenin triblok kopolimerleri.

Yukaridakilerden polisorbatlar özellikle tercih edilir.

Bulusun bilesimi içine birden fazla yüzey aktif maddenin dahil edilmesi de mümkündür. Örnegin bir lesitin gibi bir iyonik yüzey aktif madde ve bir polisorbat veya poloksamer gibi bir iyonik olmayan yüzey aktif maddenin kombinasyonu sürekli fazin önemli miktarlarda tuz veya baska elektrolitler içermesi durumunda emülsiyonun stabilize edilmesi için yararli olabilir.

Bir baska düzenlemede iyonik olmayan bir yüzey aktif madde, emülsiyonun sürekli fazinda sodyum klorür veya baska bir tuz içeren bir bilesimde tek bir yüzey aktif madde olarak seçilir.

Bir baska düzenlemede tek yüzey aktif madde olarak bir lesitin veya fosfatidilkolin gibi bir iyonik yüzey aktif madde seçilir ve emülsiyonun sürekli fazi esas olarak sodyum klorür gibi tuzlar içermez. Bu durumda bir ozmotik ajan gerekli oldugunda, bu ajan tercihen sekerler (ör. glikoz) veya seker alkolleri (mannitol veya sorbitol gibi) gibi iyonik olmayan, fizyolojik olarak kabul edilebilir ozmotik maddelerden seçilir.

Bulus sahipleri tarafindan dagilmis fazin bilesenleri, sürekli faz ve yüzey aktif maddenin seçimi ile ilgili olarak yukarida verilen kilavuza dayanarak, emülsiyon sistemlerinin, fiziksel olarak stabil olan yaygin emülsiyon sistemleri ile hazirlanabilecegi kesfedilmistir. Bu baglamda fiziksel olarak stabil, emülsiyonun damlacik boyutu dagilimindaki ve özellikle de birlesmeye karsi büyük degisikliklere karsi stabil oldugu anlamina gelir. Tercihen fiziksel stabilite, örnegin emülsiyonun pastörize edildigi ve hatta sterilize edildigi sicakliklarda isitma altinda bile önemli ölçüde partikül büyüklügü artisina karsi direnci içerir. Önceki teknigin ögretilerinin aksine bulus sahipleri tuzlarin varliginda bile isiyla sterilize edilebilen semiflorlanmis alkanlari içeren 0 / W-emülsiyonlarini bulmuslardir. Burada kullanildigi haliyle önemli ölçüde partikül büyüklügü büyümesi, emülsiyonun ortalama damlacikr büyüklügünün bir baslangiç degerinden bu degerin yaklasik % lSO'sinden daha fazlasina kadar büyümesi olarak anlasilmaktadir.

Bulusun bilesiminin ortalama damlacik büyüklügü, lazer kirinimi veya dinamik isik saçilimi ile ölçüldügü üzere 2- ortalama damlacik boyutu olarak anlasilir. Bu, yaklasik 1 um'den daha azdir, fakat spesifik ürün uygulamasina bagli olarak bilesimin intravenöz enjeksiyon veya infüzyon için kullanilmasi durumunda tercih edildigi üzere yaklasik 500 nm'den daha az olacak sekilde de seçilebilir. Diger düzenlemelere göre ortalama damlacik boyutu sirasiyla yaklasik 400 nm'ye veya yaklasik 300 nm'ye veya yaklasik 150 nm ila yaklasik 400 nm'ye kadardir.

Bu türde ortalama damlacik boyutlarini sergileyen semiflorlanmis alkanlara dayali emülsiyonlar, uyarlanmis veya uyarlanmamis bilinen genel tekniklerle hazirlanabilir. Örnegin emülsiyonun bilesenleri yüksek saflikta homojenizasyon, yüksek basinçli homojenizasyon, ultrasonik homojenizasyon, statik karistirma ve benzerleri ile birlestirilebilir` ve emülsifiye edilebilir. Ilk olarak 0 / W-emülsiyonunun sirasiyla dagilmis ve sürekli fazlarini teskil edecek olan hidrofilik ve lipofilik çözeltilerinin ayri olarak hazirlanmasi tavsiye edilir. Yüzey aktif madde(ler) ve istege bagli olarak baska herhangi bir hidrofilik katki maddesi su veya sulu tampon gibi sürekli faz için uygun bir araç içinde çözünebilir. Benzer sekilde dagilmis faz için bilesenler yani seçilen semiflorlanmis alkan(lar) ayrica lipofilik veya hidrofobik bir ilaç maddesi gibi herhangi bir istege bagli baska bilesik ile birlikte bir çözelti olarak saglanabilir. Ardindan iki çözelti istenen damlacik boyutu dagilimi elde edilene kadar karistirilabilir ve homojenlestirilebilir. Istege bagli olarak karisim homojenizasyon sirasinda sogutulur.

Emülsiyon viallere veya herhangi bir baska uygun kaba doldurulabilir. Steril bir emülsiyon gerektiginde, emülsiyon aseptik islemle steril bilesenlerden hazirlanabilir.

Alternatif olarak emülsiyon, örnegin yaklasik 0,2 um'lik bir gözenek boyutuna sahip olan uygun bir filtreden süzülerek sterilize edilebilir. Tercih edilen düzenlemelerden birinde emülsiyon, örnegin bir pastörizasyon isleminin uygulanmasiyla ve daha tercihen 121 °C'de otoklavlama ile isi ile sterilize edilir. Mevcut bulusun özel avantajlarindan biri sadece oda sicakliginda degil ayni zamanda otoklavlama sirasinda oldugu gibi yüksek sicakliklarda da fiziksel olarak stabil olan emülsiyonlar saglamasidir. Aslinda tercih edilen düzenlemelerden birine göre bulusun bilesimi sterildir veya isiyla sterilize edilebilir.

Sterilite belirli ürün uygulamalari özellikle parenteral veya oftalmik uygulamaya yönelik ürünler baglaminda önemli bir gereksinim olsa da, ürünün kullanim sirasinda mikrobiyal safligini kaybetmemesini saglamak da büyük önem tasiyabilir. Örnegin. ABD Gida. ve Ilaç Idaresi (FDA) ve Hastalik Kontrol Merkezi (CDC) içerigin o anda parenteral kullanimi için steril bir kabin açilmasindan sonra 24 saat içinde herhangi bir mikrobiyal büyümenin 10 kattan daha az olmasini gerektirir.

Beklenmedik bir sekilde bulus sahipleri tarafindan, bulus tarafindan saglanan emülsiyonlarin, örnegin trigliserit yaglari içeren geleneksel emülsiyonlar gibi mikrobiyal gelismeyi desteklemedikleri bulunmustur. Mikrobiyal büyümeye direnç emülsiyonlastirici olarak bir lesitinin (mikrobiyal büyümeyi de destekleme egilimi olan) kullanildigi durumlarda bile daha belirgindir. Buna göre tercih edilen düzenlemelerden birinde bulusun bilesimi esas olarak herhangi bir koruyucu içermez. Bir baska düzenlemede bilesini az miktarda koruyucu içerir, fakat koruyucu bir semiflorlanmis alkanin yoklugunda mikrobiyal büyümeyi önlemeyecek bir seviyede bulunur.

Bilesimdeki dagilmis fazin içerigi amaçlanan ürün kullanimina bagli olacaktir. Örnegin agirlikça yaklasik % 1 ila yaklasik % 80 arasinda degisebilir. Semiflorlanmis alkanlarin mükemmel fizyolojik tolere edilebilirligi ve bulusun emülsiyonlari ile elde edilen yüksek fiziksel stabilite sasirtici derecede yüksek miktarlarda özellikle agirlikça % 50 ve daha fazlasina veya hatta agirlikça 6 60'dan daha fazlasina örnegin agirlikça yaklasik % 60 ila yaklasik % 80 arasinda dagilmis faza sahip bilesimlerin hazirlanmasina ve kullanilmasina izin verir. Bu tür yüksek konsantrasyonlu emülsiyonlar, kullanimdan önce spesifik sulu sivilar ile seyreltilebilen ön konsantrasyonlar olarak kullanilmaya özellikle uygundur. Ayrica yüksek miktarlarda suda çözünmeyen ilaç maddelerini veya diger hidrofobik aktif maddeleri barindirmak için yararlidirlar. Bu tür emülsiyonlar ayni zamanda topikal (örnegin dermal) uygulama için de kullanilabilir.

Mevcut bulus bir insan veya veterinerlik ilaci olarak özellikle faydalidir. Semiflorlanmis bir alkan bazli emülsiyonun daginik fazi suda çok az çözünen veya hidrofobik veya lipofilik aktif farmasötik. maddeler için oldukça uygun bir tasiyicidir. Tercih edilen düzenlemelerden birinde bilesim dagilmis fazda çözünmüs halde en az bir aktif madde içerir.

Burada kullanildigi haliyle bir aktif farmasötik madde bir insan veya hayvan hastaliginin veya durumunun tanisi, önlenmesi, yönetimi ve / veya terapisinde faydali bir bilesik veya bilesiklerin bir karisimidir. Aktif madde; aktif madde, aktif bilesik, ilaç maddesi ve benzerleri olarak da ifade edilebilir.

Yine, bilesim içine dahil edilen aktif› madde tercihen suda çözünürdür. Özellikle sudaki çözünürlügü tercihen yaklasik 1 mg / mL'den fazla degildir. Tercih edilen diger düzenlemelerde suda çözünürlük sirasiyla yaklasik 0,1 mg / mL'den veya yaklasik. 10 ug/mL'den fazla degildir. Bulus, bu tür aktif maddelerin verilmesinde özellikle yararlidir çünkü nispeten küçük hacimlerde etkili dozlarin uygulanmasina izin verir ki bu da kismen sudaki çözünürlügü zayif pek çok ilaç maddesi için semiflorlanmis alkanlarin sasirtici bir sekilde yüksek çözünme kapasitesine ve ayni zamanda çok miktarda dagilmis faz içeren bilesimlerin formülasyonuna izin veren. emülsiyonlarin yüksek fiziksel stabilitesinin yararli bir etkisine baglidir.

Spesifik bir düzenlemede bilesim propofol ve etomidat gibi aday bilesikleri içeren genel anestetik ajan sinifindan seçilen sudaki çözünürlügü zayif bir aktif madde içerir. Özellikleri ve kullanimlari yukarida tarif edilmis olan 2,6- diizopropilfenol olarak da bilinen propofol özellikle tercih Mucitler sasirtici bir sekilde semiflorlanlmis alkanlarin, propofölun çözündürülmesinde dikkate deger bir kabiliyete sahip olduklarini kesfettiler. Gerçekte propofol F4H5, F4H6 ve F6H8 gibi oldukça tercih edilen bazi semiflorlanmis alkanlar ile genis bir sicaklik araliginda tamamen karisabilir, digerlerinde ise çok yüksek çözünürlük sergiler. Daha önce semiflorlanmis alkanlarin belirli lipofilik bilesikler için yararli çözücüler olabilecegi öne sürülmekle birlikte, bu olaganüstü çözündürme kapasitesi propofol için önceden tahmin edilememistir. Semiflorlanmis alkanlarda propofolun yüksek çözünürlügü sayesinde, simdi yüksek bir yitige (veya propofol konsantrasyonu) sahip enjekte edilebilir propoföl formülasyonlarinin saglanmasi ve böylece sadece düsük bir uygulama hacminin gerekli olmasi mümkündür. Bu, daha düsük bir uygulama hacmi dogal olarak eksipiyanlarin (emülsiyonlastiricilar gibi) daha düsük bir alimi anlamina geldiginden, gelistirilmis bir tolere edilebilirligi de beraberinde getirecektir. Ek olarak bu bilesimler trigliserit yaglari içermezler ve dolayisiyla hiperlipidemi ve pankreatit riski dahil olmak üzere trigliseritlerle iliskili dezavantajlari sergilemezler.

Bulusa göre olan propofol emülsiyonlarini formüle etmek için tercih edilen semiflorlanmis alkanlar özellikle F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 ve F6H8 bilesiklerini içerir. Halen en çok tercih edilenler F4H5, F4H6 ve F6H8'dir. Istege bagli olarak bilesim birden fazla SPA içerebilir. Örnegin belirli bir yogunluk veya viskozite gibi belirli bir hedef özelligin elde edilmesi için SFA'lari kombine etmek yararli olabilir. SFA'larin bir karisimi kullanildiginda, karisimin en azindan F4H5, F4H6, içermesi tercih edilir. Bir baska düzenlemede karisim. F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 ve F6H8'den seçilmis en az iki üye ve özellikle F4H5, F4H6 ve F6H8'den seçilen en az iki üye içerir.

Güvenli ve uygun dozlama ve uygulama için bulusun bilesiminin agirlikça yaklasik % 0,1 ila yaklasik % 50 arasinda bir yitiligi (yani propofol konsantrasyonu) olmalidir. Baska düzenlemelerde mukavemet yaklasik % 1 veya daha yüksek, örnegin en az yaklasik agirlikça % 2, agirlikça % 5, agirlikça konsantrasyonu agirlikça % 1. ila. % 99'a kadar` bir aralikta degisebilir. Spesifik düzeneklerde dagilmis faz semiflorlanmis alkan(lar)da çözünen sirasiyla yaklasik agirlikça 6 10, gibi agirlikça yaklasik 6 10-50 propofol içerir.

Emülsiyonlastirioi tercihen parenteral kullanim için kanitlanmis güvenligi olan bir bilesiktir. Bazi düzenlemelerde emülsiyonlastirici genel olarak bulusa göre olan semiflorlanmis alkan bazli emülsiyonlar baglaminda yukarida tarif edildigi gibi seçilir. Diger spesifik düzenlemelerde emülsiyonlastirici lesitinler, fosfatidilkolinler, polisorbatlar ve poloksamerlerden seçilir. Yüzey aktif madde miktari emülsiyondaki dagilmis fazin miktari dikkate alinarak seçilir. Dagilmis fazin agirligina göre örnegin agirlikça yaklasik % 0,5 ila agirlikça yaklasik % 100 arasinda degisebilir. Baska düzenlemelerde yüzey aktif madde dagilmis faza göre sirasiyla agirlikça yaklasik 6 2 ila yaklasik % 50 veya agirlikça yaklasik 6 2 ila yaklasik % 20 arasinda degisen bir miktarda bulunur veya agirlikça yaklasik % 4 ila yaklasik kullanildiginda yüzdeler toplam yüzey aktif madde miktarina iliskindir.

Propofol emülsiyonlari özellikle, tercihen suya dayanan sürekli fazda baska eksipiyanlar içerebilir. Örnegin bilesimin ozmotik basincinin sirasiyla yaklasik 200 ila yaklasik 500 mOsmol / kg araligi veya daha tercihen yaklasik 250 ila yaklasik 400 mOsmol / kg araligi veya yaklasik 280 ila yaklasik 350 mOsmol / kg araligi gibi fizyolojik olarak kabul edilebilir aralikta olmasini saglamak için bir eksipiyan veya eksipiyan karisiminin dahil edilmesi tercih edilir. Osmolalite sodyum klorür, glikoz gibi sekerler, mannitol veya sorbitol gibi seker alkolleri ve benzerleri gibi fizyolojik olarak kabul edilebilir yaygin olarak kullanilan eksipiyanlarla ayarlanabilir. Bu amaçla sodyum. klorür veya baska tuzlarin kullanilmasi durumunda yüzey aktif madde veya birden fazla yüzey aktif madde kullanildiginda, yüzey aktif maddelerin en az biri iyonik olmayan yüzey aktif maddelerin sinifindan seçilmelidir.

Tercih edilen baska bir düzenlemede, propofol bilesiminin pH'ini fizyolojik olarak kabul edilebilir` bir aralik içinde tutmak için bir veya daha fazla eksipiyan dahil edilir. Özellikle bilesimin pH'i pH 4 ila pH 9 arasinda veya daha tercihen pH 6 ila pH 7,5 gibi pH 5 ila pH 8 arasinda ayarlanabilir; Ayarlamak ve istege bagli olarak pH degerini tamponlamak için fizyolojik olarak kabul edilebilir asitler, bazlar, tuzlar ve bunlarin kombinasyonlari kullanilabilir. pH degerinin düsürülmesi için veya bir tampon sisteminin asidik bilesenleri olarak uygun katki maddeleri özellikle sülfürik asit ve hidroklorik asit gibi güçlü mineral asitlerdir. Ayrica asidik tuzlarin yani sira orta kuvvette inorganik ve organik asitler de kullanilabilir, örnegin fosforik asit, sitrik asit, tartarik asit, süksinik asit, fumarik asit, netionin, sodyum veya potasyum ile asidik hidrojen fosfatlari, laktik asit, glukuronik asit vb. Bununla birlikte sülfürik asit ve hidroklorik asit en çok tercih edilenlerdir. pH degerinin yükseltilmesi için veya tampon sistemi için temel bilesen olarak özellikle sodyum hidroksit gibi mineral bazlar veya Özellikle magnezyuni hidroksit ve kalsiyuni hidroksit, amonyum hidroksit gibi diger alkali ve toprak alkali hidroksitler ve oksitler ve amonyum asetat gibi bazik amonyum tuzlari ve bunlarin yani sira lisin gibi bazik amino asitler, sodyum veya magnezyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat gibi karbonatlar, sodyum sitrat gibi sitratlar` ve benzerleri uygundur. Ayrica sürekli fazin hazirlanmasi için kolayca temin edilebilen tamponlanmis, izotonik sulu çözeltiler baz olarak kullanilabilir.

Bulusa göre olan propofol emülsiyonlari ayni sekilde ve geleneksel propofol bilesimleriyle ayni amaçlarla yani genel anestezinin baslatilmasi ve korunmasi için veya sedasyon için kullanilabilir. Bilesimler tercihen steril formda saglanir ve intravenöz olarak enjekte edilir veya infüze edilir.

Baska bir düzenlemede bulusun bilesimi dagilmis fazin yüksek bir içerigine örnegin sirasiyla agirlikça yaklasik 6 40 veya daha fazla veya agirlikça yaklasik 6 50 veya daha fazla veya tercihen en az agirlikça yaklasik 6 60 veya agirlikça yaklasik 60'dan agirlikça yaklasik 6 80'den azina sahip ve HTK (histidin-triptofan-ketoglutarat) çözeltisi veya UW (Wisconsin Üniversitesi) çözeltisi gibi sulu bir organ koruma çözeltisi ile seyreltilmek üzere bir ön konsantre olarak kullanilmak üzere uyarlanan bir emülsiyon olarak saglanir. Semiflorlanmis alkanlar bu bilesikleri organ veya doku korunmasi için oldukça çekici hale getiren, oksijeni çözme ve tasimada yüksek bir kapasite sergiler. Semiflorlanmis alkanlar kendi basina geleneksel sulu organ koruma çözeltileriyle karismazken, bu bulus tarafindan saglanan emülsiyonlar fiziksel olarak yüksek ölçüde stabildir ve bu tür çözeltiler ile uyumludur.

Semiflorlanmis alkanlarin yararli etkilerini geleneksel organ koruma çözeltilerinin yararlari ile birlestirmek üzere bunlarla kullanimdan önce kolayca ve uygun bir sekilde seyreltilebilirler. Kuskusuz, organ veya doku korumaya yönelik konsantre bir emülsiyon içine aktif' bir farmasötik› maddenin dahil edilmesi de mümkündür.

Bu tür bir bilesim tercihen sterildir ve parenteral uygulama için uygundur. Özellikle seyreltildikten sonra, iskemik hasarin ön tedavisi için veya önlenmesi için bir transplant donörüne sistemik veya lokal olarak uygulanabilir veya soguk koruma zedelenmesini en aza indirmek için allogreftleri yikamak ve korumak için in vitro olarak kullanilabilir.

Diger aktif bilesenler ve ürün uygulamalari da düsünülmektedir. Örnegin bilesim cildin veya mukozanin bir hastaliginin veya durumunun önlenmesi veya tedavisi için yararli olan ve topikal, örnegin dermal veya mukozal (bukkal ve dilalti dahil olmak üzere) uygulama için uyarlanmis, sudaki çözünürlügü zayif bir aktif madde içerebilir. Özel bir aktif farmasötik maddenin dahil edilmesine ragmen, bilesimin cilde göre mükemmel bir tolere edilebilirlik ve iyi bir yayilma davranisi sergiledigi bulundugundan, kozmetik amaçlar için kullanilabilir.

Bulus buradan itibaren kapsami sinirlayan bir özellikte olmayan asagidaki örneklerle açiklanacaktir. Örnekler g Propofol, 10 g F6H8 içerisinde çözünmüstür. Bu karisim su içinde 979,2 g sulu dekstroz çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki bir 800 mg S75 (soya fasulyesi lesitini, Lipoid AG) çözeltisine ilave edilmis ve 2000 rpm'de 1 saat karistirilmistir. Emülsiyon daha sonra 1 saat süreyle sürekli islemde 1100 bar basinçta bir Avestin C3 aparati kullanilarak yüksek basinçli homojenlestirme islemi ile hazirlanmistir.

Sodyum hidroksit çözeltisi eklenerek› pH degeri pH 7,3-7,5'e ayarlanmistir. Son emülsiyon Viallere doldurulmus, azot ile kaplandiktan sonra kapatilmistir; Ardindan siseler 10 dakika 121 °C'de sterilize edilmistir.

Ortalama damlacik boyutu 212 nm olmustur. Sasirtici bir sekilde 23 °C'deki ilk 6 aylik depolama sirasinda, ortalama damlacik büyüklügü önemli bir artis göstermemistir. Bu partiden 20 Vial Ph. Eur. 6'ya göre test edilmis ve steril oldugu bulunmustur. 0,1 g Propofol, 0,1 g F6H8 içerisinde çözünmüstür. Bu karisim su içinde 9,784 g sulu dekstroz çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki bir 16 mg S75 çözeltisine ilave edilmis ve 2000 rpm'de 1 saat karistirilmistir. Emülsiyon % 100 genlikte (Hilcher sonifiye edici, 1/4 inç uç), buz sogutmasi altinda 240 s (ls nabiz, ls kopma) ön emülsiyonun ultrasonikasyonuyla olusturulmustur. Sodyum hidroksit çözeltisi eklenerek pH degeri pH 7,3-7,5'e ayarlanmistir. Son emülsiyon Viallere doldurulmus, azot ile kaplandiktan sonra kapatilmistir.

Ardindan siseler 10 dakika 121 °C'de sterilize edilmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 80 mg S75 çözeltisinden hazirlanmistir.

Esas olarak örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir emülsiyon 0,2 g propofol, 0,2 g F6H8 ve bir HEPES (10 mmol/L) içeren 9,568 g dekstroz çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 32 mg S75 çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir emülsiyon 1 g propofol, 1 g F6H8 ve 7,84 g dekstroz çözeltisi (agirlikça 6 5) içinde 160 mg S75 çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 16 mg S75 çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir emülsiyon 0,1 g propofol, 0,8 g F6H8, 0,2 9 zeytinyagi (Sigma- Aldrich) ve 9,792 9 dekstroz çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 8 mg S75 çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 8 Im; 875 ve 53 mg sodyum oleatin çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir çözeltisi (agirlikça 6 5) içinde 32 mg 875 ve 8 mg sodyum oleation çözeltisinden hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir g dekstroz çözeltisi (agirlikça % 5) içindeki 16 mg EPCS (Lipoid AG) çözeltisinden hazirlanmistir.

Ilave olarak 3 mg Patent Mavisi V'nin kullanilmis olmasi disinda esas olarak Örnek l'deki ile ayni sekilde steril mavi bir emülsiyon hazirlanmistir.

Esasen örnek 2'deki ile ayni sekilde, sterilize edilmis bir emülsiyon 0,1 g propofol, 0,01 g d-tokoferol, 0,1 g F6H8 ve çözeltisinden hazirlanmistir.

USP 32 <51> 'inkine benzer bir antimikrobiyal koruyucu etkinlik testi yapilmistir. Örnek 1, 3 ve 4'e göre hazirlanan örnek siseleri, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida. albicans ve Aspergillus niger ile inoküle edilmis ve yaklasik olarak 22,5 °C'de inkübe edilmistir. Ticari olarak elde edilen Disoprivan® örnekleri karsilastirici olarak test edilmistir. Sonuçlar, Tablo ]_ ila 4'de sunulmustur.

Sasirtici bir sekilde semiflorlanmis alkanlar içeren emülsiyonlar durumunda 24 ve 48 saat boyunca koloni olusturan birimlerin (cfu) konsantrasyonunda herhangi bir artis gözlenmemis ancak önemli bir azalma gözlenmistir. Açiktir ki bulusa göre olan emülsiyonlar mikrobiyal büyümeyi desteklememekte bunun yerine etkili bir miktarda bir antimikrobiyal koruyucu madde eklenmis gibi inhibe etmektedir.

Aksine Disoprivan® örnekleri Escherichia coli, Staphylococcus aureus ve Candida albicans için cfu / mL'de belirgin bir artis göstermistir. Örnek 1'in cfu/mL log adimlarinda emülsiyonu degisim Organizma 0 24 48 24 sa 48 sa E. coli (ATCC 880 8739) P. aeruginosa 910 S. aureus (ATCC 940 6538) C. albicans (ATCC 950 10231) 16404) Disoprivan® cfu/mL log adimlarinda degisim Organizma 0 24 sa E. coli (ATCC 880 l 000 8739) 000 P. aeruginosa 910 <1OO S. aureus (ATCC 940 85 000 6538) C. albicans (ATCC 950 14 000 10231) A. niger (ATCC 760 2 000 16404) Örnek 3'ün cfu/mL emülsiyonu Organizma 0 sa 24 E. coli (ATCC 3 <100 8739) 000 P. aeruginosa 2 <1OO S. aureus (ATCC 2 <1OO 6538) 500 C. albicans (ATCC 2 <100 10231) 500 A. niger (ATCC 2 2 24 sa 48 sa 1 +3,0 23,0 1 +2 23,0 +1,2 +2,4 log adimlarinda degisim 24 sa 48 sa -1,4 5-1,4 S-1,3 S-l,3 Örnek 4'ün cfu/mL log adimlarinda emülsiyonu degisim E. coli (ATCC 1 <1OO <100 S-l,1 S-l,1 8739) 400 P. aeruginosa 1 <100 S. aureus (ATCC 1 <100 6538) 300 C. albicans (ATCC 1 <100 <100 S-l,l S-l,l 10231) 400 A. niger (ATCC 1 <100 <100 S-l,2 S-l,2 16404) 600 Bulusun emülsiyonlarinda gözlenen mikrobiyal büyümenin gözlenen inhibisyonunun, semiflorlanmis alkanlarin veya propofolun bir etkisi olup olmadigini belirlemek için test, propofol içermeyen ancak daha yüksek bir konsantrasyonda sadece F6H8 (agirlikça % 40) ve dekstroz çözeltisinde S75 içeren bir plasebo emülsiyonu ile tekrarlanmistir. Ayrica F6H8 ve F4H5'in saf çözeltileri test edilmistir. Sonuçlar tablo 5 ila 7'de verilmistir ve bu propofol içermeyen emülsiyonun ayni zamanda Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus konsantrasyonunu azaltabildigini göstermektedir. Aspergillus niger durumunda cfu konsantrasyonunda bir baslangiç düsüsü elde edilmis ancak 48 saat sonra baslangiç seviyesine geri dönmüstür. Sadece Candida albicans konsantrasyonlari, muhtemelen lesitin mevcudiyeti nedeniyle, büyük ölçüde artmistir. plabebo cfu/mL emülsiyonu Organizma E. coli (ATCC 8739) P. aeruginosa S. aureus (ATCC 6538) C. albicans (ATCC 10231) A. niger (ATCC 16404) F6H8 cfu/mL Organizma 0 24 48 8739) O P. 1 <10 <10 aeruginos 60 O 0 9027) S. aureus 2 <10 <10 6538) O log adimlarinda degisim 0 24 48 sa 24 sa 48 sa l <1OO <1OO 5-1,1 S-1,1 l 300 100 -O,6 -1,1 400 100 000 log adimlarinda degisim 6 gün 24 48 6 gün belirlenmemisti 5- S- n.d r 1i l! belirlenmemisti S- S- belirlenmemisti Organizma albicans 10231) A. niger 16404) Organizma 8739) aeruginos 9027) S. aureus 6538) albicans 10231) belirlenmemisti belirlenmemisti belirlenmemisti belirlenmemisti belirlenmemisti log adimlarinda degisim 24 48 6 gün S_ S_ belirlenmemisti log adimlarinda degisim 24 48 6 gün S- belirlenmemisti S- 5- belirlenmemisti S- 5- belirlenmemisti S_ S- belirlenmemisti F4H5 cfu/mL log adimlarinda (saf) degisim 16404) 0 4 2 Emülsiyonlar insan serumunun varliginda ve yoklugunda esas olarak örnek 2'de oldugu gibi hazirlanmis, insan eritrositleri üzerindeki hemolitik etkileri açisindan test edilmistir.

Emülsiyonlarin sürekli fazi sulu glikoz çözeltisinden (agirlikça % 5) meydana gelmistir. Emülsiyonlarin diger bilesenleri Tablo 8'de gösterilmektedir. Kisaca, fosfat- tamponlu tuzlu su çözeltisi içindeki bir insan eritrosit süspansiyonunun sivi bölüntüleri test numunelerinin sivi bölüntüleri ve mikrotitre plakalarindaki karsilastiricilarla karistirilmis ve daha sonra 256'lik. bir seyreltme faktörüne kadar bir seyreltme serisi elde etmek için adim adim. daha fazla seyreltilmistir. Pozitif bir kontrol olarak tampon ile eritrosit süspansiyonunun bir analog seyreltme serisi hazirlanmistir, burada eritrositler bir yüzey aktif madde çözeltisi kullanilarak daha sonra tamamen lize edilmistir.

Her seyreltme için hemoglobinin optik yogunlugunun spektrofotometri ile ölçülmesiyle hemoliz derecesi ölçülmüstür.

Sonuç olarak serumun yoklugunda sadece semiflorlanmis alkanlar (STl74) olmaksizin propofoldan hazirlanan emülsiyonun konsantrasyona bagli hemolizlere neden oldugu bulunmustur.

Diger tüm emülsiyon bilesimleri konsantrasyondan bagimsiz edilebilir bir hemoliz göstermistir hemoliz göstermemistir ya Serumun varliginda semiflorlanmis alkanlar propofol emülsiyonu yine önemli, neden olurken, emülsiyondan derecede hemoliz göstermistir ST129 ST246 ST309 ST3ll ST245 ST307 Propofol agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça Disoprivan® da bu agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça hiç biri hemoliz agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça agirlikça (bakiniz sekil 1). edilmis (sekil Z'ye bakiniz). olmaksizin Ortalama damlacik 138 141 135 209 165 232 188 247 164 197 182 253 167 170 167 182 konsantrasyona bagli hemolize semiflorlanmis alkanlari içeren iki test edilen ST311) göstermemistir.

Parti Propofol F6H8 S751 Ortalama kodu damlacik ST310 agirlikça agirlikça agirlikça 182 187 nm 1 875 yüzdesi dagilmis fazin agirligi ile ilgilidir, diger tüm yüzdeler toplam emülsiyon ile ilgilidir Bu sonuçlar bulusa göre temin edilen semiflorlanmis alkanlara dayanan propofol emülsiyonlarinin mükemmel bir tolere edilebilirlik profiline karsilik gelmesi gereken mükemmel kan uyumu sergiledigini göstermektedir. Bu, propofolün eritrositlerle zayif uyumluluk göstermesine ve önemli hemolize yol açmasina ragmen gerçeklesmistir. Görünüse göre bulusun bilesimlerinde semiflorlanmis alkan içerigi hemolize karsi koruma saglar.

Agirlikça % 1'lik bir yitilige (parti kodu ST245, bakiniz tablo 8) sahip F6H8'li bir propofol emülsiyonunun sedasyon etkinligi bir siçan sedasyon modelindeki Disoprivan® ile karsilastirilmistir. Kisaca her bir formülasyonun kg vücut agirligi basina 10 mg propofole karsilik gelen bir dozunun iv enjeksiyonundan sonra, meydana gelme zamani ile birlikte asagidaki parametreler gözlemlenmis ve kaydedilmistir: Dogrultma refleksinin kaybi (ta), ayak parmagi sikismasina (yani agri) tepkide kayip (tb), uyarma fazinin baslangici (tex), dogrultma refleksinin yeniden kazanilmasi (trr).

Sonuç olarak ayni etkiler enjeksiyondan sonra benzer zamanlarda meydana gelmistir ve uyarma fazinin baslangicina ve dogrultma refleksinin yeniden kazanilmasina iliskin olarak Disoprivan® ve test emülsiyonu arasindaki bazi küçük farkliliklar istatistiksel olarak anlamli degildir (bakiniz Wistar siçanlarinda agirlikça % l'lik propofol yitiligine sahip olan F6H8'i içeren bir propofol emülsiyonunun intravenöz enjeksiyonundan sonraki farmakokinetikler (parti kodu ST129, bakiniz tablo 8), Disoprivanß'in farmakokinetikleri ile karsilastirilmistir. Sekil 4'de gösterildigi gibi plazma konsantrasyon profilleri her iki formülasyon için azami plazma konsantrasyonlarina göre bazi küçük farkliliklarla beraber oldukça benzer olmustur, bu da test emülsiyonunun doz adaptasyonlari gerektirmeden Disoprivan® ile benzer bir sekilde kullanilabilecegini göstermistir. .1256 (Jaiuiugq aiaâisei) siiapug miiiouiaH ST129 Standard ST174 EH116 7-. !- C) (iaiwiiiq aiaâisei) snapU! aiiiiowan Standard Zaman (dk:sn) Plazma kons. [ng/mL] 1000 < 12:30 ' :00 ' 07:30 “ 05:00 - 02:30 ' Disoprivan Zaman [dk]

Claims (15)

ISTEMLER

1. Asagidakileri içeren fiziksel olarak kararli bir 0 / W emülsiyonu formunda bir sivi bilesim: (a) RFRH formülüne göre bir semiflorlanmis alkan içeren bir dagilmis faz (b) sulu bir sürekli faz ve (C) en az bir yüzey aktif madde olup, özelligi; RF'nin 4 ila 12 karbon atomuna sahip dogrusal, perflorlanmis bir hidrokarbon segmenti olmasi, RH'nin 4 ila 8 karbon atomuna sahip dogrusal bir alkil grubu olmasi ve burada dagilmis fazin ortalama damlacik boyutunun yaklasik 1 um'nin altinda olmasidir.

2. Istem l'in bilesimi olup, özelligi; semiflorlanmis alkanin

3. Önceki istemlerden herhangi birine göre bilesim olup, özelligi; ayrica steril olmasi ve / veya isi ile sterilize edilebilir olmasi ile karakterize edilir.

4. Önceki istemlerden herhangi birine göre, iyonik olmayan bir yüzey aktif madde içeren bilesim olup, özelligi; ayrica sulu sürekli fazin bir tuz veya iyonik bilesik içermesi ile karakterize edilir.

5. Iyonik bir yüzey aktif madde içeren istem 1 ila 3'ün bilesimi olup, özelligi; ayrica sulu sürekli fazin fizyolojik olarak kabul edilebilir, iyonik olmayan ozmotik bir ajan içermesi ile karakterize edilir.

6. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi; sürekli sulu fazin tamponlar ve amino asitlerden seçilen bir bilesik içermesidir.

7. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesim olup, Özelligi; dagilmis fazin aktif bir farmasötik madde içermesidir.

8. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi; dagilmis fazin bir veya daha fazla organik seyreltici, ozmotik stabilizatör, renklendirici madde veya bir antioksidan içermesidir.

9. Istem 7'ye göre bir bilesini olup, Özelligi; aktif farmasötik maddenin propofol olmasidir.

10. Istem 9'a göre bir bilesim olup, özelligi; dagilmis fazdaki propofol konsantrasyonunun agirlikça en az yaklasik 6 10 olmasidir.

11. Anestezinin baslatilmasi ve / veya korunmasi veya sedasyon için kullanilmak üzere istem 9 veya lO'un bilesim olup, özelligi; kullanimin bilesimin ihtiyaci olan bir hastaya parenteral yoldan verilmesini içermesidir.

12. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi; dagilmis fazin emülsiyonun agirlikça en az % 50'sini temsil etmesidir.

13. Istem 1 ila lO'un bilesimi olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik olmasidir.

14. Istem 13'e göre bir ilaç olarak kullanilmak üzere bir bilesim. olup, özelligi; ilacin topikal olarak. uygulanan bir ilaç olmasidir.

15. Bir organ transplantinin korunmasi ve ,/ veya depolanmasi Ve / veya tasinmasi için bir ortam olarak istem 1 ila 8'in bir bilesiminin kullanilmasi.