KR101910213B1 - 부분불소화된 알칸을 포함하는 수중유형 에멀젼 - Google Patents

Abstract

본 발명은 부분불소화된 알칸을 포함하는 물리적으로 안정한 에멀젼의 형태의 액체 조성물을 제공한다. 부분불소화된 알칸은 활성 약리 성분을 또한 포함할 수 있는 분산상에 포함된다. 바람직한 활성 성분 중 하나는 프로포폴(propofol)이다. 조성물은 임의로 열 살균가능하며 약제학적 또는 미용 제품 분야를 위해 사용될 수 있고, 국소적으로, 정맥 내로, 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.

Description

부분불소화된 알칸을 포함하는 수중유형 에멀젼{O/W-EMULSIONS COMPRISING SEMIFLUORINATED ALKANES}

약제학적 에멀젼은 피부과의 분야에서 핵심적인 역할을 수행하며, 여기서 에멀젼은 많은 국소 약물을 위한 피부-친화적인 담체를 제공한다. 종종, 에멀젼은 또한 경구 및 비경구 의약, 특히 프로포폴 (예컨대 Disoprivan^® 또는 Diprivan^®로 시판됨) 및 에토미데이트 (Etomidat^® Lipuro로 시판됨)와 같은 물에 매우 녹지 않는 활성 성분의 정맥내 투여를 위해 사용된다.

프로포폴(2,6-디이소프로필페놀, MW 178.27)은 강력한 정맥내 마취제이다. 프로포폴은 마취의 유도 및 유지 둘다를 위해 일상적으로 사용된다. 게다가, 프로포폴은 집중 치료에서 또는 수술 및 진단 절차를 위한 국지 또는 국부적 마취의 준비에 있어서 환자의 진정을 위해 사용될 수 있다. 프로포폴은 그의 빠른 작용 개시 및 비교적 중등도의 부작용을 특징으로 한다.

물리적으로, 프로포폴은 약 19℃에서 녹는 고도로 친유성인 화합물이다. 실온에서, 프로포폴은 오일의 외관을 갖는다. 물 또는 수성 완충액에서 프로포폴의 용해성은 극히 낮으며, 이는 프로포폴을 특히 정맥내 투여를 위해, 그러나 또한 다른 경로를 위해 배합하기에 매우 어려운 화합물이 되게 한다. 상기 분자의 유일한 이온화가능한 기는 그의 히드록실 기이나, 상기 기는 11의 pKa로 인해 수용성 염을 형성하기에 부적절하다. 프로포폴에 대한 옥탄올/물 분배 계수는 6-8.5의 pH에서 6761:1이다.

프로포폴은 가용성 정맥내 제형으로서 영국의 제약 회사 ICI (현 AstraZeneca)에 의해 최초로 개발되었고, 상기 제형은 내약성이 그리 좋지 않은 부형제인 가용화제 Cremophor^® EL을 상당한 양으로 함유하였다. 시장에 도입된후 얼마 지나지 않아, 과민성 반응의 여러 보고로 인해 상기 제형은 퇴출되었다. 수년 후에, AstraZeneca는 프로포폴의 신규한 제형을 Diprivan^®라는 브랜드로 런칭하였고 이것은 현재까지 계속 사용되고 있다. 상기 제품은 1 %의 프로포폴 및 분산상으로서의 10 %의 대두 오일 및 에멀젼화제로서의 1.2 % 정제 에그 레시틴을 포함하는 o/w-에멀젼이다. 밀착된 수성상은 2.25 %의 글리세롤 및 소량의 EDTA 및 수산화나트륨을 함유한다. 최근에, 제네릭(generic) 에멀젼 제형이 또한 많은 국가에서 입수가능하게 되었다.

프로포폴은 전신 마취의 유도 및 유지, 장치에 의한 인공호흡중인 성인의 진정, 및 시술용 진정(procedural sedation)을 위해 처방된다. 아직 실험단계인 다른 임상 용도는 간질지속증(status epilepticus)의 조절, 두통, 특히 편두통의 치료, 불안증의 조절, 및 급성 뇌손상의 신경 보호를 포함한다. 이들 용도는 흔히 예를 들면, WO 00/54588 Al에 교시된 바와 같이, 최면-하 용량의 프로포폴만을 요구한다.

마취에 사용되는 다른 화합물과 비교할 때, 프로포폴은 현저한 안전성 프로파일을 가진다. 프로포폴의 부작용은 대개 온화하며, 쉽게 조절된다. 단일 용량의 프로포폴의 최면 효과는 전형적으로 수분 이내에 사라진다. 프로포폴의 기억상실 효과와 함께 빠른 작용 및 회복은 진정 및 마취에 있어서 이 화합물을 매우 유명하게 만들었다. 유사한 물질과 대조적으로, 프로포폴은 메스꺼움을 유도하지 않는 것으로 나타난다.

전형적인 부작용 중에는 유도 투여 후 낮아진 혈압 및 일시적인 무호흡증이 있다. 약한 근간대성(myoclonic) 움직임이 흔하게 관찰된다. 프로포폴 에멀젼의 또다른 빈번한 이슈는 이것이 주사 또는 주입의 부위에 국소적인 통증을 생성하는 점이며, 이러한 이유로 인해 일부 환자는 리도카인(lidocaine)과 같은 국소 마취제로 사전-처리된다. 에멀젼의 수성상에 용해된 소량의 프로포폴이 이러한 통증의 원인이 되는 것으로 생각된다. 흔치 않지만 더 심각한 것은 근육긴장이상, 고지혈증, 췌장염 및 소위 프로포폴 주입 증후군이다. 이렇게 잠재적으로 치사성인 대사 교란은 위독한 환자에서 카테콜아민 및/또는 코르티코스테로이드와 병용된 고-용량의 프로포폴의 지속적인 주입 후에 발생하였다.

더 최근에는, 프로포폴의 다른 정맥내 제형이 임상 시험되거나 시장에 도입되었다. 예를 들면, 오로지 5 %의 대두 오일 및 0.6 % 레시틴만을 가지는 1 % 프로포폴 에멀젼(Ampofol^®)이 연구된 바 있다. 이러한 제형은 고지혈증 및 췌장염의 더 낮은 위험을 동반할 수 있을 것이다. 동시에, 주사 부위의 통증은 Diprivan^®에서보다 훨씬 더 뚜렷한 것으로 밝혀졌다.

프로포폴-Lipuro^® 및 IDD-D^® 프로포폴과 같은 다른 에멀젼 제형은 에멀젼의 오일 성분에서 긴 사슬 트리글리세라이드 (LCT)를 대신하기 위한 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT)의 높은 비율에 의존한다. MCT는 성인 및 소아 환자 모두에서 LCT보다 내약성이 더 좋은 것으로 추정된다. 그러나, MCT는 아세토아세테이트, 베타-히드록시부티레이트 및 옥타노에이트와 같은 독성 화합물을 방출할 수 있다.

그렇지만, 프로포폴 에멀젼의 사용에 수반된 고지혈증 및 췌장염의 일부 위험이 여전히 존재한다. 이들 에멀젼의 비교적 낮은 약물 로딩은 이들 물질 자체도 위험 프로파일을 가지고 있는 상당한 양의 트리글리세라이드 및 에멀젼화제 (즉 인지질)의 투여를 필요로 한다.

비경구 프로포폴 에멀젼의 추가적인 단점은 이들이 수성 환경에서 에멀젼의 트리글리세라이드 오일 및 에멀젼화제로서의 인지질의 함량으로 인해, 오염된 후 상당히 미생물이 성장하기 쉽다는 점이다. 그러므로, Diprivan^®의 이러한 제형은, 비록 바이알당 단일-환자-사용(single-patient-use)의 제약이 있는 제품임에도 불구하고 항균제로서 (디)소듐 에데테이트를 포함한다.

주사용 제형을 위한 항생 보존제가 이론적으로는 입수가능하지만, 이들 보존제는 내약성 감소 및 특히 과민 반응을 유발할 위험을 수반한다. WO 00/24376에서, 프로포폴, 용매로서의 식물성 오일, 및 에멀젼화제로서의 에그 포스파티드를 함유하는 수중유형(oil-in-water) 에멀젼을 미생물에 대해 안정화하기 위해 벤질 알코올 단독 (0.0175-0.9 wt.-%) 또는 소듐 에데이트 (0.005 wt.-%) 또는 소듐 벤조에이트 (0.07 wt.-%)와 조합된 벤질 알코올이 사용된다.

WO 2007/052288은 트리글리세라이드 오일 (5-20 % w/v), 1.2 wt.-%의 정제된 대두 또는 에그 인지질과 같은 천연 포스파티드, 2.25 wt.-%의 삼투압 조절제로서 글리세롤뿐만 아니라 보존 시스템으로서 라우르산 및 카프르산의 모노글리세릴 에스테르 (0.025-0.05 wt.-%), 디소듐 에데테이트 (0.0025-0.001 wt.-%) 및/또는 카프르산 (0.025-0.05 wt.-%)을 함유하는 수중유형(oil-in-water) 에멀젼의 형태인 프로포폴의 제형을 기술한다. 상기 시스템은 적어도 24 시간 동안 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(Eschericha coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginose) 및 칸디다균(Candida albicans)의 각각의 성장에 있어서 10-배 미만의 증가를 나타낸다.

대안적으로, 프로포폴을 위해 제안된 비-에멀젼 제형은 약물 물질이 사이클로덱스트린의 보조에 의해 가용성 형태로 존재하는 수성 용액을 포함한다. 사이클로덱스트린은 외부 분자와 포접 복합체를 형성할 수 있는 수용성 시클릭 올리고당류이다. 특히, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 각각 갖는 프로포폴 용액이 연구되어 왔다. 그렇지만, 이들 제형의 약동학이 프로포폴 에멀젼에 필적하는지 확립되지 않았다. 게다가, 고용량의 사이클로덱스트린은 용혈 작용 및 신장 독성과 흔히 연결된다.

따라서 프로포폴과 같은 수-난용성인 화합물의 더욱 개선된 제형에 대한 필요성이 존재한다. 게다가, 약제학적 에멀젼의 제형의 개선에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들면, 더 높은 약물 로딩 및/또는 더 나은 안전성 프로파일을 가지는 에멀젼에 대한 필요성이 존재한다.

미국 특허 제6,113,919호는 수성 연속상 및 유성 분산상을 포함하는 수중유형(oil-in-water) 에멀젼을 기술하며, 여기서 상기 분산상은 적어도 두 가지의 불소화 액체를 포함하고, 이들 중 하나는 유성 용매 또는 담체이고 분산상의 대부분을 이루며, 다른 하나는 분산상의 최대 10% w/v의 양의 불소화 보조-계면활성제이다. 불소화 보조-계면활성제는 불소화 유성 담체와 다르다. 유성 담체는 과불소화 액체, 특히 과불화옥틸 브로마이드이고, 이는 분산상에 비해 약 90% w/v의 양으로 사용된다.

그러나, 과불소화 화합물은, 특히 이들이 다량으로 포함되거나 오일상의 담체 또는 용매로서 사용되는 경우, 에멀젼에서 오히려 문제가 된다. 예를 들면, 이들의 밀도는 극도로 높아서 항상 분산상의 침전을 통한 물리적 상 분리의 위험이 존재하며, 이는 제어하기가 힘들다. 보통, 과불화탄소를 기초로 한 에멀젼을 안정화하기 위해 다량의 계면활성제가 필요하다. 이들 에멀젼은 전형적으로 가령 펌핑, 조제, 원심분리 등이 수반하는 기계적 스트레스에 민감하다. 게다가, 과불소화 화합물은 극도로 소유성이고 소수성이며 따라서 적어도 더 온화한 정도의 친유성 및/또는 친수성을 요하는 많은 활성 성분을 위한 용매로서 매우 적합하지는 않다.

그러므로 본 발명의 목적은 공지된 조성물의 하나 이상의 단점을 극복하는 그러한 향상된 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 높은 약물 함량 및/또는 높은 항균 안정성을 나타내는 프로포폴 조성물을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 고지혈증 또는 췌장염의 위험을 수반하지 않는 프로포폴 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 실시예를 비롯한 하기의 본 발명의 상세한 설명, 및 특허 청구 범위를 기초로 하여 명백해질 것이다.

본 발명은 (a) 식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하는 분산상, (b) 수성 연속상, 및 (c) 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 액체이자, 물리적으로 안정한 O/W-에멀젼의 형태인 신규한 조성물을 제공하고, 여기서 RF는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 과불소화 탄화수소 세그먼트이고 RH는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 비-불소화 탄화수소 세그먼트이다. 과불소화 화합물은 분산상 내에 부재한다. 조성물은 분산상의 평균 액적 크기가 약 1 ㎛ 미만인 것을 더욱 특징으로 한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 (a) 식 RFRH에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하는 분산상; (b) 수성 연속상, 및 (c) 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 물리적으로 안정한 O/W-에멀젼의 형태인 액체 조성물을 제공하고; 여기서 RF는 4 내지 12개 탄소 원자를 갖는 선형 과불소화 탄화수소 세그먼트이고, RH는 4 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 기이다. 다시, 분산상의 평균 액적 크기는 약 1 ㎛ 미만이다.

한 바람직한 구체예에서, 조성물의 분산상은 프로포폴과 같은 수-난용성인 활성 약리 물질을 포함한다. 바람직하게는, 프로포폴 에멀젼은 높은 약물 로딩을 나타내고, 즉 분산상 내 프로포폴 농도는 적어도 약 10 wt.-%이다. 바람직하게는, 프로포폴 조성물은 무균이다. 부분불소화된 알칸의 높은 항균 안정성으로 인해, 조성물은 보존제가 부재할 수 있다. 조성물은 또한 바람직하게는 트리글리세라이드 오일이 부재하며 따라서 고지혈증 및 췌장염의 위험을 수반하지 않는다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 에멀전의 분산상이 에멀젼의 적어도 약 50 wt.-%를 나타내는 고도로 농축된 액체 O/W-에멀젼을 제공한다. 그러한 고도로 농축된 버전은 사용 전에 특정한 수성 액체에 희석될 수 있는 예비농축액으로서 사용되기에 특히 적절하다. 게다가, 이들은 높은 양의 비수용성 약물 물질 또는 다른 소수성 활성 물질을 수용하기에 유용하다. 그러한 에멀젼은 또한 국소 (예컨대 피부) 투여를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태는 부분불소화된 알칸을 포함하는 그러한 O/W-에멀젼의 용도에 관련된다. 예를 들면, 이들은 약제학적으로, 예컨대 치료 또는 진단 제제로서 사용될 수 있다. 그와 같이, 이들은 국소적으로, 경구로, 또는 비경구로 투여될 수 있다. 특히, 프로포폴을 포함하는 에멀젼은 전신 마취 및/또는 진정을 위해 사용될 수 있고, 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 기관 또는 조직 이식물의 보존을 위해 유용한 활성 물질, 가령 N-옥타노일 도파민을 포함하는 에멀젼이 기관 또는 조직 이식 공여자에게, 기관 또는 조직 이식 수용자에게, 및/또는 저장 또는 수송을 위한 기관 또는 조직 이식물의 세정 또는 담금을 위해 투여될 수 있다.

추가적으로, 본 발명의 조성물은 화장료 제제 또는 수의학 의약품으로서 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 다양한 프로포폴-함유 조성물 및 본 발명에 따른 것이 아닌 프로포폴 에멀젼(ST174)을 포함하는 용혈성 활성에 대한 시험의 결과를 나타낸다. 상세한 설명이 실시예 14에서 논의된다.
도 2는 실시예 14에서 더 자세하게 기술되는 바와 같이, 인간 혈청의 존재에서 용혈성 활성에 대한 시험의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 15에 기술되는 바와 같이, 래트 모델에서 측정된 종래의 프로포폴 제품과 비교한 본 발명에 따른 프로포폴 에멀젼의 진정 효과를 나타낸다.
도 4는 실시예 16에 기술된 바와 같이, 종래의 프로포폴 제품과 비교한 본 발명에 따른 프로포폴 에멀젼의 정맥내 볼루스 투여 후 래트에서의 프로포폴 혈장 프로파일을 나타낸다.

본 발명은 (a) 식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하는 분산상, (b) 수성 연속상, 및 (c) 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 액체이자, 물리적으로 안정한 O/W-에멀젼의 형태인 신규한 조성물을 제공하고, 여기서 RF는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 과불소화 탄화수소 세그먼트이고 RH는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 비-불소화 탄화수소 세그먼트이다. 과불소화 화합물은 분산상 내에 부재한다. 상기 조성물은 분산상의 평균 액적 크기가 약 1 ㎛ 미만인 것을 더욱 특징으로 한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 (a) 식 RFRH에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하는 분산상; (b) 수성 연속상, 및 (c) 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 물리적으로 안정한 O/W-에멀젼의 형태인 액체 조성물을 제공하고; 여기서 RF는 4 내지 12개 탄소 원자를 갖는 선형 과불소화 탄화수소 세그먼트이고, RH는 4 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 기이다. 다시, 분산상의 평균 액적 크기가 약 1 ㎛ 미만이다.

본 명세서에서 사용된, 에멀젼은 연속적인 (또는 외부, 또는 밀착된) 액체 상 내에 분산된 (또는 내부, 또는 에멀젼화된, 또는 불연속적인) 액체 상을 포함하는 액체 시스템이다. 두 가지 액체 상은 혼화되지 않는다. O/W-에멀젼 (또한 수중유형(oil-in-water) 에멀젼으로 지칭됨)에서, 어떠한 특정한 정의에 의해서도 "오일"일 필요가 없는 수-비혼화성 유기 액체 상은 실질적으로 물 자체로 이루어질 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 수-혼화성 연속상에 분산된다.

부분불소화된 알칸은 이들의 수소 원자 중 일부가 불소로 치환되어 있는 선형 또는 분지형 알칸이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용된 부분불소화된 알칸 (SFA)은 적어도 하나의 비-불소화 탄화수소 세그먼트 및 적어도 하나의 과불소화 탄화수소 세그먼트로 이루어진다. 특히 유용한 것은 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH에 따라 하나의 비-불소화 탄화수소 세그먼트가 하나의 과불소화 탄화수소 세그먼트에 부착된 SFA이거나, 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)m(CF₂)_OF에 따라 두 개의 과불소화 탄화수소 세그먼트가 하나의 비-불소화 탄화수소 세그먼트에 의해 나뉘어진 SFA이다.

본 명세서에서 사용된 또다른 명명법은 둘 또는 세 세그먼트를 각각 RFRH 및 RFRHRF로서 가지는 상기-언급된 SFA를 지칭하며, 여기서 RF는 과불소화 탄화수소 세그먼트를 나타내고, RH는 비-불소화 세그먼트를 나타낸다. 대안적으로, 화합물은 각각 FnHm 및 FnHmFo으로 지칭될 수 있고, 여기서 F는 과불소화 탄화수소 세그먼트를 의미하고, H는 비-불소화 세그먼트를 의미하고, n, m 및 o는 개별적인 세그먼트의 탄소 원자의 수이다. 예를 들면, F3H3은 과불화프로필프로판에 대해 사용된다. 게다가, 이러한 유형의 명명법은 보통 선형 세그먼트를 가지는 화합물에 대해 사용된다. 그러므로, 달리 지시되지 않는 한, F3H3은 2-과불화프로필프로판, 1-과불화이소프로필프로판 또는 2-과불화이소프로필프로판보다는 1-과불화프로필프로판을 의미하는 것으로 간주되어야 한다.

바람직하게는, 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH 및 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_OF에 따른 부분불소화된 알칸은 3 내지 20개의 탄소 원자 규모의 세그먼트 크기를 가지며, 즉 n, m 및 o는 3 내지 20의 범위에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA는 또한 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에 기술되어 있으며, 이들 문서의 개시는 본 명세서에 포함된다.

추가적인 구체예에서, 부분불소화된 알칸은 이의 세그먼트 R_F 및 R_H가 선형이고 이들 각각이 - 그러나 서로 독립적으로 - 3 내지 20개의 탄소 원자를 가지는, 식 RFRH에 따른 화합물이다. 또다른 특정 구체예에서, 과불소화 세그먼트는 선형이며 4 내지 12개 탄소 원자를 포함하고, 및/또는 비-불소화 세그먼트는 선형이며 4 내지 8개 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 SFA는 특히 화합물 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10을 포함한다. 본 발명의 수행을 위해 현재 가장 바람직한 것은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8이다.

임의로, 에멀전의 분산상은 하나 초과의 SFA를 포함할 수 있다. SFA를 조합하는 것은 예를 들면, 특정한 표적 특성, 가령 특정한 밀도, 점도, 또는 특정한 활성 성분에 대한 가용화 능력을 얻기 위해 유용할 수 있다. SFA의 혼합물이 사용된 경우, 상기 혼합물이 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10 중 적어도 하나, 특히 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8 중 하나를 포함하는 것이 더더욱 바람직하다. 또다른 구체예에서, 상기 혼합물은 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10으로부터 선택되는 적어도 두 구성원, 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8로부터 선택되는 적어도 두 구성원을 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 과불소화 화합물이 부재한다.

액체 SFA는 화학적으로 그리고 생리학적으로 불활성이고, 무색이며 안정하다. 이들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/cm³ 범위이고, 이들의 표면 장력은 19 mN/m만큼 낮을 수 있다. RFRH 유형의 SFA는 물에 비용해성이지만 또한 약간 양친매성이므로, 비-불소화 세그먼트의 크기가 증가함에 따라 친유성이 증가한다. 다시, 본 발명을 실시함에 있어서, 적어도 1.2 g/cm³의 밀도를 가지는 SFA가 선택되어야 한다.

RFRH 유형의 액체 SFA는 망막을 전개하고 재삽입하기 위해, 유리체액 대체물로서의 장기간 삽입을 위해 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 및 유리체-망막 수술 후 잔여 실리콘 오일을 위한 세정 용액으로서 상업적으로 사용되고 있다. 실험적으로, 이들은 또한 혈액 대체물로 사용되어 왔다 (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이러한 적용들은 SFA를 생리학적으로 내약성이 좋은 화합물로서 확립시켜 왔다. 그 반면에, SFA는 승인된 약물 제품에서 현재까지 부형제로서 사용된 바가 없다.

에멀젼의 분산상은 하나 이상의 유기 희석제 (예를 들면, 트리글리세라이드 오일), 삼투 안정화제, 착색제, 항산화제 (예를 들면, α-토코페롤)와 같은 다른 구성물질, 또는 의도되는 제품의 용도 또는 만일 해당되는 경우에는 포함된 활성 성분의 관점에서 잠재적으로 유용한 또다른 화합물을 포함할 수 있다. 그 반면에, 분산상은 바람직하게는 과불화옥틸 브로마이드 또는 과불화데칼린과 같은 과불소화 화합물을 포함하지 않는다.

조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 부분불소화된 알칸은 약간의 양친매성을 나타내지만, 본 발명의 조성물은 부분불소화된 알칸이 아닌 계면활성제의 존재를 요한다. 계면활성제는 에멀젼을 물리적으로 안정화할 수 있는 양으로 선택되고 포함된다. 계면활성제는 분산상 액체 액적과 연속상의 계면에 그리고, 임의로, 연속상 자체 내에 존재한다고 생각된다.

바람직하게는, 계면활성제는 투여의 의도된 목적 및 경로의 관점에서 생리학적으로 허용된다. 한 바람직한 구체예에서, 8 이상의 HLB-값을 나타내는 적어도 하나의 계면활성제가 포함된다. 추가적인 구체예에서, 포함된 계면활성제는 약 12 이상, 또는 약 14 이상의 HLB-값을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, HLB-값은 계면활성제와 같은 양친매성 분자가 얼마나 친수성이거나 친유성인지의 정도를 기술하기 위해 흔히 사용되는 친수성-친유성 균형을 지칭한다. HLB 값은 W. Griffin (Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1, 311, 1949)에 의해 최초 제안된 바와 같이, 분자의 서로다른 영역의 상대적 크기를 기준으로 계산될 수 있다.

계면활성제는 이온성이거나 비이온성일 수 있다. 특정한 구체예에서, 조성물은 바람직하게는 인지질의 부류로부터 선택되는 이온성 계면활성제를 포함한다. 인지질은 한쪽은, 콜린 또는 에탄올아민과 같은 소형 염기성 잔기(보통 양성 전하를 전달)에, 그리고 다른 한쪽은 글리세롤 또는 스핑고신에 연결된 포스페이트 기(음성 전하를 전달)로 이루어진 계면활성제이다. 글리세롤 잔기는 인지질 분자 중 대부분의 친유성 부분을 나타내는 두 개의 지방산 잔기로 에스테르화된다.

바람직한 인지질 중에는 전형적으로 많은 양의 포스파티딜콜린을 포함하는 에그 또는 대두 유래 레시틴과 같은 천연의, 수화된 및/또는 정제된 레시틴이 있다. 또한 바람직한 것은, 이들의 천연 원천에서 발견되거나 수화에 의해 생성되는 바와 같은 혼합된 지방산 잔기를 가지거나; 예컨대 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 및 디스테아로일 포스파티딜콜린의 경우에서와 같은 특정 지방산 조성을 가지는 천연, 정제된, 합성 또는 반합성 포스파티딜콜린이다. 게다가, 폐와 같은 동물의 기관에서 추출된 인지질, 예를 들면 제품, Curosurf^®에 포함되는 바와 같이 돼지의 폐의 인지질이 사용될 수 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 에그 또는 대두에서 추출된 정제되고 임의로 수화된 레시틴이다.

대안적인 바람직한 구체예에서, 계면활성제는 생리학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제의 부류로부터 선택된다. 그러한 계면활성제의 예에는 특히 다음이 포함된다:

- 페길화된 글리세라이드 가령 마크로골-15-히드록시스테아레이트 (예컨대 Solutol^® HS 15), 마크로골 글리세롤 리시놀레이트-35 (예컨대 Cremophor^® EL), 마크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트-40 (예컨대 Cremophor^® RH 40), 마크로골-1000-글리세롤 모노라우레이트, 마크로골-1000-글리세롤 모노스테아레이트, 및 마크로골-1000-글리세롤 모노올레이트;

- 페길화된 지방산 가령 마크로골 스테아레이트 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 및 폴리옥실 60 스테아레이트;

- 페길화된 지방 알코올 가령 마크로골 라우릴에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴에테르, 및 폴리옥실 10 올레일에테르;

- 페길화된 소르비탄 지방산 에스테르 가령 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 (예컨대 Tween^® 20/40/60/80); 및

- 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 삼블럭 공중합체, 가령 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 및 폴록사머 407. 이들 중에서, 폴리소르베이트가 특히 바람직하다.

또한 본 발명의 조성물 내에 하나 초과의 계면활성제를 포함시키는 것이 가능하다. 예를 들면, 레시틴과 같은 이온성 계면활성제 및 폴리소르베이트 또는 폴록사머와 같은 비이온성 계면활성제의 조합은 연속상이 상당한 양의 염 또는 다른 전해질을 포함하는 경우에 에멀젼을 안정화하기 위해 유용할 수 있다.

추가적인 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 염화나트륨 또는 에멀전의 연속상 내의 또다른 염을 포함하는 조성물에서 유일한 계면활성제로서 선택된다. 또다른 구체예에서, 레시틴 또는 포스파티딜콜린과 같은 이온성 계면활성제는 유일한 계면활성제로서 선택되며, 에멀젼의 연속상은 실질적으로 염화나트륨과 같은 염을 갖지 않는다. 이러한 경우에 삼투제가 요구된다면, 그러한 삼투제는 바람직하게는 비이온성, 생리학적으로 허용되는 삼투제 가령 당(예컨대 글루코스) 또는 당알코올(가령 만니톨 또는 소르비톨)로부터 선택된다.

분산상, 연속상 및 계면활성제의 성분의 선택에 대하여 앞서 제공된 안내를 기초로 하여, 에멀젼 시스템이 물리적으로 안정한 흔한 에멀젼화 시스템에 의해 제조될 수 있음이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 이러한 맥락에서, 물리적으로 안정한은 에멀젼의 액적 크기 분포의 중요한 변화, 및 특히 합일(coalescence)에 대하여 안정한 것을 의미한다. 바람직하게는, 물리적 안정성은 예컨대 에멀젼이 저온살균되거나 심지어 멸균되는 온도까지의 가열 하에서도, 상당한 입자 크기 성장에 대한 저항성을 포함한다. 선행 기술의 교시와 대조적으로, 본 발명자는 따라서 염의 존재에서도 열 멸균가능한 부분불소화된 알칸을 포함하는 O/W-에멀젼을 발견하였다. 본 명세서에서 사용된, 상당한 입자 크기 성장은 에멀젼의 평균 액적 크기의 출발 값으로부터 상기 값의 약 150%를 초과하는 성장으로서 이해된다.

본 발명의 조성물의 평균 액적 크기는 레이저 회절 또는 동적 광산란에 의해 측정된 z-평균 액적 크기로서 이해된다. 평균 액적 크기는 약 1 ㎛ 미만이나, 특정 제품 적용분야에 따라서, 이러한 조성물이 정맥내 주사 또는 주입을 위해 의도된 경우에 요망되는 바와 같이, 또한 약 500 nm 미만까지 선택될 수 있다. 추가적인 구체예에 따르면, 평균 액적 크기는 각각 최대 약 400 nm, 또는 최대 약 300 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 400 nm이다.

그러한 평균 액적 크기를 나타내는 부분불소화된 알칸에 기초한 에멀젼은 적응 단계를 가지거나 적응 단계 없이 일반적으로 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 에멀젼의 성분들은 고-전단 균질화, 고압 균질화, 초음파 균질화, 정적 혼합, 등에 의해 조합되고 에멀젼화될 수 있다. 제일 먼저 각각 O/W-에멀젼의 분산상 및 연속상을 이루게 될 친수성 및 친유성 용액을 개별적으로 제조하는 것이 권장된다. 계면활성제(들) 및, 임의로, 임의의 추가적인 친수성 첨가제가 물 또는 수성 완충액과 같은 연속상을 위해 적절한 비히클에 용해될 수 있다. 유사하게는, 분산상을 위한 성분, 즉, 선택된 부분불소화된 알칸(들)은 친유성 또는 소수성 약물 물질과 같은 임의의 추가적인 임의적인 화합물과 함께, 용액으로서 제공될 수 있다. 그 후에, 상기 두 용액은 요망되는 액적 크기 분포가 수득될 때까지 혼합되고 균질화될 수 있다. 임의로, 혼합물은 균질화 도중 냉각된다.

에멀젼은 바이알 또는 임의의 다른 적절한 용기에 담을 수 있다. 멸균 에멀젼이 요구되는 경우, 에멀젼은 살균된 구성성분으로부터 무균 가공에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 에멀젼은 예컨대 약 0.2 ㎛의 공극 크기를 가지는 적절한 여과기를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 에멀젼은 예를 들면 저온살균 공정을 적용하여, 및 더 바람직하게는 예컨대 121℃에서 오토클레이브 처리하여 열에 의해 멸균된다. 본 발명의 특정한 장점 중 한 가지는 본 발명이 실온에서뿐 아니라, 또한 오토클레이브 도중과 같은 고온에서도 물리적으로 안정한 에멀젼을 제공하는 점이다. 실제로, 한 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 무균이거나, 열 멸균이 가능하다.

무균성이 특정한 제품 적용분야의 맥락에서, 특히 비경구 또는 점안 투여를 위한 제품을 위해 중요한 조건인 반면, 제품이 사용 도중 미생물 순도를 잃지 않도록 보장하는 것이 매우 중요할 수 있다. 예를 들면, 미국 식품의약국(FDA) 및 질병관리센터(CDC)는 무균 용기를 내용물의 즉각적인 비경구 사용을 위해 개봉한 후 24시간 이내에 임의의 미생물 성장이 10-배 미만일 것을 요구한다. 예기치 않게도, 본 발명자는 본 발명이 제공하는 에멀젼이 예를 들면, 트리글리세라이드 오일을 포함하는 종래의 에멀젼에서 보이는 바와 같은 미생물 성장을 지원하지 않음을 발견하였다. 미생물 성장에 대한 저항성은 레시틴이(이것 또한 미생물 성장을 지원하는 경향을 가짐) 에멀젼화제로서 사용되는 경우에 더욱 뚜렷하다. 따라서, 한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 어떠한 보존제도 가지지 않는다. 또다른 구체예에서, 조성물은 소량의 보존제를 포함하지만, 부분불소화된 알칸의 부재에서 미생물 성장을 방지하지 못하는 수준을 포함한다.

조성물 내 분산상의 함량은 의도된 제품 용도에 의존할 것이다. 예를 들면, 함량은 약 1 내지 약 80 wt.-% 범위일 수 있다. 부분불소화된 알칸의 우수한 생리적 내약성 및 본 발명의 에멀젼에 의해 성취된 높은 물리적 안정성은 매우 높은 양, 특히 50 wt-% 이상, 또는 심지어 60 wt.-% 초과, 가령 약 60 wt.-% 내지 약 80 wt.-%의 분산상을 갖는 조성물의 제조 및 사용을 가능하게 한다. 그러한 고도로 농축된 에멀젼은 사용 전에 특정 수성 액체와 희석될 수 있는 예비농축액으로서 사용되기 위해 특히 적절하다. 게다가, 이들 에멀젼은 많은 양의 비수용성 약물 물질 또는 다른 소수성 활성 물질을 수용하기에 유용하다. 그러한 에멀젼은 또한 국소(예컨대 경피) 투여를 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 인간 또는 동물용 의약으로서 특히 유용하다. 부분불소화된 알칸에 기초한 에멀젼의 분산상은 수-난용성인, 또는 소수성인, 또는 친유성인, 활성 약리 성분을 위한 매우 적합한 담체이다. 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 그러한 활성 성분을 분산상 내에 용해된 형태로 포함한다.

본 명세서에서 사용된, 활성 약리 성분은 인간이나 동물의 질환 또는 용태의 진단, 예방, 관리, 및/또는 치료에 유용한 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 활성 약리 성분은 또한 활성 성분, 활성 물질, 활성 화합물, 약물 물질, 등으로도 지칭될 수 있다.

다시, 조성물 내에 포함된 활성 성분은 바람직하게는 수-난용성이다. 특히, 이러한 성분의 수용해성은 바람직하게는 약 1 mg/mL를 초과하지 않는다. 다른 바람직한 구체예에서, 수용해성은 각각 약 0.1 mg/mL을 넘지 않거나, 약 10 μg/mL을 초과하지 않는다. 본 발명은 비교적 적은 부피의 유효 용량의 투여를 가능하게 하기 때문에, 그러한 활성 성분을 전달하기에 특히 유용하며, 이는 부분적으로는 많은 수-난용성인 약물 물질에 대한 부분불소화된 알칸 매우 높은 가용화 능력에 기인하지만, 또한 다량의 분산상을 포함하는 조성물의 배합을 가능하게 하는 에멀젼의 높은 물리적 안정성의 유익한 효과에도 기인한다.

특정한 구체예에서, 조성물은 프로포폴 및 에토미데이트와 같은 후보 화합물을 포함하는 일반적인 마취제의 부류에서 선택된 수-난용성인 활성 성분을 포함한다. 특히 바람직한 것은 또한 2,6-디이소프로필페놀로서 공지된 프로포폴이며, 프로포폴의 특성 및 용도는 앞서 이미 설명하였다.

본 발명자는 부분불소화된 알칸이 프로포폴을 가용화하는 우수한 능력을 가짐을 예기치 않게 발견하였다. 실제로, 프로포폴은 넓은 온도 범위에 걸쳐 특정한 매우 바람직한 부분불소화된 알칸, 가령 F4H5, F4H6 및 F6H8과 완벽하게 혼화성이며, 다른 알칸에서도 매우 놓은 용해성을 나타낸다. 부분불소화된 알칸이 특정한 친유성 화합물을 위한 유용한 용매일 수 있음이 앞서 제안되었지만, 프로포폴에 대해서는 이러한 비범한 수준의 가용화 능력을 예상할 수 없었을 것이다. 부분불소화된 알칸에서 프로포폴의 높은 용해성으로 인해, 이제 높은 강도(또는 프로포폴 농도)를 갖는 주사용 프로포폴 제형을 제공하는 것이 가능하며, 따라서 단지 적은 부피의 투여만 요구된다. 더 적은 투여 부피는 암시적으로 더 적은 부형제(가령 에멀젼화제)의 흡수를 의미하므로, 이는 또한 향상된 내약성을 가져올 것이다. 게다가, 이들 조성물은 트리글리세라이드 오일이 없으며 따라서 고지혈증 및 췌장염의 위험을 포함하는 트리글리세라이드와 연관된 단점을 나타내지 않는다.

본 발명에 따른 프로포폴 에멀젼을 제형화하기에 바람직한 부분불소화된 알칸은 특히 화합물 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10을 포함한다. 현재 가장 바람직한 것은 F4H5, F4H6 및 F6H8이다. 임의로, 조성물은 하나 초과의 SFA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정한 밀도 또는 점도와 같은 특정한 표적 특성을 얻기 위해, SFA들을 조합하는 것이 유용할 수 있다. SFA의 혼합물이 사용된 경우, 혼합물은 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10 중 적어도 하나, 그리고 특히 F4H5, F4H6 및 F6H8 중 하나를 포함하는 것이 더 바람직하다. 또다른 구체예에서, 혼합물은 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10 중에서 선택된 적어도 두 구성원, 및 특히 F4H5, F4H6 및 F6H8 중에서 선택된 적어도 두 구성원을 포함한다.

안전하고 편리한 용법 및 투여를 가능하게 하기 위해, 본 발명의 조성물은 약 0.1 wt-% 내지 약 50 wt.-% 범위의 강도(즉, 프로포폴의 농도)를 가져야 한다. 추가적인 구체예에서, 강도는 약 1 wt.-% 이상, 가령 적어도 약 2 wt.-%, 5 wt.-%, 10 wt.-% 또는 20 wt.-%이다. 분산상 내 프로포폴 농도는 1 wt.-%로부터 최대 99 wt.-% 범위일 수 있다. 특정한 구체예에서, 분산상은 부분불소화된 알칸(들)에 용해된 약 10-50 wt.-% 프로포폴, 가령 각각 약 10 wt.-%, 20 wt-%., 30 wt-%, 40 wt-%, 또는 50 wt-%를 함유한다.

에멀젼화제는 바람직하게는 비경구 용도를 위해 입증된 안정성을 갖는 화합물이다. 특정한 구체예에서, 에멀젼화제는 일반적으로 본 발명에 따른 부분불소화된 알칸-계 에멀젼의 맥락에서 상기 기술된 바와 같이 선택된다. 다른 특정한 구체예에서, 에멀젼화제는 레시틴, 포스파티딜콜린, 폴리소르베이트, 및 폴록사머 중에서 선택된다. 계면활성제의 양은 에멀젼 내 분산상의 양을 고려하여 선택된다. 상기 양은 분산상의 중량에 비하여, 예를 들면, 약 0.5 wt-% 내지 약 100 wt-%의 범위일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 계면활성제는 분산상에 비해 각각 약 2 wt-% 내지 약 50 wt-%, 또는 약 2 wt-% 내지 약 20 wt-%, 또는 약 4 wt-% 내지 약 10 wt-% 범위의 양으로 존재한다. 하나 초과의 계면활성제가 사용된 경우, 이러한 백분율은 총 계면활성제 양과 상관관계가 있다.

프로포폴 에멀젼은 추가의 부형제를, 특히 바람직하게는 수성 기반의 연속상 내에 함유할 수 있다. 예를 들면, 부형제 또는 부형제 혼합물은 조성물의 삼투압이 생리학적으로 허용되는 범위로, 가령 각각 약 200 내지 약 500 mOsmol/kg의 범위로, 또는 더 바람직하게는 약 250 내지 약 400 mOsmol/kg, 또는 약 280 내지 약 350 mOsmol/kg의 범위로 보장되게 하기 위해 포함되는 것이 바람직하다. 삼투질농도는 생리학적으로 허용되는 통상적으로 사용되는 부형제, 가령 염화나트륨, 당 가령 글루코스, 당알코올 가령 만니톨 또는 소르비톨, 등으로 조정될 수 있다. 염화나트륨 또는 다른 염이 이러한 목적을 위해 사용된 경우에, 계면활성제 또는, 만약 하나 초과의 계면활성제가 사용되는 경우에는, 적어도 하나의 계면활성제가 비이온성 계면활성제의 부류에서 선택되어야 한다.

추가적인 바람직한 구체예에서, 프로포폴 조성물의 pH를 생리학적으로 허용되는 범위 내에 유지하기 위해 하나 이상의 부형제가 포함된다. 특히, 조성물의 pH는 pH 4 내지 pH 9, 또는 더 바람직하게는 pH 5 내지 pH 8의 범위 이내, 가령 pH 6 내지 pH 7.5로 조정될 수 있다. pH 값을 조정하기 위해, 및 임의로 완충시키기 위해, 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 염, 및 이들의 조합이 사용될 수 있다. pH 값을 낮추기 위해 또는 완충 시스템의 산성 성분으로서 적절한 부형제는 강한 무기산, 특히, 황산 및 염산이다. 게다가, 중간 강도의 무기산 및 유기산뿐만 아니라 산성 염이 사용될 수 있고, 예를 들면, 인산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 메티오닌, 나트륨 또는 칼륨을 갖는 산성 인산수소염, 락트산, 글루쿠론산 등이 있다. 그러나, 황산 및 염산이 가장 바람직하다. pH 값을 높이기 위해 또는 완충 시스템의 염기성 성분으로서 적절한 것은, 특히, 무기 염기 가령 수산화나트륨 또는 다른 알칼리 및 알칼리 토 수산화물 및 산화물 가령, 특히, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘, 수산화 암모늄 및 염기성 암모늄 염 가령 아세트산 암모늄, 그리고 염기성 아미노산 가령 리신, 탄산염 가령 탄산나트륨 또는 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 시트르산염 가령 시트르산나트륨 등이다. 게다가, 쉽게 입수가능한 완충된, 등장성 수성 용액은 연속상의 제조를 위한 기초로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 프로포폴 에멀젼은 종래의 프로포폴 조성물과 동일한 방식으로 그리고 동일한 목적을 위해, 즉 일반적인 마취의 유도 및 유지, 또는 진정을 위해 사용될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 무균 형태로 제공되며 정맥내로 주사되거나 주입된다.

추가적인 구체예에서, 본 발명의 조성물은 높은 함량, 가령 각각 약 40 wt.-% 이상, 또는 약 50 wt.-% 이상, 또는 바람직하게는 적어도 약 60 wt.-%, 또는 약 60 wt.-% 내지 약 80 wt.-% 미만의 분산상을 가지는 에멀젼으로서 제공되며, 수성 장기 보존 용액 가령 HTK (히스티딘-트립토판-케토글루타레이트) 용액 또는 UW (University of Wisconsin) 용액으로 희석되기 위한 예비농축액으로서의 용도를 위해 순응된다. 부분불소화된 알칸은 산소를 용해하고 저장하는 높은 능력을 나타내며, 이는 이들 화합물을 기관 또는 조직 보존을 위해 매우 매력적이게 만든다. 부분불소화된 알칸 그 자체가 종래의 수성 장기 보존 용액과 혼화되지 않은 반면에, 본 발명에 의해 제공된 에멀젼은 물리적으로 매우 안정하고 그러한 용액과 혼화성이다. 이들 에멀젼은 부분불소화된 알칸의 유리한 효과를 종래의 장기 보존 용액의 효과와 조합하기 위한 것과 같은 사용 전에 이들 용액으로 쉽고 편리하게 희석될 수 있다. 물론, 활성 약리 성분을 기관 또는 조직 보존을 위해 의도된 농축된 에멀젼 내에 포함시키는 것도 가능하다.

그러한 조성물은 바람직하게는 무균이고 비경구 투여를 위해 순응된다. 그러한 조성물은, 특히 희석 후에, 전신 또는 국소적으로 허혈성 손상의 사전-조치 및 예방을 위해 이식 공여자에게 투여되거나, 또는 냉각 보존 손상을 최소화하기 위해 동종이식편을 세정하고 보존하기 위해 시험관내(in vitro)에서 사용될 수 있다.

다른 활성 성분 및 제품 적용이 또한 고려된다. 예를 들면, 조성물은 피부 또는 점막의 질환 또는 용태의 예방 또는 치료를 위해 유용한 수-난용성인 활성 성분을 포함하고, 국소, 예컨대 경피 또는 점막(구강 및 설하 포함), 투여를 위해 순응될 수 있다. 임의의 특정한 활성 약리 성분의 포함없이도, 조성물은 이것이 피부와 관련하여 우수한 내약성 및 양호한 발림성을 나타내는 것으로 발견되었기 때문에, 미용 목적을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기의 실시예에 의해 본 발명이 더욱 예시된다.

실시예

실시예 1

10 g의 프로포폴을 10 g의 F6H8 내에 용해하였다. 이러한 혼합물을 물 내 979.2 g의 수성 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 800 mg S75 (대두 레시틴, Lipoid AG)의 용액에 부가하고 1 시간 동안 2000 rpm으로 교반하였다. 에멀젼을 이후 1시간 동안 연속적인 공정으로 1100 bar의 압력에서 Avestin C3 장치를 이용하는 고압 균질화 공정에 의해 제조하였다. 수산화나트륨 용액을 부가하여 pH 값을 pH 7,3-7,5로 조정하였다. 최종 에멀젼을 바이알에 채우고, 질소로 충전한 후에 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 그 후에, 바이알을 10분간 121℃에서 멸균하였다.

평균 액적 크기는 212 nm이었다. 놀랍게도, 23℃에서 처음 6달간 저장하는 동안, 평균 액적 크기는 어떠한 중요한 증가도 나타내지 않았다. 이러한 회분으로부터, 20개 바이알을 Ph. Eur. 6에 따라 시험하였고 무균인 것을 확인하였다.

실시예 2

0.1 g 프로포폴을 0.1 g의 F6H8 내에 용해하였다. 상기 혼합물을 물 내 9.784 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 16 mg의 S75의 용액에 부가하고 1 시간 동안 2000 rpm으로 교반하였다. 예비-에멀젼을 얼음-냉각하에 240초 동안(1초 펄스, 1초 휴식) 100 % 진폭으로 초음파처리하여(Hilcher sonifier, 1/4 인치 팁) 에멀젼을 형성하였다. 수산화나트륨 용액을 부가하여 pH 값을 pH 7.3-7.5로 조정하였다. 최종 에멀젼을 바이알에 채우고, 질소로 충전한 후에 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 그 후에, 바이알을 10분간 121℃에서 멸균하였다.

실시예 3

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.5 g의 F6H8, 및 9.72 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 80 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 4

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.2 g의 프로포폴, 0.2 g의 F6H8, 및 HEPES (10 mmol/L)를 함유하는 9.568 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 32 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 5

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 1 g의 프로포폴, 1 g의 F6H8, 및 7.84 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 160 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 6

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.3 g의 F6H8, 및 9.784 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 16 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 7

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.8 g의 F6H8, 0.2 g의 올리브 오일(Sigma Aldrich) 및 9.792 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 8 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 8

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.1 g의 F6H8, 및 9.784 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 8 mg의 S75 및 8 mg의 올레산 나트륨의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 9

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.2 g의 프로포폴, 0.2 g의 F6H8, 및 9.568 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 32 mg의 S75 및 8 mg의 올레산 나트륨의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 10

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.067 g의 F6H8, 0.033 g의 F4H5, 및 9.784 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 16 mg의 EPCS (Lipoid AG)의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 11

3 mg의 염료 Patent Blue V를 추가로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 본질적으로 동일한 방식으로, 멸균된 블루 에멀젼을 제조하였다.

실시예 12

실시예 2와 본질적으로 동일한 방식으로, 0.1 g의 프로포폴, 0.01 g의 α-토코페롤, 0.1 g의 F6H8, 및 9.792 g의 덱스트로스 용액 (5 wt.-%) 내 8 mg의 S75의 용액으로부터 멸균된 에멀젼을 제조하였다.

실시예 13

USP 32 <51>과 유사한 항균 보존 효과 시험을 수행하였다. 실시예 1, 3 및 4에 따라 제조된 샘플 바이알에 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 포도상구균(Staphylococcus aureus), 칸디다균(Candida albicans) 및 흑색국균(Aspergillus niger)을 접종하고 대략 22.5℃에서 배양하였다. 상업적으로 구입한 Disoprivan^®의 샘플을 비교샘플로서 시험하였다. 결과는 표 1 내지 4에 제시된다.

놀랍게도, 부분불소화된 알칸을 포함하는 에멀젼의 경우에 24 및 48시간에 걸쳐 콜로니-형성 단위 (cfu)의 농도에서 어떠한 증가나 실질적인 감소도 관찰되지 않았다. 명백하게, 본 발명에 따른 에멀젼은 미생물 성장을 지원하지 않으며, 오히려 마치 유효량의 항균 보존제가 부가된 것처럼 그와 동일한 방식으로 미생물 성장을 저해한다. 대조적으로, Disoprivan^® 샘플은 대장균(Escherichia coli), 포도상구균(Staphylococcus aureus) 및 칸디다균(Candida albicans)에 있어서 cfu/mL의 뚜렷한 증가를 나타내었다.

본 발명의 에멀젼에서 관찰된 미생물 성장의 저해가 부분불소화된 알칸의 영향인지 또는 프로포폴의 영향인지 결정하기 위해, 프로포폴을 함유하지 않으나, F6H8만 더 높은 농도 (40 wt.-%)로 그리고 덱스트로스 용액 내 S75를 함유하는 위약 에멀젼으로 시험을 반복하였다. 또한 F6H8 및 F4H5의 순수한 용액을 시험하였다. 결과가 표 5 내지 7에 제시되며 이러한 프로포폴-없는 에멀젼이 역시 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 포도상구균(Staphylococcus aureus)의 농도를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 흑색국균(Aspergillus niger)의 경우에, cfu 농도에서 초기 감소가 성취되었지만, 48시간 후에 농도가 다시 출발 수준으로 되돌아갔다. 칸디다균(Candida albicans) 농도만 상당히 증가하였고, 이는 레시틴의 존재 때문일 것이다.

실시예 14

에멀젼을 본질적으로 실시예 2에서와 같이 제조하였고 인간 혈청의 존재 및 부재에서 인간 적혈구에 대한 이들의 용혈 작용에 대해 시험하였다. 에멀젼의 연속상은 수성 글루코스 용액 (5 wt.-%)으로 이루어졌다. 에멀젼의 다른 구성성분들은 표 8에 제시된다. 요약하면, 포스페이트-완충된 식염수 용액 내 인간 적혈구의 현탁액의 분취액을 미세적정 플레이트에서 시험 샘플 및 비교샘플의 분취액과 혼합하고 단계적으로 더욱 희석하여 256의 희석 배수까지 내려가는 희석 시리즈를 얻었다. 양성 대조로서, 완충액을 갖는 적혈구 현탁액의 유사한 희석 시리즈를 제조하고 여기서 적혈구를 이후 계면활성제 용액을 이용하여 완전히 용해하였다. 각각의 희석에 대해, 분광광도법에 의해 헤모글로빈의 광학 밀도를 측정함으로써 용혈의 정도를 정량하였다.

그 결과, 혈청의 부재에서, 부분불소화된 알칸이 없는 프로포폴로부터 제조된 에멀젼(ST174)만이 상당한, 농도-의존성 용혈을 야기함이 밝혀졌다. 모든 다른 에멀젼 조성물은 농도와 관계없이, 용혈이 없거나 무시가능한 용혈만을 나타내었다(도 1을 참조).

혈청의 존재에서, 부분불소화된 알칸이 없는 프로포폴 에멀젼(ST174)은 역시 상당한, 농도-의존성 용혈을 야기하였던 반면, 부분불소화된 알칸을 포함하는 두 개의 시험 에멀젼(ST245, ST311)은 어떠한 용혈도 나타내지 않았다. 또한 Disoprivan®을 동시에 시험하였고 일부 온화한 정도의 용혈을 나타내었다(도 2를 참조).

이들 결과는 본 발명에 따라 제공된 바와 같은 부분불소화된 알칸을 기초로 한 프로포폴 에멀젼이 우월한 내약성 프로파일에 상응될 수 있는 우수한 혈액 혼화성을 나타냄을 입증한다. 이는 프로포폴 그 자체가 적혈구와 불량한 혼화성을 나타내고 상당한 용혈을 야기한다는 사실과 대조적이다. 명백하게, 본 발명의 조성물 내 부분불소화된 알칸의 함량은 용혈에 대한 보호를 제공한다.

실시예 15

1 wt.-%의 강도를 가지는 F6H8을 갖는 프로포폴 에멀젼(회분 코드 ST245, 표 8을 참조)의 진정 효과를 래트 진정 모델에서 Disoprivan^®의 진정 효과와 비교하였다. 요약하면, 하기 변수들을 관찰하였고 체중 1 kg당 10 mg 프로포폴에 상응하는 각각의 제형의 투여량의 정맥 주사 후에 발생하는 시간에 따라 기록하였다: 직립 반사의 상실(ta), 발가락 꼬집는(즉 통증) 자극에 대한 반응의 상실(tb), 흥분 단계의 시작(tex), 직립 반사의 회복(trr).

결과로서, 주사후 유사한 시간에 동일한 효과가 발생하였고, Disoprivan^® 및 시험 에멀젼 사이에서 흥분 단계의 시작 및 직립 반사의 회복과 관련된 일부 중요하지 않은 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(도 3을 참조).

실시예 16

Wistar 래트에서 1 wt.-%의 프로포폴 강도를 가지는 F6H8을 포함하는 프로포폴 에멀젼(회분 코드 ST129, 표 8을 참조)의 정맥내 주사후 약동학을 Disoprivan^®의 약동학과 비교하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 혈장 농도 프로파일은, 최대 혈장 농도에 관해 일부 중요하지 않은 차이를 가지나, 오히려 두 제형에 있어서 유사하였고 이는 시험 에멀젼이 용량 적응을 요하지 않고, Disoprivan^®과 유사한 방식으로 사용될 수 있음을 시사한다.

Claims (16)

1. 삭제
2. (a) F(CF₂)₄(CH₂)₅H (F4H5) 및 F(CF₂)₆(CH₂)₈H (F6H8) 중에서 선택되는 부분불소화된 알칸을 포함하는 분산상;
   (b) 수성 연속상, 및
   (c) 적어도 하나의 계면활성제
   를 포함하는 물리적으로 안정한 O/W-에멀젼의 형태의 액체 조성물;
   여기서:
   분산상의 평균 액적 크기는 1 ㎛ 미만이고,
   계면활성제는 인지질로부터 선택되는 이온성 계면활성제, 또는 페길화된 글리세라이드, 페길화된 지방산, 페길화된 지방 알코올, 페길화된 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 삼블럭 공중합체로부터 선택되는 비이온성 계면활성제임.
3. 삭제
4. 제2항에 있어서, 조성물은 무균 또는 열 멸균가능한 것임을 더욱 특징으로 하는 조성물.
5. 제2항에 있어서, 페길화된 글리세라이드, 페길화된 지방산, 페길화된 지방 알코올, 페길화된 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 삼블럭 공중합체로부터 선택되는 비이온성 계면활성제를 포함하고, 수성 연속상이 염 또는 이온성 화합물을 포함하는 것을 더욱 특징으로 하는 조성물.
6. 제2항에 있어서, 인지질로부터 선택되는 이온성 계면활성제를 포함하고, 수성 연속상이 생리학적으로 허용되는, 비이온성 삼투제를 포함하는 것을 더욱 특징으로 하는 조성물.
7. 제2항에 있어서, 연속적인 수성 상은 완충액 및 아미노산 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 조성물.
8. 제2항에 있어서, 분산상은 활성 약리 성분을 포함하고, 여기서 활성 약리 성분은 프로포폴인 조성물.
9. 삭제
10. 제8항에 있어서, 분산상 내 프로포폴의 농도는 적어도 10 wt.-%인 조성물.
11. 제10항에 있어서, 마취의 유도, 유지, 또는 유도 및 유지, 또는 진정을 위해 사용하기 위한 조성물이되, 여기서 상기 사용은 상기 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 비경구 투여하는 것을 포함하는 조성물.
12. 제2항에 있어서, 분산상은 에멀젼의 적어도 50 wt.-%를 나타내는 조성물.
13. 제2항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조성물.
14. 제13항에 있어서, 의약은 국소적으로 투여되는 의약인 조성물.
15. 제2항에 있어서, 장기 이식물의 보존, 저장 또는 운반을 위한 배지로서 사용하기 위한 조성물.
16. 제2항에 있어서, 화장료의 제조에 사용하기 위한 조성물.

Images