ES2711760T3

ES2711760T3 - Emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados

Info

Publication number: ES2711760T3
Application number: ES12700455T
Authority: ES
Inventors: Bastian Theisinger; Sonja Theisinger; Bernhard Günther
Original assignee: Novaliq GmbH
Current assignee: Novaliq GmbH
Priority date: 2011-01-04
Filing date: 2012-01-03
Publication date: 2019-05-07
Anticipated expiration: 2032-01-03
Also published as: TR201808752T4; PL3202421T3; CN103313729A; EP2661280A1; MX353154B; PT3202421T; JP2014501270A; EP3202421B1; PT2661280T; MX2013007807A; CA2819988C; CN103313729B; CA2819988A1; TR201901309T4; BR112013016661B1; US20200360285A1; EP3202421A1; US20190224123A1; AU2012204932B2; ES2675242T3

Abstract

Una composición líquida en la forma de una emulsión de aceite/agua físicamente estable que comprende: (a) una fase dispersada que comprende un alcano semifluorado de acuerdo con la fórmula RFRH (b) una fase acuosa continua, y (c) al menos un tensoactivo; en donde: RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 4 a 12 átomos de carbono, RH es un grupo alquilo lineal con 4 a 8 átomos de carbono, en donde los compuestos perfluorados están ausentes en la fase dispersa, y en donde el tamaño promedio de las gotitas de la fase dispersada está por debajo de aproximadamente 1 μm.

Description

DESCRIPCION

Emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados

Antecedentes

Las emulsiones farmaceuticas juegan un papel clave en el campo de la dermatologfa, donde proporcionan velmculos inocuos para la piel para muchos farmacos topicos. Ocasionalmente, las emulsiones tambien se usan para medicinas orales y parenterales, en particular para la administracion intravenosa de ingredientes activos muy poco solubles en agua tales como propofol (comercializado por ejemplo como Disoprivan® o Diprivan®) y etomidato (comercializado como Etomidat® Lipuro).

El propofol (2,6-diisopropilfenol, PM 178,27) es un anestesico intravenoso potente. Se usa rutinariamente tanto para la induccion como para el mantenimiento de la anestesia. Ademas, se puede usar para sedacion de pacientes en cuidado intensivo o en la preparacion de anestesia local o regional para procedimientos quirurgicos y de diagnostico. Se caracteriza por su inicio rapido de accion y sus efectos secundarios relativamente moderados.

Ffsicamente, el propofol es un compuesto altamente lipofflico que se funde aproximadamente a 19°C. A temperatura ambiente, tiene la apariencia de un aceite. Su solubilidad en agua o en tampones acuosos es despreciable, lo que hace que el propofol sea un compuesto altamente desafiante para formular, en particular para administracion intravenosa, pero tambien por otras rutas. El unico grupo ionizable de la molecula es su grupo hidroxilo, el cual es, sin embargo, inadecuado para formar una sal soluble en agua debido a su pKa de 11. El coeficiente de particion octanol/agua para propofol es de 6.761:1 a un pH de 6-8,5.

El propofol fue desarrollado en primer lugar por la compafna farmaceutica britanica ICI (ahora AstraZeneca) como una formulacion intravenosa solubilizada que contema cantidades sustanciales del solubilizador Cremophor® EL, un excipiente que no se tolera muy bien. Poco despues de su introduccion en el mercado, varios reportes de reacciones anafilacticas condujeron a la retirada de la formulacion. Varios anos mas tarde, AstraZeneca lanzo una nueva formulacion de propofol de marca Diprivan® que se usa aun hoy. Este producto es una emulsion de aceite/agua que comprende propofol al 1% y de aceite de soja al 10% como la fase dispersada y lecitina de huevo purificada 1,2% como emulsionante. La fase acuosa coherente contiene glicerol al 2,25% y pequenas cantidades de e DtA e hidroxido de sodio. En anos recientes, tambien estan disponibles formulaciones genericas de emulsiones en varios pafses.

El propofol esta indicado para la induccion y mantenimiento de anestesia general, sedacion para adultos mecanicamente ventilados y sedacion de procedimiento. Otros usos clmicos que todavfa son experimentales incluyen para la gestion del estado epileptico, el tratamiento de dolor de cabeza, en particular dolor de cabeza de migrana, la gestion de la ansiedad y la neuroproteccion en dano cerebral agudo. Estos usos requieren con frecuencia solamente dosis sub-hipnoticas de propofol, como se ensena, por ejemplo, en WO 00/54588 a 1.

Comparado con otros compuestos usados en anestesia, el propofol tiene un perfil notablemente seguro. Sus efectos adversos usualmente son leves y facilmente gestionables. El efecto hipnotico de una sola dosis de propofol desaparece tfpicamente en cuestion de minutos. El inicio rapido y la recuperacion junto con sus efectos amnesicos han hecho que el compuesto sea muy popular para sedacion y anestesia. En contraste con agentes similares, no parece inducir nausea.

Entre los efectos adversos tfpicos estan una presion sangumea disminuida y apnea transitoria despues de dosis de induccion. Comunmente, se observan movimientos mioclonicos leves. Otro aspecto frecuente de la emulsion de propofol es que produce dolor local en el sitio de inyeccion o infusion, razon por la cual algunos pacientes son pretratados con un anestesico local tal como lidocama. Se cree que la pequena fraccion de propofol disuelta en la fase acuosa de la emulsion es responsable de este dolor. Raros, pero mas graves son la distoma, la hiperlipidemia, la pancreatitis y el llamado smdrome de infusion de propofol. Esta perturbacion metabolica potencialmente letal ha ocurrido en pacientes gravemente enfermos despues de una infusion prolongada de alta dosis de propofol en combinacion con catecolaminas y/o corticosteroides.

Mas recientemente, otras formulaciones intravenosas de propofol han sido probadas clmicamente o introducidas en el mercado. Por ejemplo, se ha estudiado una emulsion de propofol al 1% con solo aceite de soja al 5% y lecitina al 0,6% (Ampofol®). Es probable que esta formulacion pueda estar asociada con un riesgo menor de hiperlipidemia y pancreatitis. Al mismo tiempo, se encontro que el dolor en el sitio de la inyeccion era incluso mas pronunciado que con Diprivan®.

Otras formulaciones de emulsion tal como Propofol-Lipuro® y propofol IDD-D® se basan en una fraccion mayor de trigliceridos de cadena media (MCT) para remplazar a los trigliceridos de cadena larga (LCT) en el componente de aceite de la emulsion. Se asume que los m Ct se toleran mejor que los LCT tanto por pacientes adultos como pediatricos. Sin embargo, tambien pueden liberar compuestos toxicos tales como acetoacetato, beta-hidroxibutirato y octanoatos.

Sin embargo, aun existe algun riesgo de hiperlipidemia y pancreatitis implicado en el uso de emulsiones de propofol. La carga de farmaco relativamente baja de estas emulsiones necesita la administracion de cantidades sustanciales de trigliceridos y emulsionantes (es dedr, fosfoUpidos) que tienen sus propios perfiles espedficos de riesgo.

Un inconveniente mas de las emulsiones parenterales de propofol es que, debido a su contenido de aceite de triglicerido en un entorno acuoso y fosfolfpidos como emulsionantes, son propensos a un crecimiento microbiano sustancial despues de contaminacion. Por lo tanto, la presente formulacion de Diprivan® comprende edetato de (di)sodio como un agente antimicrobiano, aunque el producto este restringido a un solo uso por paciente por vial.

Aunque en principio estan disponibles otros conservantes microbianos para formulaciones inyectables, estan asociados con una tolerancia disminuida y en particular con el riesgo de inducir reacciones de hipersensibilidad. En la WO 00/24376, se usa alcohol bendlico solo (0,0175-0,9% en peso) o en combinacion con edato de sodio (0,005% en peso) o benzoato de sodio (0,07% en peso) para estabilizar microbianamente una emulsion de aceite-en-agua que contiene propofol, aceite vegetal como solvente y fosfatidos de huevo como emulsionante.

La WO 2007/052288 describe una formulacion de un propofol en la forma de una emulsion de aceite en agua que contiene aceites de trigliceridos (5-20% p/v), 1,2% en peso de fosfatidos naturales tal como fosfolfpido de soja o huevo purificado, 2,25% en peso de glicerol como agente modificador de la tonicidad, asf como tambien esteres de monoglicerilo de acido laurico y caprico (0,025-0,05% en peso), edetato de disodio (0,0025-0,001% en peso) y/o acido caprico (0,025-0,05% en peso) como sistema conservante. Este sistema muestra un incremento de no mas de 10 veces en el crecimiento de cada uno de Staphylococcus aureus, Eschericha coli, Pseudomonas aeruginose y Candida albicans durante al menos 24 h.

Alternativamente, formulaciones que no son emulsiones que se han sugerido para el propofol incluyen soluciones acuosas en las cuales la sustancia de farmaco esta presente en forma solubilizada con la ayuda de una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacaridos dclicos solubles en agua capaces de formar complejos de inclusion con moleculas huesped. En particular, se han estudiado las soluciones de propofol con hidroxipropil-p-ciclodextrina y con sulfobutileter-p-ciclodextrina, respectivamente. Sin embargo, no se ha establecido si la farmacocinetica de estas formulaciones es comparable con las emulsiones de propofol. Ademas, las altas dosis de ciclodextrinas estan vinculadas con frecuencia con efectos hemolfticos y toxicidad renal.

Asf, subsiste una necesidad de formulaciones adicionales mejoradas de compuestos poco solubles en agua tal como propofol. Ademas, existe una necesidad de mejonas en la formulacion de emulsiones farmaceuticas. Por ejemplo, existe una necesidad de emulsiones que tengan una mayor carga de farmaco y/o un mejor perfil de seguridad.

La patente de U.S. No. 6.113.919 describe emulsiones de aceite en agua que comprenden una fase acuosa continua y una fase de aceite dispersada, en donde la fase dispersada comprende al menos dos lfquidos fluorados, uno de los cuales es el solvente o vehfculo oleoso y constituye la mayor parte de la fase dispersada, siendo el segundo un cotensoactivo fluorado en una cantidad de hasta 10% p/v de la fase dispersada. El co-tensoactivo fluorado es diferente del vehfculo oleoso fluorado. El vehfculo oleoso es un lfquido perfluorado, en particular bromuro de perfluorooctilo, el cual se usa en cantidades de aproximadamente el 90% p/v con relacion a la fase dispersada.

Sin embargo, los compuestos perfluorados son mas bien problematicos en emulsiones, en particular si se incorporan en cantidades elevadas o se usan como el vehfculo o solvente de la fase de aceite. Por ejemplo, su densidad es extremadamente alta de manera que siempre hay un riesgo de separacion ffsica de fase por sedimentacion de la fase dispersada, la cual es diffcil de controlar. Usualmente, se necesitan cantidades grandes detensoactivo para estabilizar una emulsion basada en un perfluorocarbono. Estas emulsiones son sensibles tfpicamente a tensiones mecanicas tales como las asociadas con el bombeo, dispensacion, centrifugacion, etc. Ademas, los compuestos perfluorados son extremadamente lipofobicos e hidrofobicos y asf no son muy adecuados como solventes para muchos ingredientes activos que requerinan al menos un grado mas moderado de lipofilicidad y/o hidrofilicidad.

Es, por lo tanto, un objeto de la presente invencion proporcionar tales composiciones mejoradas que superen una o mas desventajas de las composiciones conocidas. En particular, es un objeto de la invencion proporcionar composiciones de propofol que exhiban un alto contenido de farmaco y/o una elevada estabilidad microbiana. Otro objeto es proporcionar composiciones de propofol que no esten asociadas con el riesgo de hiperlipidemia o pancreatitis. Los objetos adicionales de la invencion se aclararan sobre la base de la descripcion de la invencion a continuacion, incluyendo los ejemplos, y las reivindicaciones de la patente.

Compendio de la invencion

La invencion proporciona una composicion innovadora en la forma de un lfquido, emulsion de aceite/agua ffsicamente estable que comprende (a) una fase dispersada que comprende un alcano semifluorado de acuerdo con la formula RFRH; (b) una fase acuosa continua, y (c) al menos un tensoactivo, en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 4 a 12 atomos de carbono y RH es un grupo alquilo lineal con 4 a 8 atomos de carbono, y en donde los compuestos perfluorados estan ausentes en la fase dispersa. La composicion esta ademas caracterizada en tal caso por el tamano promedio de la gotita de la fase dispersada esta por debajo de aproximadamente 1 pm.

En una de las realizaciones preferidas, la fase dispersada de la composicion comprende un agente farmaceutico activo poco soluble en agua tal como propofol. Preferentemente, la emulsion de propofol exhibe una alta carga de farmaco, es decir, la concentracion de propofol en la fase dispersada es al menos aproximadamente el 10% en peso.

Preferentemente, la composicion de propofol es esteril. Debido a la alta estabilidad antimicrobiana de los alcanos semifluorados, la composicion puede carecer de conservantes. Preferentemente, tambien carece de aceites de trigliceridos y, por lo tanto, no esta asociada con el riesgo de hiperlipidemia y pancreatitis.

En un aspecto mas, la invencion proporciona una emulsion lfquida de aceite/agua que esta altamente concentrada porque su fase dispersada representa al menos aproximadamente el 50% en peso de la emulsion. Tales versiones altamente concentradas son particularmente adecuadas para usarse como preconcentrados que pueden diluirse con lfquidos acuosos espedficos antes de usarse. Ademas, son utiles para acomodar altas cantidades de sustancias farmaceuticas insolubles en agua u otros agentes activos hidrofobicos. Tales emulsiones tambien pueden usarse para la administracion topica (por ejemplo, dermica).

Los aspectos adicionales de la invencion estan relacionados con los usos de tales emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados. Por ejemplo, se pueden usar farmaceuticamente, por ejemplo, como preparaciones terapeuticas o de diagnostico. Como tales, pueden ser administradas topicamente, oralmente o parenteralmente. En particular, las emulsiones que comprenden propofol se pueden usar para anestesia y/o sedacion general y pueden ser administradas mediante inyeccion intravenosa o infusion. Las emulsiones que comprenden un agente activo util para la conservacion de trasplantes de organos o tejidos, tal como N-octanoil dopamina, pueden ser administradas a un donante de trasplante de organo o tejido, a un receptor de trasplante de organo o tejido y/o para el lavado o inmersion de un organo o tejido de trasplante para almacenamiento o transporte.

Ademas, las composiciones de la invencion se pueden usar como preparaciones cosmeticas o como medicamentos veterinarios.

Breve Descripcion de los Dibujos

La Figura 1 muestra los resultados de una prueba de la actividad hemolttica que implica varias composiciones que comprenden propofol de acuerdo con la invencion y de una emulsion de propofol que no esta de acuerdo con la invencion (ST174). Los detalles se discuten en el ejemplo 14.

La Figura 2 muestra los resultados de una prueba para la actividad hemolttica en presencia de suero humano, como se describe con mas detalle en el ejemplo 14.

La Figura 3 muestra la efectividad de sedacion de una emulsion de propofol de acuerdo con la invencion en comparacion con un producto de propofol convencional determinada en un modelo de rata, como se describe en el ejemplo 15.

La Figura 4 muestra los perfiles plasmaticos de propofol en ratas despues de la administracion intravenosa en bolo de una emulsion de propofol de acuerdo con la invencion en comparacion con un producto de propofol convencional, como se describe en el ejemplo 16.

Descripcion Detallada de la Invencion

Como se usa en la presente memoria, una emulsion es un sistema lfquido que comprende una fase lfquida dispersada (o interna o emulsionada o discontinua) dentro de una fase lfquida continua (o externa o coherente). Las dos fases lfquidas no son miscibles. En una emulsion de aceite/agua (referida tambien como emulsion de aceite en agua), una fase organica lfquida inmiscible en agua, la cual no tiene que ser un "aceite" por alguna definicion espedfica, esta dispersa en una fase continua miscible en agua la cual puede estar o no comprendida por agua en sf misma.

Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados, algunos de cuyos atomos de hidrogeno han sido remplazados por fluor. Los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invencion estan compuestos por un segmento de hidrocarburo no fluorado y un segmento de hidrocarburo perfluorado. Los SFA usados en la presente invencion tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, de acuerdo con la formula general F(CF2)n(CH2)mH.

Otra nomenclatura que se usa en la presente memoria se refiere a los SFA mencionados anteriormente que tienen dos segmentos como RFRH, respectivamente, en donde Rf designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, Rh designa un segmento no fluorado. Alternativamente, los compuestos pueden referirse como FnHm, en donde F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n y m es el numero de atomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Ademas, este tipo de nomenclatura se usa normalmente para compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, a menos que se indique otra cosa, se debe asumir que F3H3 significa 1-perfluoropropilpropano, en lugar de 2perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2-perfluoroisopropilpropano.

Los alcanos semifluorados de acuerdo con la formula general F(CF2)n(CH2)mH pueden tener tamanos de segmentos que vanan de 3 a 20 atomos de carbono, es decir n y m se seleccionan independientemente en el rango de 3 a 20. Los SFA que son utiles en el contexto de la presente invencion se describen tambien en EP-A 965334, EP-A 965329 y EP-A 2110126

En la presente invencion, el alcano semifluorado es un compuesto de acuerdo con la formula RFRH, cuyos segmentos Rf y Rh son lineales; el segmento perfluorado es lineal y comprende de 4 a 12 atomos de carbono y el segmento no fluorado es lineal y comprende de 4 a 8 atomos de carbono. Los SFA preferidos incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6 y F6H8. Actualmente, los mas preferidos para llevar a cabo la invencion son F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8.

Opcionalmente, la fase dispersada de la emulsion puede comprender mas de un SFA. Puede ser util combinar SFA, por ejemplo, con el fin de lograr una propiedad diana particular tal como una cierta densidad, viscosidad o capacidad de solubilizacion para un ingrediente activo particular. Si se usa una mezcla de SFA, se prefiere ademas que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 y F6H8 y en particular, uno de F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8. En otra realizacion, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 y F6H8 y, en particular, al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F6H6 y F6H8. Los compuestos perfluorados estan ausentes.

Los SFA lfquidos son qmmica y fisiologicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades tfpicas vanan de 1,1 a 1,7 g/cm3, y su tension superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo RFRH son insolubles en agua, pero tambien algo anfifflicos, con lipofilicidad creciente que se correlaciona con un tamano creciente del segmento no fluorado. De nuevo, para llevar a la practica la invencion actual, se debe seleccionar un SFA que tenga una densidad de al menos 1,2 g/cm3.

Los SFA lfquidos del tipo RFRH se estan usando comercialmente para desdoblar y reaplicar una retina, para tamponar a largo plazo como sustituto del humor vftreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), p. 189 197, 2000), y como soluciones de eliminacion por lavado para aceite residual de silicio despues de la cirugfa vftreoretinal. Experimentalmente, tambien se han usado como sustitutos de sangre (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), p. 583-95, 1993). Estas aplicaciones han establecido a los SFA como compuestos fisiologicamente bien tolerados. Por otra parte, los SFA no se han usado como excipientes en productos farmaceuticos aprobados hasta hoy.

La fase dispersada de la emulsion puede comprender otros constituyentes, tales como uno o mas diluyentes organicos (por ejemplo, aceites de trigliceridos), estabilizadores osmoticos, agentes colorantes, antioxidantes (por ejemplo, atocoferol) u otro compuesto potencialmente util a la vista del uso pretendido del producto o el ingrediente activo incorporado, si hay alguno. Por otra parte, la fase dispersada no comprende, ningun compuesto perfluorado tal como bromuro de perfluorooctilo o perfluorodecalina.

La composicion comprende ademas un tensoactivo. Aunque los alcanos semifluorados exhiben algun grado de anfifilicidad, la composicion de la invencion requiere la presencia de un tensoactivo que no es un alcano semifluorado. El tensoactivo se selecciona e incorpora en una cantidad capaz de estabilizar ffsicamente la emulsion. Se cree que el tensoactivo esta presente en la interfase de las gotitas dispersadas de lfquido y la fase continua y, opcionalmente, en la fase continua en sf misma.

Preferentemente, el tensoactivo es fisiologicamente aceptable a la vista del proposito pretendido y la ruta de administracion. En una de las realizaciones preferidas, se incorpora al menos un tensoactivo que exhibe un valor de HLB de 8 o mayor. En una realizacion mas, un tensoactivo incorporado exhibe un valor de HLB de aproximadamente 12 o mayor o aproximadamente 14 o mayor. Como se usa en la presente memoria, el valor de HLB se refiere al equilibrio hidrofflico-lipofflico comunmente usado para describir el grado en el cual una molecula anfifflica tal como un tensoactivo es hidrofflica o lipofflica. El valor de HLB puede ser calculado sobre la base del tamano relativo de las diferentes regiones de la molecula, como se propone originalmente por W. Griffin (Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1, 311, 1949).

El tensoactivo puede ser ionico o no ionico. En una realizacion particular, la composicion comprende un tensoactivo ionico seleccionado preferentemente de la clase de fosfolfpidos. Los fosfolfpidos son tensoactivos compuestos por un grupo fosfato (que imparte una carga negativa) que esta unido, por una parte, a un residuo basico pequeno (que imparte usualmente una carga positiva) tal como colina o etanolamina y, por otra parte, a glicerol o esfingosina. El residuo de glicerol se esterifica con dos residuos de acido graso que representan la parte lipofflica de la mayor parte de las moleculas de fosfolfpido.

Entre los fosfolfpidos preferidos estan las lecitinas nativas, hidratadas y/o purificadas, tal como las lecitinas derivadas de huevo o soja, que comprenden tfpicamente altas cantidades de fosfatidilcolinas. Tambien se prefieren las fosfatidilcolinas nativas, purificadas, sinteticas o semisinteticas, bien que tienen residuos de acidos grasos mixtos como se encuentran en sus fuentes nativas o generadas por hidratacion; o composiciones especfficas de acido graso como en el caso de, por ejemplo, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina y diestearoil fosfatidilcolina. Ademas, se puede usar el fosfoUpido extrafdo de organos de animales tales como los pulmones, por ejemplo, los fosfoUpidos pulmonares de cerdos, como los comprendidos en el producto Curosurf®. Los tensoactivos particularmente preferidos son lecitinas purificadas y opcionalmente hidratadas e x ^ d a s de huevos o soja.

En una modalidad preferida alternativa, el tensoactivo se selecciona de la clase de tensoactivos no ionicos fisiologicamente aceptables. Los ejemplos de tales tensoactivos incluyen en particular:

- gliceridos pegilados tales como macrogol-15-hidroxiestearato (por ejemplo, Solutol® HS 15), macrogol glicerol ricinoleato-35 (por ejemplo, Cremophor® EL), macrogol glicerol hidroxiestearato-40 (por ejemplo, Cremophor® RH 40), monolaurato de macrogol-1000-glicerol, monoestearato de macrogol-1000-glicerol y monooleato de macrogol-1000-glicerol;

- acidos grasos pegilados tales como estearato de macrogol 400, estearato de polioxil 40 y estearato de polioxil 60;

- alcoholes grasos pegilados tales como macrogol laurileter, polioxil 20 cetoestearileter y polioxil 10 oleileter;

- esteres de sorbitan de acido graso pegilado tales como polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween® 20/40/60/80); y

- copolfmeros tribloque de polioxietileno y polioxipropileno, tales como poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 y poloxamero 407. A partir de lo anterior, los polisorbatos son particularmente preferidos.

Tambien es posible incorporar mas de un tensoactivo en la composicion de la invencion. Por ejemplo, la combinacion de un tensoactivo ionico tal como una lecitina y un tensoactivo no ionico tal como un polisorbato o poloxamero puede ser util para estabilizar la emulsion en el caso en el que la fase continua comprenda cantidades sustanciales de sales u otros electrolitos.

En una realizacion mas, se selecciona un tensoactivo no ionico como un unico tensoactivo en una composicion que comprende cloruro de sodio u otra sal en la fase continua de la emulsion. En otra realizacion, se selecciona un tensoactivo ionico tal como una lecitina o fosfatidilcolina como el unico tensoactivo y la fase continua de la emulsion carece sustancialmente de sales tal como cloruro de sodio. Si se requiere un agente osmotico en este caso, tal agente se selecciona preferentemente de agentes osmoticos no ionicos, fisiologicamente aceptables tales como azucares (por ejemplo, glucosa) o alcoholes de azucar (tal como manitol o sorbitol).

Se ha descubierto por los inventores que, sobre la base de la directriz proporcionada anteriormente con respecto a la seleccion de componentes de la fase dispersada, la fase continua y el tensoactivo, pueden prepararse sistemas de emulsion mediante sistemas comunes de emulsificacion que son ffsicamente estables. En este contexto, ffsicamente estable significa estable frente a cambios mayores en la distribucion del tamano de las gotitas de la emulsion y, en particular, frente a la coalescencia. Preferentemente, la estabilidad ffsica incluye resistencia al crecimiento sustancial de tamano de parffcula aun bajo calentamiento, por ejemplo, a temperaturas a las cuales la emulsion es pasteurizada o incluso esterilizada. En contra de las ensenanzas de la tecnica anterior, los inventores han encontrado asf que las emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados se pueden esterilizar por calor incluso en la presencia de sales. Como se usa en la presente memoria, el crecimiento sustancial de tamano de parffcula se entiende como un crecimiento del tamano promedio de la gotita de la emulsion desde un valor de partida hasta mas de aproximadamente el 150% de ese valor.

El tamano promedio de la gotita de la composicion de la invencion se entiende como el tamano z promedio de la gotita segun medicion mediante difraccion por laser o dispersion dinamica de la luz. Es menor de aproximadamente 1 pm, pero dependiendo de la aplicacion espedfica del producto, tambien se puede seleccionar para ser menor de aproximadamente 500 nm, como se prefiere en el caso en el que la composicion se pretenda para inyeccion intravenosa o infusion. De acuerdo con realizaciones adicionales, el tamano promedio de la gotita es de hasta aproximadamente 400 nm, o hasta aproximadamente 300 nm, o de aproximadamente 150 nm hasta aproximadamente 400 nm, respectivamente.

Las emulsiones basadas en alcanos semifluorados que exhiben tales tamanos promedio de las gotitas pueden prepararse mediante tecnicas generalmente conocidas con o sin adaptacion. Por ejemplo, los componentes de la emulsion pueden combinarse y emulsionarse por homogenizacion de alta cizalla, homogenizacion a alta presion, homogenizacion ultrasonica, mezclado estatico y similares. Es recomendable preparar en primer lugar, por separado, las soluciones hidrofflicas y lipofflicas que constituiran las fases dispersada y continua de la emulsion de aceite/agua, respectivamente. El/los tensoactivo(s) y, opcionalmente, cualesquiera aditivos hidrofflicos adicionales pueden disolverse en un velffculo adecuado para la fase continua, tal como agua o tampon acuoso. Similarmente, los componentes para la fase dispersada, es decir el/los alcano(s) semifluorado(s) seleccionado(s), junto con cualquier compuesto opcional adicional tal como una sustancia farmaceutica lipofflica o hidrofobica, pueden proporcionarse como una solucion. Subsiguientemente, las dos soluciones pueden ser mezcladas y homogenizadas hasta que se obtiene la distribucion deseada del tamano de gotitas. Opcionalmente, la mezcla se enfffa durante la homogenizacion.

La emulsion puede utilizarse para llenar viales o cualesquiera otros recipientes adecuados. Si se requiere una emulsion esteril, la emulsion puede ser preparada a partir de constituyentes esteriles mediante procesamiento aseptico.

Alternativamente, la emulsion puede ser esterilizada mediante filtracion a traves de un filtro apropiado, que tiene, por ejemplo, un tamano de poro de aproximadamente 0,2 pm. En una de las realizaciones preferidas, la emulsion se esteriliza por calor, por ejemplo, aplicando un proceso de pasteurizacion, y mas preferiblemente mediante autoclave a, por ejemplo, 121°C. Una de las ventajas particulares de la presente invencion es que proporciona emulsiones que son ffsicamente estables no solamente a temperatura ambiente, sino tambien a temperaturas elevadas tales como durante el proceso de autoclave. De hecho, de acuerdo con una de las realizaciones preferidas, la composicion de la invencion es esteril o esterilizable por calor.

Aunque la esterilidad es un requisito importante en el contexto de ciertas aplicaciones del producto, en particular para productos para administracion parenteral u oftalmica, tambien puede ser de gran importancia asegurar que el producto no pierda su pureza microbiana durante el uso. Por ejemplo, la Administracion de Alimentos y Medicamentos de los EEUU (FDA) y el Centro para el Control de Enfermedades (CDC) requieren que cualquier crecimiento microbiano en el periodo de tiempo de 24 horas posteriores a la apertura de un recipiente esteril para uso parenteral inmediato del contenido sea menor de 10 veces. Inesperadamente, se ha encontrado por los inventores que las emulsiones como las proporcionadas por la invencion no soportan el crecimiento microbiano como lo hacen, por ejemplo, las emulsiones convencionales que comprenden aceites de trigliceridos. La resistencia al crecimiento microbiano es pronunciada incluso en casos en los cuales se usa una lecitina (que tambien tiende a soportar el crecimiento microbiano) como emulsionante. En consecuencia, en una de las realizaciones preferidas, la composicion de la invencion carece sustancialmente de cualesquiera conservantes. En otra realizacion, la composicion comprende una pequena cantidad de conservante, pero a un nivel que no evitana el crecimiento microbiano en la ausencia de un alcano semifluorado.

El contenido de fase dispersada en la composicion dependera del uso pretendido del producto. Por ejemplo, puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente el 80% en peso. La excelente tolerabilidad fisiologica de los alcanos semifluorados y la elevada estabilidad ffsica alcanzada por las emulsiones de la invencion permiten la preparacion y uso de las composiciones con cantidades sorprendentemente altas de fase dispersada, en particular el 50% en peso y mas, o incluso mayores del 60% en peso, tal como de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 80% en peso. Tales emulsiones altamente concentradas son adecuadas particularmente para ser usadas como preconcentrados que pueden diluirse con lfquidos acuosos espedficos antes de usarse. Ademas, son utiles para acomodar altas cantidades de sustancias farmaceuticas insolubles en agua u otros agentes activos hidrofobicos. Tales emulsiones tambien se pueden usar para la administracion topica (por ejemplo, dermica).

La presente invencion es particularmente util como una medicina humana o veterinaria. La fase dispersada de la emulsion basada en un alcano semifluorado es un vefflculo altamente adecuado para ingredientes farmaceuticos activos poco solubles en agua o hidrofobicos o lipofflicos. En una de las realizaciones preferidas, la composicion comprende al menos uno de tales ingredientes activos en forma disuelta dentro de la fase dispersada.

Como se usa en la presente memoria, un ingrediente farmaceutico activo es un compuesto o mezcla de compuestos utiles en el diagnostico, prevencion, gestion y/o terapia de una enfermedad o afeccion humana o animal. Tambien puede referirse como ingrediente activo, agente activo, compuesto activo, sustancia farmaceutica y similares.

De nuevo, el ingrediente activo incorporado en la composicion es preferentemente poco soluble en agua. En particular, su solubilidad en agua es preferentemente no mayor de aproximadamente 1 mg/mL. En otras realizaciones preferidas, la solubilidad en agua no es mayor de aproximadamente 0,1 mg/mL, o no mayor de aproximadamente 10 pg/mL, respectivamente. La invencion es particularmente util para administrar tales ingredientes activos porque permite la administracion de una dosis efectiva en volumenes relativamente pequenos, lo cual se debe parcialmente a la capacidad de solubilizacion sorprendentemente alta de alcanos semifluorados para muchas sustancias farmaceuticas poco solubles en agua, pero tambien un efecto benefico de la alta estabilidad ffsica de las emulsiones lo que permite la formulacion de composiciones que comprenden grandes cantidades de fase dispersada.

En una realizacion espedfica, la composicion comprende un ingrediente activo poco soluble en agua seleccionado de la clase de agentes anestesicos en general, que incluye compuestos candidatos tales como propofol y etomidato. Particularmente preferido es el propofol, conocido tambien como 2,6-diisopropilfenol, cuyas propiedades y usos ya se han descrito anteriormente.

Los inventores han descubierto de manera sorprendente que los alcanos semifluorados tienen una capacidad notable para disolver propofol. De hecho, el propofol es completamente miscible con ciertos alcanos semifluorados altamente preferidos, tales como F4H5, F4H6 y F6H8, en un amplio rango de temperatura, en otros exhibe una solubilidad muy alta. Aunque previamente se sugirio que los alcanos semifluorados podnan ser solventes utiles para ciertos compuestos lipofflicos, este nivel extraordinario de capacidad de solubilizacion no podna haber sido predicho para el propofol. En virtud de la alta solubilidad de propofol en alcanos semifluorados, ahora es posible proporcionar formulaciones de propofol inyectables que tienen un alto contenido (o concentracion de propofol), y asf se requiere solamente un volumen bajo de administracion. Esto tambien provoca una tolerabilidad mejorada, puesto que un volumen menor de administracion significa inherentemente una menor ingestion de excipientes (tal como emulsionantes). Ademas, estas composiciones carecen de aceites de trigliceridos y, por lo tanto, no exhiben las desventajas asociadas con trigliceridos, incluyendo el riesgo de hiperlipidemia y pancreatitis.

Los alcanos semifluorados preferidos para formular las emulsiones de propofol de acuerdo con la invencion incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 y F6H8. Actualmente los mas preferidos son F4H5, F4H6 y F6H8. Opcionalmente, la composicion puede comprender mas de un SFA. Puede ser util combinar SFA, por ejemplo, con el fin de lograr una propiedad diana particular tal como una cierta densidad o viscosidad. Si se usa una mezcla de SFA, se prefiere ademas que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 y F6H8 y, en particular, uno de F4H5, F4H6 y F6H8. En otra realizacion, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6 y F6H8 y, en particular, al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F4H6 y F6H8.

Con el fin de permitir la dosificacion y la administracion seguras y convenientes, la composicion de la invencion debe tener un contenido (es decir, concentracion de propofol) en el rango de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 50% en peso. En realizaciones adicionales, el contenido es de aproximadamente el 1% en peso o mayor, tal como al menos aproximadamente el 2% en peso, el 5% en peso, el 10% en peso o el 20% en peso. La concentracion de propofol en la fase dispersada puede variar del 1% en peso hasta el 99% en peso. En realizaciones espedficas, la fase dispersada contiene aproximadamente el 10-50% en peso de propofol disuelto en alcano(s) semifluorado(s), tal como aproximadamente el 10% en peso, el 20% en peso, el 30% en peso, el 40% en peso o el 50% en peso, respectivamente.

El emulsionante es preferentemente un compuesto con seguridad probada para uso parenteral. En ciertas realizaciones, el emulsionante se selecciona como se ha descrito anteriormente en el contexto de emulsiones basadas en alcanos semifluorados de acuerdo con la invencion en general. En otras realizaciones espedficas, el emulsionante se selecciona de lecitinas, fosfatidilcolinas, polisorbatos y poloxameros. La cantidad de tensoactivo se selecciona teniendo en cuenta la cantidad de la fase dispersada en la emulsion. Puede variar, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 100% en peso con relacion al peso de la fase dispersada. En realizaciones adicionales, el tensoactivo esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 50% en peso con relacion a la fase dispersada o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 20% en peso o de aproximadamente el 4% en peso hasta aproximadamente el 10% en peso, respectivamente. En el caso en el que se use mas de un tensoactivo, los porcentajes se refieren a la cantidad total de tensoactivo.

Las emulsiones de propofol pueden contener excipientes adicionales, en particular en la fase continua que esta preferentemente basado en agua. Por ejemplo, se prefiere que se incorpore un excipiente o mezcla de excipientes con el fin de asegurar que la presion osmotica de la composicion este en los rangos fisiologicamente aceptables, tal como en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mOsmoles/kg, o mas, preferentemente en el rango de aproximadamente 250 a aproximadamente 400 mOsmoles/kg, o de aproximadamente 280 a aproximadamente 350 mOsmoles/kg, respectivamente. La osmolalidad puede ajustarse con excipientes usados comunmente que son fisiologicamente aceptables, tales como cloruro de sodio, azucares como glucosa, alcoholes de azucar como manitol o sorbitol y similares. En el caso en el que se use cloruro de sodio u otras sales para este proposito, el tensoactivo o, si se usa mas de un tensoactivo, al menos uno de los tensoactivos debe seleccionarse de la clase de tensoactivos no ionicos.

En una realizacion preferida adicional, se incorporan uno o mas excipientes para mantener el pH de la composicion de propofol en un rango fisiologicamente aceptable. En particular, el pH de la composicion puede ajustarse a pH 4 a pH 9, o mas preferiblemente en el rango de pH 5 a pH 8, tal como de pH 6 a pH 7,5. Para ajustar y, opcionalmente, tamponar el valor del pH, se pueden usar acidos, bases, sales fisiologicamente aceptables y combinaciones de estos. Los excipientes adecuados para bajar el valor de pH o como componentes acidos de un sistema de tampon son acidos minerales fuertes, en particular, acido sulfurico y acido clorhndrico. Ademas, se pueden usar acidos inorganicos y acidos organicos de fuerza media, asf como tambien sales acidas, por ejemplo, acido fosforico, acido dtrico, acido tartarico, acido sucdnico, acido fumarico, metionina, hidrogeno fosfatos acidos con sodio o potasio, acido lactico, acido glucuronico, etc. Sin embargo, el acido sulfurico y el acido clorhndrico son los mas preferidos. Adecuadas para elevar el valor de pH o como componente basico parea un sistema de tampon son, en particular, bases minerales tales como hidroxido de sodio u otro alcali e hidroxidos alcalinoterreos y oxidos tales como, en particular, hidroxido de magnesio e hidroxido de calcio, hidroxido de amonio y sales basicas de amonio tal como acetato de amonio, asf como tambien aminoacidos basicos tal como lisina, carbonatos tales como carbonato de sodio o magnesio, hidrogeno carbonato de sodio, citratos tal como citrato de sodio, etc. Ademas, se pueden usar soluciones acuosas isotonicas tamponadas facilmente disponibles como una base para la preparacion de la fase continua.

Las emulsiones de propofol de acuerdo con la invencion se pueden usar de la misma manera y para los mismos propositos que las composiciones convencionales de propofol, es decir para la induccion y mantenimiento de la anestesia general o para sedacion. Las composiciones se proporcionan preferentemente en forma esteril y se inyectan o infunden intravenosamente.

En una realizacion mas, la composicion de la invencion se proporciona como una emulsion que tiene un alto contenido de fase dispersada, tal como aproximadamente el 40% en peso o mas o aproximadamente el 50% en peso o mas o, preferentemente, al menos aproximadamente el 60% en peso o de aproximadamente el 60% en peso a menos de aproximadamente el 80% en peso, respectivamente, y adaptada para uso como un preconcentrado para ser diluido con una solucion acuosa para la conservacion de organostal como solucion de HTK (histidina-triptofano-cetoglutarato) o solucion UW (University of Wisconsin). Los alcanos semifluorados exhiben una alta capacidad para disolver y transportar oxfgeno, lo que hace que estos compuestos sean altamente atractivos para la conservacion de organos o tejidos. Aunque los alcanos semifluorados per se no son miscibles con soluciones acuosas convencionales para la conservacion de organos, las emulsiones proporcionadas por la invencion son ffsicamente muy estables y compatibles con tales soluciones. Pueden diluirse facilmente y convenientemente con estas antes de su uso de manera que se combinan los efectos beneficiosos de los alcanos semifluorados con aquellos de las soluciones convencionales para conservacion de organos. Por supuesto, tambien es posible incorporar un ingrediente farmaceutico activo en una emulsion concentrada destinada para la conservacion de organos o tejidos.

Tal composicion es preferentemente esteril y esta adaptada para administracion parenteral. Pueden ser administradas, en particular despues de dilucion, sistemicamente o localmente a un donante de trasplante para pretratamiento y prevencion de dano isquemico o usarse in vitro para lavar y preservar aloinjertos con el fin de minimizar el dano por la conservacion en fno.

Tambien se contemplan otros ingredientes activos y aplicaciones de producto. Por ejemplo, la composicion puede comprender un ingrediente activo poco soluble en agua util para la prevencion o terapia de una enfermedad o afeccion de la piel o una mucosa, y estar adaptada para administracion topica, por ejemplo, dermica o mucosal (incluyendo bucal y sublingual). Incluso sin la incorporacion de ningun ingrediente farmaceutico activo particular, la composicion se puede usar para propositos cosmeticos ya que se encontro que exhibe una excelente tolerabilidad con respecto a la piel y un buen comportamiento de extension.

La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se disolvieron 10 g de propofol en 10 g de F6H8. Esta mezcla se anadio a una solucion de 800 mg de S75 (lecitina de soja, Lipoide AG) en 979,2 g de solucion acuosa de dextrosa (5% en peso) en agua y se agito durante 1 h a 2.000 rpm. La emulsion se preparo entonces mediante un proceso de homogenizacion a alta presion usando un aparato Avestin C3 a una presion de 1.100 bar en proceso continuo durante 1 hora. El valor del pH se ajusto a pH 7,3 7,5 anadiendo solucion de hidroxido de sodio. La emulsion final se utilizo para llenar viales, se cerraron y se sellaron despues de inertizacion con nitrogeno. Subsiguientemente, los viales se esterilizaron a 121°C durante 10 minutos.

El tamano promedio de las gotitas fue de 212 nm. De manera sorprendente, durante los primeros 6 meses de almacenamiento a 23°C, el tamano medio de las gotitas no mostro un aumento significativo. A partir de este lote, se probaron 20 viales de acuerdo con Ph. Eur. 6 y se encontro que eran esteriles.

Ejemplo 2

Se disolvieron 0,1 g de propofol en 0,1 g de F6H8. Esta mezcla se anadio a una solucion de 16 mg de S75 en 9,784 g de solucion de dextrosa (5% en peso) en agua y se agito durante 1 h a 2.000 rpm. La emulsion se formo sometiendo la preemulsion a ultrasonidos durante 240 s (1 s de pulso, 1 s de interrupcion) a 100% de amplitud (sonicador Hilcher, punta de 0,635 centimetres) bajo enfriamiento con hielo. El valor del pH se ajusto a pH 7,3-7,5 anadiendo solucion de hidroxido de sodio. La emulsion final se utilizo para llenar viales, se cerraron y se sellaron despues de inertizacion con nitrogeno. Subsiguientemente, los frascos se esterilizaron a 121°C durante 10 minutos.

Ejemplo 3

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,5 g de F6H8 y una solucion de 80 mg de S75 en 9,72 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 4

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,2 g de propofol, 0,2 g de F6H8 y una solucion de 32 mg de S75 en 9,568 g de solucion de dextrosa (5% en peso) que contema HEPES (10 mmoles/L).

Ejemplo 5

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 1 g de propofol, 1 g de F6H8 y una solucion de 160 mg de S75 en 7,84 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 6

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,3 g de F6H8 y una solucion de 16 mg de S75 en 9,784 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 7

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,8 g de F6H8, 0,2 g de aceite de oliva (Sigma Aldrich) y una solucion de 8 mg de S75 en 9,792 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 8

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,1 g de F6H8 y una solucion de 8 mg de S75 y 8 mg de oleato de sodio en 9,784 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 9

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,2 g de propofol, 0,2 g de F6H8 y una solucion de 32 mg de S75 y 8 mg de oleato de sodio en 9,568 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 10

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,067 g de F6H8, 0,033 g de F4H5 y una solucion de 16 mg de EPCS (Lipoide AG) en 9,784 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 11

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 1, con la excepcion de que se usaron, adicionalmente, 3 mg del colorante Patent Blue V, se preparo una emulsion azul esterilizada.

Ejemplo 12

Esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 2, se preparo una emulsion esterilizada a partir de 0,1 g de propofol, 0,01 g de a-tocoferol, 0,1 g de F6H8 y una solucion de 8 mg de S75 en 9,792 g de solucion de dextrosa (5% en peso).

Ejemplo 13

Se llevo a cabo una prueba de efectividad como conservante antimicrobiano de manera analoga a la de USP 32 <51>. Los viales de muestra preparados de acuerdo con los Ejemplos 1, 3 y 4 fueron inoculados con Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans y Aspergillus niger y fueron incubados a aproximadamente 22,5°C. Se probaron muestras obtenidas comercialmente de Disoprivan® como comparadores. Los resultados se dan en las Tablas 1 a 4.

Sorprendentemente, no se observo aumento, sino una disminucion sustancial en la concentracion de unidades formadoras de colonias (cfu) durante 24 y 48 horas en el caso de emulsiones que comprenden alcanos semifluorados. Obviamente, las emulsiones de acuerdo con la invencion no soportan el crecimiento microbiano, sino mas bien lo inhiben de la misma manera que si se hubiera anadido una cantidad efectiva de un conservante antimicrobiano. En contraste, las muestras de Disoprivan® mostraron un aumento marcado en cfu/mL para Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Candida albicans.

Tabla 1

Emulsion del ejemplo 1 cfu/mL Change in log steps

Organismo 0 h 24h 48h 24 h 48 h

E. coli (ATCC 8739) 880 <100 <100 <-0,9 <-0,9

P. aeruginosa (ATCC 9027) 910 <100 <100 <-0,9 <-0,9

S. aureus (ATCC 6538) 940 <100 <100 <-0,9 <-0,9

C. albicans (ATCC 10231) 950 <100 <100 <-0,9 <-0,9

A. niger (ATCC 16404) 760 100 100 -0,9 -0,9 Tabla 2

Disoprivan® cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 24 h 48 h E. coli (ATCC 8739) 880 1000 000 > 1000000 3,0 >3,0 P. aeruginosa (ATCC 9027) 910 <100 200 <-0,9 -0,75 S. aureus (ATCC 6538) 940 85 000 > 1000000 2 >3,0 C. albicans (ATCC 10231) 950 14 000 210 000 1,2 2,4 A. niger (ATCC 16404) 760 2 000 700 0,4 ±0,0

Tabla 3

Emulsion del ejemplo 3 cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 24 h 48 h E. coli (ATCC 8739) 3000 <100 <100 <-1,4 <-1,4 P. aeruginosa (ATCC 9027) 2700 <100 <100 <-1,4 <-1,4 S. aureus (ATCC 6538) 2 500 <100 <100 <-1,3 <-1,3 C. albicans (ATCC 10231) 2 500 <100 <100 <-1,3 <-1,3 A. niger (ATCC 16404) 2 500 2 600 1 950 ±0,0 -0,1

Tabla 4

Emulsion del ejemplo 4 cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 24 h 48 h E. coli (ATCC 8739) 1400 <100 <100 <-1,1 <-11 P. aeruginosa (ATCC 9027) 1400 <100 <100 <-11 <-11 S. aureus (ATCC 6538) 1 300 <100 <100 <-11 <-11 C. albicans (ATCC 10231 1 400 <100 <100 <-11 <-11 A. niger (ATCC 16404) 1 600 <100 <100 <-1,2 <-1,2

Para determinar si la inhibicion observada del crecimiento microbiano en las emulsiones de la invencion es un efecto de los alcanos semifluorados o del propofol, la prueba se repitio con una emulsion placebo que no contema propofol, sino solamente F6H8 en una concentracion mayor (40% en peso) y S75 en solucion de dextrosa. Tambien se probaron soluciones puras de F6H8 y F4H5. Los resultados se dan en las tablas 5 a 7 e indican que esta emulsion sin propofol tambien es capaz de reducir la concentracion de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. En el caso de Aspergillus niger, se obtuvo una disminucion inicial en la concentracion de cfu, pero despues de 48 horas regreso al nivel de partida. Solamente las concentraciones de Candida albicans aumentaron sustancialmente, probablemente debido a la presencia de lecitina.

Tabla 5

Emulsion de placebo F6H8 cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 24 h 48 h E. coli (ATCC 8739) 1 400 600 300 -0,3 -0,6 P. aeruginosa (ATCC 9027) 1 400 <100 <100 <-11 <-11 S. aureus (ATCC 6538) 1300 300 100 -0,6 -1,1 C. albicans (ATCC 10231) 1 400 2 100 < 1000000 0,1 >2,8 A. niger (ATCC 16404) 1400 400 1400 -0,5 ±0,0

Tabla 6

F6H8 (puro) cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 6d 24 h 48 h 6d E. coli (ATCC 8739) 1600 <100 <100 n.d. <-1,2 <-1,2 n.d. P. aeruginosa (ATCC 9027) 1600 <100 <100 n.d. <-1,2 <-1,2 n.d. S. aureus (ATCC 6538) 2 900 <100 <100 n.d. <-1,4 <-1,4 n.d. C. albicans (ATCC 10231) 1 500 <100 <100 n.d. <-1,2 <-11 n.d. A. niger (ATCC 16404) 1 500 <100 <100 <100 <-1,2 <-1,2 <-1,2

Tabla 7

F4H5 (puro) cfu/mL Cambio en pasos log Organismo 0 h 24h 48h 6d 24 h 48 h 6d E. coli (ATCC 8739) 1600 <100 <100 n.d. <-1,2 <-1,2 n.d. P. aeruginosa (ATCC 9027) 1600 <100 <100 n.d. <-1,2 <-1,2 n.d. S. aureus (ATCC 6538) 2 900 <100 <100 n.d. <-1,4 <-1,4 n.d. C. albicans (ATCC 10231) 1 500 <100 <100 n.d. <-1,2 <-11 n.d. A. niger (ATCC 16404) 3 000 <100 <100 <100 <-1,4 <-1,2 <-1,2 Ejemplo 14

Se prepararon emulsiones esencialmente como en el ejemplo 2 y se probaron sus efectos hemoltticos en eritrocitos humanos en presencia y ausencia de suero humano. La fase continua de las emulsiones consistio en solucion de glucosa acuosa (5% en peso). Los otros constituyentes de las emulsiones se dan en latabla 8. En breve, se mezclaron partes alfcuotas de una suspension de eritrocitos humanos en solucion salina tamponada con fosfato con partes alfcuotas de las muestras de prueba y el comparador en placas de microtitulacion y se diluyeron mas por etapas para obtener una serie de dilucion descendente hasta un factor de dilucion de 256. Como control positivo, se preparo una serie de dilucion analoga de la suspension de eritrocitos con tampon en donde los eritrocitos se lisaron posteriormente completamente usando una solucion de tensoactivo. Para cada dilucion, se cuantifico el grado de hemolisis midiendo la densidad optica de la hemoglobina mediante espectrofotometna.

Como resultado, se encontro que, en ausencia de suero, solamente la emulsion preparada a partir de propofol sin alcanos semifluorados (ST174) causo hemolisis significativa dependiente de la concentracion. Todas las otras composiciones de emulsion no mostraron o solamente mostraron hemolisis insignificante, independientemente de la concentracion (vease la figura 1).

En presencia de suero, la emulsion de propofol sin alcanos semifluorados (ST174) causo de nuevo una hemolisis significativa dependiente de la concentracion, mientras que las dos emulsiones probadas que comprendfan alcanos semifluorados (ST245, ST311) no mostraron hemolisis. El Disoprivan® tambien se probo esta vez y mostro algun grado moderado de hemolisis (vease la figura 2).

Tabla 8

Codigo de lote Propofol F6H8 S751 Tamano promedio de gotita

t=0 t=84 d

ST174 1 % en peso - 8 % en peso 138 nm 141 nm

ST129 1 % en peso 1 % en peso 8 % en peso 135 nm 209 nm

ST246 1 % en peso 2 % en peso 8 % en peso 165 nm 232 nm

ST163 1 % en peso 3 % en peso 8 % en peso 188 nm 247 nm

ST309 1 % en peso 4 % en peso 8 % en peso 164 nm 197 nm

ST311 - 5 % en peso 8 % en peso 182 nm 253 nm

ST245 1 % en peso 5 % en peso 8 % en peso 167 nm 170 nm

ST307 1 % en peso 6 % en peso 8 % en peso 167 nm 182 nm

ST310 1 % en peso 9 % en peso 8 % en peso 182 nm 187 nm

1 El porcentaje de S75 se refiere al peso de la fase dispersada; todos los otros porcentajes se refieren a la emulsion total.

Estos resultados demuestran que las emulsiones de propofol basadas en alcanos semifluorados como se proporcionan de acuerdo con la invencion muestran una excelente compatibilidad con la sangre lo cual debena corresponderse con un perfil superior de tolerabilidad. Esto es a pesar del hecho de que el propofol en sf mismo muestra poca compatibilidad con eritrocitos y conduce a hemolisis significativa. Aparentemente, el contenido de alcanos semifluorados en las composiciones de la invencion proporciona proteccion frente a la hemolisis.

Ejemplo 15

La efectividad de sedacion de una emulsion de propofol con F6H8 que tiene un contenido del 1% en peso (codigo de lote ST245, vease la tabla 8) fue comparada con la de Disoprivan® en un modelo de sedacion de rata. En breve, se observaron y registraron los siguientes parametros junto con el tiempo de aparicion despues de inyeccion i.v. de una dosis que corresponde a 10 mg de propofol por kg de peso corporal de cada formulacion: Perdida de reflejo de enderezamiento (ta), perdida de reaccion al estimulo de pellizco en el dedo del pie (es decir dolor) (tb), comienzo de la fase de excitacion (tex), recuperacion del reflejo de enderezamiento (trr).

Como resultado, los mismos efectos ocurrieron en tiempos similares despues de la inyeccion, y algunas diferencias menores entre Disoprivan® y la emulsion de prueba con respecto al comienzo de la fase de excitacion y la recuperacion del reflejo de enderezamiento fueron estadfsticamente no significativas (vease la figura 3).

Ejemplo 16

Se comparo la farmacocinetica despues de la inyeccion intravenosa de una emulsion de propofol que comprendfa F6H8 que tema un contenido de propofol del 1% en peso (codigo de lote ST129, vease la tabla 8) en ratas Wistar con la de Disoprivan®. Como se muestra en la figura 4, los perfiles de concentracion plasmatica fueron mas bien similares para ambas formulaciones, con algunas diferencias menores con respecto a las concentraciones plasmaticas maximas, lo que indica que la emulsion de prueba se podna usar de una manera similar al Disoprivan®, sin requerir adaptaciones de la dosis.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion Ifquida en la forma de una emulsion de aceite/agua ffsicamente estable que comprende:

(a) una fase dispersada que comprende un alcano semifluorado de acuerdo con la formula

RFRH

(b) una fase acuosa continua, y

(c) al menos un tensoactivo;

en donde:

RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 4 a 12 atomos de carbono,

RH es un grupo alquilo lineal con 4 a 8 atomos de carbono , en donde los compuestos perfluorados estan ausentes en la fase dispersa, y en donde el tamano promedio de las gotitas de la fase dispersada esta por debajo de aproximadamente 1 pm.

2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el alcano semifluorado se selecciona de F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8.

3. La composicion de cualquier reivindicacion precedente, caracterizada ademas por que es esteril y/o esterilizable por calor.

4. La composicion de cualquier reivindicacion precedente, que comprende un tensoactivo no ionico, caracterizada ademas por que la fase acuosa continua comprende una sal o un compuesto ionico.

5. La composicion de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende un tensoactivo ionico, caracterizada ademas por que la fase acuosa continua comprende un agente osmotico no ionico fisiologicamente aceptable.

6. La composicion de cualquier reivindicacion precedente, en donde la fase acuosa continua comprende un compuesto seleccionado de tampones y aminoacidos.

7. La composicion de cualquier reivindicacion precedente, en donde la fase dispersada comprende un ingrediente farmaceutico activo.

8. La composicion de la reivindicacion 7, en donde el ingrediente farmaceutico activo es propofol.

9. La composicion de la reivindicacion 8, en donde la concentracion de propofol en la fase dispersada es al menos aproximadamente el 10% en peso.

10. La composicion de la reivindicacion 8 o 9 para uso en la induccion y/o mantenimiento de la anestesia o para sedacion, en donde el uso comprende la administracion parenteral de la composicion a un paciente que lo necesita.

11. La composicion de cualquier reivindicacion precedente, en donde la fase dispersada representa al menos aproximadamente el 50% en peso de la emulsion.

12. La composicion de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como una medicina.

13. La composicion para uso como una medicina de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la composicion esta adaptada para administracion dermica, mucoral, bucal o sublingual. es una medicina administrada topicamente.

14. El uso de una composicion de las reivindicaciones 1 a 8 como un medio para la conservacion y/o almacenamiento y/o transporte de un organo para trasplante.