PT2952180T - Formulações sólidas contendo resveratrol e ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 pufa) - Google Patents

Formulações sólidas contendo resveratrol e ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 pufa) Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO FORMULAÇÕES SÓLIDAS CONTENDO RESVERATROL E ÁCIDOS GORDOS POLINSATURADOS ÓMEGA-3 (n-3 PUFA)
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições sólidas compreendendo ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) e resveratrol, ou um extrato natural contendo resveratrol, adsorvido num substrato inerte onde a composição é mantida estável durante 6 meses à temperatura ambiente.
Em particular, a presente invenção refere-se às composições sólidas e estáveis mencionadas acima, para uso na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares devidas a distúrbios no metabolismo lipídico e aumento da agregação de plaquetas, danos devidos a radicais livres e/ou doenças virais .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças cardiovasculares relacionadas com metabolismo lipídico anormal são muito frequentes nos países industrializados. Em Itália, por exemplo, de acordo com dados da Organização Mundial de Saúde publicados em abril de 2011, o número de mortes em Itália por doenças cardiovasculares atingiu 18,65% da mortalidade global. O nosso conhecimento das relações entre o colesterol e doença cardíaca coronária decorrem de estudos epidemiológicos realizados nos últimos anos. As conclusões alcançadas nestes estudos indicam que o desenvolvimento de aterosclerose coronária grave e doença cardíaca coronária estão estreitamente correlacionados com os níveis séricos de colesterol (Breuer, H.W.M., European Cardiology, 2005; 1-6) .
As plaquetas desempenham um papel importante mas frequentemente pouco reconhecido nas doenças cardiovasculares. Por exemplo, a resposta normal das plaquetas pode ser alterada, quer por estímulos pro-agregadores aumentados quer por substâncias antiagregativas diminuídas para produzir condições de aumento da ativação/agregação de plaquetas que ocorrem em estados de doença cardiovascular tanto numa situação crónica (por exemplo, angina pectoris estável) como aguda (por exemplo, enfarte agudo do miocárdio). Para além disso, a hiperagregabilidade plaquetária está também associada a fatores de risco de doença arterial coronária (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hipercolesterolemia). Finalmente, a utilidade de uma gama crescente de terapias antiplaquetárias no tratamento dos estados de doença acima mencionados enfatiza ainda o papel crucial desempenhado pelas plaquetas na patogénese da doença cardiovascular. Um artigo recentemente publicado fornece uma visão abrangente do papel fisiológico normal das plaquetas na manutenção da homeóstase, dos processos fisiopatológicos que contribuem para a disfunção plaquetária em doenças cardiovasculares e do papel e benefícios associados das terapias antiplaquetárias (Kottke-Marchant K. : Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2009 Abr; 76 (1): 1-7).
Existem cada vez mais evidências de que a maioria das doenças degenerativas que afligem a humanidade têm a sua origem em reações nocivas de radicais livres. Estas doenças incluem aterosclerose, cancro, doença inflamatória das articulações, asma, diabetes, demência senil e doença degenerativa dos olhos. O processo de envelhecimento biológico pode também ter como base os radicais livres. A maioria dos danos causados por radicais livres a células envolve radicais livres de oxigénio ou, mais geralmente, espécies ativadas de oxigénio (AOS) que incluem espécies não radicais tais como singleto de oxigénio e peróxido de hidrogénio bem como radicais livres. As AOS podem danificar o material genético, provocar peroxidação lipídica nas membranas celulares e inativar enzimas de ligação à membrana. A suplementação antioxidante da nossa dieta é necessária para assegurar uma população de idosos mais saudável (Aust. N. Z. Ophthalmol., 1995 Feb; 23 (1): 3-7).
Os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) demonstraram ter um efeito benéfico na prevenção de eventos cardiovasculares (Aarsetoey H. et al., Cardiology Research and Practice, Volume 2012: 1-16), possivelmente através de um mecanismo anti-inflamatório, antitrombótico e antiarritmico (Sethi S. et al., Blood 2002: 100: -1340-6, Billman GE, et al., Circulation 3 1999: 99: 2452-7). O efeito hipolipidico foi o primeiro detetado, de modo que, inicialmente, estas drogas foram utilizadas para o tratamento de distúrbios dislipidémicos, enquanto que os efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos, antiateroscleróticos e antiarritmicos foram encontrados mais tarde. 0 ensaio de prevenção GISSI (Lancet 1999 354: 447-55) foi o primeiro ensaio que demonstrou a eficácia e tolerabilidade dos n-3 PUFA's em pacientes com pós-enfarte do miocárdio. De acordo com evidências na literatura, hoje os n-3 PUFAs são indicados para a prevenção primária e secundária da cardiopatia isquémica e morte súbita cardíaca (SCD) (Mori TA, Beilin L J. Long-chain ómega-3 fatty acids, blood lipids and cardiovascular risk reduction. Curr. Opin. Lipidol. 2001; 12: 11-7).
Em Nutrition and Dietary Supplements, 14 de setembro de 2011;: 93-100 é descrito o papel dos ácidos gordos polinsaturados da série n-3 na prevenção de doenças cardiovasculares. O resveratrol (trans-3,4',5,-tri-hidroxiestilbeno) é uma molécula de polifenol localizada nas peles de uvas negras. Sabe-se que tem efeitos cardioprotetores, agindo como inibidor da agregação plaquetária (Szmitko PE, et al. , Circulation, janeiro de 2005, 111 (2) plO-11, Das DK, et al., "Resveratrol in cardioprotection: a therapeutic promise of alternative medicine", Mol. Interv., 2006, 6 (1): 36-47). Também atua como antioxidante e agente protetor da pele (Afaq, Farrukh et al., "Botanical antioxidants in the prevention of photocarcinogenesis and photoaging", Experimental Dermatology, 2006, 15 (9): 678-84). 0 resveratrol tem sido intensamente estudado recentemente, em relação às propriedades benéficas conhecidas do vinho tinto, do qual é um dos ingredientes fundamentais (Life Sei., 71, 2145-52, 2002). Numerosos estudos têm demonstrado uma atividade anticarcinogénica do resveratrol, cujos mecanismos de ação podem ser subdivididos da seguinte forma: inibição da ativação do fator de transcrição NF-kB, capaz de regular a expressão de vários genes envolvidos em processos inflamatórios e carcinogénicos (Lancet, 341, 1103-1104,1993; Science, 275, 218.220, 1997; Proc. Natl. Acad. Sc., 94, 14138-14143, 1997; Life Science, 61, 2103-2110, 1997; Brit. J. Pharm., 126, 673-680, 1999; J. Imm., 164, 6509-6519, 2000); inibição de várias proteínas, incluindo a proteína quinase C (Biochemistry., 38, 13244-13251, 1999), redutase ribonucleótida (FEBS Lett., 421, 277-279, 1998) e cicloxigenase-2 (COX-2) em células epiteliais de mamíferos (Ann. N.Y. Acad Sei, 889, 214-223, 1999; Carcinogenesis., 21, 959-963, 2000); ativação das caspases 2, 3, 6 e 9 (FASEB J., 1613-1615, 2000) e modulação do gene p53, que é um supressor tumoral conhecido (Cancer Research, 59, 5892-5895, 1999; Clin. Biochem., 34, 415-420, 2001). Em Free Radie. Res., 33, 105-114, 2000 é descrita a atividade antioxidante do resveratrol e a sua capacidade para neutralizar os efeitos nocivos produzidos por várias substâncias e/ou condições que causam stresse oxidativo intracelular.
Em EP1567137B1 descreve-se a utilização de resveratrol para tratar infeções por virus da gripe. 0 documento W02009/03412 descreve uma composição compreendendo um núcleo que compreende um composto oxidável e lábil e uma camada protetora de oxidação. 0 documento US2010/247632 refere-se ao aumento da biodisponibilidade oral para agentes benéficos pouco solúveis em água. 0 documento WO 2011161501 descreve composições sólidas na forma de pós ou granulados em que o ingrediente ativo é insolúvel ou pouco solúvel em água e/ou termolábil e/ou tem propriedades organoléticas desagradáveis. O método descrito é uma dispersão numa matriz lipídica contendo um triglicérido, um éster de polioxietileno de sorbitano e palmitato de ascorbilo. O pedido de patente WO 2011120530 descreve composições de suporte inerte porosas sólidas compreendendo dióxido de silício poroso e um agente de melhoria de libertação que pode ser carregado com óleos farmacêuticos, entre os quais óleo de peixe. Um exemplo de preparação de composições compreendendo n-3 PUFA em combinação com um ou mais ingredientes ativos está descrito na EP2517697. Em particular, são descritas suspensões de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres alquílicos de n-3 PUFA, nas quais as estatinas são isoladas do contacto com o éster alquílico de n-3 PUFA por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal. A maior parte dos métodos conhecidos na técnica, úteis para preparar composições contendo resveratrol e n-3 PUFA, incluem processos de microencapsulação ou revestimento que são demorados e dispendiosos. Estes estudos centram-se na procura de um método de administração adequado para o resveratrol numa dose única contida numa fase oleosa.
Na técnica, não são conhecidas composições sólidas compreendendo n-3 PUFA e resveratrol, em que os n-3 PUFA são estáveis à temperatura ambiente até 6 meses.
Considerando as vantagens de ter formulações contendo n-3 PUFA na forma sólida para a preparação de formulações que podem combinar vários nutracêuticos, que na maioria dos casos são extratos secos ou insolúveis em n-3 PUFA, torna-se cada vez mais percetível a necessidade de encontrar um método de preparação de composições em que os n-3 PUFA são impedidos de se degradar através de um processo simples, rápido e economicamente vantajoso.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora surpreendentemente que quando os n-3 PUFA são adsorvidos num substrato inerte, a adição de uma quantidade adequada de resveratrol, ou um extrato natural contendo resveratrol, proporciona estabilidade à formulação durante pelo menos 6 meses à temperatura ambiente. É, por conseguinte, objeto da presente invenção uma composição sólida compreendendo ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) e resveratrol adsorvido num substrato inerte, selecionado do grupo que consiste em finos grânulos ultraleves de alumino-metassilicato de magnésio ou um suporte de sílica, em que a recuperação de n-3 PUFA é pelo menos 96% após 6 meses a 25 °C e 60% de HR; pelo menos 95% após 3 meses a 30 °C e 60% de HR; e pelo menos 90% após 3 meses a 40 °C e 70% de HR.
Numa concretização da presente invenção, os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) são selecionados do grupo que consiste em ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosa-hexaenóico (DHA) ou seus ésteres alquílicos e suas misturas; em que os ésteres alquílicos são selecionados do grupo que consiste em ésteres de etilo, metilo e propilo. Numa outra forma de realização da presente invenção, os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) são uma mistura de ácidos gordos com um teor em EPA e DHA compreendido entre 75% e 95% em peso, de preferência pelo menos 85% do peso total de ácidos gordos, e em que o teor total de n-3 PUFA é pelo menos 90% em peso, do peso total de ácidos gordos; e a proporção entre ácido eicosapentaenóico e ácido docosa-hexaenóico está compreendida entre 0,5 e 2;
Noutra forma de realização da presente invenção, os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) são uma mistura de ésteres etílicos de EPA e DHA numa proporção compreendida entre 0,9 e 1,5 e o teor de éster etílico de EPA está compreendido entre 40 e 51% e o teor de éster etílico de DHA está compreendido entre 34 e 45% em peso, do peso total de ácidos gordos;
Noutra forma de realização da presente invenção, o substrato inerte é selecionado entre Neusilin® US2 e SYLOID® XDP. É ainda um objeto da presente invenção uma composição sólida compreendendo ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) e resveratrol adsorvido num substrato inerte selecionado do grupo que consiste em grânulos finos ultraleves de alumino-metassilicato de magnésio ou um suporte de sílica, em que a recuperação de ómega-3 é pelo menos 96% após 6 meses a 25 °C; pelo menos 95% após 3 meses a 30 °C; ou pelo menos 90% após 3 meses a 40 °C, sob a forma de suplemento dietético ou nutricional, ou medicamento para administração oral.
Numa outra forma de realização da presente invenção, na composição acima mencionada, os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) estão numa quantidade compreendida entre 0,5 e 1,0 g, de preferência entre 0,8 e 0,9 g, mais preferencialmente 0,9 g; É ainda objeto da presente invenção a composição acima mencionada, em que a proporção entre ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) e resveratrol está compreendida entre 0,01 e 0,1, de preferência 0,02.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a composição acima mencionada pode ainda compreender uma ou mais vitaminas, minerais, coenzimas, antioxidantes e/ou extratos de plantas.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a composição acima mencionada, compreende ainda pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. É ainda objeto da presente invenção, a composição acima mencionada, caracterizada por ser encapsulada por cápsulas de gelatina mole, tendo opcionalmente um revestimento entérico, para administração oral.
Constitui um objeto adicional da presente invenção as composições acima mencionadas, para utilização na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares devidas a distúrbios do metabolismo lipídico e/ou aumento da agregação de plaquetas; danos devidos a radicais livres selecionados do grupo que consiste em aterosclerose, cancro, doença inflamatória das articulações, asma, diabetes, demência senil e doença ocular degenerativa; e/ou doenças virais. A composição farmacêutica adequada para utilização de acordo com a presente invenção compreende geralmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente e/ou um surfactante e/ou um espessante e/ou um ligante e/ou um lubrificante e/ou um aromatizante e/ou um corante e/ou um estabilizador, que podem ser facilmente selecionados por especialistas na técnica.
As composições da invenção, em conjunto com um adjuvante, veículo, diluente ou excipiente convencionalmente utilizados, podem ser colocadas sob a forma de composições sólidas farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas. Tais composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, todas para uso oral. As composições para administração oral podem também assumir a forma de suspensões ou pós. Mais vulgarmente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem exata. 0 termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Outros materiais, bem como técnicas de processamento e similares, são apresentados na Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é aqui incorporado por referência.
As composições de acordo com a presente invenção podem também ser formuladas como suplemento alimentar ou suplemento dietético, que constituem um objeto adicional da invenção. As composições de acordo com a presente invenção compreendem ingredientes ativos que são conhecidos na técnica e já utilizados na prática clinica. Por conseguinte, são muito fáceis de adquirir, na medida em que são produtos que estão no mercado há algum tempo e são de um grau adequado para administração humana ou animal. 0 resveratrol (3,5,4'-tri-hidroxi-trans-estilbeno) é um estilbenóide, um tipo de fenol natural, e fitoalexina produzido naturalmente por várias plantas quando atacadas por agentes patogénicos tais como bactérias ou fungos. 0 termo "ácidos gordos polinsaturados ómega-3" (aqui abreviado como "n-3 PUFA") refere-se a uma família de ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa, geralmente C16-C24, em particular aqueles que têm uma cadeia C20-C22. Todos eles têm em comum uma ligação dupla carbono-carbono na posição n-3, isto é, a terceira ligação a partir da extremidade metilo do ácido gordo. Exemplos dos ácidos gordos polinsaturados ómega-3 mais comuns encontrados na natureza são reportados na Tabela abaixo, juntamente com os seus designados nomes.
Os mais preferidos são o ácido all-cis-5,8,11, 14, 17-eicosapentaenóico (EPA) e o ácido all-cis-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaenóico (DHA).
De preferência, os n-3 PUFA de acordo com a invenção são uma mistura de ácidos gordos com um teor elevado em EPA e DHA, por exemplo com um teor em EPA e DHA superior a 25% em peso, de preferência entre cerca de 30% a cerca de 100% em peso, em particular entre cerca de 75% e 95%, e mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, com base no peso total de ácidos gordos. De preferência, o teor total de n-3 PUFA de acordo com a invenção é uma mistura de ácidos gordos tendo pelo menos 90% de n-3 PUFA em peso, com base no peso total de ácidos gordos.
Os termos "PUFA" e "n-3 PUFA", como aqui utilizados, pretendem abranger os seus correspondentes ésteres de alquilo C1-C3, de preferência os seus ésteres etílicos, e/ou os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis tais como hidróxido de sódio, lisina, arginina ou aminoálcoois tais como a colina. As composições da invenção são administradas oralmente, em particular na forma de cápsulas de gelatina mole. A dose unitária compreende geralmente 100-1000 mg de ácidos gordos polinsaturados da série ómega-3, de preferência 500-1000 mg ou 300-500 mg, sendo a dose total normalmente cerca de 0,1-3,0 g por dia, preferencialmente 0,3-2,0 g por dia, mais preferencialmente 1,0 g por dia.
Os fármacos específicos que contêm n-3 PUFA que satisfazem as especificações acima, como ingrediente ativo e que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, já estão disponíveis no mercado.
Esta quantidade de produto pode ser administrada na forma de várias doses diárias divididas ou preferencialmente como uma dose única, de modo a atingir o nível sanguíneo desejado. Naturalmente, o clínico pode variar a quantidade de produto (ou mistura com outro agente terapêutico) a ser administrada, de acordo com as condições do doente, idade e peso.
Outros tipos de formulação para administração oral são também adequados para os propósitos da invenção; por exemplo cápsulas ou comprimidos duros, nos quais os ácidos gordos polinsaturados são adsorvidos em suportes sólidos.
Essas composições ilustradas na European Pharmacopoiea 2000 (EuPh. 2000), contendo quantidades superiores ou iguais a 90% em peso de ésteres etílicos de ácidos gordos polinsaturados (n-3 PUFA) de ácidos gordos polinsaturados ómega-3, dos quais uma quantidade maior ou igual a 80% em peso é representada por misturas de ésteres etílicos de EPA e DHA também são adequados para os propósitos da presente invenção. A proporção mais preferida entre EPA e DHA é cerca de 0,6-1,1/1,3-1,8; em particular está compreendida entre 0,9 e 1,5.
Preferencialmente, o teor de EPA (como éster etílico) está compreendido entre 40 e 51% em peso e o teor de DHA (como éster etílico) está compreendido entre 34 e 45% em peso, do peso total de ácidos gordos. O Neusilin® US-2 (fórmula química AI2O3-MgO. 1.7SÍ02 · XH2O, número CAS 12511-31-08) é um grânulo fino ultraleve de alumino-metassilicato de magnésio e é aceite como excipiente multifuncional que melhora a qualidade de fármacos. Devido à sua grande área superficial e natureza porosa, adsorve cargas elevadas de óleos ou água e pode ser compactado mecanicamente em comprimidos de alta qualidade. O suporte de sílica SYLOID® XDP é um material mesoporoso otimizado concebido para transformar líquidos em sólidos de fluxo livre, particularmente ativos oleosos e sistemas baseados em lípidos. O equilíbrio da capacidade de absorção, densidade e libertação pode aumentar a carga e a dessorção de API em formulações líquido-sólido e simplificar a transformação de sistemas de libertação de fármacos baseados em lípidos e API's em pós de fluxo livre para formas de dosagem sólidas.
Noutra forma de realização da presente invenção, as composições têm uma forma unitária, na qual os ingredientes ativos estão presentes numa única forma farmacêutica, particularmente adsorvidos num suporte inerte. As composições de acordo com a presente invenção contêm opcionalmente, juntamente com o ingrediente ativo, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De modo a demonstrar as suas vantagens substanciais e efeitos inesperados, a presente invenção é realizada de acordo com os exemplos seguintes, sem limitá-la.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
EXEMPLOS
Materiais e métodos:
Para o objetivo da presente invenção foram utilizados os seguintes materiais: • os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) são uma mistura de ésteres etílicos de ácidos gordos polinsaturados com um teor em EPA e DHA superior a 85%, numa proporção EPA/DHA compreendida entre 0,9 e 1,5, e é um produto fornecido por Pronova, Noruega; • o resveratrol é fornecido pela Royalmount Pharma, Montreal, Canadá; • o alumino-metassilicato de magnésio utilizado também conhecido pelo o nome comercial Neusilin® é fornecido por Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japão; • ο α-tocoferol é fornecido por Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália; • o Syloid XDP é fornecido pela Grace Performance Chemicals, Worms, Alemanha • a Coenzima Q10 é fornecida por Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália; • o palmitato de ascorbilo é fornecido por Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália; • o ácido lipóico é fornecido por Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália; • o ácido ascórbico é fornecido por Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália; • o hidroxitirosol é fornecido por Probeltebio Murcia, Espanha; • a epigalocatequina é fornecida pela Sigma-Aldrich s.r.l., Milão, Itália
Análise de Estabilidade:
As formulações foram divididas em 3 grupos e deixadas respetivamente durante 3 e 6 meses a 25 °C e a 60% de HR (humidade relativa), durante 3 e 6 meses a 30 °C e a 60% de HR ou durante 3 e 6 meses a 40 °C e a 70% de HR. A análise por HPLC foi a análise realizada para avaliar a estabilidade das formulações. Foi realizada utilizando uma coluna Symmetry C-18 4.6xl50mm, uma solução de CH3CN/CH3OH/H2O 45/45/10 como eluente, um fluxo de 1 ml/min e um detetor de espectrometria de massa. A quantidade percentual de EPA e DHA detetada é expressa como % em peso.
Foram também realizados outros testes de estabilidade: A análise de estabilidade após autoxidação induzida por radiação e por alta temperatura foi realizada de acordo com o seguinte procedimento: - Autoxidação induzida por radiação: uma quantidade de 100 mg da formulação é dispersa numa placa de Petri de 5 cm de diâmetro, que é colocada a uma distância de 12
cm da fonte de luz e exposta à luz durante 24 horas. A fonte de luz é constituída por uma lâmpada de 13W com um espectro de emissão de 300 a 640 nm, com picos a: 440, 490, 540, 590 e 610 nm. O ensaio é realizado a 22 °C e a 60% de HR - autoxidação induzida por temperatura elevada: uma quantidade de 100 mg da formulação é colocada num recipiente de âmbar e colocada num forno a 60 °C durante 1 mês
Formulação 1
Adicionaram-se n-3 PUFA a Neusilin U.S.-2 em pequenas porções, misturando-se manualmente para se obter um sólido homogéneo. Os ensaios de estabilidade são realizados a 25 °C e a 60% de HR, 30 °C e a 60% de HR e 40 °C e a 70% de HR, como descrito acima durante 1, 3 e 6 meses.
Os resultados obtidos são resumidos na Tabela 1
Tabela 1
Foram preparadas outras formulações, adicionando um antioxidante natural à formulação 1, a fim de avaliar a inibição da degradação de ómega-3.
Os resultados dos testes de estabilidade realizados após autoxidação induzida por radiação são resumidos na Tabela 2
Tabela 2
Os resultados dos testes de estabilidade realizados após autoxidação durante um mês induzida por alta temperatura são resumidos na Tabela 3.
Tabela 3
Após estes testes de estabilidade preliminares foram preparadas outras formulações utilizando coenzima Q10, a-tocoferol e resveratrol como antioxidantes.
Formulação 2
Adicionou-se α-tocoferol aos n-3 PUFA e deixou-se a solução sob agitação mecânica a 600 rpm durante 3 horas a 22 °C e a 60% de HR; foi observada uma solução límpida. A solução foi então adicionada ao Neusilin U.S.-2 em pequenas porções, misturando-se manualmente para se obter um sólido homogéneo. Foram realizados testes de estabilidade de 3 meses a 25 °C, 30 °C e 40 °C como descrito acima. Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 4.
Formulação 3
Foi adicionada coenzima Qio a n-3 PUFA e a solução foi deixada sob agitação mecânica a 600 rpm durante 1 hora a 22 °C a 60% de HR; foi observada uma solução límpida. A solução foi adicionada a Neusilin U.S.-2 em pequenas porções, misturando-se manualmente para se obter um sólido homogéneo. Foram realizados testes de estabilidade a 3 meses a 25 °C, 30 °C e 40 °C como descrito acima.
Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 4
Formulação 4
Foram adicionados n-3 PUFA em pequenas porções a Neusilin U.S.-2, misturando-se manualmente para se obter um sólido homogéneo.
Adicionou-se então resveratrol e a formulação foi novamente misturada para se obter um sólido homogéneo.
Realizaram-se testes de estabilidade de 3 meses a 25 °C, 30 °C e 40 °C como descrito acima. Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 4.
Tabela 4
Para avaliar a relação entre a quantidade de resveratrol e a eficácia antioxidante, foi preparada outra formulação.
Formulação 5
Foram adicionados n-3 PUFA a Neusilin U.S.-2 em pequenas porções, misturando-se para se obter um sólido homogéneo.
Adicionou-se então resveratrol e a formulação foi novamente misturada para se obter um sólido homogéneo. Foram realizados testes de estabilidade de 3 e 6 meses a 25 °C como descrito acima.
Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5
Foi também testado outro suporte sólido inerte.
Formulação 6
Foram adicionados n-3 PUFA a Syloid XDP em pequenas porções, misturando-se para se obter um sólido homogéneo. Os resultados dos testes de estabilidade realizados após autoxidação induzida por radiação e por alta temperatura são apresentados na Tabela 6.
Mesmo neste caso preparou-se uma formulação contendo resveratrol, de modo a avaliar o seu efeito estabilizador.
Formulação 7
Foram adicionados PUFA n-3 a Syloid XDP em pequenas porções, misturando-se para se obter um sólido homogéneo. 0 resveratrol foi então adicionado e a formulação foi novamente misturada para se obter um sólido homogéneo.
Os resultados dos testes de estabilidade realizados após autoxidação induzida por radiação e por alta temperatura estão resumidos na Tabela 6
Tabela 6
Discussão dos resultados: A partir dos dados reportados na presente invenção é mostrado que o resveratrol é o antioxidante natural que apresenta o melhor efeito estabilizador na degradação de ómega-3 em formulações sólidas. De facto, embora a partir dos resultados apresentados na Tabela 1 seja possivel observar que logo após três meses EPA e DHA estão significativamente degradados, a partir dos testes iniciais é evidente que resveratrol, coenzima Q10, α-tocoferol e palmitato de ascorbilo são capazes de melhorar a estabilidade.
Contudo, como demonstrado pelos dados da Tabela 4, surpreendentemente o resveratrol é o único antioxidante natural capaz de manter as formulações sólidas contendo ómega-3 estáveis durante períodos mais longos; de facto, a recuperação média de ómega-3 nas formulações contendo 1% de resveratrol é de 90% após 3 meses a 40 °C, enquanto para as formulações contendo 1% de α-tocoferol a recuperação é de apenas 45%: a potência antioxidante do resveratrol pode então ser considerada o dobro em relação à do a-tocoferol, e esta diferença é estatisticamente significativa
Uma vantagem adicional é representada por uma proporcionalidade direta entre a eficácia antioxidante e a quantidade de resveratrol utilizada: a partir dos dados da Tabela 5 é possível notar que quando a quantidade de resveratrol é aumentada de 1% para 1,2% a recuperação de n-3 PUFA é mantida a 96% também após 6 meses.
Para além disso, o processo de preparação das presentes composições é simples e particularmente adequado para aplicação industrial.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma composição sólida compreendendo ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) e resveratrol adsorvido num substrato inerte selecionado do grupo constituído por: grânulos finos ultraleves de alumino-metassilicato de magnésio e um suporte de sílica; em que a recuperação de n-3 PUFA após 6 meses a 25 °C é pelo menos 96% em peso.
  2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela recuperação de n-3 PUFA após 3 meses a 30 °C ser pelo menos 95% em peso.
  3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela recuperação de n-3 PUFA após 3 meses a 40 °C ser pelo menos 90% em peso.
  4. 4. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) serem selecionados do grupo que consiste em ácido eicosapentaenóico, ácido docosa-hexaenóico ou suas misturas.
  5. 5. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela proporção entre o ácido eicosapentaenóico e o ácido docosa-hexaenóico estar compreendida entre 0,5 e 2.
  6. 6. A composição de acordo com a reivindicação 1, na qual os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) estão numa quantidade compreendida entre 0,5 e 1,0 g, de preferência entre 0,8 e 0,9 g, mais preferencialmente 0,9 g.
  7. 7. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) serem uma mistura de ácidos gordos com um teor em EPA e DHA compreendido entre 75% e 95% em peso, de preferência com pelo menos 85%, do peso total de ácidos gordos, e em que o teor total de n-3 PUFA é pelo menos 90% em peso, do peso total de ácidos gordos.
  8. 8. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que os ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) são uma mistura de ésteres etílicos de EPA e DHA numa proporção compreendida entre 0,9 e 1,5 e o teor de éster etílico de EPA está compreendido entre 40 e 51% em peso e o teor de éster etílico de DHA está compreendido entre 34 e 45% em peso, do peso total de ácidos gordos.
  9. 9. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo éster alquílico dos ácidos gordos polinsaturados ómega-3 (n-3 PUFA) ser selecionado do grupo que consiste em etilo, metilo, propilo ou suas misturas.
  10. 10. A composição de acordo com a reivindicação 1, onde a proporção entre ácidos gordos polinsaturados ómega 3 (n-3 PUFA) e resveratrol está compreendida entre 0,01 e 0,1, sendo preferida 0,02.
  11. 11. A composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o substrato inerte é Neusilin® U.S.-2.
  12. 12. A composição de acordo com as reivindicações 1 - 11, sob a forma de suplemento dietético ou medicamento para administração oral.
  13. 13. A composição de acordo com as reivindicações 1 - 12, compreendendo ainda uma ou mais vitaminas, minerais, coenzimas, antioxidantes e/ou extratos de plantas, e/ou pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável
  14. 14. A composição de acordo com as reivindicações 1 - 13, caracterizada por estar encapsulada por cápsulas de gelatina mole, tendo opcionalmente um revestimento entérico, para administração oral.
  15. 15. A composição de acordo com as reivindicações 1 - 14, para uso na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares devidas a distúrbios do metabolismo lipidico e agregação aumentada de plaquetas; danos devidos a radicais livres selecionados do grupo que consiste em aterosclerose, cancro, doença inflamatória das articulações, asma, diabetes, demência senil e doença degenerativa dos olhos; e/ou doenças virais.
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