CN106456587B - 含有欧米茄-3和白藜芦醇的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含吸附于惰性基质上的欧米茄‑3多不饱和脂肪酸(n‑3 PUFA)或其烷基酯和白藜芦醇的固体组合物，其中于25℃、6个月后欧米茄‑3的回收率是至少96％。根据本发明的组合物可制备为食品补充剂或用于预防或治疗由脂代谢混乱和血小板凝集增加而导致的心血管疾病，由自由基导致损伤和/或病毒性疾病中的药物，所述损伤从动脉粥样硬化、癌症、炎性关节病、哮喘、糖尿病、老年痴呆症和退化性能眼疾构成的组中选出。

Description

含有欧米茄-3和白藜芦醇的固体制剂
技术领域
本发明涉及包括吸附于惰性基质上的欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)和白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物的固体组合物，其中组合物于室温下保持稳定6个月。
具体地，本发明涉及上述固体和稳定的组合物以用於预防或治疗由脂代谢混乱和血小板凝集增加导致的心血管疾病，由自由基导致的损伤和/或病毒性疾病的用途。
背景技术
在工业化国家，经常出现涉及脂代谢异常的心血管疾病。例如，根据世界卫生组织2011年4月公布的数据，在意大利，心血管疾病的死亡人数达到总体死亡人数的18.65％。我们对于白藜芦醇和冠心病之间关系的了解来自过去几年进行的流行病学研究。这些研究得到的结论表明重度冠状动脉粥样硬化和冠心病的病情发展与血清胆固醇水平密切相关(Breuer，H.W.M.；《欧洲心脏病学》(European Cardiology)，2005；1-6)。
血小板在心血管疾病中发挥重要、但经常未被足够意识到的作用。例如，通过增加亲凝集刺激或减少疏凝集作用物质，可改变血小板的正常反应，从而得到出现于基于慢性(例如稳定型心绞痛)和急性(例如急性心肌梗塞)的心血管疾病状态下血小板活化/凝集增加的条件。另外，血小板高聚性也和冠状动脉疾病的风险因素(例如吸烟、高血压和血胆脂醇过多)相关。最后，利用疏血小板疗法对上述疾病进行管理的范围有所增加，这种增加还强调血小板在心血管疾病发病机理中的关键作用。最近发表的文献提供了对血小板在维持体内平衡中正常生理作用、促进心血管疾病中血小板功能异常的病理生理学过程和疏血小板治疗相关作用和益处的全面概述(Kottke-Marchant K.：《克利夫兰诊所医学杂志》(Cleveland Clinic Journal of Medicine)，2009年4月；76(1)：1-7)。
关于大多数折磨人类的退化性疾病源自有毒自由基反应的证据在不断积累。这些疾病包括动脉粥样硬化、癌症、炎性关节疾病、哮喘、糖尿病、老年性痴呆和退化性眼疾。生物老化过程也可能基于自由基。大多数对细胞的自由基损伤包括氧自由基或更普遍的，包括诸如单线态氧和过氧化氢以及自由基的非自由基种类的活性氧种类(AOS)。AOS可损伤遗传物质、导致细胞膜脂质过氧化以及使膜结合酶失活。我们的饮食需要抗补充氧化剂以保证老年人群更加健康(Aust N Z J《眼科杂志》(Ophthalmol)。1995年2月；23(1)：3-7)。
欧米茄-3多不包含脂肪酸(n-3PUFA)可能通过抗炎、抗血栓形成和抗心律失常机理的手段(Sethi S.等人；《血液》(Blood)2002：100：-1340-6；Billman GE等人.；《循环》(Circulation)3 1999：99：2452-7)表现出预防心血管情形的有益效果(Aarsetoey H.等人；《心脏病研究和实践》(Cardiology Research and Practice)卷2012：1-16)。由于首先观察到是降脂效果，所以起初这些药物是用于治疗血脂异常的，而抗炎、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化和抗致心律失常性的效果是后来发现的。GISSI-预防试验(《柳叶刀》(Lancet)1999年354：447-55)是第一个试验证实n-3PUFA在患有心肌梗塞后遗症的患者中的疗效性和耐受性。根据文献中的证据，现在n-3PUFA表明其可初级和次级预防缺血性心脏病和心脏性猝死(SCD)(Mori TA，Beilin L J.“长链-欧米茄-3脂肪酸，血脂和降低心血管风险”，《血脂学时论转录》(Curr.Opin.Lipidol)2001年；12：11-7)。2011年9月14日公开的《营养和膳食补充剂》(Nutrition and Dietary Supplements)93-100页中描述了n-3系列多不饱和脂肪酸预防心血管疾病的作用。
白藜芦醇(反-3,4',5-三羟基芪)是位于黑葡皮上的多元酚分子。已知它作为血小板凝集抑制剂具有保护心脏的作用。(Szmitko PE等人.《循环》(Circulation)2005年1月，111(2)p10-11；Das DK等人."保护心脏的白藜芦醇:非传统医学的治疗希望"；《分子介入》(Mol.Interv.)，2006,6(1)：36–47)。它也作为抗氧化剂和皮肤保护剂(Afaq，Farrukh等人"可防止光致癌和光老化的植物性抗氧化剂"；《试验皮肤病学》(ExperimentalDermatology)2006年，15(9)：678 84)。近年来关于红葡萄酒和红葡萄酒作为基本成分之一物质的已知有益性能，对白藜芦醇进行了大量研究(生命科学(Life Sci.)71，2145-52，2002)。许多研究表明白藜芦醇具有抗致癌物活性，其作用机理可做如下分类：抑制转录因子NF-kB的活性，它可调节涉及炎性和致癌性过程的不同基因表达(《柳叶刀》(Lancet)341，1103-1104，1993；《科学》(Science)，275，218.220，1997；《美国科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sc.)94，14138-14143，1997；《生命科学》(Life Science)61，2103-2110，1997；《英国药物学杂志》(Brit.J.Pharm.)126，673-680，1999；《免疫学杂志》(J.Imm.)164，6509-6519，2000)；抑制不同蛋白质，包括蛋白酶C(Stewart，J.R.，Ward，N.E.，Ioannides，C.G.和O'Brian，C.A.，“白藜芦醇通过新的机理优选地阻止辅因子依耐性、富精氨酸蛋白基质的蛋白酶C-催化的磷酸化作用”《生物化学》1999，38，13244-13251)，核苷酸还原酶(《欧洲生物化学联合会杂志》(FEBS Lett.)，421，277-279，1998)和哺乳动物上皮细胞的环加氧酶-2(COX-2)(Steinmetz KL，Tyson CK，Meierhenry EF，Spalding JW，Mirsalis JC.“体内或体外暴露于美沙吡林后检查干细胞基因毒性、毒力和形态变性”《致癌作用》(Carcinogenesis)1988年1月；9(6)：959–963))；活化半胱氨酸蛋白酶2，3，6和9(《美国试验生物学会杂志》(FASEB J.)1613-1615,2000)和调节基因p53(是已知的肿瘤抑制基因)(Soleas GJ，Goldberg DM，Grass L，Levesque M，Diamandis EP.“葡萄酒多酚可调节p53基因在人类癌症细胞系中的表达？”《临床生物化学》(Clin Biochem)2001；34：415-420)。
2000年公布的《自由基研究》(Free Radic.Res.)卷33，105到114页描述了白藜芦醇的抗氧化活性及其消除不同物质产生的损害效果和/或导致细胞内氧化应激条件的能力。
EP1567137B1描述了白藜芦醇治疗流感病毒疾病的用途。
WO 2011161501描述了粉末或颗粒固体组合物，其中活性试剂在水中不溶或难溶于水和/或热不稳定和/或具有令人不快的感官特性。描述的方法是在包含甘油三酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐和抗坏血酸棕榈酸酯的脂基质中的分散体。
专利申请WO2011120530公开了包含多孔氧化硅(二氧化硅)和可装载药用油(鱼油是其中之一)的释放促进剂的固体多孔惰性载体组合物。EP2517697描述了包含n-3PUFA并且结合一个或更多活性成分的组合物的制备示例。具体地，描述了包括一个或更多n-3PUFA烷基酯他丁类的微囊悬浮剂，其中他丁类利用可轻易在胃肠介质中分解的高分子膜分离而不和n-3PUFA烷基酯接触。
所属领域已知的大多数方法可用于制备包括白藜芦醇和n-3PUFA的组合物，包括耗时和昂贵的微型胶囊化技术或涂覆工艺。这些研究集中于发现释放油相内单剂量白藜芦醇的合适方法。
所属领域还没有一种包括欧米茄-3多不饱和脂肪酸和白藜芦醇固体组合物，并且其中n-3PUFA在室溫下、在高达6個月的情况下仍稳定的固体组合物。
实际上，虽然白藜芦醇作为防止或减少n-3PUFA降解的稳定剂保持了非常好的品质，但是它在大多数油相(用于制备药物和营养物质的方案)中不溶解。即使加入特定乳化剂和/或助表面活性剂也不能有效获得所希望的目的。
考虑到包括有固体n-3PUFA的制剂的优势，以制备可与多种保健品(尤其是干的提取物或不溶于n-3PUFA的情况下)组合的制剂，愈来愈需要找到一种方法以通过简单、快捷以及具有经济效益的工序来制备当中n-3PUFA不被降解的组合物。
发明内容
现在惊奇地发现当n-3PUFA吸附于惰性基质，加入合适剂量的白藜芦醇或包含白藜芦醇的天然提取物使制剂在室温下、至少6个月内保持了稳定性。
因此，本发明的目的是固体组合物包括吸附于惰性基质上的欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)和白藜芦醇，所述惰性基质从由硅酸铝镁细小超轻颗粒或二氧化硅载体构成的组中选出。其中，于25℃、60％RH下、6个月后n-3PUFA的回收率至少是96％，于30℃、60％RH下、3个月后n-3PUFA的回收率至少是95％，于40℃、70％RH下、3个月后n-3PUFA的回收率至少是90％。
本发明一个实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)从由二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或它们的烷基酯以及其混合物构成的组中选出，其中烷基酯从由酯、甲基酯和丙基酯构成的组中选出。
进一步地，本发明的实施例中欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)為脂肪酸的混合物，所述EPA和DHA的含量以重量计算，占总体脂肪酸重量的75％到95％之间，优选至少占总体脂肪酸重量的85％，其中n-3PUFA的总量以重量计算，至少占总体脂肪酸重量的90％，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸之间的比例为0.5到2之间；
本发明的另一个实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)为EPA和DHA的乙基酯的混合物，EPA和DHA的乙基酯的比例为0.9到1.5之间。以重量计算，EPA乙基酯的含量占总体脂肪酸重量的40到51％之间，并且DHA乙基酯的含量占总体脂肪酸重量的34到45％之间；
本发明另一个实施例中的惰性基质选自
Figure BDA0001170812790000061
US2和
Figure BDA0001170812790000062
XDP。
进一步地，本发明的目的是包括吸附于惰性基质上的欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)和白藜芦醇的固体组合物，所述惰性基质从由硅酸铝镁细小超轻颗粒或二氧化硅载体构成的组中选出，其中于25℃、6个月后欧米茄-3的回收率至少是96％；于30℃、3个月后欧米茄-3的回收率至少是95％；或于40℃、3个月后欧米茄-3的回收率至少是90％，其形式为膳食或营养补充剂或口服给药的药物。
进一步地，本发明上述组合物的实施例中，欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)含量在0.5到1.0g之间，优选0.8到0.9g之间，更优选是0.9g；
进一步地，本发明上述组合物的实施例中，其中欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)和白藜芦醇的比例在0.01到0.1之间，优选为0.02。
根据本发明进一步的实施例，所述组合物还包括一种或更多维生素、矿物、辅酶、抗氧化剂和/或植物提取物。
根据本发明进一步的实施例，所述组合物还包括至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一目的在於，上述组合物的特征在于其通过软明胶胶囊密封，可选地具有肠溶衣以供口服给药。
本发明的另一目的在於，上述组合物在用于预防或治疗由脂代谢混乱和/或血小板凝集增加导致的心血管疾病，由自由基导致损伤和/或病毒性疾病的用途，所述损伤从动脉粥样硬化、癌症、炎性关节病、哮喘、糖尿病、老年痴呆症和退化性能眼疾构成的组中选出。
根据本发明的适合使用的药物组合物通常包括至少一种药学可接受载体和/或一种稀释剂和/或一种表面活性剂和/或一种增稠剂和/或一种粘合剂和/或一种润滑剂和/或一种芳香剂和/或一种染色剂和/或一种稳定剂，它们可被所属领域专家轻易选择。
本发明的组合物，和通常使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起制备为药物固定组合物和其单位剂量。这样的药学组合物可用作固体，例如药片或填注胶囊，都口服使用。口服组合物也可采用本体悬浮液或粉末的形式。然而，更普遍地，组合物呈现为单位剂量形式以有利于准确给药。
术语“单位剂量形式”意指适合用作人类对象和其他哺乳动物的单一剂量的有形独立的单元，结合合适药学赋形剂，计算每个单位(包含预先设定剂量的活性物料)以产生需要的治疗效果。
进一步的物料和加工技术及其类似物在《雷明顿药物科学》(第20版，2000，默克出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚)的第5部分陈述，它通过引用并入本文。
根据本发明的组合物也可配制为食品补充剂或膳食补充剂，它构成本发明另一个目的。
根据本发明的组合物包括所属领域已知并且已在临床实践中使用的活性成分。因此，它们很容易获得，因为它们是已经市售一段时间的产品并且具有适合人类或动物服用的等级。
白藜芦醇(3,5,4'-三羟基-反-二苯基乙烯)是芪类，一种天然多酚和由几种植物自然地产生(受到诸如细菌或真菌的病原体袭击时)的植物抗毒素。
术语“欧米茄-3多不饱和脂肪酸”(此处缩写为“n-3PUFA”)涉及长链多不饱和脂肪酸族，通常是C16-C24，具体为具有C20-C22链并且它们通常在n-3位置具有碳-碳双键(即脂肪酸甲基末端开始的第三个键)。下表报道了自然界发现欧米茄-3多不饱和脂肪酸最常见的示例和它们的指定名称。
Figure BDA0001170812790000081
最优选的是全部-顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和全部-顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)。
优选地，根据本发明的n-3PUFA是脂肪酸的混合物，该脂肪酸的混合物具有高含量的EPA和DHA，例如，以重量计算，EPA和DHA占总脂肪酸重量的含量高于25％，优选占总脂肪酸重量的大约30％到大约100％，具体占总脂肪酸重量的75％到95％之间，更优选占总脂肪酸重量的85％。优选地，根据本发明的总含量n-3PUFA是脂肪酸的混合物，以重量计算并且基于总脂肪酸重量，它至少具有90％的n-3PUFA。
如本文使用的，术语“PUFA”和“n-3PUFA”意指包括其对应的C1-C3烷基酯，优选为乙基酯和/或他们的盐(具有药学可接受的碱，例如氢氧化钠、赖氨酸、精氨酸或诸如胆碱的氨基醇)。本发明的组合物是口服的，具体为软明胶胶囊的形式。单位剂量通常包括100-1000mg欧米茄-3系列的多不饱和脂肪酸，优选500-1000mg或300-500mg，总体剂量通常是每天大约0.1-3.0g，优选是每天0.3-2.0g，最优选是每天1.0g。
作为活性成分并且能根据本发明而使用以及包含能满足上述技术参数的n-3PUFA的特定药物已经能在市场上买到。
为了达到需要的血液水平，这种数量的产品可采取几种日常分开的剂量或优选单一剂量的形式服用。当然，临床医生可根据患者病情、年龄和体重改变施用产品(或具有另一种治疗剂的混合物)的数量。
口服制剂的其他类型也适合于本发明的目的，例如硬胶囊或药片，其中多不饱和脂肪酸吸附在固相支持物上。
《欧洲药典2000》(European Pharmacopoiea2000(EuPh.2000))图解的组合物含量大于或等于90wt％的欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)和不饱和脂肪酸乙基酯，EPA和DHA乙基酯代表了其大于或等于80wt％的含量，因而也适合于本发明的目的。
EPA和DHA最优选的比例是大约0.6-1.1/1.3-1.8，具体为0.9到1.5之间。
优选EPA(作为乙基酯)的含量以重量计算，占总脂肪酸重量的40％到51％之间，并且DHA(作为乙基酯)的含量以重量计算，占总脂肪酸重量的34％到45％之间。
Figure BDA0001170812790000091
U.S.-2(化学式Al2O3.MgO.1.7SiO2.xH2O，CAS号12511-31-08)是硅酸镁铝细小超轻颗粒并且认为是可提高药物治疗的多功能赋形剂。由于其具有大面积和多孔性质，它可吸收高负载的油或水并且可物理性地压缩为高品质药片。
Figure BDA0001170812790000092
XDP二氧化硅载体是将液体转化为自由流动固体而设计的最佳孔介材料，特别是油性活性物和脂基系统。保持吸收能力、密度和释放之间的平衡可增强API装载和在液体-固体制剂中的解吸并且简化脂基药物释放系统和API的转化而成为自由流动粉末以制备为固体剂量形式。
本发明的另一个实施例中，组合物具有单一形式，其中活性成分呈现为单一药学形式，具体为吸附在惰性支持物上。根据本发明的组合物，和活性成分一起，可选地包括至少一种药学可接受载体或赋形剂。
本发明根据下述示例，但不限制于这些示例而进行，从而显示其实质优势和意料不到的效果。
具体实施方式
示例
物料和方法：
为了本发明的目的，使用了下述物料：
·欧米茄-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)是多不饱和脂肪酸的乙基酯的混合物，它是Pronova，挪威生产的产品，EPA和DHA含量大于85％，EPA/DHA比例在0.9到1.5之间；
·白藜芦醇由Royalmount制药公司(加拿大，蒙特利尔)提供；
·所使用的硅酸铝镁也是已知的
Figure BDA0001170812790000101
它由Fuji化学工业公司(FujiChemical Industry Co.，Ltd，日本)提供；
·生育酚由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
·Syloid XDP由Grace化学品公司(Grace Performance Chemicals)(德国，沃姆斯)提供；
·辅酶Q10由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
·抗坏血酸棕榈酸酯由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
·硫辛酸由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
·抗坏血酸由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
·羟基酪醇由Probeltebio(西班牙，穆尔西亚)提供；
·表焙儿茶素由西格玛-奥德里奇S.r.l(米兰，意大利)提供；
稳定性分析：
制剂分为3组并且分别于25℃和60％RH(相对湿度)下放置3到6个月，于30℃和60％RH下放置3到6个月，于40℃和70％RH下放置3到6个月。
为了评估制剂的稳定性，进行HPLC分析。它利用Column Symmetry C-184.6x150mm，采用CH3CN/CH3OH/H2O 45/45/10溶液作为洗脱剂，流速为1ml/min并且采用质谱分析仪进行。EPA和DHA的百分数含量以重量％表示。
也进行了其他稳定性测试：
根据下述步骤进行对辐射和高温诱导的自氧化的稳定性分析：
-辐射诱导自氧化：100mg制剂分散在5cm直径培养皿，它放置在离光源12cm远的位置并且曝光24小时。光源由13W(发射光谱是300到640nm，峰为440，490，540，590和610nm)的灯泡构成。测试于22℃和60％RH下进行。
-高温诱导的自氧化：100mg制剂放置在琥珀容器中并且于60℃在烘箱中放置1个月。
制剂1
-n-3PUFA：5.0g
-Neusilin U.S.-2：5.0g
n-3PUFA以小分量形式加入到Neusilin U.S.-2，人工混合以获得均相固体。如上描述的，稳定性测试于25℃和60％RH下、30℃和60％RH下和40℃和70％RH下以1、3和6个月为期进行。
表1概括获得的结果
表1
Figure BDA0001170812790000121
为了评价对欧米茄-3降解的抑制，制备了其他制剂，加入针对制剂1的天然抗氧化剂。
表2继续概括了辐射诱导的自氧化后稳定性测试结果。
表2
Figure BDA0001170812790000122
表3继续概括了高温诱导的自氧化1个月后稳定性测试结果。
表3
抗氧化剂 温度(℃) ％w/w抗氧化剂 EPA回收率(％) DHA回收率(％)
未使用 60 - 52 45
白藜芦醇 60 1.14 68 64
辅酶Q10 60 4.32 64 65
抗坏血酸棕榈酸酯 60 2.07 58 56
α-生育酚 60 2.15 57 55
抗坏血酸 60 0.88 56 54
硫辛酸 60 1.00 52 50
羟基酪醇 60 0.77 40 36
橄榄苦贰 60 2.70 38 35
表焙儿茶素 60 2.30 35 30
进行这些初步稳定性测试后，利用辅酶Q10、α-生育酚和白藜芦醇作为抗氧化剂制备了其他制剂。
制剂2
-n-3PUFA：4.9g
-α-生育酚：0.1g
-Neusilin U.S.-2：5.0g
α-生育酚加入到n-3PUFA，然后溶液于22℃、60％RH下、600rpm的速度机械搅拌3小时；观察到澄清溶液。溶液随后小部分地加入到Neusilin U.S.-2，人工混合以获得均相固体。
如上描述的，于25℃、30℃和40℃进行了3个月的稳定性测试。
表4概括了获得的结果。
制剂3
-n-3PUFA：4.9g
-辅酶Q10：0.1g
-Neusilin U.S.-2：5.0g
辅酶Q10加入到n-3PUFA，然后溶液于22℃、60％RH下、600rpm的速度机械搅拌1小时；观察到澄清溶液。溶液随后小部分地加入到Neusilin U.S.-2，人工混合以获得均相固体。
如上描述的，于25℃、30℃和40℃进行了3个月的稳定性测试。
表4概括了获得的结果。
制剂4
-PUFA 4.9g
-白藜芦醇0.1g
-Neusilin U.S.-2 5.0g
n-3PUFA以小部分形式加入到Neusilin U.S.-2，人工混合以获得均相固体。
随后加入白藜芦醇并且制剂再次混合以获得均相固体。
如上描述的，于25℃、30℃和40℃进行了3个月的稳定性测试。
表4概括了获得的结果。
表4
Figure BDA0001170812790000141
为了评估白藜芦醇用量和抗氧化剂功效之间的关系，制备了另一种制剂。
制剂5
-PUFA：4.9gr
-白藜芦醇：0.12gr
-Neusilin U.S.-2：5gr
n-3PUFA以小部分形式加入到Neusilin U.S.-2，人工混合以获得均相固体。
随后加入白藜芦醇并且制剂再次混合以获得均相固体。如上描述的，于25℃进行3到6个月的稳定性测试。
表5概括了获得的结果。
表5
时间(月) 温度(℃) EPA回收率(％) DHA回收率(％)
3 25 99 95
6 25 98 94
也测试了另一个惰性固体支持物。
制剂6
-PUFA：1.0g
-Syloid XDP：1.0g
n-3PUFA以小部分形式加入到Syloid XDP，人工混合以获得均相固体。表6报道了辐射和高温诱导的自氧化后进行稳定性测试结果。
为了评价其稳定性效果，即使在这种情况下，也制备了包含白藜芦醇的制剂。
制剂7
-PUFA：0.5g
-白藜芦醇：0.01g
-Syloid XDP：0.5g
n-3PUFA以小部分形式加入到Syloid XDP，人工混合以获得均相固体。随后加入白藜芦醇并且制剂再次混合以获得均相固体。
表6报道了辐射和高温诱导的自氧化后进行稳定性测试结果。
表6
Figure BDA0001170812790000161
结果讨论：
本发明记录的数据表明白藜芦醇是天然的抗氧化剂，它显示其对固体制剂中欧米茄-3降解具有最好的稳定效果。实际上，虽然根据表1的结果可以观察到3个月后EPA和DHA大量降解，但是根据初次测试，显而易见的是白藜芦醇、辅酶Q10、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯可提高稳定性。
但是，如表4数据所显示的，令人惊奇的是，白藜芦醇是唯一可更长时间内保持稳定固体制剂(包含欧米茄-3)的天然抗氧化剂；实际上，制剂(包含1％白藜芦醇)中欧米茄-3的平均回收率于40℃、3个月后是90％而制剂(包含1％α-生育酚)的回收率仅为45％；白藜芦醇的抗氧化能力认为是α-生育酚的两倍，并且这种差异在统计学上显著。
抗氧化剂功效和所用白藜芦醇含量之间的正比例表明了另外一个优势：从表5的数据可看出，可注意到的是当白藜芦醇用量从1％增加到1.2％，6个月后n-3PUFA的回收率保持在96％。
制备本组合物的工艺简单并且特别适合于工业应用。

Claims (20)

1.一种固体组合物，包括吸附于惰性基质上的欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯和吸附于惰性基质上的白藜芦醇，所述惰性基质从硅酸铝镁细小超轻颗粒和二氧化硅载体构成的组中选出，其中以重量计算，于25℃、6个月后欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯的回收率至少为96％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量计算，于30℃、3个月后欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯的回收率至少是95％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量计算，于40℃、3个月后欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯的回收率至少是90％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，欧米茄-3多不饱和脂肪酸从由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物构成的组中选出。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述二十碳五烯酸和所述二十二碳六烯酸的比例在0.5到2之间。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸的含量是0.5g到1.0g之间。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸的含量是0.8g到0.9g之间。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸的含量是0.9g。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸为脂肪酸的混合物，以重量计算，所述脂肪酸的混合物中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量占总体脂肪酸重量的75％到95％之间，并且其中欧米茄-3多不饱和脂肪酸的总量至少占总体脂肪酸重量90％。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，以重量计算，所述脂肪酸的混合物中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量至少占总体脂肪酸重量的85％。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中欧米茄-3多不饱和脂肪酸C1-C3的烷基酯是二十碳五烯酸的乙基酯和二十二碳六烯酸的乙基酯的混合物，所述二十碳五烯酸的乙基酯和二十二碳六烯酸的乙基酯的比例在0.9到1.5之间，以重量计算，二十碳五烯酸的乙基酯的含量占总体脂肪酸或其C1-C3的烷基酯重量的40％到51％之间，二十二碳六烯酸的乙基酯含量占总体脂肪酸或其C1-C3的烷基酯重量的34％到45％之间。
12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，欧米茄-3多不饱和脂肪酸C1-C3的烷基酯从由乙基酯、甲基酯、丙基酯或其混合物构成的组中选出。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯和所述白藜芦醇的比例为0.01到0.1之间。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述欧米茄-3多不饱和脂肪酸或其C1-C3的烷基酯和所述白藜芦醇的比例为0.02。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述惰性基质为
Figure FDA0002285157060000031
U.S.-2。
16.根据权利要求1到15所述的组合物，所述组合物的形式为膳食补充剂或口服给药的药物。
17.根据权利要求1所述的组合物，还包括一种或多种维生素、矿物质、辅酶、抗氧化剂和/或植物提取物和/或至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
18.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物通过软明胶胶囊密封。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述软明胶胶囊密封具有肠溶衣以供口服给药。
20.根据权利要求1所述的组合物，用于预防或治疗由脂代谢混乱和血小板凝集增加导致的心血管疾病，由自由基导致的损伤和/或病毒性疾病，所述损伤从动脉粥样硬化、癌症、炎性关节病、哮喘、糖尿病、老年痴呆症和退化性能眼疾构成的组中选出。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034124A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Novozymes A/S Omega-3 stabilisation towards oxidation
US20100247632A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Dong Liang C Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
US20110244031A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Pharma A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1551570A4 (en) * 2002-08-14 2008-04-09 Du Pont SOLID FLUID POWDER HAVING A HIGH LIQUID LOAD
ITRM20020562A1 (it) 2002-11-06 2004-05-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso del resveratrolo per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento delle infezioni da virus dell'influenza.
KR101100078B1 (ko) * 2008-03-27 2011-12-29 홉킨스바이오연구센터(주) 관절염 치료를 위한 약제학적 조성물
KR20120104270A (ko) 2009-12-23 2012-09-20 데피안떼 파마슈띠까 에스.에이. 심혈관계 질환 치료에 유용한 복합 조성물
IT1400695B1 (it) 2010-06-21 2013-06-28 Labomar S R L Composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche contenenti principi attivi insolubili in acqua e procedimento per ottenerle.
EP3488847B1 (en) * 2012-09-12 2023-11-08 Novaliq GmbH Semifluorinated alkane compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034124A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Novozymes A/S Omega-3 stabilisation towards oxidation
US20100247632A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Dong Liang C Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
US20110244031A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Pharma A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations

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