EA032762B1 - Твердые составы, содержащие омега-3 и ресвератрол - Google Patents

Твердые составы, содержащие омега-3 и ресвератрол Download PDF

Info

Publication number
EA032762B1
EA032762B1 EA201692399A EA201692399A EA032762B1 EA 032762 B1 EA032762 B1 EA 032762B1 EA 201692399 A EA201692399 A EA 201692399A EA 201692399 A EA201692399 A EA 201692399A EA 032762 B1 EA032762 B1 EA 032762B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
omega
pufas
composition according
resveratrol
diseases
Prior art date
Application number
EA201692399A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692399A1 (ru
Inventor
Джузеппе Джаннини
Мозе Сантаньелло
Original Assignee
Альфасигма С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альфасигма С.П.А. filed Critical Альфасигма С.П.А.
Publication of EA201692399A1 publication Critical patent/EA201692399A1/ru
Publication of EA032762B1 publication Critical patent/EA032762B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердой композиции, включающей полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) или их алкиловые эфиры, а также ресвератрол, адсорбированные на инертном субстрате, где выход омега-3 составляет по меньшей мере 96% через 6 месяцев при температуре 25°C. Композиция в соответствии с настоящим изобретением может выпускаться в качестве пищевой добавки или лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, развивающихся из-за нарушений метаболизма липидов, а также повышенной агрегации тромбоцитов; повреждений свободными радикалами, выбираемых из группы, состоящей из атеросклероза, рака, воспалительных заболеваний суставов, бронхиальной астмы, сахарного диабета, сенильной деменции и дегенеративного заболевания глаз; и/или вирусных заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к твердым композициям, включающим полиненасыщенные жирные кислоты ряда омега-3 (n-3 PUFA) и ресвератрол или природный экстракт, содержащий ресвератрол, адсорбированные на инертном субстрате, где композиция поддерживается в устойчивом состоянии в течение 6 месяцев при комнатной температуре.
В частности, настоящее изобретение относится к твердым и стабильным композициям, упомянутым выше, предназначенным для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, вызванных нарушениями липидного метаболизма и повышением агрегации тромбоцитов, а также повреждений, вызванных свободными радикалами и/или вирусными заболеваниями.
Уровень техники изобретения
Заболевания сердечно-сосудистой системы, связанные с нарушением метаболизма липидов, очень часто встречаются в промышленно развитых странах. Например, в Италии, в соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованными в апреле 2011 г., число смертей из-за заболеваний сердечно-сосудистой системы в Италии достигло показателя, равного 18,65% от общей смертности. Наши знания о взаимосвязи между холестерином и развитием ишемической болезни сердца получены из эпидемиологических исследований, проведенных за последние несколько лет. Выводы, полученные в данных исследованиях, демонстрируют, что развитие тяжелого атеросклероза коронарных артерий и ишемической болезни сердца тесно связаны с концентрациями холестерина в сыворотке крови (Breurer, H.W.M. European Cardiology, 2005; 1-6).
Тромбоциты играют важную, но часто недооцененную роль в развитии заболеваний сердечнососудистой системы. Например, нормальный ответ тромбоцитов может быть изменен либо благодаря повышению про-агрегатных стимулов, либо благодаря ослаблению анти-агрегатных веществ, в результате чего развиваются состояния повышенной активации/агрегации тромбоцитов, имеющие место в заболеваниях сердечно-сосудистой системы как на хронической (например, стабильная стенокардия), так и на острой основе (например, острый инфаркт миокарда). В дополнение, гиперагрегационность тромбоцитов также ассоциирована с факторами риска развития ишемической болезни сердца (например, курением, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией). Наконец, благоприятность увеличенного диапазона методов антитромбоцитарной терапии для лечения упомянутых выше заболеваний дополнительно акцентирует внимание на ведущей роли, которую играют тромбоциты в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы. Недавно опубликованные документы предоставляют обобщенный обзор нормальной физиологический роли тромбоцитов в поддержании гомеостаза, в развитии патофизиологических процессов, вносящих вклад в дисфункцию тромбоцитов и развитие заболеваниях сердечнососудистой системы, а также ассоциированной роли и преимуществ методов антитромбоцитарной терапии (Kottke-Marchant K. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2009 Apr.; 76(1): 1-7).
Доказательством является накопление данных о том, что множество дегенеративных заболеваний, которые поражают человечество, имеют в своей основе разрушительные свободнорадикальные реакции. Данные заболевания включают атеросклероз, рак, воспалительные заболевания суставов, бронхиальную астму, сахарный диабет, сенильную деменцию и дегенеративное заболевание глаз. Процессы биологического старения также могут иметь в своей основе свободнорадикальные процессы. Большая часть повреждения клеток свободными радикалами включает действие свободных радикалов кислорода и, в более общем смысле, активированных форм кислорода (AOS), которые включают нерадикальные формы, такие как синглетный кислород и пероксид водорода, а также свободные радикалы. AOS могут повреждать генетический материал, вызывать перекисное окисление липидов в клеточных мембранах, а также инактивировать мембраносвязанные ферменты. Антиоксидантная нутритивная поддержка в питании необходима для гарантирования большего здоровья взрослой популяции (Aust. N.Z.J Ophtalmol. 1995 Feb; 23(1):
3-7).
Полиненасыщенные жирные кислоты ряда омега-3 (Омега-3 ПНЖК) продемонстрировали положительное влияние в аспекте профилактики сердечно-сосудистых событий (Aarsetoey H. et al. Cardiology Research and Practice, Volume, 2012; 1-16), вероятно, благодаря противовоспалительному, антитромботическому и антиаритмическому действию (Sethi S. et al. Blood, 2002:100:-1340-6; Billman G.E., et al. Circulation 3, 1999; 99:2452-7). Липидоснижающее действие был обнаружено первым, поэтому сначала данные лекарственные средства применяли для лечения дислипидемических нарушений, в то время как противовоспалительное, антитромботическое, антиатеросклеротическое и антиаритмогенное действия были обнаружены позже. Исследование профилактики GISSI (Lancet 1999; 354: 447-55) было первым исследованием, продемонстрировавшим эффективность и переносимость Омега-3 ПНЖК у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В соответствии с литературными данными в наши дни Омега-3 ПНЖК показаны для первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца и внезапной сердечной смерти (ВСС) (Mori Т.А., Beilin L.J. Long-chain omega-3 fatty acids, blood lipids and cardiovascular risk reduction, Curr. Opin. Lipidol., 2001; 12:11-7).
В номере журнала Питание и биологически активные добавки к пище (Nutrition and Dietary Supplements, 2011 September 14; 93-100) описывается роль полиненасыщенных жирных кислот ряда омега-3 в профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы.
- 1 032762
Ресвератрол (транс-3,4',5-тригидроксистильбен) представляет собой полифенольную молекулу, обнаруживаемую в кожуре темных сортов винограда. Он известен благодаря своему кардиозащитному действию, обеспечиваемому ингибированием агрегации тромбоцитов (Szmitko Р.Е., et al. Circulation January 2005, 111 (2) p. 10-11; Das D.K., et al. Resveratrol in cardioprotection: a therapeutic promise of alternative medicine Mol. Interv., 2006, 6 (1): 36-47). Также он действует как антиоксидант и средство, защищающее кожу (Afaq, Farrukh et al. Botanical antioxidants in the prevention of photocarcinogenesis and photoaging; Experimental Dermatology, 2006, 15 (9): 678-84). В последнее время ресвератрол тщательно изучался в связи с известными преимуществами красного вина, одним из основных ингредиентов которого он является (Life Sci., 71, 2145-52, 2002). Множество исследований продемонстрировали антиканцерогенную активность ресвератрола, чьи механизмы действия могут подразделяться на следующие: ингибирование активации фактора транскрипции NF-kB, способного регулировать экспрессирование различных генов, принимающих участие в воспалительных и канцерогенных процессах (Lancet, 341, 1103-1104, 1993; Science, 275, 218.220, 1997; Proc. Natl. Acad. Sc., 94, 14138-14143, 1997; Life Science, 61, 2103-2110, 1997; Brit. J. Pharm., 126, 673-680, 1999; J. Imm., 164, 6509-6519, 2000); ингибирование различных белков, включая протеинкиназу С (Biochemistry., 38, 13244-13251, 1999), рибонуклеотидредуктазу (FEBS Lett., 421, 277-279, 1998) и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) в эпителиальных клетках млекопитающих (Ann. N.Y. Acad. Sci, 889, 214-223, 1999; Carcinogenesis., 21, 959-963, 2000); активация каспазы 2, 3, 6 и 9 (FASEB J., 1613-1615, 2000) и модуляция гена р53, который известен как опухолевый супрессор (Cancer Research, 59, 5892-5895, 1999; Clin. Biochem., 34, 415-420, 2001).
В журнале Исследование свободных радикалов (Free Radic. Res., 33, 105-114, 2000) описывается антиоксидантная активность ресвератрола и его способность противостоять повреждающему действию различных веществ и/или состояний, которые вызывают внутриклеточный оксидантный стресс.
В ЕР1567137В1 описывается применение ресвератрола для лечения инфекций, вызванных вирусом гриппа.
WO 2011161501 описывает твердые композиции в форме порошков или гранул, где активный ингредиент является нерастворимым или плохо растворимым в воде и/или термолабильным и/или имеющим нежелательные органолептические свойства. Описанный способ представляет собой дисперсию в липидном матриксе, содержащем триглицериды, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и аскорбилпальмитат.
WO 2011120530 раскрывает твердые пористые композиции инертного носителя, включающие пористый диоксид кремния (кремниевый ангидрид) и средство, усиливающее высвобождение активного вещества, которые могут быть заполнены медицинским жиром, в том числе рыбьим жиром. Примером состава композиций, включающих Омега-3 ПНЖК в комбинации с одним или более активным ингредиентом, описаны в ЕР2517697. В частности, описаны микрокапсульные суспензии, включающие один или более статинов в алкиловых эфирах Омега-3 ПНЖК, в которых статины изолированы от контакта с алкиловым эфиром Омега-3 ПНЖК при помощи полимерной мембраны, которая может легко разрушаться в среде желудочно-кишечного тракта.
Большая часть способов, известных в области техники и полезных в приготовлении композиций, содержащих ресвератрол и Омега-3 ПНЖК, включают процесс микроинкапсулирования или нанесения покрытия, которые являются длительными и дорогостоящими. Данные исследования сфокусированы на поиске подходящего способа доставки ресвератрола в виде однократной дозы в масляной фазе.
В области техники твердые композиции, включающие Омега-3 ПНЖК и ресвератрол и в которых Омега-3 ПНЖК являются устойчивыми при комнатной температуре вплоть до 6 месяцев, неизвестны.
Учитывая преимущество составов, содержащих Омега-3 ПНЖК в твердой форме, для приготовления составов, которые могут комбинировать несколько биологически активных добавок, которые в большинстве случаев представляют собой экстракты или являются нерастворимыми в Омега-3 ПНЖК, становится все более очевидной необходимость поиска способа приготовления композиций, в которых Омега-3 ПНЖК защищены от разрушения, при помощи простого, быстрого и экономически выгодного процесса.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что при адсорбции Омега-3 ПНЖК на инертном субстрате добавление подходящего количества ресвератрола или природного экстракта, содержащего ресвератрол, обеспечивает стабильность состава по меньшей мере в течение 6 месяцев при комнатной температуре.
Таким образом, целью настоящего изобретения является твердая композиция, включающая полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) и ресвератрол, адсорбированные на инертном субстрате, выбираемом из группы, состоящей из мелкодисперсных сверхлегких гранул алюмометасиликата магния или кремнеземного носителя, где выход Омега-3 ПНЖК составляет по меньшей мере 96% через 6 месяцев при температуре 25°C при 60% ОВ (относительной влажности); по меньшей мере 95% через 3 месяца при температуре 30°C при 60% ОВ и по меньшей мере 90% через 3 месяца при температуре 40°C при 70% ОВ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) выбирают из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК),
- 2 032762 докозагексаеновой кислоты (ДГК) или их алкиловых эфиров и смеси вышеперечисленных вещества; где алкиловые эфиры выбирают из группы, состоящей из этилового, метилового и пропилового эфиров.
В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) представляют собой смесь жирных кислот с содержанием ЭПК и ДГК между 75 и 95 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 85 вес.% от общего веса жирных кислот, и где общее содержание Омега-3 ПНЖК составляет по меньшей мере 90 вес.% от общего веса жирных кислот; и где соотношение между эйкозапентаеновой кислотой и докозагексаеновой кислотой составляет между 0,5 и 2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) представляют собой смесь этиловых эфиров ЭПК и ДГК в соотношении между 0,9 и 1,5, и содержание этилового эфира ЭПК находится между 40 и 51%, а содержание этилового эфира ДГК находится между 34 и 45 вес.% от общего веса жирных кислот.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения инертный субстрат выбирают из Neusilin® US2 и SYLOID® XDP.
Дополнительной целью настоящего изобретения является твердая композиция, включающая полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) и ресвератрол, адсорбированные на инертном субстрате, выбираемом из группы, состоящей из мелкодисперсных сверхлегких гранул магний алюмометасиликата или кремнеземного носителя, где выход Омега-3 ПНЖК составляет по меньшей мере 96% через 6 месяцев при температуре 25°C; по меньшей мере 95% через 3 месяца при температуре 30°C и по меньшей мере 90% через 3 месяца при температуре 40°C, в форме пищевой добавки, биологически активной добавки или лекарственного средства для перорального введения.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения в композиции вышеупомянутые полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) находятся в количестве между 0,5 и 1,0 г, предпочтительно между 0,8 и 0,9 г, более предпочтительно в количестве 0,9 г.
Дополнительной целью настоящего изобретения является вышеупомянутая композиция, в которой соотношение между полиненасыщенными жирными кислотами группы Омега-3 (Омега-3 ПНЖК) и ресвератролом составляет между 0,01 и 0,1, предпочтительно 0,02.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один или более витамин, минерал, коэнзим, антиоксидант и/или растительный экстракт.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Дополнительной целью настоящего изобретения является вышеупомянутая композиция, отличающаяся тем, что она является инкапсулированной в мягкие желатиновые капсулы и опционально имеет энтеросолюбильное покрытие, для перорального введения.
Дополнительной целью настоящего изобретения являются вышеупомянутые композиции, применяемые для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, развивающихся из-за нарушений метаболизма липидов и/или повышенной агрегации тромбоцитов; повреждений свободными радикалами, выбираемых из группы, состоящей из атеросклероза, рака, воспалительных заболеваний суставов, бронхиальной астмы, сахарного диабета, сенильной деменции и дегенеративного заболеваний глаз; и/или вирусных заболеваний.
Фармацевтическая композиция, подходящая для применения в соответствии с настоящим изобретением в целом включает по меньшей мере один подходящий фармацевтически приемлемый носитель и/или один разбавитель и/или один сурфактант и/или один загуститель и/или одно связывающее вещество и/или один смягчающий компонент и/или один ароматизатор и/или один краситель и/или один стабилизатор, которые может легко выбрать специалист в данной области техники.
Композиции изобретения совместно с традиционно применяемыми адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом можно поместить в форму твердых фармацевтических композиций и их единичную лекарственную форму. Такие фармацевтические композиции могут применяться в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, всегда для перорального введения. Композиции для перорального введения также могут находиться в форме нерасфасованных суспензий или порошков. Более часто, тем не менее, композиция представлена в единичной лекарственной форме для облегчения точного дозирования.
Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным компонентам, подходящим в качестве единичных доз для пациентов и других млекопитающих, где каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в связи с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Дополнительные материалы, а также технологии производства и т.п. изложены в 5 части Учебника по фармацевтике Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvania), который включен в данную заявку посредством ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением композиции также могут выпускаться как пищевые до
- 3 032762 бавки или биологически активные добавки, которые составляют дополнительную цель изобретения.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают активные ингредиенты, которые известны в области техники, и уже применяются в клинической практике. Таким образом, их производство является очень простым ввиду того, что они представляют собой продукты, которые уже какое-то время находятся на рынке и в категории, подходящей для применения людьми или животными.
Ресвератрол (транс-3,5,4'-тригидрокситрансстильбен) представляет собой стильбеноид, тип природного фенола, и фитоалексин, производимые естественным путем некоторыми растениями под действием патогенов, таких как бактерии и грибы.
Термин полиненасыщенные жирные кислоты группы Омега-3 (здесь сокращенные как Омега-3 ПНЖК) относится к семейству длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в целом, Ci6-C24, в частности к тем, которые имеют цепь С20-С22. Их общей чертой является наличие двойной связи между атомами углерода в омега-3 позиции, т.е. после третьего атома углерода, считая от метилового конца цепи жирной кислоты. Примеры наиболее распространенных полиненасыщенных жирных кислот группы омега-3, обнаруживаемых в природе, перечислены в таблице ниже вместе с их присвоенными им названиями.
Общепринятое название Липидная формула Химическое название
Гексадекатриеновая кислота 16:3 (п-3) цисгцисгцис-7, 10, 13гексадекатриеновая кислота
ос-Линоленовая кислота (ALA) 18:3 (п-3) цис лцис лцис-9, 12,15октадекатриеновая кислота
Стиоридовая кислота (СТД, STD) 18:4 (п-3) цисгцисгцисгцис- 6,9,12,15- октадекатетраеновая кислота
Эйкозатриеновая кислота (ЭТЕ, ЕТЕ) 20:3 (п-3) цисгцисгцис-11, 14, 17эйкозатриеновая кислота
Эйкозатетраеновая кислота (ЭТК, ЕТА) 20:4 (п-3) цисгцисгцис-8,11,14,17эйкозатетраеновая кислота
Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, ЕРА) 20:5 (п-3) цисгцисгцисгцисгцис- 5,8,11,14,17- эйкозапентаеновая кислота
Докозапентаеновая кислота (ДПК, DPA), Клупанодоновая кислота 22:5 (п-3) цисгцисгцисгцисгцис- 7,10, 13,16, 19- доко запентаеновая кислота
Докозагесаеновая кислота (ДГК, DHA) 22:6 (п-3) цисгцисгцисгцисгцисгцис- 4,7,10, 13,16, 19доко з аг ексаеновая кислота
Тетракозапентаеновая кислота 24:5 (п-3) цисгцисгцисгцисгцис- 9,12,15,18,21- доко з аг ексаеновая кислота
Наиболее предпочтительными являются цис,цис,цис,цис,цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и цис,цис,цис,цис,цис,цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота (ДГК).
Предпочтительно Омега-3 ПНЖК в соответствии с изобретением представляют собой смесь жирных кислот, имеющих высокое содержание ЭПК и ДГК, например имеющих содержание ЭПК и ДГК выше 25 вес.%, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 100 вес.%, в частности при
- 4 032762 близительно между 75 и 95% и более предпочтительно по меньшей мере 85 вес.% на основании общего веса жирных кислот. Предпочтительно общее содержание Омега-3 ПНЖК в соответствии с изобретение представляет собой смесь жирных кислот, имеющих по меньшей мере 90 вес.% Омега-3 ПНЖК на основании общего веса жирных кислот.
Термины ПНЖК и Омега-3 ПНЖК, как применяют в данной заявке, предназначены для включения соответствующих Cj -C3 алкиловых эфиров, предпочтительно их этиловых эфиров и/или их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксид натрия, лизин, аргинин, или аминоспиртами, такими как холин. Композиции изобретения вводятся перорально, в частности, в форме мягких желатиновых капсул. Однократная доза в целом включает 100-1000 мг полиненасыщенных жирных кислот группы Омега-3, предпочтительно 500-1000 мг или 300-500 мг, при этом общая доза обычно составляет приблизительно 0,1-3,0 г в сутки, предпочтительно 0,3-2,0 г в сутки, наиболее предпочтительно 1,0 г в сутки.
Конкретные лекарственные средства, содержащие Омега-3 ПНЖК, которые соответствуют перечисленным выше описаниям, в качестве активного ингредиента и которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, уже находятся на рынке.
Данное количество продукта можно вводить в форме нескольких суточных разделенных доз или предпочтительно в виде однократной дозы с целью достижения желаемой концентрации в крови. Конечно, клиницист может варьировать количество продукта (или смеси с другим терапевтическим средством) для введения в соответствии с заболеваниями пациента, его возрастом и весом.
Другие типы состава для перорального введения также являются подходящими для целей данного изобретения; например твердые капсулы или таблетки, в которых полиненасыщенные жирные кислоты адсорбированы на твердой подложке.
Данные композиции, проиллюстрированные в Европейской Фармакопее 2000 (EuPh. 2000), содержащие количества, превышающие 90 вес.% полиненасыщенных жирных кислот группы Омега-3 (Омега3 ПНЖК), этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот, в которых количество, превышающее или равное 80 вес.%, представлено смесью этиловых эфиров ЭПК и ДГК, также являются подходящими для целей настоящего изобретения.
Наиболее предпочтительным соотношением между ЭПК и ДГК является приблизительно 0,61,1/1,3-1,8; в частности между 0,9 и 1,5.
Предпочтительно содержание ЭПК (в виде этилового эфира) составляет между 40 и 51 вес.%, а содержание ДГК (в виде этилового эфира) составляет между 34 и 45 вес.% от общего веса жирных кислот.
Neusilin® U.S.-2 (химическая формула Al2O3-MgO-1.7SiO2-xH2O, Номер CAS 12511-31-08) представляет собой мелкодисперсные сверхлегкие гранулы алюмометасиликата магния и утвержден в качестве многофункционального эксципиента, который улучшает качество фармацевтических препаратов. Благодаря своей обширной площади поверхности и пористой структуре он адсорбирует большое количество масел или воды и может быть механически спрессован в высококачественные таблетки.
SYLOID® XDP кремнеземный носитель представляет собой мезопористый материал, созданный для трансформации жидкостей в свободнотекущие твердые вещества, в частности масляные активные вещества и липидные системы. Баланс между абсорбционной емкостью, плотностью и высвобождением может повышать нагрузку API (активный фармацевтический ингредиент) и десорбцию в составах с жидкой и твердой фазами, а также упрощать трансформацию систем доставки лекарственного средства и API на основании липидов в свободнотекущие порошки для твердых лекарственных форм.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции имеют единичную форму, в которой активные ингредиенты представлены в виде единичной лекарственной формы, в частности адсорбированной на инертной подложке. Композиции в соответствии с настоящим изобретением опционально содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Для демонстрирования его существенных преимуществ и неожиданных эффектов настоящее изобретение осуществляется в соответствии со следующими далее примерами, без ограничения ими.
Подробное описание изобретения
Примеры.
Материалы и методы.
Для цели настоящего изобретения применяли следующие материалы:
полиненасыщенные жирные кислоты группы Омега-3 (Омега-3 ПНЖК) и смеси этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот группы Омега-3 (Омега-3 ПНЖК) с содержанием ЭПК и ДГК, превышающим 85%, при соотношении ЭПК/ДГК между 0,9 и 1,5, представляющие собой продукт, предоставленный компанией Pronova, Норвегия;
ресвератрол, предоставленный компанией Royalmount Pharma, Монреаль, Канада;
магний алюмометасиликат, также известный под торговым названием Neusilin®, предоставленный компанией Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Япония;
α-токоферол, предоставленный компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия;
- 5 032762
Syloid XDP, предоставленный компанией Grace Performance Chemicals, Вормс, Германия; коэнзим Q10, предоставленный компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия; аскорбилпальмитат, предоставленный компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия; липоевая кислота, предоставленная компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия; аскорбиновая кислота, предоставленная компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия; гидрокситирозол, предоставленный компанией Probeltebio Murcia, Испания;
эпигаллокатехин, предоставленный компанией Sigma-Aldrich s.r.l., Милан, Италия. Анализ устойчивости.
Составы были разделены на три группы и оставлены соответственно на 3 и 6 месяцев при температуре 25°C при 60% ОВ (относительной влажности), на 3 и 6 месяцев при температуре 30°C и 60% OB или на 3 и 6 месяцев при температуре 40°C и 70% ОВ.
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) представляет собой анализ, проводимый с целью оценки устойчивости составов. Он проводится при помощи хроматографической колонки Column Symmetry C-18 4,6x150 мм, раствора CH3CN/CH3OH/H2O 45/45/10 в качестве элюента, потока 1 мл/мин и детектора масс-спектрометрии. Определяемое процентное содержание ЭПК и ДГК выражалось в вес.%.
Также были проведены другие тестирования на устойчивость.
Анализы устойчивости после аутооксидации, индуцированной излучением и воздействием высокой температуры, были проведены в соответствии со следующей процедурой:
аутооксидация, индуцированная излучением: состав в количестве 100 мг диспергируют на чашку Петри диаметром 5 см, которую помещают на расстоянии 12 см от источника света и оставляют под его воздействием на 24 ч. Источник света представляет собой лампу мощностью 13 Вт со спектром испускания 300-640 нм и пиками: 440, 490, 540, 590 и 610 нм. Тест проводят при температуре 22°C и 60% ОВ;
аутооксидация, индуцированная высокой температурой: состав в количестве 100 мг помещают в янтарный контейнер и далее его помещают в печь при температуре 60°C на 1 месяц.
Состав 1.
Омега-3 ПНЖК: 5,0 г,
Neusilin U.S.-2: 5,0 г.
Омега-3 ПНЖК добавляют к Neusilin U.S.-2 небольшими порциями, вручную перемешивая до получения гомогенного твердого тела. Тестирование на устойчивость проводится при температуре 25°C при 60% ОВ, при температуре 30°C при 60% ОВ и при температуре 40°C при 70% ОВ, как описано выше, в течение 1, 3 и 6 месяцев.
Полученные результаты резюмированы в табл. 1
Таблица 1
1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Температур а (°C) Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%) Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%) Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%)
25 98 97 33 28 0 0
30 85 86 21 16 0 0
40 69 67 0 0 0 0
Другие составы были изготовлены путем добавления природного антиоксиданта к составу 1 с целью оценки ингибирования деградации омега-3.
Результаты тестирований на устойчивость, проведенных после аутооксидации, индуцированной излучением, резюмированы в табл. 2.
- 6 032762
Таблица 2
Антиоксидант Температура (°C) Время (часы) % по весу Антиоксиданта Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%)
Не применялся 22 24 0 <5 <5
Ресвератрол 22 24 1,14 57 55
а-токоферол 22 24 2,15 51 47
Коэнзим Q10 22 24 4,32 55 53
Аскорбилпальмитат 22 24 2,07 15 13
Эпигаллокатехин 22 24 2,30 <5 <5
Гидрокситирозол 22 24 0,77 <5 <5
Олеоропеин 22 24 2,70 <5 <5
Аскорбиновая кислота 22 24 0, 88 <5 <5
Липоевая кислота 22 24 1.00 <5 <5
Результаты тестирований на устойчивость, проведенных после аутооксидации в течение одного месяца, индуцированного воздействием высокой температуры, резюмированы в табл. 3.
Таблица 3
Антиоксидант Температура (°C) % по весу Антиоксиданта Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%)
Не применялся 60 - 52 45
Ресвератрол 60 1,14 68 64
Коэнзим Q10 60 4,32 64 65
Аскорбилпальмитат 60 2,07 58 56
а-токоферол 60 2,15 57 55
Аскорбиновая кислота 60 0,88 56 54
Липоевая кислота 60 1,00 52 50
Гидрокситирозол 60 0,77 40 36
Олеоропеин 60 2,70 38 35
Эпигаллокатехин 60 2,30 35 30
После проведения данных предварительных тестирований устойчивости при помощи коэнзима Q10, α-токоферола и ресвератрола в качестве антиоксидантов были изготовлены другие составы.
Состав 2.
Омега-3 ПНЖК: 4,9 г, α-токоферол: 0,1 г,
Neusilin U.S.-2: 5,0 г.
α-токоферол добавляют к Омега-3 ПНЖК и раствор оставляют в условиях механического перемешивания при 600 об/мин на 3 ч при температуре 20°C и 60% ОВ; был получен чистый раствор. Раствор далее добавляют к Neusilin U.S.-2 небольшими порциями при ручном перемешивании до получения гомогенного твердого тела.
Тестирования устойчивости через 3 месяца проводят при 25, 30 и 40°C, как описано выше.
Полученные результаты резюмированы в табл. 4.
Состав 3.
Омега-3 ПНЖК: 4,9 г, коэнзим Q10: 0,1 г,
Neusilin U.S.-2: 5,0 г.
Коэнзим Q10 добавляют к Омега-3 ПНЖК и раствор оставляют в условиях механического перемешивания при 600 об/мин на 1 ч при температуре 22°C и 60% ОВ; получают чистый раствор. Раствор далее добавляют к Neusilin U.S.-2 небольшими порциями при ручном перемешивании до получения гомогенного твердого тела.
Тестирования устойчивости через 3 месяца проводят при 25, 30 и 40°C, как описано выше. Полученные результаты резюмированы в табл. 4.
- 7 032762
Состав 4.
Омега-3 ПНЖК: 4,9 г, роесвератрол: 0,1 г, Neusilin U.S.-2: 5,0 г.
Омега-3 ПНЖК добавляют к Neusilin U.S.-2 небольшими порциями при ручном перемешивании до получения гомогенного твердого тела.
Тестирования устойчивости через 3 месяца проводят при 25, 30 и 40, как описано выше. Полученные результаты резюмированы в табл. 4.
Таблица 4
Состав Антиоксидант Температура (°C) Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%)
2 а-токоферол 25 92 89
30 80 77
40 47 42
3 Коэнзим Q10 25 0 0
30 0 0
40 0 0
4 Ресвератрол 25 96 96
30 96 95
40 90 89
С целью оценки взаимосвязи между количеством ресвератрола и антиоксидантной эффективностью был изготовлен другой состав.
Состав 5.
Омега-3 ПНЖК: 4,9 г, ресвератрол: 0,12 г,
Neusilin U.S.-2: 5 г.
Омега-3 ПНЖК добавляют к Neusilin U.S.-2 небольшими порциями при ручном перемешивании до получения гомогенного твердого тела.
Далее добавляют ресвератрол и состав снова перемешивают для получения гомогенного твердого тела. Тестирования устойчивости через 3 и 6 месяцев проводят при 25°C, как описано выше.
Полученные результаты резюмированы в табл. 5.
Таблица 5
Время (месяцы) Температура (°C) Выход ЭПК (%) Выход ДГК (% )
3 25 99 95
6 25 98 94
Также тестируют другую инертную твердую подложку.
Состав 6.
Омега-3 ПНЖК: 1,0 г,
Syloid XDP: 1,0 г.
Омега-3 ПНЖК добавляют к Syloid XDP небольшими порциями, перемешивая их для получения гомогенного твердого тела. Результаты тестирования устойчивости, проведенного после аутооксидации, индуцированной излучением или воздействием высокой температуры, представлены в табл. 6.
Даже в этом случае изготовляют состав, содержащий ресвератрол, для оценки его стабилизирующего действия.
Состав 7.
Омега-3 ПНЖК: 0,5 г, ресвератрол: 0,01 г,
Syloid XDP: 0,5 г.
Омега-3 ПНЖК добавляют к Syloid XDP небольшими порциями, перемешивая их для получения гомогенного твердого тела. Далее к составу добавляют ресвератрол и снова перемешивают для получения гомогенного твердого тела.
Результаты тестирований устойчивости, проведенные после аутооксидации, индуцированной излучением или воздействием высокой температуры, резюмированы в табл. 6.
- 8 032762
Таблица 6
Состав Антиоксидант Температура (°C) Время Выход ЭПК (%) Выход ДГК (%)
6 Отсутствует 22 24 часа <5 <5
60 1 месяц 67 62
7 Ресвератрол 22 24 часа 2 77 3 75
60 1 месяц 4 74 5 70
Обсуждение результатов.
Данные, полученные в настоящем изобретении, демонстрируют, что ресвератрол представляет собой природный антиоксидант, который демонстрирует лучшее стабилизирующее действие на деградацию омега-3 в твердых составах. На самом деле, в то время как результаты, показанные в табл. 1, говорят о том, что уже через 3 месяца ЭПК и ДГК в значительной степени деградировали, начальные тесты демонстрируют, что ресвератрол, коэнзим Q10, α-токоферол и аскорбилпальмитат способны улучшить устойчивость.
Тем не менее, как демонстрируют данные из табл. 4, на удивление, ресвератрол представляет собой единственный природный антиоксидант, способный поддерживать устойчивость твердых составов, содержащих омега-3, в течение длительного периода времени; на самом деле средний выход омега-3 в составах, содержащих 1% ресвератрола, составляет 90% после 3 месяцев при температуре 40°C, в то время как для составов, содержащих 1% α-токоферол, выход составляет только 45%: антиоксидантная мощность ресвератрола может считаться вдвое более высокой с учетом таковой у α-токоферола, и данная разница является статистически значимой.
Дополнительное преимущество предоставляет прямая пропорциональность между антиоксидантной эффективностью и количеством применяемого ресвератрола: из данных табл. 5 можно отметить, что при увеличении количества ресвератрола от 1 до 1,2% выход омега-3 ПНЖК поддерживается на уровне 96% также и через 6 месяцев.
Более того, процесс изготовления настоящих композиций является простым и, в частности, подходящим для применения в промышленности.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая композиция для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, включающая полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 (Омега-3 ПНЖК) или их алкиловые эфиры и ресвератрол, адсорбированные на инертном субстрате, выбираемом из группы, состоящей из мелкодисперсных сверхлегких гранул алюмометасиликата магния и кремнеземного носителя, где выход Омега-3 ПНЖК через 6 месяцев при температуре 25°C составляет по меньшей мере 96 вес.% и соотношение между Омега-3 ПНЖК и ресвератролом составляет от 0,01 до 0,1 по весу.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что выход Омега-3 ПНЖК через 3 месяца при температуре 30°C составляет по меньшей мере 95 вес.%.
  3. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что выход Омега-3 ПНЖК через 3 месяца при температуре 40°C составляет по меньшей мере 90 вес.%.
  4. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что Омега-3 ПНЖК выбраны из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), докозагексаеновой кислоты (ДГК) и их смеси.
  5. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение между эйкозапентаеновой кислотой и докозагексаеновой кислотой составляет от 0,5 до 2 по весу.
  6. 6. Композиция по п.1, где Омега-3 ПНЖК представляют собой смесь этиловых эфиров ЭПК и ДГК в соотношении от 0,9 до 1,5 и содержание этилового эфира ЭПК находится от 40 до 51 вес.%, а содержание этилового эфира ДГК находится от 34 до 45 вес.% от общего веса жирных кислот.
  7. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что алкиловый эфир Омега-3 ПНЖК выбран из группы, состоящей из этилового, метилового, пропилового эфиров и смесей вышеперечисленных веществ.
  8. 8. Композиция по п.1, в которой инертный субстрат представляет собой алюмометасиликат магния Neusilin® U.S.-2.
  9. 9. Композиция по пп.1-8, приготовленная в форме пищевой добавки или перорального лекарственного средства.
  10. 10. Композиция по пп.1-9, дополнительно включающая один или более витаминов, минералов, коэнзимов, антиоксидантов и/или растительных экстрактов и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  11. 11. Композиция по пп.1-10, приготовленная в форме мягкой желатиновой капсулы, необязательно имеющей энтеросолюбильное покрытие.
    - 9 032762
  12. 12. Применение композиции по пп.1-11 для профилактики или лечения заболеваний сердечнососудистой системы, вызванных нарушениями липидного метаболизма и повышением агрегации тромбоцитов, выбираемых из группы, состоящей из атеросклероза, рака, воспалительных заболеваний суставов, астмы, сахарного диабета, сенильной деменции и дегенеративного заболевания глаз; и/или вирусных заболеваний.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201692399A 2014-06-04 2015-03-26 Твердые составы, содержащие омега-3 и ресвератрол EA032762B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14001940.7A EP2952180B1 (en) 2014-06-04 2014-06-04 Solid formulations containing resveratrol and omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA)
PCT/EP2015/056530 WO2015185239A1 (en) 2014-06-04 2015-03-26 Solid formulations containing omega-3 and resveratrol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692399A1 EA201692399A1 (ru) 2017-03-31
EA032762B1 true EA032762B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=50884650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692399A EA032762B1 (ru) 2014-06-04 2015-03-26 Твердые составы, содержащие омега-3 и ресвератрол

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20170112791A1 (ru)
EP (1) EP2952180B1 (ru)
JP (1) JP2017522278A (ru)
CN (1) CN106456587B (ru)
AU (1) AU2015271278A1 (ru)
CA (1) CA2943021A1 (ru)
EA (1) EA032762B1 (ru)
ES (1) ES2615630T3 (ru)
MX (1) MX369782B (ru)
PL (1) PL2952180T3 (ru)
PT (1) PT2952180T (ru)
SI (1) SI2952180T1 (ru)
UA (1) UA119174C2 (ru)
WO (1) WO2015185239A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034124A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Novozymes A/S Omega-3 stabilisation towards oxidation
US20100247632A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Dong Liang C Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
WO2011120530A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Phama A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1551570A4 (en) * 2002-08-14 2008-04-09 Du Pont SOLID FLUID POWDER HAVING A HIGH LIQUID LOAD
ITRM20020562A1 (it) 2002-11-06 2004-05-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso del resveratrolo per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento delle infezioni da virus dell'influenza.
KR101100078B1 (ko) * 2008-03-27 2011-12-29 홉킨스바이오연구센터(주) 관절염 치료를 위한 약제학적 조성물
KR20120104270A (ko) 2009-12-23 2012-09-20 데피안떼 파마슈띠까 에스.에이. 심혈관계 질환 치료에 유용한 복합 조성물
IT1400695B1 (it) 2010-06-21 2013-06-28 Labomar S R L Composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche contenenti principi attivi insolubili in acqua e procedimento per ottenerle.
EP3488847B1 (en) * 2012-09-12 2023-11-08 Novaliq GmbH Semifluorinated alkane compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034124A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Novozymes A/S Omega-3 stabilisation towards oxidation
US20100247632A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Dong Liang C Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
WO2011120530A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Phama A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2943021A1 (en) 2015-12-10
CN106456587A (zh) 2017-02-22
PL2952180T3 (pl) 2017-05-31
PT2952180T (pt) 2017-03-02
ES2615630T3 (es) 2017-06-07
SI2952180T1 (sl) 2017-05-31
CN106456587B (zh) 2020-03-20
US20170112791A1 (en) 2017-04-27
UA119174C2 (uk) 2019-05-10
JP2017522278A (ja) 2017-08-10
EP2952180B1 (en) 2017-01-25
EA201692399A1 (ru) 2017-03-31
WO2015185239A1 (en) 2015-12-10
AU2015271278A1 (en) 2016-11-10
EP2952180A1 (en) 2015-12-09
MX2016013189A (es) 2017-01-16
MX369782B (es) 2019-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2709612C2 (ru) САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ ω3 ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ
EP3248599B1 (en) Omega-3 fatty acid self-emulsifying composition
Dias et al. Inflammation, lipid (per) oxidation, and redox regulation
Chu et al. Green tea catechins and their oxidative protection in the rat eye
JP2014031378A (ja) ビタミンｋ２を含む医薬及び栄養補助製品
ES2889874T3 (es) Tratamiento de neuropatía óptica y reducción del estrés oxidativo inducido por esteroides con sustancias polinsaturadas estabilizadas
JP5626890B2 (ja) リポ酸のペレット組成物
JP5443979B2 (ja) 新規のロイコトリエン受容体アンタゴニスト
US10064888B2 (en) Pectin based nanoparticles
JP2017533970A (ja) 加齢性疾患に対する脂溶性化合物の改善されたバイオアベイラビリティーに対する安定な固体脂質粒子組成物
JP6750831B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
JP6552526B2 (ja) ω−３多価不飽和脂肪酸及びレスベラトロールを含む経口投与用均質処方物
JP2011505383A (ja) コエンザイムｑ−１０の生物利用性を高めるためのニンニク油の使用
EA032762B1 (ru) Твердые составы, содержащие омега-3 и ресвератрол
CA3046723A1 (en) Omega-3 fatty acid composition for preventing and/or treating cachexia
Koga Stabilization of resveratrol through microencapsulation and incorporation into food products
Moschetti Formulation and characterization of bioactive lipid containing reconstituted high density lipoproteins
WO2020008359A1 (en) A formulation for the prevention and as a coadjuvant treatment of neurodegenerative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM