KR20090110782A - 폐 내부 영역에 대한 흡입 투여 또는 점적 투여 대상 활성물질의 담체로서 부분 불소치환 알칸의 사용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 폐 영역으로 적어도 하나의 약물을 직접 이송하기 위한 의학 조력물로서, 적어도 하나의 활성제가 균일 상태로 순전하게 물리적으로 용해되어 있는 부분 불소치환 알칸 적어도 하나가 적어도 하나의 활성제를 위한 담체로서 제공되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물에 관한 기술을 개시한다.

폐포, 활성물질, 담체, 불소, 알칸, 폐질환.

Description

폐 내부 영역에 대한 흡입 투여 또는 점적 투여 대상 활성물질의 담체로서 부분 불소치환 알칸의 사용{INHALATIVE AND INSTILLATIVE USE OF SEMIFLUORINATED ALKANES AS AN ACTIVE SUBSTANCE CARRIER IN THE INTRAPULMONARY AREA}

본 발명은 환자의 폐 영역으로 적어도 하나의 약을 직접 수송하는 의학적 조력물(medical aid)에 관한 것으로서, 특히 활성제(active substance)를 효율적으로 폐 영역으로 이송하는 담체(carrier)에 관한 것으로서, 부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane)에 관한 것이다.

산업 시설에서 나오는 분진(dust)과 폐기 가스(waste gas), 미세 먼지(fine dust) 등이 인간의 건강을 점점 해치고 있으며, 만성 기관지염(chronic bronchitis)과 폐기종(肺氣腫; emphysema)을 유발하고 있다. 지속적으로 폐 세포에서 가스 교환 장애가 발생하거나, 호흡기 시스템의 순응력이 저하되거나, 세포간 또는 폐포 부종이 발생하면 그 증상으로서 급성 폐기능 정지 현상이 나타날 수 있다. 이와 같은 급성 폐기능 정지는 치사율이 50% 이상인 것으로 알려져 있다. 대략적으로 정상 혈액 가스를 유지하기 위해서는 적극적인 기계적 환기(mechanical ventilation)가 필요하기 때문이다.

과플루오르화탄소(perfluorocarbon)는 흔히 PFC로 불리는데, 불소로 완전히 치환된 탄소 화합물로서, 산소에 대해 매우 높은 용해도를 지니고 있으나 매우 높은 밀도를 지니는 것을 특징으로 하고 있으며, 완전액체환기(total liquid ventilation; TLV)를 위한 신체 치료 방법으로 사용되어 왔다[1]. 그러나, 상기 완전 액체환기를 구현하는데 기술적으로 어려움이 있다. 따라서, 최근 1990년대에는 과플루오르화탄소를 이용한 부분액체환기(PLV; partial liquid ventilation)이 처음으로 임상 적용되었다[2]. 이 경우 정상적인 가스 환기 동안에는 과플루오르화탄소가 덩어리 형태로 기능적 잔유 용량에 해당하는 최대 체적으로 도관 조직으로 스며든다. 액체는 환기에 의해 폐에 분포하게 되고, 정상적 가스 환기는 양의 호흡압에 의해 지속된다.

부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane)은 흔히 SFA라 불리는데, 폐 확전부전(atelectasis) 폐 또는 산소부족으로 허탈된 폐(collapsed lung)를 부풀리기 위한 목적에서 외과 임상에서 완전 또는 부분적 액체환기의 의학 수단으로 알려져 있다[3-5]. 참고자료 [6]에 개시된 내용에 따르면, 마이크로 볼 형태의 활성제(active substance)가 불소화탄소 내에서 계면 활성제에 의해 분산될 수 있으며 도관 조직 내에 주입될 수 있다. 참고자료 [7]에 따르면, 에어로졸(aerosol)로 투입되면 불소화탄소 내의 인지질(phospholipid)의 수성 유제(aqueous emulsion)가 자연 폐 계면 활성제의 유체 성질을 개선하는 효과가 있다.

본 발명의 목적은 환자의 폐 영역 내로 약물을 효율적으로 전달하는 의학적 조력물(medical aid)을 제공하는 데 있다.

본 발명의 목적은 첨부된 특허청구범위 제1항에 기재된 발명에 의해 해결된다. 또한, 종속항에 기재된 발명은 본 발명의 목적을 해결하는 양호한 실시예를 제공한다.

본 발명은 환자의 폐 영역으로 적어도 하나의 약을 직접 수송하는 의학적 조력물을 제공하는데, 활성제 담체(active substance carrier)로서 적어도 하나의 부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane)이 제공된다. 본 발명의 양호한 실시예로서, 일반식 RFRH로 표시하는 직쇄(straight chain) 부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane)이 적용될 수 있다.

RFRH 형태의 부분 불소치환 알칸은 과불소화된 가지인 ‘RF’와 탄화수소 가지 ‘RH’로 구성된 화합물로서, RF는 직쇄(straight chain) 또는 분기된(branched) 과불소화 알킬(perfluoroalkyl) 그룹이고 RH는 직쇄 또는 분기된 포화 탄화수소족이다[3-5]. F(CF₂)_n(CH₂)_mH (여기서 n, m = 2 ~ 20 사이의 값)은 액체로서, 색깔이 없으며 수용성이고, 물리적 화학적 및 생리학적으로 비활성이다. 끓는점(BP)은 분자의 RF 가지와 RH 가지의 상대 질량 비율에 의해 결정된다(도1 및 도2 참조). 도1은 RFRH 타입의 부분 불소치환 알칸의 예와 이성체의 꿇는 온도(℃)를 나타낸 도표이고, 도2는 RFRH 타입의 다이블록(diblock) 화합물의 끓는점(RH_x 에서 x = 2 ~ 10)을 나타낸 도표이다. SFA의 밀도는 1.1 ~ 1.7 g/cm³이고, 계면 장력과 표면 장력이 매우 낮아 각각 약 45 mN/m와 19 mN/m정도이며, 증기압이 높아 상온(25℃)에서 5 ~ 760 Torr이다. SFA는 기체 용해도가 상당히 높으며 침투력이 매우 높아, PFC보다 수배 이상 침투력이 높다[8, 9].

비대칭 RFRH는 지방 성분을 싫어하는 소유성(lipophobic) RF- 가지와 지방 성분을 좋아하는 친유성(lipophilic) RH- 가지로 인해 양친매성(amphiphilic) 화합물 성격을 지닌다. 친유성(lipophilia)은 RH 가지의 길이가 길어지면 증대되고, 반대로 분자 내의 RF 가지의 길이가 길어지면 친유성은 떨어진다. 비극성 PFC 와는 달리, RFRH는 친유성으로 인하여 탄화수소와 탄화수소 유도체, 많은 활성제 또는 약물에 대해 용해력이 매우 좋다. 그 결과 유기 화합물 내의 용해도가 RFRH 내에서 RH 가지 부위를 증가시킴에 따라 증가하게 된다.(활용 측면에서 활성제는 베이스 형태로 사용되어야 한다. 즉 수용성으로 된 염화수소산염(hydrochloride), 인산염(phosphate) 또는 알칼리염으로는 사용되는 것은 바람직하지 않다.) 활성제는 물리적으로 균일상의 용매 SFA에서 용해되며, 콜로이드 상태에서 분자 분산 상태로 100 나노미터(nm) 이하의 분포 정도에 따라 용해된다.

본 발명의 탁월한 효과는 다음과 같다.

- 폐포의 공기와 폐 모세혈관으로 지나는 혈액 사이의 가스 교환을 도와준다.

- 계면 장력과 표면 장력이 낮아 계면 활성력을 증대한다.

- 퍼짐성을 증가시킨다.

- 탄화수소, 활성제 및 약물과 같은 탄화수소유도체의 용해도 측면에서 담체로 작용하는 효과가 있다.

본 발명에 따라 폐 영역으로 활성제를 수송하는 것은 아래의 방법으로 달성될 수 있다.

- 흡입 방식(inhalative).

- 부분 액체환기(PLV) 또는 완전 액체환기(TLV).

이러한 점에서, 본 발명은 폐포의 세포막 위에 균일하게 용해된 형태로 활성제를 침적할 수 있다.

- 활성제는 모세혈관을 통해 혈액 속으로 폐포의 막을 통해 전달되어 질 수 있다.

- 또는, 유해한 물질이 폐 표면으로부터 배출될 수 있다.

본 발명은 교환 면적을 크게 함으로써 활성제는 상기 방법으로 적용될 수 있으며, 이는 종래기술에 따른 방법, 즉 경구 투여 또는 주사를 통해 투여하는 경우에는 기대할 수 없었던 놀라운 효과를 얻게 한다.

본 발명은 계면 활성도(interfacial activity)를 높임으로써, 폐포 표면에 점착성 물질의 형태로 존재하는 점액이 계면으로부터 벗어나도록 해서 점액 과다증 치료에 도움을 준다. 조산아(premature baby)의 폐 표면에 잔류하는 점액성 잔유물로 인한 질식 사망의 위험이 본 발명에 따라 상당히 경감될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 뛰어난 퍼짐 효과는 폐 침윤(infiltration) 또는 폐기종(emphysema) 영역으로의 침투를 위한 목적에서 사용될 수 있다.

잘 알려진 대로 파우더 형태로 살포되는 약물은 분무 방법에 의해 폐에 투여될 수 있으며 주로 에어로졸 방식으로 투여되고 있다. 이와 같은 에어로졸은 쉽게 휘발되는 PFC를 스프레이용 압축 불활성 가스로 사용하고 있으나, 에어로졸은 활성제 입자와 PFC 소립자 및 공기를 포함하는 불균질(heterogeneous) 시스템에 해당한다. 또한 PFC는 탄화수소 및 탄화수소 유도체에 대해 용해력을 가지고 있지 않으므로, 약물에 대해서도 용해력을 지니고 있지 않다. 경구 투여를 통해서 섭취할 경우 상기 불균질 에어로졸은 섭취량 중 소량만이 폐포 시스템에 도달하게 되며, 대부분은 기관지 또는 호흡관에 잔류하게 된다.

<흡입( inhalative ) 투여 또는 점적 ( instillative ) 투여를 통해 폐포내 시스템에 활성제를 침적하는 실시예>

본 발명에 따른 약물은 RFRH를 용매로 하여 활성제를 용해한 균질(homogeneous)의 콜로이드 분산 용액을 구성한다. 여기서, SFA의 RH 가지는 활성제 클러스터의 탄화수소 그룹과 관련되어 있고, RF 가지는 외측으로 향한다[9]. 이와 같이 해서 형성된 구형 내지 타원형의 정자(晶子; micelle)는 대략 1 나노미터 내지 100 나노미터의 크기를 지닌다.

활성제의 농도는 SFA를 용매로 하여 용해될 수 있는 용해도와, RF/RH 비율에 의해 결정된다. 용해될 물질이 잘게 분쇄되면 될수록 표면적 증가로 인하여 용해도가 증가하게 된다. 활성제를 폐포막에 가능한 신속히 침적하기 위해서는 적어도 상당 수준 농축된 활성제 용액이 투여되어야 한다. 이와 같이 해서 활성제의 용해도가 초과 되고 결과적으로 용매를 침출하는 과정에서 매우 짧은 시간 내에 침적할 수 있게 된다. 여기서, 잔류하게 되는 분자 클러스터의 크기가 크면 클수록 세포막에 잔류할 확률이 커지게 된다.

1. 에어로졸 형태로의 흡입 투여

SFA를 용매로 하여 활성제를 용해한 용액은 기화되거나, 공기 또는 산소가 풍부한 공기, 호흡 작용을 유지하도록 하는 혼합 기체에 의해 물리적으로 또는 기계적으로 분무될 수 있다. 끓는점(boiling point: BP)이 낮거나 증기압이 높은[4] (도1 및 도2 참조) RFRH가 용매로 사용될 경우, 상온 내지 인체 온도에서 RFRH는 시스템 특유의 스프레이용 압축 불활성 가스로 작용할 수 있다.

호흡 가스 내에서 SFA와 활성제와 산소의 비율은 20% 내지 최대 100% 까지 가능하다. SFA의 뛰어난 퍼짐성으로 인하여, 비록 무기폐 폐확장부전 증상을 보이는 폐영역이 근본적으로 손상이 되어 있다 하더라도 흡입 투여에 의해 SFA가 침투 접근하게 된다. 폐포막 상에 침적된 정자(micelle) 중에서 호흡 동안에 용매 분자는 인체 체온에서 높은 증기압으로 인해 잘 방출되는 반면에 활성제는 비교적 휘발성이 적기 때문에 침적된 상태로 남아 있게 된다.

2. 부분 액체환기( PLV ; partial liquid ventilation )에 의한 용액 형태의 점 적 투여( instillative application )

SFA를 용매로 하여 활성제를 용해한 용액은 기관(氣管) 내의 튜브(endotracheal tube) 또는 기관지 경(bronchoscope)에 의해 덩어리 형태로 투여될 수 있다. 점적 투여 방식으로 활성제가 더 많이 스며들도록 할 수 있다. 투여 용액의 전체량을 증가시킴으로 해서, 용매의 발산 과정이 에어로졸 투여 방법보다 더 오래 지속하도록 할 수 있으며, 그 결과 본 실시예에 따른 점적 투여 방법에 의해 무기폐 폐확장부전 증상의 폐 영역을 더욱 쉽게 접근할 수 있다. 흡입 투여 또는 점적 투여로 침적된 활성제는 아래의 세 가지 경로를 통해 침투한다.

활성제는 세포막 상에서 약물로 작용한다.

활성제는 점액에 의해 차단되며 그 결과 다시 밖으로 밀어내어져 방출된다.

활성제는 입자 크기가 1 나노미터 이하인 경우 세포막을 통과한다.

폐포 세포막 상에서 침적 효과를 나타내는 본 발명에 따른 흡입 투여 또는 점적 투여을 위한 활성제로서는 세포 증식 억제제(cytostatic agent), 바이러스 증식 억제제(virostatic agent), 박테리아 증식 억제제(bacterostatic agent), 천식 대항 약제(anti-asthmatic agent), 항히스타민제, 단백질, 특히 성장제, 펩티드, 비타민, 그 중에서도 특히 염증 방지제, 기관지 확장제, 혈액 순환제 등이 적용될 수 있다. SFA내의 용해도 요건 때문에, 각각의 활성제 그룹들은 분자 구조가 가볍고 외측으로 극성을 지닌 구조인 것이 바람직하다.

< 폐포 모세 혈관 세포막을 통한 활성제의 전달 실시예 >

호흡 과정에서 생명 지속을 위한 혈액에서의 가스 교환뿐 아니라, 혈류 속으 로 폐포 세포막을 경유하여 다양한 종류의 물질이 통과할 수 있다.

따라서, 혈액치환 연구결과에 따르면 혈액 속으로 유제(emulsion) 형태로 투입한 과플루오르화탄소(perfluorocarbon)는 폐에 의해 상당량이 방출되어 지는 것이 확인되었다.

본 발명에 따라 혈액 속으로 활성제를 전달할 수 있도록 하기 위해서는 물리화학적 특성, 즉 분자 구조 및 0.1 ~ 1 나노미터 크기의 입자 크기로 정해진다. 이미 앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 활성제를 SFA에 용해하면 매우 미세 분포를 얻을 수 있게 된다. 만일 용매 내에서 활성제가 분자 클러스터 형태로 존재하는 경우에는, 울트라 터랙스(Ultra-Turrax) 균질 혼합기(homogeniser), 가울린(Gaulin) 전단력 균질 혼합기 또는 초음파 장치 등과 같은 장치를 사용해서 물리적 방법에 의해 그 크기를 작게 만들 수 있다. 에너지 공급은 온도 상승으로 이어지므로 위의 균질화 과정에서 냉각 수단을 제공하는 것이 바람직하다.

이와 같은 효율적인 균질 혼합 방법을 적용할 때에 활성제 화학 성분이 파괴되는 것을 방지하기 위하여, 상기 과정은 보호 가스 하에서 수행되어야 하며 지속적으로 모니터하는 가운데 수행되어야 한다. 용매 화합물 분자와 함께 존재하기 때문에, 기질이 가역 응고 또는 오스트왈트 숙성(Ostwald ripening)되는 것으로부터 보호할 수 있으나 최종 산출물은 냉각 상태로 보존되어야 한다. 그리고 나면 산소를 첨가하는 것이 바람직하다. 나노 스케일 크기로 미리 만들어진 활성제를 사용하거나, 사용될 입자 크기로 용매 SFA 속에서 초기부터 만들어질 수 있다.

만일 용매가 방출되고 활성제가 세포막 위에 매우 미세한 형태로 잘게 처리 되어 침적된다면, 흡입 투여 방식 또는 점적 투여 방식 중 어느 방식이 적용되던지 이와 상관없이 전달 프로세스가 진행된다.

용매 분자들이 활성제의 외층에 비교적 단단히 붙어 있는 경우, 용매와 기질 사이에 스테아르산 작용과 물리화학적 작용이 활발하므로 일층(monolayer) 용매 덮개를 지닌 활성제가 침적될 수 있다.

폐포 세포막을 통한 활성제의 이송과 혈류 또는 혈장에서의 흡수, 혈액 혈류에서의 전달은 모두 시간의존적 확산에 의해 제어되는 프로세스이다. 이는 입자의 크기와 3차원 구조, 물리화학적 특성에 의해 결정된다. 분자 결합 또는 분자들이 덜 복잡하면 덜 복잡할수록, 스테아르산 장애물이 적으면 적을수록, 극성 기능 그룹이 적으면 더 적을수록 이송은 더 쉬워진다. 앞서 설명한 바와 같이, 용매 분자 일층으로 덮인 매우 작은 활성제가 이송될 수 있다. 이와 같은 목적에서의 선행 조건은 마이크로 정자(micromicelle)의 형상과 안정성이다. 상기 작은 입자들은 용매 분자에 의해 덮여있으므로 RF 그룹은 외측으로 균일하게 향하게 된다. 이와 같은 현상은 더 이상 극성화 되지 않은 모든 종류에 대해 나타나고 그 이송에 있어 전혀 방해받지 않는다.

이송 프로세스의 동역학은 주로 입자크기에 의해 지배받게 된다. 입자들이 분자적으로 더 많이 분산되어 있으면 있을수록, 표면이 더 많이 발달하게 되고 그 결과 세포막에서 양측에 작용하는 모세관 힘과의 작용이 더욱 효율적으로 일어나 이송이 더욱 효율적으로 나타나게 된다.

본 발명에 따라 부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane)에 의하여 혈액 혈류 속으로 폐포 활성제를 전달하는 뛰어난 기술은 피하로, 근육 속으로 또는 정맥 속으로 빈번히 감염과 관련되어 사용될 약물을 이송하는데 적합하다.

폐 내로의 투여는 만성병 치료를 위해 적용 실시될 수 있으며, 경구 투여가 비효율적인 경우 또는 경구 투여시 심각한 부작용이 우려되는 경우 지속적 약물 투여에 적용될 수 있다. 위장 내에서의 소화 경로를 지나는 동안 활성제가 분해되어 변성될 수 있으므로, 본 발명에 따른 폐포 전달 기술은 매우 유용하다.

<완전 액체환기( TLV ; total liquid ventilation ) 내에서 활성제의 전달을 위한 부분 불소치환 알칸의 사용 실시예 >

완전 액체환기(TLV)를 위해 SFA를 사용하는 기술이 참고문헌[3-5]의 특허에 개시되어 있다. 본 발명의 신규한 점과 점적 PLV 투여를 위하여 앞서 설명한 것은 용해된 활성제로 산소로 포화된 SFA 또는 부분적으로 포화된 SFA를 TLV로써 적용하는 것이 가능하다는 것이다.

이와 같은 응용 실시예는 무기폐 폐확전부전(atelectasis) 폐 영역에 활성제를 침투시키고자 할 경우 매우 효율적이다. 특히, 상기 상황은 점액 완화제, 진경제(antispasmodic), 기관지 확장제, 표면 활성제, 감염 방지제, 국소 빈혈 방지제 등에 효율적이다.

조산아 또는 점액 과다증(mucovicidosis)의 폐로부터 들러붙어 있는 점액을 제거하는 것, 점액으로 덮여있는 것을 제거하는 것, 무기 및 유기 유해 물질과 환경 유해물질을 제거하는 것, 기관지관 또는 폐포로부터 타르 성분을 제거하는 것 등이 본 발명의 적용 실시예가 될 수 있다.

<부분 불소치환 알칸을 활성제 담체로 수성 w/o 또는 o/w 유제의 형태로 폐내에 사용하는 실시예 >

참고문헌 [3-5]는 주어진 가스 용해도에서, 생물 친화적 유화제(biocompatible emusifier)에 의해 수성(aqueous) w/o 유제(water-in-oil emulsion) 또는 o/w 유제(oil-in-water emulsion)의 생산에 SFA가 사용되는 기술을 개시하고 있다. 본 발명에 따른 특징적 기술은 폐질환 치료용 약물을 위한 활성제가 상기 유제(emulsion)에서도 용해 가능하다는 것이다. o/w 유제의 경우 베이스 형태로 사용되는 대신에 활성제는 수용성 염화수소산염, 인산염 또는 알칼리염의 형태로 더욱 빈번히 사용된다.

따라서, 약물의 용해성과 호흡가스의 용해성에 의해서, 본 발명은 폐질환 약제를 위한 활성제와 함께 상기 유제가 폐 내 투여를 위한 목적에 사용될 수 있다. o/w 유제 또는 w/o 유제는 에어로졸과 같이 흡입(inhalative) 투여 방식이 적용될 수도 있고 액체로써 점적(instillative) 투여 방식이 적용될 수도 있다.

(제1 실시예)

6,000 밀리그램의 이부프로펜(ibuprofen)을 1 리터의 F₆H₈에 용해한 용액을 가열 멸균하여 시료를 만든 다음 7 마리의 돼지에 임상 실험을 하기 위해 준비하였다.

SFA 이부프로펜 용액을 도관 내로 점적한 경우 급격한 시스템 흡수를 관찰하였다. 실험 돼지의 약 70 ml/kg KG 의 혈액 용량에 대해, SFA에 용해되어 있는 55% 이상의 이부프로펜이 수초 내에 흡수되었다. 치명적 이차 반응이 일어나지 않았다(참고문헌 [10] 참조).

(제2 실시예)

31,000 밀리그램의 알파 토코페롤(alpha-tocopherol)을 1 리터의 F₆H₈ 에 용해한 포화용액을 가열 멸균하여 시료를 준비하였다. 준비한 시료를 돼지에 대해서 덩어리 형태로 도관 속으로 점적 침투시켰다. 이 경우 약물이 혈액 혈류 속으로 침투되는 것이 관찰되지 않았다. SFA를 배출하자 약물은 폐포 영역에 그대로 남아 있었다.

(제3 실시예)

37,000 밀리그램의 레티놀 팔미트산염(retinol palmitate)을 1 리터의 F₄H₆ 에 용해시켜 가열 멸균하여 시료를 준비하고, 50 밀리리터의 유리 용기에 멸균 상태로 침적하였다. 에어로졸로써 압력 분무기를 사용하거나 기관지경으로 도관 속으로 상기 유리 용기의 시약을 적용할 수 있다.

(제4 실시예)

30 밀리그램의 5-불소화 우라실(fluorouracil)을 1 리터의 F₆H₈ 에 포화용액을 만들어 0.2 마이크로미터 살균 필터로 20 밀리리터 유리 용기 속에서 살균 여과하여 시료를 제작하였다. 유리 용기의 시료를 증기화 시켜서 기존의 분무기 방법으로 흡입 투여할 수 있으며 흔히 액체 마취제를 증기화하기 위해서 마취과에서 사용하는 장치를 사용하여 흡입 투여할 수 있다.

(제5 실시예)

브롬헥신(Bromohexine)이 23℃ 에서 포화 될 때까지 F₂H₂ 에 용해되었다. 용해된 용액은 0.2 마이크로미터 필터로 냉각하여 살균 여과를 거치고, 20 밀리리터 유리 용기 또는 알루미늄 용기 속에 살균 상태로 노즐이 있는 압력 폐쇄 용기로 침적된다. 압력 폐쇄 용기를 열면 용매의 증기압에 의해 23℃ 이상으로 용액이 스프레이 된다.

(제6 실시예)

이부프로펜이 25℃ 에서 포화 될 때까지 30% v/v F₂H₃i 와 70% F₂H₃ 에 용해된다. 그리고 나서, 상기 용액은 살균 여과되고 20 밀리리터 크기의 유리 용기 또는 알루미늄 용기에 살균 상태로 보관된다. 이때에 용기는 노즐을 구비한 압력 폐쇄 용기 형태인 것이 바람직하다. 압력 폐쇄 용기의 출구를 개방하면 내부의 용액이 SFA의 증기압으로 인해 35℃ 이상으로 에어로졸 형태로 분무된다.

(제7 실시예)

120 밀리그램의 오셀타미비르(oseltamivir), 타미플루(Tamiflu)를 1 리터의 F₄H₆ 에 용해시켜, 대기 중에서 찌꺼기를 제거해서 살균상태에서, 초음파로 균질화한다. 유리 용기 속에서 20 밀리리터 유닛으로 133℃ 에서 가열 살균된다.

(제8 실시예)

w/o 유제 시료를 만들기 위해서 5% v/v 물, 0.02 w/v 앰브록솔 HCL, 5.0 w/v 달걀 노른자 지질, 95% v/v F₆H₈을 고압 균질기를 이용해서 냉각하며 균질화 시킨 다. 그리고 나면, 불투명의 유제를 살균 여과하여 10 밀리리터 단위로 5℃ 에서 보관한다. 유제는 흡입 투여 되거나 에어로졸과 같이 초음파로 스프레이 되거나 또는 지질(liquid)로써 점적될 수도 있다.

<참고문헌>

[1] L. C. Clark, F. Gollan: Science 152 (1966) 1755.

[2] C. L. Leach et. al.: Crit Care Med 21 (1993) 1270.

[3] H. Meinert: WO 97/12852 (1997).

[4] H. Meinert: EP0 965 334 B1.

[5] H. Meinert: US. No. 6 486 212 (2002).

[6] L. A. Dellamary et. al.: US. No. 7 205 343 B2 (2007).

[7] M. P. Krafft et. al.: WO/2005/099718 (2005).

[8] H. Meinert, T. Roy: Euro J. Ophthalmol 10 (2000) 189.

[9] Y. K. Kirnet al.: Eur J. Ophthalmol 15 (2005) 627.

[10] R. Kuhlen, R. Benzberg: Research Report GB-FM 372037.

RWTH Aachen Clinic/Novaliq Heidelberg.

이하에서는 전술한 제1 실시예에 대한 첨부 설명으로서 참고문헌 [10]의 일부를 첨부하여 설명한다.

RWTH 아헨 대학병원의 국제검색 보고서(연구소장 알 쿨렌, 연구책임자 알 벤스버그) 연구개발 용역 번호 : GB-FM372037(노발리크 게엠베하 하이델베르크).

<부분 불소치환 알칸으로 부분 액체환기 방법으로 활성제를 적용하는 연구에 관한 중간 보고: 이부프로펜의 흡수 동역학>

1. 서론

본 연구는 SFA를 가지고 PLV 방식으로 이부프로펜을 적용할 수 있는지 가능성을 연구하기 위해 최초로 시도되었다. 이와 같은 목적에서 흡수 동역학(resorption kinetics)에 대한 연구가 진행되었다.

2. 시료 및 실험방법

관련 당국(콜로네 지방정부: 파일 번호 9.9310.50.203.2 CC 38, 1/07)의 승인하에 7 마리의 돼지(독일산 암컷, 29.3±1.8 kg 중량)를 마취시킨 상태에 실험 하였다. 4mg/kg KG 아자페론(azaperone)과 1mg 아트로핀(atropine)의 예비마취제를 피하 주사를 이용해서 투약하고, 20분 뒤에 10mg/kg KG 케타민(ketamine)을 근육 속에 투입하였다. 인체 약물에 있어 통상적인 기준(티오펜탈(thiopental), 삽관법, 100% 산소호흡, 펜타닐 및 티오펜탈을 계속 투여하여 마취상태 지속)에 의거하여 마취가 진행되었다. 협압과 심장 박동수를 체크 함으로써 마취 상태를 제어하였다. 방광에 카테터(catheter)를 꼽고 배뇨시켰다.

살균 상태에서 동맥 카테터를 동맥압과 동맥 방출량을 측정하기 위하여 에이 페모레일 속에 셀딩어(Seldinger) 기법을 사용하여 삽입하고, 중앙 정맥 혈압과 폐 동맥의 혈압을 측정하고 폐 동맥에서 혈액 시료를 채취하기 위하여 브이 페모레일 속에 우측 심장 카테터를 삽입하였다. 우선 대상 동물에게 8 ml/kg KG 의 호흡부피로 심호흡을 하게 한 후, 분당 20 ~ 30 회(P_aCO₂ 목표치 30-40 mmHg) 들이마시는 호흡과 내뱉는 호흡의 비를 1:1로 하고, 양의 호흡 압력이 5 밀리바가 되도록 한다. 카테터를 꼽을 때부터 종료 시점까지 0.1 ml/kg KG/min 의 전해질 용액을 지속적으로 주입시켰다.

모든 파라미터(즉, 시스템 및 폐포의 동역학 작용, 폐포 가스 교환, 환기 파라미터, 동맥 및 혼합 정맥 혈액 가스 분석, 동맥 모니터, 이부프로펜의 혈청 수준)의 초기 측정 베이스라인을 수행한 후, 5 ml/kg KG의 SFA와 6 g/l의 이부프로펜 용액이 각각 도관 조직으로 투입되었다. 그리고 나서, 상기 파라미터들을 30분, 60분, 90분, 120분 시점에서 다시 측정하였다. 또한, 이부프로펜의 혈청 레벨을 투입 후 직후, 5분, 10분, 15분, 45분 시점에서 측정하였다.

3. 실험 결과

도3은 가스 교환 및 헤모다이내믹스를 나타낸 도표이다. 도3을 참조하면, 모든 동물들이 해모다이내믹스(haemodynamics) 및 가스 교환 측면에서 매우 안정된 상태를 보여주었다. SFA-이부프로펜 용액을 투입시키자 수초만에 이부프로펜의 혈청 레벨이 최대값에 도달하는 것을 확인하였으며, 계속 관측을 하면 단조 감소 함수의 형태로 감소하는 것을 볼 수 있었다(도3 참조).

4. 결론

실험 결과는 SFA-이부프로펜 포화용액이 도관 조직 내로 점적 투입될 때에 이부프로펜의 흡수를 도와준다는 것을 입증한다. 만일 독일산 돼지의 경우에 대해 70 ml/kg KG 의 평균 혈액 부피에서 실험을 시작했다면 수초 내에 SFA에 용해된 이 부프로펜의 55% 이상이 흡수되었다.

이부프로펜의 시스템 적용을 위한 담체로서 SFA의 적합성을 보여주는 것 이외에도, 상기 실험 결과는 SFA가 다른 활성제와 관련하여서도 상기 담체 특성을 보여주고 있으며, 비포화 용액의 경우 폐포로의 국부 적용이 시스템적인 부작용 없이 가능할 것이라는 가설을 뒷받침해 확증해주고 있다.

특히, 후자는 심각한 폐기능 장애 질환 치료에 있어 새롭고도 매우 강력한 치료법으로서 의미가 있다. 왜냐하면, 예를 들어 매우 효율적인 활성제가 국부적으로 유해 부작용없이 적용될 수 있기 때문이다.

도1은 RFRH 타입의 부분 불소치환 알칸의 예와 이성체의 꿇는 온도(℃)를 나타낸 도표.

도2는 RFRH 타입의 다이블록(diblock) 화합물의 끓는점(RH_x 에서 x = 2 ~ 10)을 나타낸 도표.

도3은 가스 교환 및 헤모다이내믹스를 나타낸 도표.

도4는 이부프로펜 혈청 레벨 (mg/l)을 나타낸 도표.

Claims (36)

1. 폐 영역으로 적어도 하나의 약물을 직접 이송하기 위한 의학 조력물(medical aid)로서, 적어도 하나의 활성제(active substance)가 균일 상태로 순전하게 물리적으로 용해되어 있는 부분 불소치환 알칸(semifluorinated alkane) 적어도 하나가, 적어도 하나의 활성제를 위한 담체(carrier)로서, 제공되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 활성제가 콜로이드 분산 형태에서 분자에 의한 분산 형태로 부분 불소치환 알칸 내에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제는 경구 투여 또는 주사 투여 방식이 불가능한 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 불소치환 알칸이 증발될 때에 부분 불소치환 알칸 내에 용해된 활성제의 양이 용해도를 초과한 수준의 농도로 상기 활성제가 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
5. 제4항에 있어서, 상기 활성제는 부분 불소치환 알칸에 포화상태 또는 거의 포화 상태로 용해되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제와 부분 불소치환 알칸으로 구성된 용액은 정자(micelle) 형태인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제는 흡입(inhalation) 방식, 특히 에어로졸과 같은 방식으로 투여되거나 점적 주입 방식(instillation)으로 투여됨을 특징으로 하는 의학 조력물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 방식, 특히 에어로졸과 같은 흡입 방식에 있어서, 부분 불소치환 알칸에 용해되어 있는 적어도 하나의 활성제는 증기화 되기에 적합한 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 방식, 특히 에어로졸과 같은 흡입방식에 있어서, 부분 불소치환 알칸에 용해되어 있는 적어도 하나의 활성제는 공기 또는 산소가 풍부한 공기 또는 호흡유지를 위한 가스 혼합물에 의해 분무되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 방식, 특히 에어로졸과 같은 흡입방식에 있어서, 부분 불소치환 알칸, 활성제, 호흡가스 내의 산소의 비율은 20 내지 100% 인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 방식, 특히 에어로졸과 같은 흡입방식에 있어서, 인체의 체온 또는 상온 또는 그 이하 온도 영역에서 낮은 끊는점을 지니고, 적어도 하나의 활성제를 위한 용매를 형성할 뿐 아니라 특정 시스템의 스프레이용 압축 불활성 가스로 작용하는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분 불소치환 알칸은 인체 온도에서 증기화되어 발산됨으로써 적어도 하나의 활성제가 폐포 세포막에 침적되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제를 폐 확장부전 폐 영역에 이송하기 위하여 점적 투여 방법을 적용하는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 액체환기(PLV) 또는 완전 액체환기(TLV)를 위해 적용되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제를 폐포 세포막 위에 침적하고, 상기 활성제의 입자 크기는 1 내지 100 나노미터인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 표면 위에 유해 물질을 제거하기 위한 의학 조력물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 기종(emphysema) 영역 속으로 침투하는 의학 조력물.
18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점액 과분비(mucovicidosis) 치료를 위한 의학 조력물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활성제는 외측 작용 극성이 낮은 분자 구조를 지닌 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제는 점액 분비를 완화하는 활성제, 경련 완화 활성제, 기관지 확장제, 표면 활성제, 염증방지제, 국소 빈혈 완화제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폐포 세포막 상에 침적 작용을 위해 흡입 투여 또는 점적 투여으로 투여되는 상기 적어도 하나의 활성제는 세포 증식 억제제, 바이러스 증식 억제제, 세균 증식 억제제, 천식 치료제, 항히스타민 제, 염증 치료제, 기관지 확장제, 혈액 순환 개선 약제, 단백질, 특히 성장 촉진제, 펩티드 및 비타민 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폐포 세포막 통행 및 혈류 속으로의 이송을 위한 활성제는 입자 크기가 0.1 내지 1.0 나노미터인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
23. 제22항에 있어서, 활성제 입자는 부분 불소치환 알칸 속에서 미세 분쇄 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 활성제 입자는 물리적 균질화 과정에 의해 부분 불소치환 알칸 속에 미세하게 분포되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제 입자는 용매 분자에 의해, 특히 일층 용매 덮개에 의해 에워싸지는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 응고 또는 오스트왈트 숙성(Ostwald ripening)을 방지하기 위해 용매 분자의 RF 기가 외측으로 향하는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 나노 범위에서 미리 생산되거나 부분 불소치환 알칸 속에서 초기에 만들어지는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활성제가, 시변 확산 제어 프로세스(time-diffusion-controlled process)를 위해, 폐포 세포막을 관통하여 통행하거나 혈류에서 흡수되기 위해 개조되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 혈류 속으로 적어도 하나의 활성제를 폐포 내로 이송을 위한 것으로서, 피하 감염 또는 근육 내 감염 또는 정맥 내 감염의 위험과 관련되어 사용되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 병의 치료를 위한 적어도 하나의 활성제를 혈류 속으로 폐포 내 이송을 위한 것으로서, 상습 투여을 위해 경구 투여이 불가능하거나, 경구 투여이 비효율적이거나 경구 투여시 부작용이 염려되는 경우를 포함하는 의학 조력물.
31. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 위장 소화 경로를 투여할 경우 문제 발생이 나타나는 적어도 하나의 활성제를 혈류 속으로 폐포 내 이송을 하는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제 담체로서 w/o 유제 또는 o/w 유제의 형태인 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
33. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 활성제는 수용성 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 활성제는 염화수소산염, 인산염, 또는 알칼리염의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제는 부분 불소치환 알칸 속에서 베이스 형태로 용해되는 것을 특징으로 하는 의학 조력물.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 의학 조력물의 생산을 위해 적어도 하나의 부분 불소치환 알칸을 특히 다이블록(diblock) 형태로 사용하는 방법.

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