ES2248153T3 - Uso de oxido nitrico para el tratamiento de la construccion de las vias aereas. - Google Patents
Uso de oxido nitrico para el tratamiento de la construccion de las vias aereas.Info
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Abstract
Uso de óxido nítrico (NO) inhalable, en forma de óxido nítrico gaseoso o de un donador de óxido nítrico, en combinación con un eliminador de aniones superóxido, para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de la constricción de las vías aéreas en un mamífero, especialmente en el ser humano, utilizándose dicha combinación en una cantidad terapéuticamente eficaz para lograr la relajación de dicha constricción de vías aéreas.
Description
Uso de óxido nítrico para el tratamiento de la
constricción de las vías aéreas.
La presente invención pertenece al campo de
medicamentos para el tratamiento de la constricción de las vías
aéreas en un mamífero, especialmente el hombre. De forma
particular, la invención es conveniente para potenciar el efecto del
tratamiento con óxido nítrico o producir un efecto del óxido
nítrico en pacientes que no responden al tratamiento.
El óxido nítrico relaja la musculatura lisa de
las vías aéreas (Belvisi MG, Stretton CD, Barnes PJ. Nitric
oxide is the endogenous neurotransmitter of bronchodilator nerves
in human airways. Eur. J. Pharmacol. 1992; 210:
221-222), y la inhalación de óxido nítrico exógeno
atenúa la broncoconstricción en la respuesta a diversos agentes en
animales de laboratorio y seres humanos (Dupuy PM, Shore SA, Drazen
JM, Frostell C, Hill WA, Zapol WM. Bronchodilator action of
inhaled nitric oxide in guinea pigs. J. Clin. Invest.
1992; 90: 421-428; Högman M, Frostell C, Arnberg H,
Hedenstierna G. Inhalation of nitric oxide modulates
metacholine-induced bronchoconstriction in the
rabbit. Eur. Respir. J. 1993; 6:
177-180; Högman M, Frostell CG, Hedenström H,
Hedenstierna G. Inhalation of nitric oxide modulates adult human
bronchial tone. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 146:
1474-1478). Se ha intentado relajar las vías aéreas
constreñidas de pacientes asmáticos mediante inhalación de óxido
nítrico. Los documentos EP 560.928, US 5.485.827 y 5.873.359
describen el uso de óxido nítrico para tratar la broncoconstricción
y la vasoconstricción pulmonar. Sin embargo, se ha encontrado que
el efecto del tratamiento muestra una elevada variabilidad inter- e
intra-individual, y que algunos asmáticos no
respondieron, sin experimentar ninguna mejoría en absoluto con el
óxido nítrico (Högman M, Frostell CG, Hedenström H, Hedenstierna G.
Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 148:
1474-1478).
Los pacientes con asma presentan grados variables
de edema de la pared de las vías aéreas (Jeffery, P.K. (1998).
Airway pathology in asthma. En Asthma. Basic mechanisms
and clinical management. Compiladores Barnes, P.J., Rodger, I.N.
y Thompson, N.C., págs. 47-64, San Diego, CA,
EE.UU.: Academic Press). Se ha señalado que el edema podría ser la
explicación a las variaciones del efecto del óxido nítrico
observadas en pacientes asmáticos. En un estudio realizado en
conejos, se produce la abolición del efecto del óxido nítrico sobre
la broncoconstricción inducida por metacolina al aumentar la
osmolaridad del líquido superficial mediante la nebulización de
solución salina hipertónica (Högman M, Hjoberg J, Hedenstierna G.
Increased airway osmolarity inhibits the action of nitric oxide
in the rabbit. Eur. Respir. J. 1998; 12:
1313-1317). También en la tráquea de cobayas, se
atenúa in vitro el efecto de donadores de óxido nítrico
mediante la adición de NaCl para elevar la osmolaridad del tampón
que perfunde la luz de la tráquea (Hjoberg J, Högman M,
Hedenstierna G. Hyperosmolarity reduces the relaxing potency of
nitric oxide donors in guinea-pig trachea.
Br. J. Pharmacol. 1999; 127: 391-396).
Por lo tanto, el principal problema detrás de
esta invención fue establecer la razón por la que el efecto
dilatador del óxido nítrico sobre las vías aéreas suele reducirse
cuando la superficie de las vías aéreas está expuesta a
hiperosmolaridad. Basándose en los hallazgos de esta investigación,
se ha encontrado ahora una solución a este problema, es decir, un
grupo de compuestos que poseen la capacidad de contrarrestar dicho
efecto reducido del óxido nítrico.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar compuestos adecuados para usar en la
relajación de las vías aéreas.
De forma más específica, el propósito de dichos
compuestos es lograr una relajación de las vías aéreas.
Otro objeto de la invención es proporcionar
compuestos adecuados para ser utilizado para contrarrestar los
efectos relajantes reducidos del óxido nítrico cuando se usa solo,
preferentemente para ser usados en pacientes que no responden al
óxido nítrico solo.
Un objeto adicional de la invención es lograr el
uso de un medicamento inhalable puro.
Otros objetos de la invención deberán resultar
evidentes para los expertos en la técnica, después de haber leído la
siguiente descripción.
Los objetos anteriormente mencionados, así como
otros objetos de la invención, que pueden ser colegidos por un
experto en la técnica después de haber estudiado la descripción
siguiente, se alcanzan mediante el uso, método y preparación
farmacéutica que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
De manera más específica, de acuerdo con un
primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de óxido
nítrico (NO) inhalable en forma de óxido nítrico gaseoso o de un
donador de óxido nítrico, en combinación con un eliminador del anión
superóxido, para la preparación de un medicamento para tratar la
constricción de las vías aéreas en un mamífero, especialmente el
hombre, utilizándose dicha combinación en una cantidad
terapéuticamente eficaz para conseguir la relajación de dicha
constricción de las vías aéreas.
De esta forma, y de acuerdo con la presente
invención, se ha encontrado de manera sorprendente que el efecto
relajante reducido del óxido nítrico exógeno que se observa en
tráqueas sometidas a hiperosmolaridad intraluminal se debe, al menos
en parte, a los aniones superóxido.
Diversas células pueden producir anión superóxido
en la tráquea aislada de cobaya (Sadeghi-Hashjin G,
Henricks PA, Folkerts G, Muis T, Garssen J, Nijkamp FP. Role of
the epitelial layer in the generation of superoxide anion by the
guinea-pig isolated trachea.
Mediators.Inflam. 1998; 7: 35-40), que
reacciona rápidamente con el óxido nítrico para formar
peroxinitrito (Huie RE, Padmaja S. The reaction of NO with
superoxide. Free Radic. Res. Commun. 1993; 18:
195-199; Saran M, Michel C, Bors W. Reaction of
NO with O^{2-}-implications for the action of
endothelium-derived relaxing factor (EDRF).
Free Radic. Res. Commun. 1990; 10: 221-226).
Se sabe que el peroxinitrito provoca lesiones tisulares (Kooy NW,
Royall JA, Ye YZ, Kelly DR, Beckman JS. Evidence for in
vivo peroxynitrite production in human acute lung injury.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151:
1250-1254; Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall
PA, Freeman BA. Apparent hidroxyl radical production by
peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric
oxide and superoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990;
87: 1620-1624), e induce una hiperrespuesta de las
vías aéreas (Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henricks
PA, Verheyen AK, van der Linde HJ, van Ark I, Coene A, Nijkamp FP.
Peroxynitrite induces airway hyperresponsiveness in
guinea-pigs in vitro and in vivo .
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153:
1697-1701).
Más específicamente, se ha encontrado que con el
uso de un eliminador de aniones superóxido, en forma de un
eliminador de aniones superóxido, combinado con un donador de óxido
nítrico, se potencia el efecto del óxido nítrico, o se invierte el
efecto reducido del óxido nítrico solo. En otras palabras, el
problema de los pacientes que responden escasa o nulamente al
tratamiento con óxido nítrico de la constricción de las vías aéreas
parece ser una inactivación de la molécula de óxido nítrico.
En cuanto a la técnica anterior a este respecto,
se puede hacer referencia, por ejemplo, a lo siguiente.
El documento WO 96/39409 describe compuestos que
oxidan y/o reducen superóxidos. Los compuestos se pueden administrar
con óxido nítrico o aductos de óxido nítrico. Los compuestos son
útiles para tratar trastornos inflamatorios en mamíferos, en
particular en el ser humano. Se menciona el asma como uno de los
muchos trastornos inflamatorios mencionados. Sin embargo, no se
ofrece información sobre un efecto dilatador mejorado de las vías
aéreas, es decir, no se hace referencia al asma bronquial.
También se describe el uso de eliminadores de
aniones superóxido con fines médicos en el documento WO 99/37616.
No obstante, el tratamiento descrito se refiere a enfermedades
asociadas con el estrés oxidativo o la disfunción endotelial.
Adicionalmente, el efecto al que se hace alusión es intracelular. En
otras palabras, existen diferencias de clase entre los dos usos,
respectivamente. De esta forma, la referencia al asma en una
enumeración de trastornos en el documento WO 99/37616 guarda
relación con un trastorno asociado con estrés oxidativo o
disfunción endotelial, que es el caso en la inflamación de las vías
aéreas y de los trastornos de disfunción vascular, respectivamente,
y no con la constricción de las vías aéreas como en la presente
invención. La presente invención no depende de ninguna disfunción
endotelial. Más bien, el efecto parece ser de carácter epitelial.
Adicionalmente, por lo general, es extracelular.
También se hace referencia a la actividad
dependiente del endotelio de un eliminador de aniones superóxido en
Medline, número de acceso 1999104010. Además, dicha actividad se
describe en relación solamente con el trasplante de pulmones y se
encuentra limitada a un efecto vascular pulmonar.
El documento US 5.747.026 se refiere a un método
para suministrar antioxidantes a células y tejidos. Los compuestos
se suministran en liposomas sensibles al pH. Se afirma que este
método de aporte de antioxidantes, entre otras funciones, previene
el espasmo vascular y la toxicidad pulmonar de diferentes
oxidantes, preservando la acción de los óxidos nítricos. Los datos
experimentales ofrecidos sólo demuestran que los antioxidantes, en
sí mismos, ejercen un efecto de relajación vascular en ciertos
ensayos con animales. No se presentan datos que confirmen que los
antioxidantes pueden reforzar el efecto relajante sobre las vías
aéreas del óxido nítrico inhalado.
En la publicación Pediatr. Res. 1999; 45: 293 A
se describe un estudio del efecto de rh90D y NO gaseoso inhalado
sobre la hipertensión pulmonar en un modelo de cordero. Sin
embargo, no se sugiere en absoluto algún tipo de efecto sobre las
vías aéreas.
La combinación de óxido nítrico y un eliminador
del anión superóxido según la presente invención se puede utilizar
para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de
toda clase de problemas de constricción en las vías aéreas. Estos
problemas de constricción pueden ser resultado de una
hiperreactividad de las vías aéreas, asma, u otros trastornos que
provocan constricción de las vías aéreas.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere a la preparación de un medicamento para tratar
la constricción de las vías aéreas asociada con el asma bronquial,
especialmente un estado agudo de asma bronquial.
Una realización especialmente preferida de la
invención está representada por el tratamiento de un mamífero que
haya demostrado no responder a la inhalación de óxido nítrico
(gaseoso o en forma de donador) solo. Esta realización es de
particular importancia clínica, ya que en diferentes grupos de
pacientes tratados con óxido nítrico inhalado hay, por lo general,
un grupo numeroso de pacientes que no responden a la terapia.
De acuerdo con una realización de la invención,
el óxido nítrico se utiliza en forma gaseosa inhalable. La
inhalación de óxido nítrico gaseoso puede suponer una gran ventaja
terapéutica, comparada, por ejemplo, con un donador de óxido nítrico
no gaseoso, puesto que el gas carece de partículas o gotitas que
dispersar y transportar a las vías respiratorias. Los gases
disponen de amplias vías de libre difusión, superan fácilmente las
obstrucciones (tales como una vías aéreas constreñidas), y se
disuelven directamente en los tejidos, sin provocar el llamado
broncoespasmo de impacto. El efecto beneficioso del gas NO sobre el
tono de la musculatura lisa bronquial se observa inmediatamente
después de la inhalación, haciendo del NO una útil primera línea de
defensa contra el broncoespasmo, que puede ir seguida, si se desea,
por la inhalación de agentes de acción más prolongada.
Sin embargo, según otra realización de la
invención, como se ha definido anteriormente, el óxido nítrico se
administra en forma de un donador de óxido nítrico, es decir, un
compuesto que actúa liberando óxido nítrico. Compuestos conocidos
que liberan óxido nítrico, de utilidad en la práctica de la
invención, son compuestos nitrosos o de nitrosilo tales como
S-nitroso-N-acetil-penicilamina,
S-nitroso-L-cisteína,
y nitroso-guanidina, que se distinguen por un resto
-NO que se libera de forma espontánea, o se transfiere de cualquier
otra manera desde el compuesto original, bajo las condiciones
fisiológicas que se alcanzan en el pulmón. Otros compuestos son
aquéllos en los que NO es un ligando sobre un completo de metal de
transición y que, como tal, se libera o transfiere fácilmente desde
el compuesto bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo,
nitroprusiato, NO-ferredoxina, o un complejo
NO-heme. Compuestos adecuados adicionales que
contienen nitrógeno son aquéllos que son metabolizados por enzimas
endógenas del sistema respiratorio y/o vascular para producir el
radical NO, por ejemplo, arginina, trinitrato de glicerol, nitrito
de isoamilo, nitrito inorgánico, azida e hidroxilamina. Estos tipos
de compuestos que liberan óxido nítrico, y los métodos para su
síntesis, son bien conocidos en la técnica. Preferentemente, el
donador de óxido nítrico es un compuesto que libera óxido nítrico
de forma tal que sólo resultan afectadas las vías aéreas y los vasos
pulmonares.
El donador de óxido nítrico utilizado en la
invención se puede administrar en forma de polvo (es decir, un
sólido finamente dividido, suministrado solo o mezclado con un
vehículo en polvo biológicamente compatible, o con uno o múltiples
compuestos terapéuticos adicionales), o en forma de líquido (es
decir, disuelto o suspendido en un vehículo líquido biológicamente
compatible, mezclado opcionalmente con uno o múltiples compuestos
terapéuticos), y puede ser convenientemente inhalado en forma
nebulizada (incluyendo, preferentemente, partículas o gotitas con
un diámetro menor que 10 \mum). Los vehículos líquidos y en polvo
que son adecuados para la inhalación se utilizan con frecuencia en
tratamientos de inhalación convencionales del asma y, por lo tanto,
son bien conocidos en la técnica. El intervalo de dosificación
óptima se puede determinar por procedimientos convencionales
conocidos por el experto en la materia.
El eliminador de aniones superóxido utilizado en
la invención puede ser cualquier compuesto reconocidamente adecuado
para el uso en mamíferos, en especial el ser humano, y que se pueda
administrar de forma conveniente. Dicho eliminador de aniones
superóxido puede ser una enzima capaz de retirar los aniones
superóxido. La superóxido dismutasa es una enzima bien conocida,
ampliamente distribuida, que es un compuesto preferido para ser
utilizado según la invención. No obstante, el eliminador de aniones
superóxido puede ser otro compuesto que tenga la capacidad de
eliminar los aniones superóxido. Ejemplos de estos compuestos son
antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, vitamina C, bilirrubina,
urato, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, galato de
propilo, etoxiquina y el elemento traza selenio.
Los componentes usados según la invención se
pueden administrar mediante dispositivos inhaladores disponibles en
el comercio. El gas NO comprimido se puede obtener en un proveedor
comercial, típicamente en forma de una mezcla de
200-2000 ppm de NO en gas N_{2} puro. Dicha mezcla
gaseosa de NO-N_{2} se puede suministrar el gas
de inhalación en una cantidad de 1-100.000 nmol/min,
o se puede mezclar con aire, oxígeno u otro gas o mezcla de gases
que actúe como vehículo, generalmente en una concentración de 1 ppm
hasta 180 ppm de dicha mezcla. Para la inhalación durante períodos
prolongados de tiempo, se utiliza, por lo general, un intervalo de
1-40 ppm, en tanto que se pueden emplear
1-80 ppm o 1-180 ppm para períodos
de tiempo más cortos, cuando se desea un efecto potente e
inmediato. En estos últimos casos, intervalos especialmente
preferidos son 40-80 ppm o 40-180
ppm, respectivamente. En cuanto a detalles adicionales relativos a
la inhalación de NO, se hace referencia a la técnica anterior, por
ejemplo, el documento EP 560928 B1 en este contexto.
El óxido nítrico y el eliminador de aniones
superóxido se pueden administrar de forma secuencial en cualquier
orden, o se pueden administrar simultáneamente, en este último caso
administrando al mismo tiempo los dos componentes de fuentes
separadas, o juntos, o en forma de una composición que comprende
tanto dicho óxido nítrico como dicho eliminador de aniones
superóxido.
El eliminador de aniones superóxido se puede
administrar de la misma forma que NO, es decir, por inhalación, pero
también por otras vías de administración frecuentes para productos
farmacéuticos. Entre tales vías, se puede hacer referencia a
administraciones sublingual, oral y rectal, aplicación a las
superficies epiteliales, e inyección, que puede ser subcutánea,
intramuscular, intravenosa o intraperitoneal. Preferentemente, sin
embargo, el eliminador de aniones superóxido se administra por
inhalación. De este modo, se le puede administrar en forma de polvo
(es decir, sólido finamente dividido, suministrado solo o mezclado
con un vehículo en polvo biológicamente compatible, o con uno o
múltiples compuestos terapéuticos adicionales), o en forma de
líquido (es decir, disuelto o suspendido en un vehículo líquido
biológicamente compatible, mezclado opcionalmente con uno o
múltiples compuestos terapéuticos), y puede ser convenientemente
inhalado en forma nebulizada (incluyendo, preferentemente,
partículas o gotitas con un diámetro menor que 10 \mum). Los
vehículos líquidos y en polvo que son adecuados para la inhalación
se utilizan con frecuencia en tratamientos de inhalación
convencionales del asma y, por lo tanto, son bien conocidos en
la
técnica.
técnica.
El eliminador de aniones superóxido se utiliza en
una cantidad terapéuticamente eficaz, que puede ser fácilmente
establecida por el experto en la materia, que depende, entre otros
factores, del tipo de compuesto empleado y de la vía de
administración. Como resultará evidente para el experto en la
técnica, el término "terapéutico", en este sentido y de manera
general en la descripción y reivindicaciones, comprende el
tratamiento profiláctico así como el tratamiento de una enfermedad
ya establecida. Adicionalmente, la expresión "terapéuticamente
eficaz" se utiliza en un sentido común en este campo técnico,
como se define, por ejemplo, en el documento EP 560928 B1, al que se
ha hecho referencia anteriormente, si bien, en general, en este
caso específico, el eliminador de aniones superóxido es
terapéuticamente eficaz en cuanto invierte el efecto negativo
obtenido cuando se usa óxido nítrico solo, o al potenciar el efecto
de óxido nítrico solo. Sin embargo, y a modo de directriz, se puede
añadir que, en el caso de la superóxido dismutasa, un intervalo de
dosis eficaz puede ser, por ejemplo, de 1.000-50.000
unidades por kg de peso corporal (U/kg), siendo
5.000-15.000 U/kg un intervalo preferible, y siendo
especialmente preferido un intervalo de 8.000-12.000
U/kg. Para otros eliminadores de aniones superóxido, el experto en
la materia puede establecer fácilmente, de manera experimental,
similares efectos de eliminación.
En relación con realizaciones específicas y
preferidas de dicha preparación, se hace referencia también a
dichas realizaciones específicas y preferidas del uso según la
invención.
Fig. 1: Relajación de la tráquea contraída por
carbacol (CCh) a través del donador de óxido nítrico nitroprusiato
sódico (SNP) después de incrementar la osmolaridad intraluminal a
450 mOsm. Grupo de control tratado con hiperosmolaridad antes y
durante el experimento, y grupo pretratado con 100 U/ml de
superóxido dismutasa (SOD) por la cara extraluminal. Los valores
son porcentaje de relajación de la tráquea contraída por CCh en
valor medio \pm error estándar medio. * = significativamente
diferente de CCh.
A continuación, la invención se ilustrará por
medio de los siguientes Ejemplos no limitantes:
Se utilizó un método de perfusión de tráquea de
cobaya para investigar el efecto de la superóxido dismutasa (SOD),
un eliminador de aniones superóxido, sobre la relajación de las
vías aéreas obtenida con el donador de óxido nítrico nitroprusiato
sódico (SNP), después de elevar la osmolaridad en la cara epitelial
con cloruro sódico.
El Comité Regional de Ética para experimentos con
animales aprobó el protocolo experimental. Cobayas Dunkin Hartley
machos (500-800 g) recibieron una sobredosis de
pentobarbital (0,1 mg kg^{-1} de peso corporal, por vía
intraperitoneal). Se disecaron rápidamente las tráqueas, separando
el tejido conjuntivo, la grasa y los vasos sanguíneos, y se
colocaron sobre un soporte de perfusión de acero inoxidable. El
sistema de perfusión utilizado fue una versión mejorada del sistema
de Fedan y Frazer (Fedan JS, Frazer DG. Influence of epithelium
on the reactivity of guinea pig isolated, perfused trachea to
bronchoactive drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 262:
741-750), previamente descrito por Munakata
(Munakata M, Witzner W, Menkes HA. Osmotic stimuli induce
epithelial-dependent relaxation in the guinea pig
trachea. J. Appl. Physiol. 1998; 64:
466-471). Después de la inserción de catéteres con
perforaciones laterales, fijados en el centro, en la luz de la
tráquea desde cada extremo. Éstas fueron estiradas hasta su longitud
in situ y se situaron verticalmente en un baño de órganos
extraluminal de 25 ml que contenía tampón de
Krebs-Henseleit. El catéter situado en la entrada de
la tráquea, o extremo proximal, se conecto a un lado de un
transductor de presión diferencial (P300D, Validyne Engineering
Cooperation, CA, EE.UU.), y el catéter de salida, en el extremo
distal de la tráquea se conectó al otro lado del transductor. El
interior de la tráquea se perfundió con tampón de
Krebs-Henseleit desde el baño intraluminal de 25 ml
a 26 ml min^{-1} en un circuito de recirculación. El tampón de
Krebs-Henseleit en los baños extra- e intraluminal
se mantuvo a 37ºC y se burbujeó con una mezcla gaseosa de O_{2} al
95% y CO_{2} al 5%. La presión transmural se ajustó para que
correspondiera a cero en el momento inicial. Las respuestas de las
tráqueas se registraron en un ordenador (software LabView 3.0,
National Instruments Austin, TX, EE.UU.), utilizando un programa
especialmente diseñado (donado gratuitamente por Astra Draco, Lund,
Suecia) adaptado al
sistema.
sistema.
Las respuestas se expresan como la diferencia de
presión entre los puntos de medición proximal y distal (\DeltaP,
cm H_{2}O).
El tampón isotónico de
Krebs-Henseleit modificado tuvo una osmolaridad de
290 mOsm, y estuvo compuesto por (en mM): NaCl, 117; NaHCO_{3},
25; KH_{2}PO_{4}, 1,2; MgSO_{4}, 1,2; KCl, 4,7; CaCl_{2},
2,5, y glucosa, 1,03 (pH 7,4, 37ºC). El tampón hiperosmolar se
formó incrementando la concentración de NaCl hasta 203 mM, lo que
elevó la osmolaridad a 450 mOsm. Carbacol (Sigma Chemical Co., MO,
EE.UU.) se disolvió en solución salina. El donador de óxido nítrico
nitroprusiato (SNP, Sigma), y la superóxido dismutasa (SOD, de
hígado bovino, Sigma) se disolvieron en tampón de
Krebs-Henseleit. El SNP se mantuvo protegido de la
luz hasta su uso.
Todos los protocolos se iniciaron con un período
de equilibrio de 60-75 min, con lavados cada 15 min,
cuando las soluciones tanto intraluminal como extraluminal se
sustituyeron por tampón fresco. A partir de entonces, las tráqueas
se sometieron a uno de los siguientes protocolos:
1) Control (n = 6). Los tampones intra- y
extraluminal fueron isoosmolares y la tráquea se contrajo con
carbacol (CCh) 1 \muM administrado de forma extraluminal,
correspondiente al 50% de la contracción máxima (determinada en
experimentos anteriores, datos no mostrados). La tráquea contraída
con CCh se relajó con el donador de óxido nítrico SNP, 3 mM
agregados al baño intraluminal. Después de un período de eliminación
de 60 min, en el que sustituyeron los tampones intra- y
extraluminal por tampón fresco cada 15 min, se repitió el
procedimiento.
2) Tampón hiperosmolar (n = 6). Las tráqueas se
contrajeron hasta 50% de la contracción máxima mediante la
aplicación extraluminal de carbacol 1 \muM. Las tráqueas se
relajaron con el donador de óxido nítrico SNP 3 mM agregado al baño
intraluminal. Después de un período de eliminación de 60 min, se
sustituyó el tampón intraluminal por tampón hiperosmolar 10 min
antes de la segunda contracción inducida por carbacol,
administrando entonces SNP a las tráqueas durante las condiciones
hiperosmolares.
3) Superóxido dismutasa SOD (n = 5). Las tráqueas
fueron tratadas como en el grupo de control, con una adición al
protocolo; se aplicó SOD (100 unidades/ml) a la cara extraluminal de
las tráqueas 10 min antes de la segunda estimulación con CCh y
SNP.
4) Tampón hiperosmolar y SOD. Se utilizó la
enzima superóxido dismutasa (SOD) para investigar el efecto de los
aniones superóxido sobre el efecto relajante de SNP. Después de una
primera estimulación de control, en la que se utilizó SNP 3 mM para
relajar las tráqueas contraídas con CCh, seguida de un período de
eliminación de 60 min, se aplicaron 100 U/ml de SOD a la cara
extraluminal de las tráqueas (n = 8), 10 min antes de cambiar el
tampón intraluminal por tampón hiperosmolar. Seguidamente, las
tráqueas se contrajeron con CCh 1 \muMy se estudió el efecto de
SNP 3 mM.
El análisis estadístico se llevó a cabo con el
software Statistica (versión 5.0, StatSoft Inc., Tulsa, OK,
EE.UU.). En los casos apropiados, los resultados se analizaron con
el test de pares apareados no paramétricos de Wilcoxon y el test U
de Mann-Whitney. Para los análisis entre grupos, se
usó ANOVA de Kruskal-Wallis (análisis de varianza).
Los resultados se expresan como medias \pm error estándar medio.
Se consideró significativo un resultado estadístico con
P<0,05.
La contracción inicial de la tráquea, inducida
por CCh, fue de la misma magnitud en los diferentes grupos
estudiados (ns), y todos los grupos experimentaron una relajación
con el SNP subsiguiente (p<0,05) del mismo nivel (ns). Esta fue
una medida de control para establecer que todas las tráqueas fueron
viables y tuvieron los mismos pre-requisitos
iniciales.
1) Control. CCh produjo una contracción de la
tráquea a 1,49 \pm 0,30 cm H_{2}O; la subsiguiente exposición a
SNP relajó la vía aérea en 53,1 \pm 6%, es decir, a 0,68
\pm0,11 cm H_{2}O (véase la Figura 1).
2) Tampón hiperosmolar. Después de aumentar la
osmolaridad del tampón intraluminal a 450 mOsm, la contracción
inducida por CCh fue menor (0,83 \pm 0,17 cm H_{2}O, p<0,05)
que bajo condiciones normales. Al someter las tráqueas a
hiperosmolaridad intraluminal, SNP relajó las tráqueas contraídas
por CCh en 31 \pm 7% (véase la Figura 1). Este fue un descenso
porcentual significativamente menor que bajo las condiciones de
control isoosmolares (véase el grupo control, p<0,05) (véase la
Figura 1).
3) SOD. SOD no tuvo efecto alguno sobre el tono
inicial y no hubo diferencias entre las tráqueas tratados y no
tratadas con SOD con respecto a la contracción con CCh (tratadas
con SOD: 1,36 \pm 0,15 cm H_{2}O; no tratadas, véase antes: 1)
control), ni a la relajación con SNP (tratadas con SOD: 57
\pm12%; no tratadas, véase antes: 1) control) (véase la Figura
1).
\newpage
4) Tampón hiperosmolar y SOD. En tráqueas
pretratadas con SOD antes de someter la cara intraluminal a
hiperosmolaridad, SNP relajó las tráqueas en 46 \pm 5%, desde
1,67 \pm 0,29 hasta 0,92 \pm o,19 cm H_{2}O. Esta relajación
no fue diferente de la que se produjo de tráqueas pretratadas con
SOD bajo condiciones isoosmolares, siendo una relajación
significativamente mayor que en las tráqueas sometidas al tampón
hiperosmolar sin tratamiento previo con SOD (p<0,05) (véase la
Figura 1).
Se han reproducido los resultados en el baño de
perfusión de órganos en experimentos in vivo. En este
contexto, se anestesiaron conejos por inyección intramuscular de
fluanisona y citrato de fentanilo e inyección intravenosa de
diazepam, y se les paralizó con bromuro de pancuronio. Se les
sometió a intubación y ventilación con un
servo-ventilador (Siemens 900). La fracción de
oxígeno inspirada fue de 0,5. Los animales fueron distribuidos en
cuatro grupos diferentes: 1/grupo de metacolina (MCh), expuesto a
estimulación de las vías aéreas con 1 mg de MCh/ml; 2/grupo
NO-MCh, en la inhalación de 80 ppm de NO se inició
antes de la estimulación con MCh, y se mantuvo durante el resto del
experimento; 3/grupo Solución Salina Hipertónica (HS) - grupo NO, en
el que la solución salina hipertónica (3,6%) se nebulizó en las
vías aéreas, seguida de inhalación de NO y estimulación con MCh; y
4/grupo
SOD-HS-NO-MCh en el
que se nebulizaron 9.000 U/kg de SOD antes de la nebulización de HS
e inhalación de NO, seguida de la estimulación con MCh.
Las mediciones sobre la resistencia respiratoria,
calculadas a partir de los registros de presión de las vías aéreas
y flujo de gas, se determinaron al inicio y después de la
estimulación con MCh en cada grupo.
| Resistencia (cm H_{2}O/l/s) | ||
| 1. Inicio | MCh | |
| \; 54 \pm 4 | 161 \pm 18 | ** |
| 2. Inicio | NO + MCh | |
| \; 50 \pm 2 | 66 \pm 12 | |
| 3. Inicio | HS + NO + MCh | |
| \; 48 \pm 2 | 190 \pm 22 | ** |
| 4. Inicio | SOD + HS + NO + MCh | |
| \; 47 \pm 4 | 103 \pm 15 | ** |
| T | ||
| ** = diferencia significativa entre inicio y estimulación (p<0,01) | ||
| T = diferencia significativa entre grupos 3 y 4 tras la estimulación (p<0,05) |
Discusión: De este modo, se puede ver que los
conejos reaccionan con una intensa constricción de las vías aéreas a
la estimulación con MCh, con un incremento de la resistencia en
tres veces (grupo 1). La inhalación de NO previno dicho incremento
(grupo 2) (se registró una ligera elevación, no significativa).
Asimismo, la nebulización de HS en las vías aéreas abolió por
completo el efecto de la inhalación de NO (grupo 3). De esta forma,
el incremento de la resistencia fue de la misma magnitud que en el
primer grupo, expuesto solamente a MCh. Por último, en el grupo que
recibió SOD por vía de nebulización, el aumento de la resistencia
estuvo atenuado, a pesar de que se había administrado NO después de
la solución salina hipertónica (grupo 4). De este modo, el aumento
de resistencia fue de sólo la mitad del registrado en el grupo
expuesto a solución salina hipertónica, pero sin SOD.
Ya se ha investigado anteriormente el problema
del fenómeno de ausencia de respuesta al óxido nítrico inhalado. Se
demostró que la hiperosmolaridad en la cara epitelial de las vías
aéreas atenúa el efecto del óxido nítrico inhalado (Högman M,
Hjoberg J, Hedenstierna G. Increased airway osmolarity inhibits
the action of nitric oxide in the rabbit. Eur. Respir.
J. 1998; 12: 1313-1317), y que esto se debe,
probablemente, a una inactivación de la molécula de óxido nítrico
(Hjoberg J, Högman M, Hedenstierna G. Hyperosmolarity reduces
the relaxing potency of nitric oxide donors in
guinea-pig trachea. Br. J. Pharmacol.
1999; 127: 391-396). De acuerdo con el presente
ejemplo, se ha encontrado que previniendo la producción de
superóxido en la tráquea de cobaya sometidos a un aumento de la
osmolaridad sobre la cara epitelial, se incrementará la relajación
de la tráquea previamente contraída por parte del donador de óxido
nítrico nitroprusiato sódico.
Claims (16)
1. Uso de óxido nítrico (NO) inhalable, en forma
de óxido nítrico gaseoso o de un donador de óxido nítrico, en
combinación con un eliminador de aniones superóxido, para la
preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de la
constricción de las vías aéreas en un mamífero, especialmente en el
ser humano, utilizándose dicha combinación en una cantidad
terapéuticamente eficaz para lograr la relajación de dicha
constricción de vías aéreas.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
medicamento es un medicamento inhalable.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde dicha constricción de las vías
aéreas es consecuencia de una hiperreactividad de las vías aéreas o
asma.
4. Uso según la reivindicación 3, en donde dicha
constricción de las vías aéreas se asocia con el asma
bronquial.
5. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha
constricción de las vías aéreas se asocia con una fase aguda del
asma bronquial.
6. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha
constricción de las vías aéreas se asocia con el estado
asmático.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho mamífero no responde a la
inhalación de óxido nítrico o donador de óxido nítrico solo.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha preparación se refiere a un
medicamento para la administración secuencial de dicho óxido
nítrico y dicho eliminador de aniones superóxido en cualquier
orden.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho medicamento adopta la forma
de una composición que comprende dicho óxido nítrico y dicho
eliminador de aniones superóxido para la administración simultánea
de los mismos.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde dicho eliminador de aniones
superóxido se selecciona del grupo consistente en enzimas y
antioxidantes que poseen la capacidad de eliminar los aniones
superóxido.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde el
eliminador de aniones superóxido es la superóxido dismutasa.
12. Uso según la reivindicación 11, en donde la
dosis de superóxido dismutasa se encuentra dentro del intervalo de
1.000-50.000 U/kg, preferentemente
5.000-15.000 U/kg y, de forma muy preferida,
8.000-12.000 U/kg.
13. Uso según la reivindicación 10, en donde
dicho eliminador de superóxidos se selecciona del grupo consistente
en vitamina E, vitamina C, bilirrubina, urato, hidroxitolueno
butilado, anisol butilado, galato de propilo, etoxiquina, y
selenio.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde NO está presente en dicho
medicamento en una cantidad de 1-100.000
nmol/min.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de NO a
inhalar se encuentra dentro del intervalo de 1-180
ppm, preferentemente 1-80 ppm, especialmente
1-40 ppm, estando dicho NO presente en un vehículo
gaseoso o mezcla de gases.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde dicho donador de óxido nítrico
se selecciona de
S-nitroso-N-acetil-penicilamina,
S-nitroso-cisteína, nitroprusiato,
nitroso-guanidina, trinitrato de glicerol, nitrito
de isoamilo, nitrito inorgánico, azida, e hidroxilamina.
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