CN1387441A - 氧化氮用于气道狭窄治疗的用途 - Google Patents

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Abstract

与超氧化物阴离子清除剂结合的可吸入氧化氮(NO)用于制备治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物的用途,所述结合治疗以有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。用于治疗气道狭窄的方法和药物制剂,同时采用上述提及的结合。

Description

氧化氮用于气道狭窄治疗的用途
发明领域
本发明属于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的药物领域。特别地，本发明可方便用于增强氧化氮治疗的效果或在非响应者身上产生氧化氮的效果。
发明背景
氧化氮松弛气道平滑肌(Belvisi MG，Stretton CD，Barnes PJ.氧化氮是人体气道支气管扩张神经的内源性神经递质，Eur.J.Pharmacol.1992；210：221-222)，并且外源性氧化氮的吸入减弱了实验室动物和人体支气管狭窄对各种试剂的响应(Depuy PM，Shore SA，DrazenJM，Frostell C，Hill WA，Zapol WM.，吸入的氧化氮在豚鼠中的支气管扩张作用，J.Clin.Invest.1992；90：421-428；Hogman M，FrostellC，Arnberg H，Hedenstierna G.氧化氮的吸入调节乙酰甲基胆碱-诱导的兔子支气管狭窄，Eur.Respir.J.1993；6：177-180；Hgman M，Frostell CG，Hedenstrm H，Hedenstierna G.，氧化氮的吸入调节成人支气管紧张性，Am.Rev.Respir.Dis.1993；148：1474-1476)。已经尝试通过氧化氮吸入以松弛哮喘的狭窄气道。EP 560 928，US5,485,827和5,873,359公开了使用氧化氮治疗支气管狭窄和肺血管收缩。然而已经发现，治疗效果显示很大的个体间和个体内变化性，并且一些哮喘患者是非响应者，使用氧化氮根本没有改进(Hogman M，Frostell CG，Hedenstrom H，HedenstiernaG.，Am.Rev.Respir.Dis.1993；148：1474-1478)。
患有哮喘的患者具有不同程度的气道壁水肿(Jeffery，P.K.(1998).哮喘中的气道病理学，In Asthma.基本机理和临床处理，Barnes，P.J.Rodger，I.W.和Thompson，N.C.编著，47-64页.San Diego，CA.美国：科学出版社)。其提出水肿可能是对于哮喘患者中氧化氮效果不同的解释。在对兔子的研究中，通过喷雾高渗生理盐水而增加表面液体的容积渗克分子浓度，从而消除了氧化氮对乙酰甲基胆碱-诱导的支气管狭窄的作用(Hgman M，Hjoberg J，Hedenstierna G.，增加的气道容积渗克分子浓度抑制氧化氮在兔子中的作用，Eur.Respir.J.1998；12：1313-1317)。同样，在豚鼠气管中，通过加入NaCl以升高灌注进入气管腔的缓冲剂的容积渗克分子浓度从而减弱氧化氮供体的体外效果(Hjoberg J，Hgman M，Hedenstierna G.容积渗克分子浓度过高降低了氧化氮供体在豚鼠气管中的松弛效力，Br.J.Pharmacol.1999；127：391-396)。
因此，本发明要解决的主要问题是确定为什么当气道表面暴露于过高容积渗克分子浓度下时，氧化氮对气道的扩张效果通常会降低。根据本发明的发现，已经找到了对该问题的解决方案，即，具有抵消氧化氮所述降低效果能力的化合物组。
因此，本发明的一个目的是提供用于松弛气道的合适化合物。
更具体地，该化合物的目的是达到气道的松弛。
本发明的另一个目的是提供合适的化合物，用于抵消单独使用氧化氮时的降低的松弛效果，优选用于对单独使用氧化氮的非响应者。
本发明的进一步目的是达到纯的可吸入药物的使用。
在阅读了以下的描述之后，本发明的其它目的对于本领域技术人员是显然的。
发明概述
通过在所附权利要求中限定的用途、方法和药物制剂可以完成本发明的上述目的以及其它目的，这些目的可由本领域技术人员在已经研究了以下的描述之后进行汇总。
更具体地，根据本发明的第一个方面，提供了与超氧化物阴离子清除剂结合的并以气态氧化氮或氧化氮供体形式存在的可吸入氧化氮(NO)用于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物制造的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。
因此，根据本发明，令人惊奇地发现，在经受腔内容积渗克分子浓度过高的气管中发现的外源氧化氮的降低的松弛效果至少部分是由于超氧化物阴离子引起的。
超氧化物阴离子可以由分离的豚鼠气管的一些细胞产生(Sadeghi-Hashjin G，Henricks PA，Folkerts G，Muis T，Garssen J，Nijkamp FP，上皮层在由豚鼠分离气管产生超氧化物阴离子中的作用，介质，Inflamm.1998；7：35-40)，并且它们快速地与氧化氮反应，以形成过氧亚硝酸盐(Huie RE，Padmaja S.，NO与超氧化物的反应，FreeRadic.Res.Commun.1993；18：195-199；Saran M，Michel C，Bors W.，NO与O2-的反应，对内皮衍生的松弛固子(EDRF)作用的推断，FreeRadic.Res.Commun.1990；10：221-226)。已知过氧亚硝酸盐引起组织损伤(Kooy NW，Royall JA，Ye YZ，Kelly DR，Beckman JS.，体内过氧亚硝酸盐的产生对人体急性肺损伤的证据，Am.J.Respir.Crit.CareMed.1995；151：1250-1254；Beckman JS，Beckman TW，Chen J，MarshallPA，Freeman BA.，通过过氧亚硝酸盐的表观羟基产生：来自氧化氮和超氧化物的内皮损伤的推断，Proc.Natl.Acad.Sci.美国1990；87；1620-1624.)和诱导气道高响应性(Sadeghi-Hashjin G，Folkerts G，HenricksPA，Verheyen AK，van der Linde HJ，van Ark I，Coene A，Nijkamp FP.，过氧亚硝酸盐在体外和体内诱导豚鼠的气道高响应性，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1996；153：1697-1701)。
更具体地，发现当形式为超氧化物阴离子清除剂的超氧化物阴离子清除剂与氧化氮供体结合使用时，可以增强氧化氮的松弛效果，或可使单独使用氧化氮的降低效果得到逆转。换言之，气道狭窄的氧化氮治疗的较差响应或非响应的问题似乎是由于氧化氮分子的失活。
关于在此方面的现有技术，例如可以参考如下文献。
WO96/39409公开了氧化和/或还原超氧化物的化合物。该化合物可以与氧化物或氧化氮加合物一起给予。该化合物可用于治疗哺乳动物、特别是人类的炎症性紊乱。哮喘作为许多所列炎症性紊乱中的一种被提及。然而，没有关于气道改进扩张效果的信息，即没有提到支气管哮喘。
超氧化物离子清除剂用于医疗目的的用途还公开于WO99/37616中。然而，公开的治疗涉及与氧化应激或内皮功能障碍有关的疾病。此外，提到的效果是细胞内的。换言之，分别在两种用途之间存在种类的差异。因此，在WO99/37616中所列与哮喘有关的病情涉及与氧化应激或内皮功能障碍有关的病情，它们分别是气道炎症和血管功能障碍紊乱中的情况，而不涉及本发明中的气道狭窄。本发明不依赖于任何内皮功能障碍。效果似乎确实是上皮效果。此外，它通常是细胞外的。
超氧化物阴离子清除剂的内皮依赖性活也在Medline、编号No.1999104010中提及。此外，该活性的公开仅与肺移植相关并且限于肺血管效果。
US5,747,026涉及向细胞和组织输送抗氧化剂的方法。要输送的化合物是pH-敏感性脂质体。其中，据称向组织输送抗氧化剂的此方法可以防止血管痉挛和各种氧化剂的肺毒性并保持氧化氮的作用。提供的实验数据仅显示，在某些动物实验中抗氧化剂自身产生血管松弛效果。没有给出抗氧化剂会加强吸入的氧化氮对气道的松弛效果的数据。
在Pediatr.Res.1999；45：293A中，公开了在小羊模型中，rhSOD和吸入的气态NO对肺高血压效果的研究。然而，没有提到对于气道的任何效果。
发明详述
本发明的氧化氮和超氧化物阴离子清除剂的结合物可用于治疗气道中所有类型狭窄攻击的药物的制备。这样的狭窄攻击可以是气道高反应性、哮喘和引起气道狭窄的其它病情的结果。
本发明的优选实施方案在于治疗与支气管哮喘、特别是支气管哮喘急性病情有关的气道狭窄的药物的制备中。
本发明特别优选的实施方案表现为对于哺乳动物的治疗，所述哺乳动物仅显示对于氧气氮(气态或以供体的形式)吸入为非响应性的。由于在采用吸入氧化氮治疗的不同患者群中通常有大量非响应者，此实施方案具有显著的临床重要性。
根据本发明的一个实施方案，以气态、可吸入形式使用氧化氮。在治疗中气态氧化氮的吸入具有极大的优势，例如与非气态氧化氮供体相比，这是由于气体不含有要分散和输送到呼吸道的粒子或液滴。气体具有较长的自由扩散通道，容易绕过梗阻(如狭窄的气道)，并直接溶于组织中，而不引起嵌塞支气管痉挛。在吸入之后，立即观察到NO气体对支气管平滑肌紧张性的有益效果，使NO成为抗支气管痉挛的有用第一防御剂，如需要，在它之后可以吸入更长效的制剂。
然而，如上所限定的，根据本发明的另一个方面，以氧化氮供体、即通过释放氧化氮而发挥作用的化合物的形式给予氧化氮。用于本发明的已知的氧化氮释放化合物是亚硝基或亚硝酰基化合物，如S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基-L-半胱氨酸和亚硝基胍，其特征在于在生理条件如在肺中获得的条件下自发地释放的或从化合物转移的-NO部分。其它化合物是其中NO是过渡金属络合物上的配体，并且在生理条件下本身容易释放或从化合物转移NO的化合物，如硝基氢氰酸盐、NO-铁氧化还原蛋白或NO-血红素络合物。另外的合适含氮化合物是由呼吸和/或血管系统的内源酶代谢以产生NO自由基的化合物，如精氨酸、三硝酸甘油酯、亚硝酸异戊酯、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺。这样类型的氧化氮释放化合物及其合成方法在本领域是公知的。优选这样的氧化氮供体化合物，该化合物以一定的方式释放氧化氮，其仅影响气道和肺导管。
用于本发明的氧化氮供体可以粉末(即精细分割的固体，或以纯物质提供或以与生物相容性载体粉末的混合物提供，或以与一种或多种其它的治疗化合物的混合物提供)或以液体(即溶于或悬浮于生物相容性液体载体中，任选地与一种或多种其它的治疗化合物混合)给予，并且通常可以喷雾的形式(优选包括直径小于10μm的粒子或液滴)吸入。适于吸入的载体液体和粉末通常用于传统的哮喘吸入治疗药，并因此在本领域是公知的。最优的剂量范围可以由本领域技术人员已知的常规程序确定。
用于本发明的超氧化物阴离子清除剂可以是被确认适于哺乳动物、特别是人类使用的任何化合物，它们可以按常规方式给予。所述超氧化物阴离子清除剂可以是具有去除超氧化物阴离子能力的酶。超氧化物岐化酶是公知的、广泛分布的酶，它是用于本发明的优选化合物。然而，超氧化物阴离子清除剂也可以是具有清除超氧化物阴离子能力的其它化合物。这样的化合物的例子是抗氧化剂，如维生素E、维生素C、胆红素、尿酸盐、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、棓酸丙酯、乙氧基喹和痕量元素硒。
可以通过市售的吸入器装置给予根据本发明使用的组分。可以从供应商获得压缩NO气体，典型地以200-2000ppm NO在纯N2气体中的混合物。该NO-N2气体混合物可以1-100000nmol/min的量输送到吸入气体中，或可以与空气、氧气或另外的合适载气或气体混合物混合，一般达到该混合物1ppm-180ppm的浓度。对于在较长时间内的吸入，一般采用1-40ppm的范围，当需要即刻的强的效果时，对于较短的时间的吸入，可以采用1-80ppm或1-180ppm。在最后所述情况下特别优选的范围分别是40-80ppm或40-180ppm。关于涉及NO吸入的进一步详细情况，可以参考现有技术，如EP 560 928 B1，在这一点上，它的公开内容在此引入作为参考。
氧化氮和超氧化物阴离子清除剂可以任何次序顺序给予，或它们可以同时给予，在后一种的情况下，来自分别来源的两种组分同时或一起给予，或以包括所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂的组合物形式给予。
可以采用和NO相同的方式、即通过吸入给予超氧化物阴离子清除剂，但也可以通过用于药物的其它常规给药途径给予。在这样的途径之中，可以是舌下、口服和直肠给药、涂敷到上皮表面上和注射，其可以是皮下注射、肌内注射或腹膜内注射。然而，优选通过吸入给予超氧化物阴离子清除剂。因此，它可以粉末(即，精细分割的固体，或以纯物质提供或以与生物相容性载体粉末的混合物提供，或以与一种或多种其它的治疗化合物的混合物提供)或以液体(即溶于或悬浮于生物相容性液体载体中，任选地与一种或多种其它的治疗化合物混合)给予，并且通常可以喷雾的形式(优选包括直径小于10μm的粒子或液滴)吸入。适于吸入的载体液体和粉末通常用于传统的哮喘吸入治疗药，因此在本领域是公知的。
根据其中使用的化合物的类型和给药途径，以治疗有效量、如容易由熟练技术人员确定的量使用超氧化物阴离子清除剂。正如应当对本领域技术人员是显而易见的那样，在此方面以及通常在说明书和 中的术语“治疗”包括预防性治疗以及确定病情的治疗。此外，尽管一般在此具体情况下，只要超氧化物阴离子清除剂逆转了当仅使用氧化氮时获得的负面效果或增强单独使用氧化氮的效果，它就是治疗有效的，“治疗有效的”是在此技术领域内通常的意义上被采用的，如在以上提到的EP 560 928 B1中定义的那样。然而，作为指导，对于超氧化物岐化酶，有效剂量范围例如可以是1 000-50 000单位/kg体重(U/kg)，5000-15 000U/kg是优选的范围，并且8 000-12 000U/kg是特别优选的。对于其它超氧化物阴离子清除剂，可以由本领域技术人员通过实验方式容易地确定相似的清除效果。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的方法。该方法包括通过吸入，向需要这样治疗的哺乳动物给予与超氧化物阴离子清除剂结合的氧化氮(NO)，所述结合以治疗有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。
至于该方法的具体和优选实施方案，可以参见与本发明用途有关的已经描述过的那些具体和优选实施方案。
最后，根据本发明的第三方面，提供了一种用于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的药物制剂，该制剂包括与超氧化物阴离子清除剂结合的氧化氮(NO)，该氧化氮和该超氧化物阴离子清除剂以治疗有效量存在，以达到该气道狭窄的松弛。
关于该制剂的具体和优选实施方案，也参见本发明用途中所述的具体和优选实施方案。
附图简述
图1：在将腔内容积渗克分子浓度增加到450mOsm之后，采用氧化氮供体硝基氢氰酸钠(SNP)的卡巴可(carbachol)-收缩的(CCh)气管的松弛。在实验之前和期间采用过高容积渗克分子浓度处理对照组，以及在腔外侧采用100u/ml超氧化物岐化酶(SOD)预处理的组。数值是CCh收缩气管的松弛百分比，以平均值±s.e.平均值计。*显著不同于CCh。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例1
通过采用氯化钠使上皮侧容积渗克分子浓度升高之后，利用氧化氮供体硝基氢氰酸钠(SNP)，采用体外豚鼠气管灌注方法研究超氧化物岐化酶(SOD)、超氧化物阴离子清除剂对气道松弛的效果。
材料和方法
灌注的气管制剂
试验方案由关于动物试验的地区伦理委员会批准。给予雄性DunkinHartley豚鼠(500-800g)过量戊巴比妥(腹膜内0.1mg kg-1体重)。将气管快速解剖剥离结缔组织，并除去脂肪和血管，安装在不锈钢灌注台座上。使用的灌注体系是改进版的Fedan & Frazer’s体系(Fedan JS，FrazerDG.，上皮组织对豚鼠分离的、灌注的气管对于支气管活性药物反应性的影响.J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；262：741-750)，早些时候由Munakata描述(Munakata M，Mitzner W，Menkes HA.渗透刺激诱导豚鼠气管上皮依赖性松弛.J.Appl.Physiol.1988；64：466-471)。在从每一端将中心固定侧孔导管插入气管腔之后，将气管拉伸到它的原位长度，并且垂直放置在包含Krebs-Henseleit缓冲剂的25ml腔外器官浴中。将在气管入口端即近端的导管连接到示差压力转换器(differentialpressure transducer)(P300D，Validyne Engineering Cooperation，CA，USA)的一侧，并将在气管远端的出口导管连接到转换器的另一侧。从25ml管腔内浴，以26ml min-1的速率，在再循环的回路中，将Krebs-Henseleit缓冲剂灌注到气管的内部。将在管腔外和管腔内浴中的Krebs-Henseleit缓冲剂都保持在37℃，并采用95％O2和5％CO2的气体混合物发泡。将透壁压调节到相应于基线处的零。使用适应于该系统的特别设计程序(由瑞典Lund，Astra Draco友情捐赠)，通过计算机(LabView 3.0软件，NationalInstruments Austin，TX，USA)记录气管的响应。
响应用近端和远端记录部位之间的压差(ΔP，cmH2O)来表示。
溶液和试剂
改进的等渗Krebs-Henseleit缓冲剂的容积渗克分子浓度为290mOsm，并且由如下物质组成(单位为mM)：NaCl，117；NaHCO3，25；K2HPO4，1.2；MgSO4，1.2；KCl，4.7；CaCl2，2.5和葡萄糖，1.03(pH7.4，37℃)。通过将NaCl浓度增加到203mM而形成高渗缓冲剂，它将容积渗克分子浓度增加到450mOsm。将卡巴可(Sigma Chemical Co，MO，USA)溶于盐水。将氧化氮供体硝基氢氰酸钠(SNP，Sigma)和超氧化物岐化酶(SOD，来自牛肝，Sigma)溶于Krebs-Henseleit缓冲剂中。使SNP避光直到使用。
实验方案
当管腔内和管腔外溶液都替换为新鲜缓冲剂时，所有的方案以60-75min的平衡时间、每15min一次洗涤开始。因此对气管采用如下方案之一：
1)对照(n＝6)。管腔内和管腔外缓冲剂是等渗的并在管腔外施加1μM卡巴可(CCh)使气管收缩，相应于50％最大收缩(如在较早的试验中确定的那样，数据未显示)。通过将氧化氮供体SNP 3mM加入到管腔内浴中，松弛CCh-收缩的气管。在60min冲洗时间之后，其中每15min采用新鲜缓冲剂替换管腔内和管腔外缓冲剂，重复程序。
2)高渗缓冲剂(n＝6)。通过管腔外施加1μM卡巴可，将气管收到最大收缩的50％。通过将氧化氮供体SNP 3mM加入到管腔内浴中，松弛气管。在60min冲洗时间之后，在第二次卡巴可收缩之前10min采用高渗缓冲剂替换管腔内缓冲剂，然后在高渗透条件期间，将SNP施加到气管上。
3)超氧化物岐化酶SOD(n＝5)。如对照组那样处理气管，该方案有一个附加部分，在采用CCh和SNP的第二次激发之前10min，将SOD(100单位/ml)施加到气管的管腔外侧。
4)高渗缓冲剂和SOD。使用酶过氧化物岐化酶(SOD)，研究超氧化物阴离子对SNP松弛效果的影响。在第一次使用3mM SNP松弛CCh-收缩的气管对照攻击之后，随后进行60min的冲洗，在将管腔内缓冲剂改变成高渗缓冲剂之前10min，将100u/ml的SOD施加到气管的管腔外侧(n＝8)。其后，用1μM CCh收缩气管并研究3mM SNP的效果。
统计
采用统计软件(5.0版，StatSoft.Inc.Tulsa，OK，美国)进行统计分析。合适时，采用Wilcoxon非参数配对检验和Mann-Whitney U-检验分析结果。对于组间分析，使用Kruskal-Wallis ANOVA(变量分析)。结果表示为平均值±s.e.平均值。认为P＜0.05的结果是显著的。
结果
在所研究的不同组中，初始CCh诱导的气管收缩具有相同的等级(ns)，并且所有的组在随后的SNP(p＜0.05)松弛达到相同的水平(ns)。这个对照是用来表明所有的气管是有活力的并且具有相同的初始先决条件。
1)对照。CCh产生1.49±0.30cmH2O的气管收缩，随后暴露于SNP下，气道松弛为53.1±6％，即达到0.68±0.11cmH2O(见图1)。
2)高渗缓冲剂。在将管腔内缓冲剂容积渗克分子浓度增加到450mOSM之后，CCh收缩比正常条件下小(0.83±0.17cmH2O，p＜0.05)。当气管进行管腔内过高容积渗克分子浓度处理时，SNP对CCH-收缩的气管松弛为31±7％(见图1)。与等渗对照条件下相比(参见对照组，p＜0.05)，其百分比降低显著更小(见图1)。
3)SOD。SOD对基线紧张性没有影响，并且在CCh收缩方面(SOD处理的：1.36±0.15cmH2O；未处理的见以上：1)对照)或SNP松弛(SOD处理的：57±12％；未处理的见以上：1)对照)方面，SOD处理的气管和未处理的气管之间没有差异(见图1)。
4)高渗缓冲剂和SOD。在将管腔内侧进行过高容积渗克分子浓度处理之前，在采用SOD预处理的气管中，SNP将气管松弛46±5％，从1.67±0.29到0.92±0.19cmH2O。此松弛与在等渗条件下SOD预处理的气管的松弛没有什么差异，并且与采用高渗缓冲剂处理、但没有采用SOD预处理的气管相比，其具有显著更大的松弛(p＜0.05)(见图1)。
实施例2
也已经在体内试验中重现器官灌注浴中的结果。因此，通过氟阿尼酮和芬太尼柠檬酸盐(fentanyl citrate)的肌内注射和安定的静脉内注射将兔子麻醉，并采用泮库溴铵将兔子麻痹。将它们插入管子并采用伺服通风机(servo-ventilator)(Siemens900)通风。吸入的氧气分值(fraction)是0.5。将动物分成四组：1/乙酰甲基胆碱(MCh)组，暴露于1mg MCh/ml的气道诱发下；2/NO-MCh组，其中在MCh激发之前开始吸入80ppm NO并在试验的剩余部分保持此状态；3/高渗生理盐水(HS)-NO-MCh组，其中将高渗生理盐水(3.6％)喷雾到气道中，随后吸入NO并进行MCh攻击；和4/SOD-HS-NO-MCh组，其中在HS喷雾和NO吸入之前，喷雾8000U/kg的SOD，随后进行MCh攻击。
计算每一组在基线处及在MCh攻击之后从气道压力和气体流量记录值计算得到的呼吸阻力测量值。
结果：
讨论：因此，可以看到兔子对MCh攻击的强的气道狭窄产生反应，阻力增加三倍(组1)。NO吸入防止这样的增加(组2)(看到轻微，不显著的增加)。同样，向气道中喷雾HS完全消除了NO吸入的效果(组3)。因此，阻力的增加与在第一组仅暴露于MCh的具有相同的等级。最后，在通过喷雾接收SOD的组中，尽管在给予高渗生理盐水之后给予NO，但阻力的增加是迟钝的(组4)。因此，阻力的增加仅是在暴露于高渗生理盐水但没有SOD的组的数值的一半。
较早已经研究了对于吸入氧化氮的非响应者现象问题。其显示在气道上皮侧的过高容积渗克分子浓度减弱了吸入氧化氮的效果(Hogman M，Hjoberg J，Hedenstierna G.，增加的气道容积渗克分子浓度抑制氧化氮在兔子中的作用.Eur.Respir.J.1998；12：1313-1317)，并且这种情况可能是由于氧化氮分子的失活(Hjoberg J，Hogman M，Hedenstierna G.，过高容积渗克分子浓度降低了氧化氮供体在豚鼠气管中的松弛效力，Br.J.Pharmacol.1999；127：391-396)。根据本发明实施例发现，防止来自接受增加的容积渗克分子浓度处理的豚鼠气管的超氧化物在上皮侧的产生，将通过氧化氮供体硝基氢氰酸钠增加预收缩气管的松弛。

Claims (30)

1.与超氧化物阴离子清除剂结合的形式为气态氧化氮或氧化氮供体的可吸入氧化氮(NO)用于制备治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到所述气道狭窄的松弛。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物是可吸入药物。
3.根据权利要求1-2任意一项的用途，其中所述气道狭窄是气道反应过度或哮喘的结果。
4.根据权利要求3的用途，其中所述气道狭窄与支气管哮喘有关。
5.根据权利要求4的用途，其中所述气道狭窄与支气管哮喘的急性病情有关。
6.根据权利要求4的用途，其中所述气道狭窄与哮喘连续状态有关。
7.根据权利要求1-6任意一项的用途，其中所述哺乳动物仅是氧化氮或氧化氮供体吸入的非响应者。
8.根据权利要求1-7任意一项的用途，其中所述制备涉及用于所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂以任何次序顺序给药的药物。
9.根据权利要求1-7任意一项的用途，其中所述药物是组合物的形式存在，所述组合物包括用于它们同时给药的所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂。
10.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述超氧化物阴离子清除剂选自具有除去超氧化物阴离子能力的酶和抗氧化剂。
11.根据权利要求10的用途，其中超氧化物阴离子清除剂是超氧化物岐化酶。
12.根据权利要求11的用途，其中超氧化物岐化酶的剂量为1 000-50000U/kg，优选5 000-15 000U/kg并且最优选8 000-12 000U/kg。
13.根据权利要求10的用途，其中超氧化物阴离子清除剂选自维生素E、维生素C、胆红素、尿酸盐、丁基化羟基甲苯、丁基化苯甲醚、棓酸丙酯、乙氧基喹和硒。
14.根据前述权利要求任意一项的用途，其中NO在所述药物中的存在量为1-100 000nmol/min。
15.根据前述权利要求任意一项的用途，其中要吸入的NO浓度为1-180ppm，优选1-80ppm，特别是1-40ppm，所述NO存在于载气或气体混合物中。
16.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述氧化氮供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基半胱氨酸、硝基氢氰酸盐、亚硝基胍、三硝酸甘酸酯、亚硝酸异戊酯、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺。
17.治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的方法，所述方法包括通过吸入，给予需要这样治疗的哺乳动物与超氧化物阴离子清除剂结合的、形式为气体氧化氮或氧化氮供体的氧化氮(NO)，所述治疗有效量进行以达到所述气道狭窄的松弛。
18.根据权利要求17的方法，其中也通过吸入给予所述超氧化物阴离子清除剂。
19.根据权利要求17和18任意中任一项的方法，其中所述气道狭窄是气道反应过度或哮喘的结果。
20.根据权利要求19的方法，其中所述气道狭窄与支气管哮喘、特别是哮喘连续状态或支气管哮喘的急性病情有关。
21.根据权利要求17-20任意一项的方法，其中所述哺乳动物仅是氧化氮或氧化氮吸入的非响应者。
22.根据权利要求17-21任意一项的方法，其中以任何次序顺序给予所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂。
23.根据权利要求17-21任意一项的方法，其中同时给予所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂。
24.根据权利要求17-23任意一项的方法，其中所述超氧化物阴离子清除剂选自具有除去超氧化物阴离子能力的酶和抗氧化剂，特别是维生素E、维生素C、胆红素、尿酸盐、丁基化羟基甲苯、丁基化苯甲醚、棓酸丙酯、乙氧基喹和硒。
25.根据权利要求23的方法，其中超氧化物阴离子清除剂是超氧化物岐化酶。
26.根据权利要求25的方法，其中超氧化物岐化酶的剂量为1000-50000U/kg，优选5 000-15 000U/kg并且最优选8 000-12 000U/kg。
27.根据权利要求17-26任意一项的方法，其中所述吸入的NO治疗量是1-100 000nmol/min或1-180ppm，优选1-80ppm，特别是1-40ppm，所述NO存在于载气或气体混合物中。
28.根据权利要求17-27任意一项的方法，其中所述氧化氮供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基半胱氨酸、硝基氢氰酸盐、亚硝基胍、三硝酸甘酸酯、亚硝酸异戊酯、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺。
29.用于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的药物制剂，所述制剂包括与超氧化物阴离子清除剂结合的、形式为气态氧化氮或氧化氮供体的氧化氮(NO)，所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂以治疗有效量存在，以达到所述气道狭窄的松弛。
30.根据权利要求29的药物制剂用于权利要求2-16任意一项中定义的用途。
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