JP2022003065A - 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症に対する用量漸増酵素補充療法 - Google Patents
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症に対する用量漸増酵素補充療法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症(ASMD)、具体的にはニーマン・ピック病(NPD)の非神経学的兆候、特定の実施態様ではNPD B型を持つヒト被験者の治療のために酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)を使用した用量漸増酵素補充療法に関連する。
酸性スフィンゴミエリナーゼE.C. 3.1.4.12(ASM)は、脳、肝臓、肺、脾臓、リンパ節に見られるリン脂質貯蔵物質であるスフィンゴミエリンをセラミドとホスホリルコリンに加水分解するリソソームのホスホジエステラーゼ酵素である。ASM活性の欠乏は、体がスフィンゴミエリンを分解することを不能にし、ニーマン・ピック病と呼ばれるリソソーム蓄積症(ライソゾーム病)を引き起こす。
本発明は、ASMDを持つヒト被験者、特にNPDの非神経学的兆候、特定の実施態様ではNPDB型を持つ被験者の治療に対する用量漸増酵素補充療法に関係する。より具体的には、ASM酵素はこのような患者に、初めは毒性のない低用量で投与され、その後の投与で漸増される。次に、患者が忍容性を示したASMの最高用量を維持量として使用できる。または、忍容性が示された最高用量よりも低い治療有効量を維持量として使用できる。
本明細書において、「約」および「およそ」という用語は任意の値の文脈において任意の値の前後の範囲を指すために互換的に使用され、ここで結果得られる値は明示的に列挙された値と実質的に同じである。具体的な実施態様では、「約」は任意の値または範囲の10%、15%、25%以内を意味する。
図1はプロトコールデザインの図的表現である。
本発明は、ASMDを持つヒト被験者、特にNPDの非神経学的兆候、特定の実施態様ではNPDB型を持つ被験者の治療に対する用量漸増酵素補充療法に関係する。より具体的には、酵素ASMはこのような患者に、初めは非毒性の低用量で投与され、その後の投与で漸増される。患者が忍容性を示したASMの最高用量を維持量として使用できる。または、忍容性が示された最高用量よりも低い治療有効量を維持量として使用できる。
ASMDを治療する方法が記載されており、これには被験者に蓄積したスフィンゴミエリンの量を減少させるために、ASMの非毒性の初期低用量を1回以上患者に投与することを含む。一定期間経過後、治療効果があり患者が忍容性を示した最高用量に達するまで、ASMの用量を漸増することができる。一旦この投与量が特定されたら、それを被験者を治療するための維持量として使用できる。維持量は、ASMDを治療するために、被験者に毎週、2週間に1回、または毎月投与できる。一部の実施態様では、維持量を投与されている被験者は、(i)関連有害事象、(ii)総/直接/間接ビリルビン濃度、(iii)血漿セラミド濃度、または(iv)急性期反応のうち、1つ、2つ、3つまたはすべてについて、3カ月ごと、6カ月ごとまたは1年ごとにモニターされる。被験者が中等度の強度の関連有害事象(例えば、関連する中等度の有害事象)、ASMDを持たないヒト(例えば、健常人)の総ビリルビン値を超える総ビリルビン濃度、ASMDを持たないヒト(例えば、健常人)の血漿セラミド濃度を超える血漿セラミド濃度、または急性期反応を経験した場合は、用量を調整する必要があるかどうかを判断するために、医師または他の医療専門家が被験者への投与量を評価することができる。
ASMとは、米国特許第4,039,388号、第4,082,781号、第5,686,240号、第7,563,591号、および国際公開番号WO 2007/078806号およびWO 2006/058385号(参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているもののような当業者に周知の技術で評価した、スフィンゴミエリンをセラミドとホスホリルコリンに加水分解する能力を維持する酸性スフィンゴミエリン酵素の任意の形態を指す。具体的な実施態様では、He et al., 2003, Analytical Biochemistry 314: 116-120に記載されている蛍光ベースの高性能液体クロマトグラフィーアッセイにおいて、酸性スフィンゴミエリナーゼ酵素は、スフィンゴミエリンをセラミドとホスホリルコリンに加水分解する能力を持つ。具体的な実施態様では、酸性スフィンゴミエリナーゼは、例えば、He et al., 2003, Analytical Biochemistry 314: 116-120に記載のアッセイで測定されたASM-1(SEQ ID NO: 1、下記)の活性の少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、75%、80%、85%、80%、90%、95%または98%、または30%〜50%、40%〜50%、50%〜75%、50%〜90%、75%〜80%、75%〜90%、75%〜95%、または85%〜95%を持つ。
具体的な実施態様では、本明細書に提供されている方法に従ってASMDの治療を受ける被験者は、遺伝子コード化酸性スフィンゴミエリナーゼに1つ以上の突然変異を持つかまたは持つと診断されているヒトである。特定の実施態様では、本明細書に提供されている方法に従ってASMDの治療を受ける被験者は、ニーマン・ピック病(NPD)を持つかまたは持つと診断されているヒトである。1つの実施態様では、本明細書に提供されている方法に従ってASMDの治療を受ける被験者は、NPD A型を持つかまたは持つと診断されているヒトである。別の具体的な実施態様では、本明細書に提供されている方法に従ってASMDの治療を受ける被験者は、NPD B型を持つかまたは持つと診断されているヒトである。
本明細書に提供されている方法によると、ASMの用量の投与前、投与中および/または投与後に複数のパラメータ(例えば、因子またはマーカー)をモニターできる。特定の実施態様では、必要に応じてまたはASMでの治療過程中に推奨されるように、ASMの投与前に身体検査が行なわれる。身体検査には以下の評価を含み得る:一般的外観、皮膚、頭、耳、目、鼻、および喉(HEENT)、リンパ節、心臓、肺、腹部、四肢/関節、神経学的、精神的状態、および反射。特定の実施態様では、ASM用量の投与前、投与中および/または投与後にバイタルサイン、連続心拍数、呼吸数、体温および酸素飽和度を評価することができる。心拍数は、例えばASMの用量投与の6時間前から開始して、ASMの用量投与後最大72時間までテレメトリーで連続的にモニターできる。
本明細書に記載されている方法によると、生体サンプルは、細胞集団、因子またはマーカー(例えば、バイオマーカー)の検出および/または測定の前に1つ以上の前処理段階を受ける。特定の実施態様では、生体液は、遠心分離、ろ過、沈殿、透析、またはクロマトグラフィー、またはこのような前処理段階の組み合わせによって前処理される。他の実施態様では、組織サンプルは、凍結、化学的固定、パラフィン包埋、脱水、透過、または均質化に続いて、遠心分離、ろ過、沈殿、透析、またはクロマトグラフィー、またはこのような前処理段階の組み合わせによって前処理される。一部の実施態様では、サンプルは、本明細書に記載されている方法に従って、サンプル中の特定の細胞タイプの数または量を決定する前に、サンプルから特定のタイプの細胞を除去することにより、またはサンプルから破片を除去することによって前処理される。
一部の実施態様では、ASMDを治療する方法には、ASMの投与と1つ以上の追加治療薬の併用を伴う。本明細書で使用される場合、「併用」という用語は、ASMの投与という文脈では、ASMDの治療に使用される1つ以上の追加治療薬(例えば、薬剤)の投与の前、同時、またはその後のASM用量の投与を指す。「併用」という用語の使用は、ASMおよび1つ以上の追加治療薬が被験者に投与される順序を制限しない。具体的な実施態様では、ASMの用量と1つ以上の追加治療薬の投与の間隔は、約1〜5分、1〜30分、30〜60分、1時間、1〜2時間、2〜6時間、2〜12時間、12〜24時間、1〜2日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、15週間、20週間、26週間、52週間、11〜15週間、15〜20週間、20〜30週間、30〜40週間、40〜50週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、1年、2年、またはその間の任意の期間であり得る。特定の実施態様では、ASMの用量と1つ以上の追加治療薬は、1日、1週間、2週間、2週間、3週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、1年、2年、または5年間隔未満で投与される。
1つの態様では、最終的に包装・表示された医薬品が本明細書に記載されている。1つの実施態様では、医薬品は、適切な器または容器(例えば、ガラスバイアルまたは密封された他の容器)に入ったASMの単位投与形態(剤形)を含む。一部の実施態様では、単位投与形態は、ASMの凍結乾燥製剤であり、これらの状況下では、医薬品は、ASMの凍結乾燥製剤を再構成するための滅菌生理食塩水または滅菌水の入った第二の容器を含み得る。他の実施態様では、単位投与形態は、被験者に投与する前に再構成の必要がない水溶性のASM製剤である。具体的な実施態様では、ASMの単位投与形態は、被験者に非毒性、低用量の酵素を投与するのに十分な量のASMを含む。特定の実施態様では、単位投与形態は、ASMの被験者への投与の選択経路に適している。具体的な実施態様では、単位投与形態は、被験者への静脈内送達に適している。
6.1.序論
ASMDは、スフィンゴミエリンがセラミドとホスホリルコリンに正常に分解されない時に起こる、常染色体劣性のリソソーム蓄積障害である。その結果として、スフィンゴミエリンが細胞内の主に細網内皮系に蓄積し、肝脾腫大症、貧血、血小板減少症、および間質性肺疾患をもたらす。成長遅延およびアテローム性脂質プロファイルも一般的な所見である。残留ASM活性がほとんどまたは全くない患者が最も重度の症状を呈し、幼年期の発症、成長障害、神経変性を示し、3歳までに死に至る(ニーマン・ピック病A型、NPD A)。より高い残留ASM活性を持つ患者は、発症年齢がさまざまで、不均一な所見と身体症状があり、神経障害はほとんどまたは全くなく、一般的に成人期まで生存する(NPD B)。現在、ASMDを持つ患者に対する治療法はない。
6.2.1.ヒトプロトコールのデザイン
このプロトコールは、単一施設、単回投与、用量漸増第1相試験であった。試験の主な目的は、非神経因性ASMD(ニーマン・ピックB)を持つ成人におけるrhASMの単回投与の安全性と薬物動態を評価することであった。rhASMの0.03、0.1、0.3、0.6、1.0mg/kg の単回投与が、用量コホート別に連続して注入された。初期の試験デザインでは最低15人の患者を要請していた(5つのコホートに各3人の患者)。患者登録が困難であったため、プロトコールは、最初の2つのコホートにはそれぞれ3人の患者を登録し、最後の3つのコホートにはそれぞれ2人の患者を登録するように変更された。独立データモニタリング委員会が試験を監視し、すべてのプロトコール手順はIRBによって承認された。図1はプロトコールの患者フローを示す。
プロトコールに適格となるためには、患者は年齢が18〜65歳で、ASM酵素活性の欠乏があり、脾臓体積が正常の2倍以上、ASTとALTが250 IU/L以下、ビリルビンが3.6mg/dL以下、INRが1.5以下、DLcoが予測値の30%超、血小板が60,000/mL以下でなければならない。肝硬変(肝生検による)、重大な心疾患、脾全切除術を経験した場合、または潜在的に肝毒性がある、出血を促進する、またはrhASMを阻害する薬またはハーブ系サプリメントを服用している場合、患者は除外された。
・ 化学分析、血液学、および尿検査−注入前、その後24、48、72時間、第14、28日
・ 肝機能検査−注入前、その後72時間まで12時間ごと、第14、28日、アルドステロン、コルチゾール、δ-4-アンド ロステネジオン−注入前、その後72時間まで12時間ごと
・ ACTH刺激試験−スクリーニング、第14日テレメトリー−72時間まで連続的なECG、心エコー図−注入前、注入終了時、および注入後1、2、6、12および4時間後、第14日
・ 心臓バイオマーカー(BNP、心臓トロポニンI、CPK-MB)−注入前、その後2、6、12、24時間
・ 血漿中スフィンゴミエリン、セラミドレベル−注入前、その後24、48、72時間、第14および28日
・ 肺機能試験およびCXR−スクリーニング、第14日
・ MRIによる肝臓および脾臓体積−スクリーニング、第14日
・ 肝臓および皮膚の生検−スクリーニング、第14日
・ バイオマーカー−投与前、第14、28日
・ 抗rhASM IgG試験−注入前、第28日
・ 薬物動態−注入前30分以内、注入開始後15分、注入終了時、および注入後15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間の時点。
6.3.結果
図3Aおよび3Bに示されるように、血漿セラミドレベルと血漿スフィンゴミエリンレベルは、それぞれいくつかの時点で決定された。血漿セラミドレベルは、6時間まで用量依存性の上昇を示し、18〜72時間でピークに達した。血漿スフィンゴミエリンレベルはベースラインでは正常で、経時的に一定の傾向は示さなかった。最高用量(1mg/kg)を投与された患者番号12112では、血漿スフィンゴミエリンレベルは投与後に上昇し、72時間でピークに達した。
上述のプロトコールは、ASMDを持つ成人患者における酵素補充療法の最初の試みである。ヒトの生物活性用量では、rhASMは、心血管変化に関連するサイトカイン放出症候群、または副腎ホルモン不全を生じなかった。主な安全性所見は、用量依存性の高ビリルビン血症および急性期反応であった。両方の有害事象は、スフィンゴミエリンのセラミドとホスホリルコリンへの分解におそらく関連しているが、正確な分子メカニズムは完全にはわかっていない。ビリルビン、セラミド、CRP/hs-CRP、1L-8、1L-6、カルシトニン、フェリチンを含む、いくつかの安全性バイオマーカーが特定された。さらに、高ビリルビン血症所見に基づいて、rhASMの忍容性を示した最大開始用量は0.6mg/kgであった。
この実施例は、酸性スフィンゴミエリナーゼ・ノックアウト(ASMKO)マウスでの、減量期に続く、組み換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)の反復静脈内投与の潜在的毒性の調査を説明している。ASMKOマウスで、rhASM 10mg/kgを初期用量として有毒な副作用が観察され始めることが確立されたので、以下の調査は、観察可能な毒性を最小限伴うかまたは全く伴わずに、rhASMのより高い用量をASMKOマウスの肺および脳などの病変標的部位に投与できるように、ASMKOマウスへの組み換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)の漸増用量投与が蓄積スフィンゴミエリンを十分減量するかどうかを判断するためにデザインされた。
試験の第1日はSD 1(投与の第1日)と見なされる。動物の体重は、SD -1から開始して試験の過程中、週1回測定され、その後は毎週月曜日に測定された。月曜日から金曜日まで1日1回、症状観察が行なわれた。すべての異常および正常所見が記録された。各用量の投与の直前、10〜20分後、50〜70分後に投与後の臨床観察/採点が行なわれた。すべての異常および正常所見が記録された。有害事象が起こった場合は担当獣医師および/または試験ディレクターに相談し、そのアドバイスに基づいて適切な措置が取られた。
動物の健康および福祉に影響する有害事象が起こった場合、その動物はCO2窒息で安楽死させ、胸部、腹部および頭蓋腔を切開して、将来の分析の可能性に備えて10%中性緩衝ホルマリン(NBF)に漬けた。動物が死亡した場合、将来の分析の可能性に備えて、死体全体を10% NBF中に保存した。試験の終了時、すべての生存動物はCO2窒息で安楽死させた。
用量分析:毎日の投与の処方後1〜10分以内に、すべての用量レベルから約500マイクロリットル(500μL)の試験品が採取され、-70℃以下の温度を維持するよう設定された冷凍庫に移されるまでドライアイス上で保存された。用量分析サンプルは、SD 第1、3、5、7、9、23、37、51、65、79、93日に移され、分析まで-70℃以下で保存された。用量分析サンプルはA280アッセイで測定された。
rhASMトキシコキネティクス:グループ1の性別あたり2匹の最初のマウス、およびグループ2〜3の性別あたり4匹の最初のマウスでは、ピークrhASMレベルの分析のために、試験前(SD -1)および第1、第4、第7の治療期投与から5分後に血液サンプルを採取した。すべての動物の血液は、無意識のマウスの後眼窩静脈叢から採取された。約60μLの全血をヘマトクリットチューブに採取し、室温で少なくとも1分間凝固させた。毎分10,000回転(RPM)で5分間遠心分離して、これらのサンプルから血清を調製した。遠心分離後、血清を採取し、-70℃以下の温度を維持するよう設定された冷凍庫に移されるまでドライアイス上で保存した。一旦移された後は、すべてのサンプルは分析まで、-70℃以下で保存された。TKサンプルはSD 第1、9、51、および93日に移された。TKサンプルは、酵素免疫測定法(ELISA)で測定された。
セラミドレベルの分析:グループ1の性別あたり2匹の最初のマウス、およびグループ2〜3の性別あたり4匹の最初のマウスでは、セラミドレベル分析のために、試験前(SD -1)および第1、第4、第7の治療期投与から4時間後に血液サンプルを採取した。これらの動物の血液は、無意識のマウスの後眼窩静脈叢から採取された。約240μLの全血をカリウムEDTAチューブに採取し、血塊の形成を防止するために最大30分間Nutatorミキサー上に置いた。10,000 RPMで5分間遠心分離して、これらのサンプルから血漿を調製した。遠心分離後、血漿を採取し、-70℃以下の温度を維持するよう設定された冷凍庫に移されるまでドライアイス上で保存した。一旦移された後は、すべてのサンプルは質量分析グループによる分析まで、-70℃以下で保存された。セラミドサンプルはSD第94日までに移された。セラミドサンプルは質量分析法で測定された。
げっ歯類多検体プロファイル(MAP)の分析:グループ1の性別あたり2匹の最後のマウス、およびグループ2〜3の性別あたり4匹の最後のマウスでは、げっ歯類多検体プロファイル分析のために、試験前(SD -1)、および第1、第4、第7の治療期投与から4時間後に血液サンプルを採取した。これらの動物の血液は、無意識のマウスの後眼窩静脈叢から採取された。約150μLの全血を血清分離チューブに採取し、少なくとも30分間凝固させた。10,000 RPMで5分間遠心分離して、これらのサンプルから血清を調製した。遠心分離後、血清を採取し、-70℃以下の温度を維持するよう設定された冷凍庫に移されるまでドライアイス上で保存した。一旦移された後は、すべてのサンプルはげっ歯類の多検体プロファイル分析のためにSD第94日までに出荷されるまで、-70℃以下で保存された。サンプルはドライアイス上に載せてRules Based Medicineに発送された。げっ歯類多検体プロファイル表(表3、下記を参照)は、測定された検体の一覧である。
臨床病理学および免疫原性の分析のための終末血液採取:安楽死後、臨床病理学および免疫原性分析を目的として、すべての主要試験動物からの全血採取(約500μL以上)のために全動物に心穿刺が行なわれた。約150μLの全血をカリウムEDTAチューブに入れ、血液学パラメータ分析のためにゆっくりと反転した。ゆっくりと反転させた後、すべてのサンプルは、分析まで2〜10℃で保存されるまで、Nutatorミキサー上で振とうしながら室温で保存された。残りの血液(血液学分析のための150μLの採取に続く心穿刺により採取)は血清分離チューブに入れられ、少なくとも30分間室温で凝固させ、10,000 RPMで5分間、遠心分離して、血清を採取する。約30μLの血清を、免疫原性分析のためにエッペンドルフチューブに入れ、残りの血清は臨床化学分析のためにエッペンドルフチューブに入れた。免疫原性サンプルは、-70℃以下に温度を維持するよう設定された冷凍庫に保存されるまでドライアイス上で保存した。免疫原性サンプルは、ELISAで測定された。臨床化学サンプルは、分析まですべてのサンプルが-20℃以下で保存されるまで、ドライアイス上に置かれた。血液学および臨床化学検体表(表6、下記を参照)は、測定された検体の一覧である。
組織病理:すべての動物からのサンプルおよび試験動物の肉眼的病変が組織病理に移された。各動物からの上記の保存組織は、パラフィン中に埋め込まれた。すべての組織は薄片化され、ヘマトキシリンとエオシンで染色され、顕微鏡で検査された。すべての切片は、組織学変化の評価のため、有資格の病理学者によって顕微鏡検査された。
用量分析は、A280分析およびトキシコキネティクスで測定され、免疫原性サンプルはELISAで分析された。
8.1.序論
下記のプロトコールは、rhASMのより高い反復用量を達成するためのオプションとして患者内の用量漸増に使用される。0.3、0.6、および1.0mg/kgを2週間ごと(q2w)に40週間投与した場合の、rhASM注入の安全性、有効性、および薬物動態(PK)、ならびにrhASM注入の長期安全性および有効性が評価される。
8.2.1.プロトコールデザイン
治療対象の12人のNP-B型患者は、性別については不問とした。患者は初めに少なくとも1用量のrhASM 0.1mg/kgを投与される。rhASM 0.1mg/kgの注入に忍容性を示した患者は、次に漸増用量0.3mg/kg、0.6mg/kg、および1mg/kgを忍容性を示す限り2週間ごとに投与される。1.0mg/kgに忍容性を示した患者は、次に脾臓体積別(正常の12倍未満または12倍以上)に階層化され、rhASM 1.0mg/kgまたは3.0mg/kgの2つの標的用量のうちいずれか1つを投与するために無作為化され、3.0mg/kg投与群に無作為化された患者は忍容性を示す限り、2.0mg/kg、次に3.0mg/kgに漸増される。rhASMの0.1mg/kg用量に忍容性を示さない患者は、置き換えられる(補充・交代)。患者が増量に耐えられない場合は、26週間の維持量期間の間、最大耐量を維持する。
1. 総ビリルビン値が2.0mg/dL以下または軽度のAE→次の用量に漸増する(該当する場合)
2. 総ビリルビン値が2.1〜3.0mg/dLまたは中等度のAE→用量漸増なし、現在の用量を反復する
3. 総ビリルビン値が3.0mg/dL超または重度のAE→前回投与された/忍容性を示した用量に減量する
rhASMに関連すると判断された重篤有害事象(SAE)、次の予定用量の前に2.0mg/dL未満にビリルビン値が低下しない場合、または投与用量でのrhASMの安全性に関して懸念を引き起こすAEは、用量制限毒性(DLT)と考えられ得る。患者がDLTを経験した場合、その患者に対するその後の投与は一時的に中止されるべきである。DLTを引き起こした用量を投与するために、患者に再投与することができ、忍容性を示した場合は、当初の計画通りに治療を進められる。
患者には2回再投与できる。再投与が成功しない(すなわち、標的用量に達することができない)場合、患者は40週間の治療期間の残りの期間、0.1mg/kgのrhASM用量を継続する。
各患者は、これらのレジメンに従って治療を受けるためには、以下の適格基準を満たさなければならない。
1. ニーマン・ピック(N-P)病と一致する、確認されたASM欠乏
2. 肺拡散能力(DLco)が20%超、予測正常値の80%未満
3. 脾臓体積が正常の8倍以上(体重の1.6%以上)
4. 妊娠の可能性がある女性患者は、血清妊娠試験がβ-hCGに対して陰性でなければならず、プロトコールの期間中、医療上許容される避妊方法を使用することに同意する必要がある。
患者は、0.1mg/kgのrhASM IVを約35分間かけて単回投与される。投与ガイドラインは以下の表8に要約されている。0.1mg/kgのrhASMの初期注入に忍容性を示した患者は、標的治療用量に用量が漸増される(rhASM 0.3、0.6または1.0mg/kg)。すべての患者で、0.1mg/kgから標的用量へ用量が漸増される。漸増期間中の投与量調整は、標的用量に達するまで2週間ごとに行なわれる。
9.1.序論
下記のプロトコールは、ASMDを持つ成人患者の組み換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ(rhASM)の安全性、有効性および薬物動態を評価するために、反復投与、用量比較を利用する。プロトコールの目的には以下を含む:(i)rhASM用量漸増の安全性の評価、(ii)2週間ごとに26週間静脈内投与されるrhASMの最大耐量または無作為化用量の安全性、有効性および薬物動態の評価、および(iii)第26週からプロトコールの完了まで2週間ごとに静脈内投与されるrhASM注入の長期安全性および有効性の評価。
9.2.1.患者
各患者は、これらのレジメンに従って治療を受けるためには、以下の適格基準を満たさなければならない。
1. ニーマン・ピック(NPD)病と一致する、確認された酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)欠乏。
2. 血小板減少症、貧血、好中球減少症、肝腫大、脾臓腫大、および非神経因性NPDと一致する肺疾患を含む、2つ以上の特徴的臨床特性
3. 一酸化炭素肺拡散能力(DLCO)が20%超、予測正常値の80%未満
4. 脾臓体積が正常の8倍(MN)以上(すなわち、体重の1.6%以上)脾部分切除術は、スクリーニング/ベースラインから1年以上前に行なわれ、残留脾臓体積が正常の8倍以上の場合は許される。
5. 妊娠の可能性がある女性患者は、血清妊娠試験がβヒト絨毛性ゴナドトロピン(β‐HGC)に対して陰性でなければならず、プロトコールの期間中、医療上許容される避妊方法を使用することに同意する必要がある。
rhASMに0.1mg/kgで忍容性を示す患者は、プロトコールに登録できる。各患者のプロトコール参加は3つの期間から成り得る。
1. スクリーニング/ベースライン(‐60〜‐1日)。
2. 一次治療期間(約32〜46週間)。
用量漸増(DE)段階(一次DE−約6〜16週間)。
― rhASMを0.1から0.3、0.6、1.0mg/kgへと安全に漸増したら、患者を脾臓体積(正常の12倍未満と12倍以上)別に階層化および無作為化し、プロトコールの残りの期間、1.0mg/kgで投与を続けるか、または用量漸増を継続して2.0mg/kgおよび3.0mg/kgに続いて、rhASMを3.0mg/kgまたは最大耐量(二次DE−4週間)投与する。
― 非無作為化患者は、最大耐量(rhASM 1.0mg/kg未満)を維持する。
用量維持(DM)段階(最大耐量または無作為化用量で26週間)。
3. 長期治療期間(最大耐量または無作為化用量で少なくとも182週間)。
1. 総ビリルビン(rhASMの次の予定投与の前の最高値で、注入前の採血を含む)が2.0mg/dL未満、もしくは関連有害事象(AE)がないかまたは軽度の場合→次の用量に漸増する。
2. 総ビリルビンが2.0mg/dLを超えるが3.0mg/dL未満であるか、または軽度の関連AEがある場合→同じ用量を反復する。
・次の投与の直前に総ビリルビンが2.0mg/dLを超えたままである場合→一時的に患者へのさらなる投与を中止する(用量制限毒性[DLT]の可能性)。
3. 総ビリルビンが3.0mg/dL以上または重度の関連AEがある場合→用量を減少する。
・次の投与の直前に総ビリルビンが2.0mg/dLを超えたままである場合→一時的に患者へのさらなる投与を中止する(DLTの可能性)。
4. 無作為化される前、または16週間の一次DE段階の終わりまで最大耐量を続ける前は、一次DE段階のみ、患者には必要に応じて(特定の用量レベルで)何度でも再投与できる(二次DE段階では再投与は許可されていない)。
5. 登録された患者(すなわち、rhASMの0.1mg/kgに耐えられる患者)は、1.0mg/kgの用量まで漸増できずに無作為化できない場合、または標的無作為化用量(すなわち、rhASM 1.0mg/kgまたは3.0mg/kg)に耐えられない場合、置き換えることができない。これらの患者は、最大耐量でプロトコールを継続できる。
このプロトコールの目的では、以下の基準のいずれかが満たされた場合、結果は、任意の用量でのrhASMの用量制限毒性(DLT)の可能性を示すものと考えられ得る。
・医師によってrhASMに関連していると判断された重篤有害事象(SAE)、または
・総ビリルビンが次の投与の直前に2.0mg/dLを超えたままである、または
・医師の意見では、投与用量でのrhASMの安全性に関して懸念をもたらす有害事象(AE)。
・1.0mg/kgのrhASM(または最大耐量)を2週間ごとに26週間投与継続するか、または
・2.0mg/kgおよび3.0mg/kgへとrhASM用量漸増(DE)を継続し、その後rhASM 3.0mg/kg(または最大耐量)を2週間ごとに26週間投与する。
患者は、0.1、0.3、0.6および1.0mg/kgのrhASMの静脈内注入を、一次DE段階の間、2週間ごとに投与される。3.0mg/kgのrhASMに無作為化された患者は、3.0mg/kg(または最大耐量)を投与される前、二次DE段階中の2週間後に2.0mg/kgを投与される。26週間のDM段階の間、患者は、DE段階に続いて2週間ごとに1.0mg/kgまたは3.0mg/kg(または最大耐量)を投与される。長期治療期間の間、DM段階で投与されたrhASM用量が2週間ごとにIV投与される。
Claims (51)
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症を持つヒト被験者を治療する方法であって、
(a)ヒト被験者の蓄積スフィンゴミエリン基質を減量するためのレジメンであって、
(i)酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)の非毒性の初期低用量をヒト被験者に投与すること、
(ii)連続的により高い用量のASMをヒト被験者に投与し、ビリルビンの上昇または関連有害事象によって示される1つ以上の有害な副作用について、被験者を各連続用量の後にモニターすること、を含むレジメン、および
(b)被験者が忍容性を示した最高用量以下の用量を維持量として被験者に投与することを含む維持レジメン、を含む方法。 - ヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症治療用の酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)であって、
(a)蓄積スフィンゴミエリン基質を減量するためのレジメンであって、
(i)酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)の非毒性の初期低用量を投与すること、
(ii)連続的により高い用量のASMを投与し、ビリルビンの上昇または関連有害事象によって示される1つ以上の有害な副作用について、被験者を各連続用量の後にモニターすること、を含むレジメン、および
(b)被験者が忍容性を示した最高用量以下の用量を維持量として被験者に投与することを含む維持レジメン、で投与するよう調製されている、酸性スフィンゴミエリナーゼ。 - ASMが組み換えヒトASM(rhASM)である、請求項1に記載の方法。
- 初期用量の範囲がrhASM 0.1mg/kg〜1mg/kgである、請求項3に記載の方法。
- 初期用量がrhASM 0.1mg/kg〜0.5mg/kgである、請求項3に記載の方法。
- 初期用量がrhASM 0.1mg/kgである、請求項3に記載の方法。
- 以前の用量が投与されてから1週間、2週間、3週間または4週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項1または3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 以前の用量が投与されてから1週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項7に記載の方法。
- 以前の用量が投与されてから2週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項7に記載の方法。
- 連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜1.0mg/kg高い、請求項7、8および9のいずれか1項に記載の方法。
- 連続的漸増用量が以前の用量より0.1〜0.5mg/kg高い、請求項7、8および9のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト被験者が忍容性を示した最高用量が1mg/kg〜3mg/kgである、請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 忍容性を示した最高用量がヒト被験者に維持量として投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 維持量が、忍容性を示した最高用量未満の治療効果のある用量である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 維持レジメンの間に、ビリルビンの上昇または関連有害事象として示される1つ以上の有害な副作用について被験者をモニターし、維持量を調整することをさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 維持量が被験者に2〜4週間ごとに投与される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- rhASMである、請求項2に記載のASM。
- 初期用量の範囲がrhASM 0.1mg/kg〜1mg/kgである、請求項17に記載のrhASM。
- 初期用量がrhASM 0.1mg/kg〜0.5mg/kgである、請求項17に記載のrhASM。
- 初期用量がrhASM 0.1mg/kgである、請求項17に記載のrhASM。
- 以前の用量が投与されてから1週間、2週間、3週間または4週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項2および17〜20のいずれか1項に記載のASM。
- 以前の用量が投与されてから1週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項21に記載のASM。
- 以前の用量が投与されてから2週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項21に記載のASM。
- 連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜1.0mg/kg高い、請求項21、22および23のいずれか1項に記載のASM。
- 連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜0.5mg/kg高い、請求項21、22および23のいずれか1項に記載のASM。
- ヒト被験者が忍容性を示した最高用量が1mg/kg〜3mg/kgである、請求項2および17〜26のいずれか1項に記載のASM。
- 忍容性を示した最高用量がヒト被験者に維持量として投与される、請求項2および17〜26のいずれか1項に記載のASM。
- 維持量が、忍容性を示した最高用量未満の治療効果のある用量である、請求項27に記載のASM。
- 維持量が被験者に2〜4週間ごとに投与される、請求項27に記載のASM。
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症を持つヒト被験者を治療する方法であって、
連続的用量での漸増用量レジメンでrhASMを投与することを含み、連続的用量が、
(a)0.1mg/kg、
(b)0.3mg/kg、および
(c)0.6mg/kg、
であり、ここでrhASMの各用量は少なくとも2回投与され、各用量は2週間ごとに投与され、次のレベルに用量を増加する前に、被験者は有毒な副作用についてモニターされる、ヒト被験者を治療する方法。 - 漸増用量レジメンに1mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 漸増用量レジメンに2mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 漸増用量レジメンに3mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 漸増用量レジメンで、連続的用量で投与するよう調製されたヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症の治療用のrhASMであって、
連続的用量が、
(a)0.1mg/kg、
(b)0.3mg/kg、および
(c)0.6mg/kg、
であり、ここで各用量は少なくとも2回投与され、各用量は2週間ごとに投与され、次のレベルに用量を増加する前に、被験者は有毒な副作用についてモニターされる、rhASM。 - 漸増用量レジメンに1mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項34に記載のrhASM。
- 漸増用量レジメンに2mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項35に記載のrhASM。
- 漸増用量レジメンに3mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項36に記載のrhASM。
- 用量が静脈内投与される、請求項1、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 用量が皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項1、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病(NPD)A型である、請求項1、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項1、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項1、3〜16および30〜33に記載の方法。
- 変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項1、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項1、3〜16および30〜33に記載の方法。
- 用量が静脈内投与される、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- 用量が皮下または筋肉内投与される、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病(NPD)A型である、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- 酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- 変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
- ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項2、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
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C.M.SIMONARO, ET AL, AM.J.HUM.GENET., vol. 71, JPN6014050156, 2002, pages 1413 - 1419, ISSN: 0004882359 * |
J-S.BAE, ET AL, EXP.ANIM., vol. 53, no. 5, JPN6014050155, 2004, pages 417 - 421, ISSN: 0004882358 * |
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