JP2006508040A - キセノンを含有するアジュバント - Google Patents

Abstract

本発明は、他の薬剤、例えば抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、神経保護剤、抗発癌剤、副交感神経様作用薬、副交感神経遮断薬、鎮痙薬、交感神経様作動薬、交感神経遮断薬、β−受容体遮断薬、精神安定剤、神経弛緩剤、抗鬱薬、鎮静剤、解熱剤、抗頭痛薬、抗パーキンソン薬、興奮薬、抗てんかん薬、抗嘔吐薬、催吐剤、血液凝固作用物質、アミノ酸、ビタミン又はホルモンと一緒に投与されるアジュバントを製造するために使用されるキセノン又はキセノン含有ガスに関する。

Description

本発明はキセノンを含有する薬剤に関する。

ＷＯ０２／２２１４１号Ａ２においてキセノン又はキセノン含有ガスを薬剤、特に心臓循環剤として使用することが記載されている。

ＤＥ１９９３３７０４号Ａ１には親油性ガス、例えばキセノンを含有する液状の調剤を神経保護及び神経再生のために使用することが記載されている。

多くの薬理学的作用物質は血管を介して患者の体内の目標箇所（作用箇所）に到達する。身体のある部分で血行の制限がなされると、作用物質は十分な量で作用箇所に到達できない。血液供給の不足による個々の器官部分の貧血状態は、虚血と呼称される。虚血は、例えば血栓症又は塞栓症で発生する。特に脳の重大な血行障害は卒中発作を引き起こす。

多くの薬剤では、脳内の不十分な作用物質濃度は血液−脳関門に起因するものである。前記の理由から薬剤はより高用量で投与される。

医学において、薬剤の作用を補助する剤をアジュバントと呼称する。

本発明の課題は、身体の一部、特に脳の薬剤供給又は作用物質供給を改善することである。

本発明の対象は、請求項１に記載される特徴を有するアジュバントである。

キセノン又はキセノン含有ガス（ガス混合物）はアジュバントとして又はアジュバントの成分として使用される。

該アジュバントは血管を介して１種以上の作用物質を輸送する薬剤を補助する。血管を介して輸送される１種以上の作用物質を有する薬剤を本願では血液原の薬剤（haemogene Medikamente）と呼称する。アジュバントにより補助される有利な薬剤は、脳内の作用が予定されている薬剤、特に血液原の脳薬剤（haemogene cerebral Medikamente）である。

該アジュバントは、有利には吸入によって投与される。従って該アジュバントは吸入薬剤として使用される。

一緒に使用されるアジュバントと補助される薬剤は組み合わせ調剤又は組み合わせ薬剤として見なされ、その際、アジュバントと補助される薬剤とは１つの薬剤中で一緒に（アジュバントが薬剤中に含まれている）又は別個の薬剤として投与される。

キセノン含有薬剤、すなわちアジュバント及び他の薬剤（アジュバントによって補助される薬剤）からなる組み合わせ薬剤は、薬剤（組み合わせ薬剤の成分）の同時の、別々の又は時間的に区別された使用のために用いられる。該組み合わせ薬剤は、有利にはキセノンを含有する吸入薬剤（例えばキセノン又はキセノン含有ガス）及び血液原の薬剤、例えば経口又は非経口で投与される薬剤からなる。アジュバント又は吸入薬剤は、ガス状のキセノンを薬理学的又は治療学的に有効な量で、特に鎮静有効域下の、鎮静有効域の、鎮痛有効域下の、鎮痛有効域の、催眠有効域下の、催眠有効域の、麻酔有効域下の又は麻酔有効域の量、濃度又は用量で含有する。

麻酔域下の量のキセノンとは、一般的な麻酔のために十分でない量、濃度又は用量のキセノンを意味する。鎮静域下の量のキセノンとは、一般的な鎮静のために十分でない量、濃度又は用量のキセノンを意味する。催眠域下の量のキセノンとは、一般的な催眠の導入及び維持のために十分でない量、濃度又は用量のキセノンを意味する。鎮痛域下の量のキセノンとは、鎮痛作用に十分でない量、濃度又は用量のキセノンを意味する。

該組み合わせ薬剤は一般にヒト又は哺乳動物で使用される。

該アジュバントと組み合わされる薬剤には、薬理学的に有効な物質（作用物質）を含有する薬剤の他に、診断剤、Ｘ線造影剤、放射性同位体も該当する。

該アジュバントは、例えば抗ウイルス作用、抗細菌作用、抗真菌作用、神経保護作用、抗発癌作用、鎮静作用、鎮痛作用又は麻酔作用を有する物質、特にオピオイド（例えばスフェンタニル、レミフェンタニル）、麻酔薬、揮発性麻酔薬（例えばメトキシフルラン、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン及びデスフルラン）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えばクロニジン、デクスメデトミジン）又はカテコールアミンと組み合わせて使用される。一般に補助される薬剤の作用物質は有機物質である。

該アジュバントは、有利には副交感神経様作用薬、副交感神経遮断薬、鎮痙薬、交感神経様作動薬、交感神経遮断薬、β−受容体遮断薬、精神安定剤、神経弛緩剤、抗鬱薬、鎮静剤（鎮静薬）、鎮痛剤、解熱剤、偏頭痛薬、抗パーキンソン薬、興奮薬、抗てんかん薬、抗嘔吐薬、催吐剤、血液凝固作用物質、アミノ酸、ビタミン又はホルモンと組み合わされる。

更に該アジュバントは、ＮＯＳ阻害用の薬剤、偏頭痛の治療用の薬剤、敗血症性ショック、多発性動脈硬化症、炎症又は炎症痛の治療用の薬剤と一緒に使用される。

該アジュバントは、例えば脳卒中、再潅流障害、脳外傷、脳内の血行障害、脳血流欠損、認知障害又は虚血後症候群の治療及び／又は予防用の薬剤と一緒に使用される。

更に該アジュバントは、神経保護用の薬剤、認知機能障害（kognitive Leistungsstoerung）の予防及び／又は治療用の薬剤、脳内の酸素供給の改善用の薬剤又は脳内の血行促進用の薬剤と一緒に使用される。

該組み合わせ薬剤は、特にアジュバント及び脳機能及び記憶機能の喪失をもたらす疾患、例えば病理学的老化過程におけるパーキンソン病、アルツハイマー病、脳器質精神症候群（器質性脳症候群）、ＡＩＤＳ痴呆、鬱病性偽痴呆、痴呆性症候群、急性脳器質精神症候群としての錯乱、中毒、禁断症候群又は細胞変性効果の治療用の薬剤を含む。

該アジュバントは、有利には慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病又は急性神経変性疾患、例えば脳の虚血及び神経外傷に対する薬剤と組み合わせて使用される。

該アジュバントは、有利には鎮静性物質、特に中枢鎮静性物質と組み合わせて使用される。鎮静性物質は、一般に鎮静作用を有する有機作用物質である。鎮静性物質は、一般にアジュバントと一緒に投与される薬剤（鎮静性薬剤、鎮静薬又は鎮静剤）中に、特に組み合わせ調剤又は組み合わせ薬剤として含まれている。かかる組み合わせ調剤又は組み合わせ薬剤は、従って一般に薬剤を同時に、別々に又は時間的に区別して使用するために、アジュバントとしてのキセノン含有薬剤及び鎮静性薬剤からなる。かかる組み合わせ薬剤は、有利にはキセノン又はキセノン含有ガスを含有する吸入薬剤及び経口又は非経口で投与される鎮静性の薬剤からなる。アジュバント又は吸入薬剤は、例えば鎮静有効域下の又は鎮静有効域の量、濃度又は用量で投与される。

鎮静性薬剤又は作用物質（鎮静薬）は、例えば長期間作用型のバルビツレート、例えばバルビタール又はフェノバルビタール、中期間及び短期間作用型のバルビツレート、例えばアロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブラロバルビタール（Brallobarbital）、シクロバルビタール、ペントバルビタール、プロアリラノール（Proallylanol）、セコバルビタール及びビニルビタール、アルコール及びアルデヒド、例えば抱水クロラール、メチルペンチノール及びパラアルデヒド及びベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム及びトリアゾラムである。

該アジュバントは公知の鎮静薬の増強をもたらす。商慣習の鎮静薬はそれによりより低い用量で投与でき、それにより副作用はかなり低減できるか、又は回避できる。

該アジュバントは更に鎮痛薬と組み合わせて使用される。

該組み合わせ調剤又は組み合わせ薬剤は、一般に同時に、別々に又は時間的に区別して使用するために、特に苦痛の治療及び予防のために、キセノン含有薬剤及び鎮痛剤からなる。該組み合わせ薬剤は、有利にはキセノン又はキセノン含有ガスを含有する吸入薬剤及び経口又は非経口で投与される鎮痛薬からなる。

鎮痛薬又は鎮痛性作用物質は、モルヒネ様作用を有する鎮痛薬、例えばブプレノルフィン、セトベミドン（Cetobemidon）、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルホン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ネフォパム、アヘン全抽出物、オキシコドン、ペンタゾシン、ペチジン（メペリジン）、ピリトラミド、トラマドール又はナロキソンである。他の鎮痛剤は、サリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体及びアミノフェノール誘導体である。

サリチル酸誘導体は、アセチルサリチル酸、ベノリレート（Benorilat）、ジフルニサル、エテンザミド、ゲンチジン酸ナトリウム、サラセタミド（Salacetamid）、サリチルアミド、サリチル酸又はサルサレートである。

ピラゾロン誘導体は、メタミゾール（ノラミドピリン（Noramidopyrin））、モラゾン、フェナゾン又はプロピフェナゾンである。アミノフェノール誘導体はパラセタモールである。他の鎮痛剤は、キニーネ、フルニキシン、フルピルチン又はフェニルグリコール酸ベンジルエステル（マンデル酸ベンジルエステル、ベンジルマンデレート）である。

該アジュバントは更に局所麻酔剤（局所麻酔薬）と組み合わせて使用される。局所麻酔剤は、例えばアルチカイン、ベンゾベイン（Benzovain）、ブピバカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン（Butoxycain）、シンコカイン、コカイン、エチドカイン、フォモカイン（Fomocain）、リドカイン、メピバカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、プラモカイン（Pramocain）、プリロカイン、プロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン又はテトラカインである。補助される薬剤は、２種以上の局所麻酔剤の混合物であってよい。

該アジュバントは、有利にはキセノン及び酸素を含有する呼吸維持ガス混合物として使用される。

提供されるアジュバント又は使用時に直接的に、特に患者の直近で製造されるアジュバントは、例えば１〜８０容量％（標準条件、すなわち２０℃、１バール（絶対）に対する）のキセノンを含有するガス混合物（例えば残部は酸素）である。有利には患者に投与される薬剤はキセノンを麻酔域下の量で含有する。麻酔域下の量のキセノンとは、一般的な麻酔のために十分でない量又は濃度のキセノンを意味する。これは、一般に７０容量％までのキセノン、有利には６５容量％までのキセノン、特に有利には６０容量％までのキセノン、特に５０容量％までのキセノンである。純粋なキセノンは、それに相応して前記の濃度になるように患者の呼吸ガス中に投与される。すなわち患者に供給される呼吸ガスは、例えば５〜６０容量％、５〜５０容量％、５〜４０容量％、５〜３０容量％又は５〜２０容量％のキセノンを含有する。特定の場合に、特に予防において、特に長期呼吸において、低い濃度で、例えば呼吸ガス中に１〜３５容量％、５〜２５容量％又は５〜２０容量％でキセノンを呼吸ガス中に供給することが有利なことがある。

ガス状のアジュバントは、有利にはキセノンの他に１種以上のガス又は体温及び常圧でガス状の物質を含有する。

使用可能なガス混合物は、例えばキセノン−酸素ガス混合物又はキセノンと１種以上の不活性ガス、例えば窒素又は希ガス（例えばヘリウム）とのガス混合物又はキセノン−酸素−不活性ガス−ガス混合物である。適当なガス混合物はＷＯ０２／２２１４１号Ａ２に記載され、それは参照をもって開示されたものとする。

ガス状のキセノン（純粋なキセノン）は、一般に圧力容器、例えば圧縮ガスボンベ又は圧縮ノズル中で圧縮ガスとして提供される。

またキセノン含有ガス混合物も圧力ガス容器中で提供できる。ガス状の薬剤は、また容器中で液化されたガス又はガス混合物として又は冷却固化形でも提供できる。

該アジュバントは、一般にガス供給ユニットを有する呼吸装置又は麻酔装置で投与される。該アジュバントは、有利には使用のために直接的に、純粋なガスから、例えばキセノン、酸素及び場合により不活性ガスを患者の直近で一緒に混合する（例えば麻酔装置又はガス供給装置を用いて）ことによって製造される。

ガス状のアジュバントの１種の、複数種の又は全てのガス成分、特にキセノン及び酸素又は呼吸ガスを有利にはガス供給装置を用いて混合する。ガス供給装置により、ガス成分の濃度は有利には呼吸の間に変更される。ガス供給、特に一定又は可変のガス成分濃度を伴う連続的ガス供給及び断続的ガス供給のための装置及びその種々の方法は、ＤＥ１９７４６７４２号Ａ１及びＷＯ９８／３１２８２号に記載されており、これは参照をもって開示されたものとする。

アジュバント又は組み合わせ薬剤は、例えば人工心肺によっても投与される。

例えば組み合わせ薬剤は以下のように使用される。

まずキセノン含有ガスを麻酔有効域下の又は鎮静有効域の量でアジュバントとして投与する。薬剤の時間的に区別された投与の次の段階で、血液原の薬剤を投与する。

該アジュバントは、一般に乾式ガス、湿式ガス又は水蒸気飽和ガスとして患者に投与される。

また該アジュバントは、例えばキセノンを含有する液状の調剤である。かかる液状の調剤はＤＥ１９９３３７０４号Ａ１において記載され、それは参照をもって開示されたものとする。

Claims (9)

1. キセノン又はキセノン含有ガスを含有するアジュバント。
2. アジュバントが血液原の薬剤又は作用物質のためのアジュバントである、請求項１記載のアジュバント。
3. アジュバントがガス状である、請求項１又は２記載のアジュバント。
4. アジュバントが吸入により投与される、請求項１又は３記載のアジュバント。
5. キセノンが薬理学的に有効な量で、特に鎮静有効域下の、鎮静有効域の、鎮痛有効域下の、鎮痛有効域の、催眠有効域下の、催眠有効域の、麻酔有効域下の又は麻酔有効域の量で含まれている、請求項１から４までのいずれか１項記載のアジュバント。
6. アジュバントとしてのキセノン又はキセノン含有ガス及び少なくとも１種の付加的な薬剤を含有する、アジュバントと薬剤との同時の、別々の又は時間的に区別された使用のための組み合わせ薬剤。
7. 付加的な薬剤が：抗ウイルス作用、抗細菌作用、抗真菌作用、神経保護作用、抗発癌作用、鎮静作用、鎮痛作用又は麻酔作用を有する物質を含有する薬剤；オピオイド；スフェンタニル、レミフェンタニル；麻酔薬、揮発性麻酔薬、メトキシフルラン、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン及びデスフルラン；局所麻酔薬；アルチカイン、ベンゾベイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、シンコカイン、コカイン、エチドカイン、フォモカイン、リドカイン、メピバカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン又はテトラカイン；α２アドレナリン受容体作動薬、クロニジン、デクスメデトミジン；カテコールアミン；副交感神経様作用薬、副交感神経遮断薬、鎮痙薬、交感神経様作動薬、交感神経遮断薬、β−受容体遮断薬、精神安定剤、神経弛緩剤、抗鬱薬、鎮静剤、中枢鎮静性鎮静剤、鎮痛剤、解熱剤、偏頭痛薬、抗パーキンソン薬、興奮薬、抗てんかん薬、抗嘔吐薬、催吐剤、血液凝固作用物質、アミノ酸、ビタミン、ホルモン；ＮＯＳ阻害用の薬剤、偏頭痛の治療用の薬剤、敗血症性ショックの治療用の薬剤、多発性動脈硬化症の治療用の薬剤、炎症又は炎症痛の治療用の薬剤；血液原の脳薬剤；脳卒中、再潅流障害、脳外傷、脳内の血行障害、脳血流欠損、認知障害又は虚血後症候群の治療及び／又は予防用の薬剤；バルビツレート；バルビタール、フェノバルビタール、アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブラロバルビタール、シクロバルビタール、ペントバルビタール、プロアリラノール、セコバルビタール、ビニルビタール；抱水クロラール、メチルペンチノール、パラアルデヒド；ベンゾジアゼピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム；神経保護用の薬剤、認知機能障害の予防及び／又は治療用の薬剤；パーキンソン病、アルツハイマー病、脳器質精神症候群（器質性脳症候群）、ＡＩＤＳ痴呆、鬱病性偽痴呆、痴呆性症候群、急性脳器質精神症候群としての錯乱、中毒、禁断症候群又は細胞変性効果に対する薬剤；慢性神経変性疾患に対する薬剤；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病又は急性神経変性疾患に対する薬剤；脳の虚血及び神経外傷に対する薬剤；診断薬、Ｘ線造影剤又は放射性同位体の薬剤の少なくとも１種を包含する、請求項６記載の組み合わせ薬剤。
8. アジュバントとしての、又はアジュバントの製造のための、特に血液原の薬剤又は脳に機能する薬剤又は作用物質のためのアジュバントの製造のための、キセノン、キセノン含有ガス又はキセノン含有調剤の使用。
9. アジュバントを、急性及び慢性の脳疾患又は脳障害の治療用の少なくとも１種の薬剤又は虚血性脳疾患又は脳虚血の後遺症の治療及び／又は予防用の少なくとも１種の薬剤と一緒に、又はアジュバントを、脳卒中、再潅流障害又は脳外傷の治療及び／又は予防用の少なくとも１種の薬剤と一緒に投与する、請求項８記載の使用。