KR101403264B1

KR101403264B1 - 할로겐화된 휘발성 마취제의 정맥내 투여에 의한 심장보호 및 신경보호방법

Info

Publication number: KR101403264B1
Application number: KR1020057006049A
Authority: KR
Inventors: 라울 트릴로; 랄프 레써; 사티쉬 페자버; 나브닛 퓨리
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2014-06-02
Also published as: WO2004032858A2; MXPA05003741A; JP2006504740A; ES2382911T3; PL376217A1; CN1703209A; ATE546136T1; PL219493B1; EP1558226B1; ZA200502741B; AU2003282464B2; RU2005114008A; AU2003282464A1; KR20120030598A; BR0314617A; NZ539298A; JP5210486B2; DK1558226T3; KR20050056230A; RU2350323C2

Abstract

본 발명은 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 조직을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제를 함유하는 제제를 허혈성 질환에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 양으로 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 환자에게 투여된 제제의 양은 마취 역하이다. 제제는 허혈성 질환 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 이 방법은 예를 들어, 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 심근 또는 뉴론 조직을 갖는 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

허혈성 질환, 할로겐화된 휘발성 마취제, 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인, 세보플루란, 심근경색, 심장보호, 신경보호

Description

할로겐화된 휘발성 마취제의 정맥내 투여에 의한 심장보호 및 신경보호방법{METHOD FOR CARDIOPROTECTION AND NEUROPROTECTION BY INTRAVENOUS ADMINISTRATION OF HALOGENATED VOLATILE ANESTHETICS}

본 출원은 기술내용이 본 발명에 충분히 기술된 것처럼 참고로 포함된, 2002년 10월 11일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/417,934 호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 유효량의 할로겐화된 휘발성 마취제 (HVA)를 함유하는 정맥내 제제를 환자에게 투여함으로써 환자, 바람직하게는 인간에게서 허혈성 질환 (ischemic event)의 조직 내성 (tissue tolerance) 및 허혈성 질환에 대한 저항성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

전임상 및 임상적 증거는 HVA (예를 들어 할로테인, 메톡시플루란, 이소플루란, 엔플루란, 데스플루란 및 세보플루란)가 허혈 상태 중에 심장보호의 이차적 이점을 부여하는 것을 나타낸다. 이러한 이점은 프로포폴 및 바르비투레이트와 같이 비경구적으로 투여된 마취제에 의해서는 나타나지 않는다. 또한, HVA가 뇌 산소소비를 감소시키며, 또한 다른 기전뿐만 아니라 이러한 기전에 의해서 신경조직의 허혈 중에 신경보호를 부여할 수 있다는 자각도 증가하고 있다.

허혈의 조직 내성에 대한 이러한 개선이 매우 바람직하지만, 현재 휘발성 마취제는 일반적으로 수술실과 같은 조절된 환경에서 마취장치의 사용이 필요한 흡입 에 의해서만 투여된다. 이들 마취제가 더 편리하게 투여될 수 있는 더 광범한 환자집단을 제공하기 위해서 병원 밖에서뿐만 아니라 병원의 다른 영역에서도 HVA를 투여하는 방법이 매우 요구되고 있다.

HVA의 비경구적 투여, 즉 정맥내 투여는 혈장과 그들의 조합에 연관된 다수의 인자들로 인해서 문제가 되고 있다. 이들 마취제는 열등한 수용성을 가지며, 편리한 제제를 사용한 이들의 정맥내 투여는 잘 허용되지 않으며, 따라서 심각한 국소반응을 일으킨다. 또한, 그의 비점이 정상 인간 코어 (core) 체온이거나 그 이하인 HVA의 정맥내 투여에 의해서 가스 색전증이 나타날 수 있다. 통상적인 마취제에 대해 사용되는 더 많은 로버스트 (robust) 비경구용 제제가 제안되었다. 그러나, 본 기술분야에서는 이러한 비경구적 제제의 사용이 조직보호에 바람직하다는 것이 인식되지 않았으며, 특히 이러한 조직보호를 달성하기 위해 안와의 외부에서 수술 마취제를 사용하는 것은 바람직한 것으로 인식되지 않았다.

발명의 요약

한가지 관점에서, 본 발명은 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 심장, 뇌, 맥관구조, 장, 간, 신장 및 눈과 같은 조직을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제를 함유하는 제제를 허혈성 질환에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 양으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 환자에게 투여된 제제의 양은 마취 역하이다.

한가지 바람직한 구체예에서, 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제 이외에도 유화보조제 및 유화제를 포함하는 제제를 사용하여 수행된다.

이 방법을 사용하는 환자에 대한 이 제제의 투여는 허혈성 질환 전에, 동시에 및/또는 후에 수행될 수 있다. 허혈성 질환은 예를 들어, 대동맥류 수복, 다발성 외상, 말초혈관질환, 신장혈관질환, 심근경색, 졸중, 패혈증 및 다기관 부전과 연관될 수 있다.

제제의 투여는 제제의 볼루스 (bolus) 투여에 의해, 또는 제제의 연속 주입에 의해서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화된 휘발성 마취제는 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인 및 세보플루란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 면은 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 심근 조직을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 허혈성 질환은 예를 들어, 혈관성형술, 관상동맥 바이패스 (bypass) 수술, 심장 카테터삽입 및 불안정한 협심증과 연관될 수 있다. 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 제제를 허혈성 질환에 대한 심근 조직의 저할성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 양으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 환자에게 투여된 제제의 양은 마취 역하이다. 제제 내의 할로겐화된 휘발성 마취제는 예를 들어 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인 또는 세보플루란일 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 면은 심근경색을 일으키기 쉬운 심근 조직을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 제제를 심근경색에 대한 심근 조직의 저항성 또는 심근경색의 내성을 개선시키는데 효과적인 양으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 환자에게 투여된 제제의 양은 마취 역하이며, 투여는 정맥내 투여에 의해서 수행된다. 제제 내의 할로겐화된 휘발성 마취제는 바람직하게는 세보플루란, 엔플루란 및 이소플루란으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 면은 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 뉴론 조직을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 허혈성 질환은 대동맥류 수복, 경동맥 동맥내막절제술, 뇌동맥조영법, 졸중, 절박졸중, 및 일시적인 허혈성 발작으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 방법은 할로겐화된 휘발성 마취제를 함유하는 제제를 허혈성 질환에 대한 뉴론 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 양으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 투여된 제제의 양은 마취 역하이다.

정의

본 출원을 목적으로, 다음의 용어들은 각각 후술하는 의미를 가질 것이다.

"볼루스 투여 (bolus dose)"는 약 5분 또는 그 미만과 같이 전문가에 의해서 인정되는 바와 같은 비교적 짧은 시간에 걸쳐서 수행되는 제제의 투여를 의미한다.

마취제의 용량을 기술하는데 사용되는 "유효량 (effective amount)"은 허혈성 질환에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 HVA의 양을 나타내는 것이다.

치료의 효과를 기술하기 위해서 사용되는 경우에 "허혈성 질환에 대한 뉴론 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시킨다"는 것은 (i) 허혈성 질환 이후에 예상될 수 있는 괴사조직의 양을 감소시키거나; (ii) 이러한 질환의 화학적 특징 (예: pH, CPK 레벨, 트로포닌 레벨, S-100 레벨, 산화질소, 유도가능한 산화질소 합성효소)을 감소시키거나; (iii) 다른 식으로는 허혈성 기관의 구조적, 기계적 또는 거동적 기능과 관련된 예상된 손상의 감소와 같은 감소된 허혈성 손상의 약물학적, 생리학적 또는 의학적 지표를 제공하는 치료를 나타내는 것이다.

"주입 투여 (infusion dose)"는 전문가에 의해서 인정되는 바와 같이 약 2분 이상, 바람직하게는 5분 이상과 같은 비교적 장기간에 걸쳐서 수행되는 제제의 투여를 의미한다. 이 투여는 허혈성 손상의 전, 중 또는 후에 일어날 수 있다.

본 기술분야에서 공지된 것으로 "최소폐포농도 (minimum alveolar concentration; MAC)"는 통증성 자극에 대한 반응으로 환자의 50%에서 움직임을 방해하는, 1기압의 압력에서 흡입에 의해서 투여된 마취제의 폐포 농도이다. MAC는 연령-의존적이며; 이것은 환자의 의학적 조건에 의해서 영향을 받을 수 있고; 이것은 또한 환자에게 투여된 다른 약제학적 제제에 의해서도 영향을 받을 수 있다. HAV의 정맥내 투여와 관련하여, 용어 "MAC" 또는 "MAC-등가량"은 환자의 50%에서 이러한 움직임을 방해하는 가스상 농도의 마취제의 흡입 투여에 의해서 수득된 것과 동일한 마취제의 혈장 농도를 제공하는 정맥내 용량을 의미하고자 하는 것이다.

"환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.

"진정 (sedation)"은 충분한 자극에 의해서 환자가 일어날 수 있도록 하는 환자의 이완 레벨을 나타내는 것이다.

"마취 역하 용량 (sub-anesthetic dose)"은 (a) 통증의 감소가 대부분의 환자에게서 수술 자극 또는 손상에 대한 환자의 반응을 제거하는데 불충분하게 되는 용량; 또는 (b) 1 MAC 또는 MAC-등가량 이하, 더욱 바람직하게는 0.75 MAC 또는 MAC-등가량 이하인 용량 중의 적어도 하나를 적용한 마취제 용량을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 마취 역하 용량은 (b)를 나타낸다. MAC 값은 다른 파라메터에 의해서 변화할 수 있지만, 마취 역하 용량은 해당 기술분야에서 숙련된 전문가 (예를 들어, 임상의)에 의해서 환자의 연령, 체격 및 종에 적절한 값에 가깝게 될 수 있다. 환자에게 투여된 혈장 농도는 환자에 의해서 발산된 HVA의 농도를 모니터링하거나 (적절한 분배계수 및 비-평형 질량-이동에 대한 보정을 이용함), 혈액을 직접 샘플링함으로써 추정될 수 있다.

"% V/v"는 에멀젼의 총용적의 백분율로서 성분의 용적을 기준으로 한 특정화된 성분의 백분율을 나타내는 것이다.

"% W/v"는 에멀젼의 총용적의 백분율로서 성분의 중량을 기준으로 한 특정화된 성분의 백분율을 나타내는 것이다.

도 1은 토끼에게서 심근경색 크기를 결정하는데 사용된 실험 프로토콜의 개략도이다.

도 2는 각각의 동물에 대하여 위험영역 (area at risk; AAR)의 백분율로서 표현된 경색 크기 (infarct size; IS)를 나타낸 것이다.

도 3은 비히클-처리된 동물에 대하여 위험영역 (AAR)의 함수로 도시된 경색 크기 (IS)를 나타내는 그래프이다. 각각의 포인트 (point)는 하나의 개별적 실험을 나타낸다.

도 4A는 데스플루란-처리된 동물에 대하여 위험영역 (AAR)의 함수로 도시된 경색 크기 (IS)를 나타내는 그래프이다. 각각의 포인트 (point)는 하나의 개별적 실험을 나타낸다.

도 4B는 엔플루란-처리된 동물에 대하여 위험영역 (AAR)의 함수로 도시된 경색 크기 (IS)를 나타내는 그래프이다. 각각의 포인트 (point)는 하나의 개별적 실험을 나타낸다.

도 5A는 이소플루란-처리된 동물에 대하여 위험영역 (AAR)의 함수로 도시된 경색 크기 (IS)를 나타내는 그래프이다. 각각의 포인트 (point)는 하나의 개별적 실험을 나타낸다.

도 5B는 세보플루란-처리된 동물에 대하여 위험영역 (AAR)의 함수로 도시된 경색 크기 (IS)를 나타내는 그래프이다. 각각의 포인트 (point)는 하나의 개별적 실험을 나타낸다.

본 발명은 허혈성 질환으로 인하여 손상을 받기 쉬운 조직 (예를 들어, 심근 또는 뉴론 조직)을 갖는 환자를 HVA로 치료하여 허혈성 질환에 대한 조직 내성을 개선시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 바람직하게는, 허혈성 질환 전 또는 중에 환자에게 정맥내로 HVA를 함유하는 제제를 투여하는데 관한 것이다. 특히, 이 방법은 허혈성 질환에 저항하도록 조직을 신속하게 미리 조정하는 편리한 절차를 제공한다.

더 편리한 투여방법을 제공하는 것 이외에도, HVA의 정맥내 투여는 흡입에 의한 투여에 비해서 보호효과의 더 빠른 유도를 제공할 수 있다. 또한, HVA의 정맥내 투여는 환자의 기도의 수축을 피한다. 더구나, 정맥내 투여는 몇가지 HVA와 연관된 기도 자극을 배제하며; 치료 환경에 대한 HVA의 방출을 감소시키고; 약제를 투여하기 위한 증발기의 필요성을 배제하며; 병원 세팅 (setting) 내외에서의 투여를 가능하게 하고; 허혈성 질환의 전, 중 또는 후에 HVA의 투여를 쉽게 하며; 흡입된 마취제의 투여에 훈련된 인원의 필요성을 감소시킨다.

허혈의 결과로 인한 조직에 대한 손상은 조직에 대한 혈액 공급의 부족과 동시에 일어날 수 있으며, 이것은 또한 허혈성 발작에 이어서, 예를 들어 손상된 조직의 재관류로 인하여 일어날 수도 있다. 특히 허혈성 질환을 일으키기 쉬운 조직에는 심근, 혈관 및 뉴론 조직 (특히 뇌조직)이 포함된다. 허혈을 일으키기 쉬운 그밖의 다른 조직에는 장, 간, 신장 및 눈으로부터 유래하는 조직이 포함된다.

한가지 바람직한 면에서, 치료할 환자는 심장보호를 필요로 한다. 몇가지 구체예에서, 이러한 필요성은 심장 치료 또는 진단 과정에서 고유한 허혈의 위험으로 인하여 일어날 수 있다. 예를 들어, 허혈 상태는 심장 및 뇌 혈관형성술 (스텐트 배치 (stent placement)가 있거나 없음)과 같은 치료과정, 뇌 색전형성 및 관상동맥 바이패스 수술 (바이패스 펌프를 사용하거나 사용하지 않음) 중에 일어날 수 있다. 허혈상태는 또한, 카테터삽입 및 뇌 동맥조영법과 같은 진단과정 중에도 일어날 수 있다. 또한, 심장보호의 필요성은 불안정한 협심증과 같은 특정의 생리적 장애로 인하여, 외상 또는 심장 정지의 기간 중에, 또는 기관 수집 또는 이식 중에 제기될 수 있다.

심장보호의 필요성이 지적되는 수술 및 진단 과정을 위해서, 비경구용 제제는 허혈에 대한 조직의 내성을 개선시키기 위해서 수술 또는 진단 과정이 수행되기 직전, 중 또는 수행된 직후에 제공될 수 있다.

비경구용 제제는 또한, 진행 중인 심근경색이 있는 환자의 치료와 같이 심장보호가 지시되는 응급상황에서 투여될 수도 있다. 현재, 관상동맥 폐색 이전에 엔플루란, 이소플루란 또는 세보플루란 제제의 정맥내 투여는 비히클-처리된 동물에 비해서 토끼에게서 심근경색 크기의 현저한 감소를 제공하는 것으로 나타난다 (참조, 실시예 2).

또 다른 바람직한 면에서, 치료할 환자는 신경보호가 필요하다. 이러한 필요성은 예를 들어, 동맥 혈류의 단절이 있을 수 있는 특정의 과정으로부터 제기된다. 이러한 과정의 비제한적인 예는 경동맥 동맥내막절제술, 대동맥류 수복, 뇌혈관성형술, 뇌 스텐팅 (stenting), 및 뇌동맥조영법이다. 또한, 졸중, 일시적인 허혈성 발작 또는 절박졸중 (amarosis fugax)과 같은 질환이 본 발명의 방법을 사용하는 치료를 위한 후보조건이다. 이차적인 졸중의 위험을 일으키는 졸중이 나타나거나, 수시간 또는 수일 이내에 졸중의 위험을 일으키는 또 다른 상태가 나타는 경우에, 이 방법은 이러한 워험을 감소시키기 위해서 적용될 수 있다. 또한 제제는 졸중에 대한 조직의 저항성 또는 졸중의 내성을 개선시키기 위해서 진행하고 있는 졸중을 앓고 있는 환자에 대해 응급 사용을 위해서 투여될 수 있다.

본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그밖의 다른 허혈성 조직 손상의 증가된 위험과 관련된 상황을 인지할 수 있을 것이다. 이러한 질병 상태에는 장간막 동맥부전, 신동맥 협착, 간정맥 혈전증, 말초혈관 부전, 다발성 외상, 패혈증 및 다기관계 부전이 포함된다.

본 발명의 방법에서, 환자에게 투여되는 제제의 용량은 환자의 상태, 및 수행되는 치료 옵션에 따라 좌우된다. 대부분의 경우에, 제제는 일차적으로 HVA에 의해서 단지 조직 보호 효과만이 제공되도록 마취 역하인 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 조직 보호와 함께 진정작용이 요구되는 경우도 있다. 예를 들어, 환자를 진정시킬 필요가 있는 과정인 상술한 수술 및 진단 과정 중의 몇가지와 같은 경우에, HVA는 허혈로부터의 조직 보호를 제공하고, 진정작용을 제공하는 이중적 역할을 충족시킬 수 있다. HVA는 환자에게 진정작용 및 조직 보호 둘다를 야기시키도록 더 고용량으로 투여된다. 또한, 또 다른 마취제의 용량을 투여하면서 HVA의 마취 역하 용량을 정맥내로 송달하여 조직 보호효과를 제공할 수도 있다. 조직 보호 및 마취 둘다가 요구되는 경우에는, 근육이완제, 진정제 및 진통제와 같은 추가의 의약이 진정제의 투여 중에 공통적으로 수행되는 것과 같이 투여될 수도 있다.

투여된 제제의 투약량이 조직 보호 및 진정 둘다를 제공하는 방법의 구체예에서, 의사는 수술 자극 또는 손상에 대한 감각의 적절한 상실을 보장하는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 마취 프로토콜에 따를 수 있다. 효과적인 진정을 보장하는 투약량은 효과적인 조직 보호에 필요한 투약량보다 더 많아서, 이들 고용량에서 제제의 투여는 필요한 지시 둘다가 효과적으로 치료될 수 있도록 한다.

이 방법의 또 다른 구체예에서는, 치료에 의해서 일차적으로 조직 보호효과 만이 제공되도록 마취 역하의 더 적은 양의 제제를 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 투여는 의사에 의한 자극에 대한 환자의 감각을 보존할 필요가 있거나, 본 발명의 제제를 사용하여 조직 보호효과를 보장하는 한편 다른 마취제 제제로 순수한 마취효과를 획득하는 진단과정과 같은 과정에서 보장될 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 투여가 조직 보호효과를 제공하는 응급 의료상태와 같이 제제의 마취 역하 용량을 비경구적으로 투여하는 것이 바람직한 그밖의 다른 구체예를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 투여는 예를 들어, (예를 들어, 환자의 수송 중에) 병원 응급실 직원에 의한 환자의 치료 전에 응급의료 전문가에 의해서 수행될 수 있다. 또 다른 식으로는, 비경구용 HVA는 아편양제제 또는 프로포폴과 같은 마취제의 또 다른 부류, 또는 또 다른 흡입 HVA와 함께 마취 역하의 양으로 사용될 수 있다.

엔플루란, 이소플루란, 세보플루란의 마취 역하의 유효량의 투여는 토끼에서 심근 보호를 제공하는 것으로 나타난다. 토끼를 사용한 실험은 심근 보호가 0.15 내지 0.17 MAC-등가량 (혈액 농도로 측정됨) 정도로 낮은 투약량에 의해서 나타날 수 있음을 나타낸다 (참조, 실시예 2).

제제는 환자의 필요에 따라서 볼루스 투약 또는 주입 투약을 사용하여 투여될 수 있다. 물론, 제제는 또한 허혈성 질환의 전, 중 또는 후에 저속 정맥내 추진과정 (slow i.v. procedures)과 같은 그밖의 다른 정맥내 주사기술을 사용하거나, 연속적 주입펌프를 사용하여 투여될 수도 있다.

제제의 볼루스 정맥내 투여를 위해서, 환자에게 송달되는 HVA의 양은 개개 HVA의 선택, 및 HVA가 마취제 역할을 나타내는지 여부에 따라서 좌우된다. 이소플루란의 경우에는, 예를 들어, 약 10 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏의 투약량이 일반적으로 사용되지만, 환자가 삽관되는 경우에는 더 다량이 사용될 수 있다. 소정의 환자에게서 마취효과를 유도하는데 필요한 투약량 수준이 개개 환자의 의학적 상태에 따라, 사용된 HVA에 대한 환자의 반응에 따라, 또한 그밖의 다른 인자들에 따라서 달라질 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명에 기술된 마취를 유도하는 투약량은 단순히 예시적인 것이며, 제한적인 것은 아니다. 일반적으로, 조직 보호를 제공할 수 있으며, 환자를 마취시킬 수 있는 이소플루란의 용량은 대략 125 ㎎/㎏ 이상이다. 예를 들어, 이소플루란의 경우에 마취-유효용량은 대략 145 ㎎/㎏일 수 있으며, 이것은 에멀젼을 10% v/v 이소플루란을 사용하여 제제화하는 경우에는 10 ㎖/㎏의 제제에 상응하는 것이다. 환자에게 조직 보호 (예를 들어 심장보호, 신경보호)에 효과적인 양이지만, 마취 역하인 양의 이소플루란이 제공되는 경우에는, 약 125 ㎎/㎏ 미만, 예를 들어 약 110 ㎎/㎏ 미만의 용량의 이소플루란이 일반적으로 투여된다. 실제의 마취 역하 투약량은 환자의 연령, 마취제에 대한 상태 및 반응성, 사용된 그밖의 약물, 및 그밖의 다수의 인자에 따라서 좌우된다. 표 1 (이하)은 이소플루란 및 데스플루란에 대한 바람직한 투약량 범위를 제공한다. 그밖의 다른 HVA에 대해 바람직한 볼루스 투약량은 HVA의 상대효능을 기준으로 하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 계산될 수 있다.

제제의 주입 투약을 위해서는 약 2 ㎎/㎏/분 내지 20 ㎎/㎏/분의 이소플루란의 투약량이 허혈성 질환으로부터 조직을 보호하는데 유용하다. 제제의 투여는 바람직하게는 조직의 사전 조정을 제공하는데 유용한 기간, 예를 들어 약 15분에 걸쳐서 이루어진다. 일부의 경우에는 더 짧은 기간, 예를 들어 5분이 충분할 수도 있다. 환자에게 조직 보호 및 마취 둘다를 제공할 수 있는 이소플루란의 주입속도는 약 8 ㎎/㎏/분 이상, 예를 들어 약 12 ㎎/㎏/분일 수 있다. 환자에게 조직 보호 (예를 들어 심장보호, 신경보호)에 효과적인 양이지만, 마취 역하인 양의 이소플루란이 제공되는 경우에는, 이소플루란은 바람직하게는 약 8 ㎎/㎏/분 미만의 속도로 투여된다. 표 1 (이하)은 이소플루란 및 데스플루란에 대한 바람직한 투약 속도를 제공한다. 그밖의 다른 HVA에 대해 바람직한 주입 속도는 HVA의 상대효능을 기준으로 하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 계산될 수 있다.

	이소플루란	데스플루란
볼루스 용량 범위, ㎎/㎏ (비-삽관된 환자)	10-200	30-800
바람직한 볼루스 범위, ㎎/㎏	50-150	100-500
주입 속도범위, ㎎/㎏/분	2-50	6-250
바람직한 주입 속도범위 ㎎/㎏/분	3-15	15-60

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 대표적인 HVA에는 할로테인, 메톡시플루란, 이소플루란, 엔플루란, 데스플루란 및 세보플루란이 포함된다. 바람직하게는 HVA는 이소플루란, 할로테인, 엔플루란 또는 세보플루란이다. 에멀젼은 약 1% 내지 30% v/v의 범위로 HVA를 함유한다.

HVA는 허혈성 질환에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 질환의 내성을 개선시키는데 효과적인 양의 HVA의 송달을 성취하는 어떠한 제제로라도 투여될 수 있다. 본 발명에서 적합한 제제에는 예를 들어, 오일 및 계면활성제를 포함하는 제제, 및 리포좀성 제제가 포함된다.

이 방법에서 사용되는 바람직한 한가지 정맥내 제제는 HVA, 유화보조제 및 하나 또는 그 이상의 유화제 (또한 에멀젼 안정화제로도 알려져 있음)를 함유하는 에멀젼이다. 에멀젼은 일반적으로 수성 성분인 비히클을 함유한다. 임의로, 에멀젼은 장성제 (tonicifier) 및 염기와 같은 추가의 성분들을 함유할 수 있다.

에멀젼은 HVA가 가용성이며, 바람직하게는 HVA가 매우 가용성인 유화보조제를 함유한다. 적합한 보조제에는 예를 들어, 대두유 또는 퍼플루오로카본 용매 (예를 들어, 퍼플루오로데칼린)가 포함된다. 대두유 또는 퍼플루오로카본 용매의 특성을 갖는 그밖의 다른 유화보조제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하며, 제제에서 사용될 수 있다. 유화보조제에 대한 유용한 농도범위는 약 5% 내지 30% w/v이며, 바람직한 범위는 10% 내지 20% w/v이다. HVA 및 유화보조제의 총용적은 바람직하게는 40% w/v 또는 그 미만이다.

마취제 제제는 또한 다른 성분들 중에서도 특히 에멀젼의 안정화를 도와주는 유화제를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 인지질이 에멀젼을 안정화시키는데 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 레시틴은 예를 들어, 일반적으로 약 0.2% 내지 3.6% w/v의 양으로 사용된다.

제제를 위한 비히클은 일반적으로 묽은 수성 완충액 또는 물 자체와 같은 수성 성분이다. 물 자체가 비히클로 사용되는 경우에는 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 제제의 pH를 약 6 내지 9와 같은 적합한 수준으로 조정할 수 있다.

몇가지 구체예에서는 장성제와 같은 추가의 성분을 포함하는 것이 유익할 수 있다. 장성제는 존재하는 경우에 약 1 내지 4% w/v의 범위로 사용되는 염화나트륨 또는 글리세롤과 같은 폴리올일 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 특히 바람직한 한가지 제제는 유화보조제로서 대두유, 유화제로서 약 2.4% w/v의 레시틴, 장성제로서 글리세롤, 주사 비히클로서 물, 및 이소플루란, 엔플루란 및 세보플루란 중에서 선택된 HVA를 사용한다.

또 다른 특히 바람직한 제제는 유화보조제로서 퍼플루오로데칼린과 같은 퍼플루오로카본, 유화제로서 약 3.6% w/v의 인지질, 및 비히클로서 물을 사용한다. 예를 들어, 위어스 (Weers) 등의 미국 특허 제 5,628,930 및 5,635,538 호 (이들은 둘다 본 발명에 참고로 포함된다)에 기술된 것과 같은 플루오로카본 에멀젼이 사용될 수 있다. 이소플루란, 엔플루란 및 세보플루란 중에서 선택된 HVA가 제제에 바람직하게 첨가된다.

에멀젼 제제는 안정한 멸균 제제를 수득하는 어떠한 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 제제를 제조하는 한가지 바람직한 방법에서는, 용해공정을 촉진시키기 위해서 가열 또는 교반과 같은 추가의 수단을 사용하여 적합한 양의 유화보조제 (예를 들어, 대두유) 및 유화제 (예를 들어, 레시틴)을 배합시킨다. 그후, 적절한 양의 HVA를 보조제-유화제 혼합물에 용해시켜 에멀젼의 오일상을 형성시킨다. 별도로, 에멀젼의 수성상은 제제에서 사용될 수성 성분을 함유하는 용액을 사용하여 제조된다. 이 시점에서, 임의의 장성제 성분 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤)을 수성 성분과 배합시킬 수 있다. 오일상을 수성상에 혼합시키면서 첨가하여 일차 에멀젼을 형성시킨다. 에멀젼의 pH는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)를 사용하여 조정할 수 있으며, 나머지 물을 에멀젼에 첨가하여 제제를 목적하는 용적으로 만든다. 생성된 혼합물을 예를 들어, 균질화기 (homogenizer)를 사용하여 유화시켜 최종 에멀젼을 형성시킨다. 이 에멀젼을 여과한 다음에, 최종 용기에 옮길 수 있다. 이들은 열처리가 제제에 유의적이며 비가역적인 물리적 변화를 야기시키지 않는 경우에는 적절한 열처리에 의해서 멸균시킬 수 있다.

바람직하게는, 투여 프로토콜 (protocol)은 HVA의 휘발성으로 인한 마이크로버블 (microbubble)의 형성을 최소화시키도록 디자인된다. 마이크로버블은 특히, 데스플루란과 같은 더 휘발성인 HVA를 함유하는 제제에서 최종-일회호흡 (end-tidal) CO₂의 감소, 및 동맥과 폐포 혈액 간의 CO₂ 구배를 야기시킬 수 있다. 이러한 현상은 HVA-함유 제제를 체온으로 가온한 경우보다 에멀젼을 실온에서 투여하는 경우에 더 잘 일어날 가능성이 있다. 따라서, 제제는 바람직하게는 일단 체온으로 가온한 후에 환자에게 투여된다.

또한, 바이알 내에 잔류하는 HVA의 농도가 HVA의 휘발성으로 인하여 변화될 수 있기 때문에, 투여 프로토콜은 바람직하게는 수회-용량 바이알로부터 투여량을 배출시키기 위해서 음압 (negative pressure)을 사용하는 것은 피해야 한다. 그러나, 더 고비점의 마취제를 사용하는 경우에는 이것을 덜 우려할 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명을 더 설명하는 것이지만, 물론 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 이해되지는 않아야 한다.

실시예 1: 정맥내 HVA 제제의 제조

본 실시예에서는 세보플루란 에멀젼 제제의 제조를 구체적으로 기술한다. 엔플루란, 이소플루란 및 데스플루란을 함유하는 제제에 대해서도 유사한 과정을 사용한다 (이하 참조).

오일상의 제조:

용기 자체의 중량을 그의 혼합 조립체와 함께 단다.

여기에 정제된 대두유를 첨가한다.

오일을 약 50±5℃로 가열한다.

오일상 용기에 레시틴을 첨가한다.

레시틴이 완전히 용해될 때까지 내용물을 혼합시킨다.

오일/레시틴의 온도를 약 22±2℃로 조정하고, 이 온도에서 유지시킨다.

필요량의 세보플루란을 첨가하고, 온도를 22±2℃로 유지시킨다.

수성상의 제조

수성상의 제조를 위해서 사용되는 용기 자체의 중량을 그의 혼합 조립체와 함께 단다.

수성상 용기에 필요한 주사용수를 첨가한다.

수성상 용기에 글리세린을 첨가한다.

오일상에 수성상의 첨가

수성상 및 오일상 내의 성분들이 완전히 용해되면, 수성상을 오일상에 옮긴다.

유화

일차 에멀젼을 22±2℃에서 적어도 10분 동안 격렬하게 교반한다. 일차 에멀젼의 균질성을 관찰한다. 일단 에멀젼이 균일한 것으로 나타나면 교반을 중지한다.

일차 에멀젼의 냉각

일차 에멀젼을 냉각시키기 위해서 빙수 냉각욕을 조립시킨다. 일차 에멀젼을 일정하게 교반하면서 ≤ 15℃로 빠르게 냉각시킨다.

균질화

일차 에멀젼을 14,500 psi로 균질화기를 3회 통과시킨다. 이 단계 중에 빙수욕을 사용하여 에멀젼을 냉각시킨다.

최종 통과물을 깨끗한 건조 용기에 수집한다.

질소 커버 (cover) 하에서 각각의 최종 용기 내에 에멀젼을 충진시킨다.

성 분	㎎/㎖
초정제된 대두유, USP	200.00
세보플루란 (완성품)	80.00
글리세린, USP/NF	22.50
레시틴, 리포이드 (Lipoid) E 80	24.00
주사용 멸균수, USP/NF 적량	1.00 ㎖까지

제제가 완성된 후에, 제제 내의 세보플루란의 실제 회수량은 가스 크로마토그라피 분석에 의해서 7.0% w/v인 것으로 결정되었다.

엔플루란 및 이소플루란을 포함하는 그밖의 다른 정맥내 제제에 대한 과정은 세보플루란에 대해서 사용된 것과 동일하였다.

이 과정은 또한, 데스플루란의 낮은 비점으로 인하여 추가의 냉각 규정이 제공되는 것을 제외하고는 데스플루란을 사용하여 유사한 방식으로 수행되었다. 특히, 데스플루란과 혼합시키는 경우에는 오일상을 냉각시켜 2-5℃에서 유지시켰으며; 수성상은 오일상과 배합시키기 전에 2-5℃로 냉각시켰고; 에멀젼은 후속 처리단계에서 2-5℃로 유지시켰다.

표 3은 HVA 표적 농도, 및 엔플루란, 이소플루란 및 데스플루란 제제에 대한 최종 조제 후의 실제 HVA 농도를 나타낸 것이다.

마취제	에멀젼 내의 표적 농도	에멀젼 내의 실제 농도
엔플루란	8% w/v	7.0% w/v
이소플루란	8% w/v	7.1% w/v
데스플루란	12% w/v	9.6% w/v

이들 정맥내 제제가 실시예 2에서 사용되었다.

실시예 2: 토끼에게서 심근경색 크기에 대한 정맥내 데스플루란, 엔플루란, 이소플루란 및 세보플루란의 영향

이들 실험은 토끼에게서 허혈 및 재관류 이후의 심근경색 크기에 대한 에멀젼으로 정맥내 투여된 다양한 HVA (엔플루란, 이소플루란, 세보플루란 및 데스플루란)의 효과를 특정화하도록 디자인되었다.

일반적 준비

체중 2.5 내지 3.0 ㎏의 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 정맥내 나트륨 펜토바르비탈 (30 ㎎/㎏)로 마취시켰다. 실험 전과정을 통해서 발 및 안검 반사가 부재하는 것을 보장하기 위해서 필요한 것으로 추가용량의 펜토바르비탈을 적정하였다. 복부 중앙선 절개를 통해서 기관절개술을 수행하였으며, 기도에 카눌라를 삽입하였다. 토끼는 공기-산소 혼합물 (FiO₂ = 0.33)을 사용하여 양압으로 통기시켰다. 동맥혈 가스 장력 및 산-염기 상황은 호흡율 또는 일회호흡량을 조정함으로써 정상 생리학적 범위 (pH 7.35-7.45, PaCO₂ 25-40 mmHg, 및 PaO₂ 90-150 mmHg) 내에서 유지되었다. 체온은 가열 담요 (heating blankt)로 유지시켰다. 헤파린-충진된 카테터는 각각 동맥 혈압 및 유체 또는 약물 투여의 측정을 위해서 오른쪽 경동맥 및 왼쪽 경정맥 내에 삽입하였다. 유지 유체 (maintenance fluids)는 0.9% 식염수 (15 ㎖/㎏/h)로 구성되었으며, 실험의 지속기간 동안에 계속되었다.

왼쪽 개흉술은 4번째 늑간극에서 수행되었으며, 심장은 심막 크래들 (pericardial cradle) 내에 현수되었다. 왼쪽 전하행관상동맥 (left anterior descending coronary artery; LAD)의 돌출한 브랜치를 선택하고, 심근경색 크기 실험에서 관상동맥 폐색 및 재관류를 생성시키기 위해 기부 (base)와 첨단부 (apex) 사이의 대략 중간에서 이 동맥 주위에 실크 결찰사를 배치시켰다. 각각의 토끼는 LAD 폐색 직전에 500 U의 헤파린으로 항응고처리를 하였다. 관상동맥 폐색은 허혈성 구역에서 심외막 청색증 및 국한성 운동이상의 존재에 의해서 입증되었으며, 재관류는 심외막 충혈성 반응을 관찰함으로써 확인되었다. 혈류역학은 실험 전과정을 통해서 폴리그래프 (polygraph) 상에 지속적으로 기록되었다. 수술 준비 후에 30분 동안 안정화시켰다.

실험 디자인

실험을 위한 실험 디자인은 도 1에 예시하였다. 토끼는 무작위적으로 6개의 실험군 중의 하나로 지정하였다: 대조군 (0.9% 식염수 주입), 비히클군 (약물 지질 비히클), 또는 4개의 마취군 중의 하나 (유화된 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란 또는 세보플루란). 마취제의 바이알은 실시예 1에서 제조한 것으로 4℃에서 저장하였다. 개봉한 후에, 바이알은 2시간 동안, 37℃의 수욕 중에 방치하였다. 마취제는 음압 흡인을 사용하지 않고 주사기 내에 직접 부었다.

기계사용이 완료된 후 30분에 전신 혈류역학, 동맥혈 가스 장력 및 마취제의 혈중 농도의 기준선 측정을 수행하였다. 토끼에게는 0.9% 식염수, 약물 지질 비히클 (10 ㎖/h), 또는 정맥내 휘발성 마취제 (10 ㎖/h)를 30분 동안 투여하였다. 관폐색시키기 30분 전에 주입은 중지시켰다 (기억기간). 마취제의 혈중 농도는 기준선에서, 마취제 주입의 종료시에, 및 기억기간의 종료시 (관폐색 직전)에 측정하였다. 혈액 내의 HVA 농도는 가스 크로마토그라피 (GC) 분석에 의해서 측정되었다. 모든 토끼에 대해서 30분 LAD 폐색을 수행한 후에 3시간 재관류를 수행하였다.

심근경색 크기의 측정

각각의 실험의 종료시에 LAD를 재폐색시키고, 3 ㎖의 페이턴트 (Patent) 청색 염료를 정맥내로 주사하였다. 경색의 위험이 있는 왼쪽 심실영역을 주위의 정상영역 (청색으로 염색됨)으로부터 분리하고, 두개의 부위를 pH 7.4로 조정된 0.1 M 포스페이트 완충액 중의 1% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 중에서 20 내지 30분 동안 37℃에서 배양하였다. 10% 포름알데히드 중에서 밤새 저장한 후에, 위험이 있는 영역 내의 경색 및 비경색된 심근을 조심해서 분리시키고, 중량을 측정하였다. 경색 크기는 위험영역의 백분율로서 나타내었다. 난치성 심실세동을 나타낸 토끼 및 LV 매스의 15% 미만의 위험영역을 갖는 토끼는 후속 분석단계로부터 제외시켰다.

통계학적 분석

군내 및 군간의 데이타의 통계학적 분석은 반복된 측정치에 대한 분산분석 (ANOVA)에 이은 스투던트-뉴만-쿨스 (Student-Newman-Keuls) 검정에 의해서 수행되었다. 군간의 변화는 p 값이 0.05 미만인 경우에 통계학적으로 유의적인 것으로 간주되었다. 모든 데이타는 평균±SEM으로 표현되었다.

결과

일반적 고찰

모든 마취제는 전술한 바와 같이 (즉, 주입하기 전에 체온에서 2시간 동안 가온함) 동등한 실험조건 하에서 사용되었다.

데스플루란의 경우에는 데스플루란의 제조시의 느린 가온 중에 주사기 및 연장 관조직 (tubing)에서 버블이 축적된 것으로 관찰되었다. 버블을 제거하기 위한 노력에도 불구하고, 모든 버블을 제거하는 것은 불가능하였으며, 일부는 주입기간 중에 십중팔구는 주입되었다. 따라서, 데스플루란 결과는 본 실험적 제한의 제약 하에서 해석되어야 한다.

혈류역학

각각의 실험군에 대한 혈류역학 데이타는 표 4에 나타내었다. 실험군들 사이에서 심박수의 차이는 없었다. 대조 토끼와 비교하여 데스플루란-처리된 토끼의 기억기간 중에는 평균 동맥혈압 (MAP)의 감소가 있었다. MAP는 대조 토끼와 비교하여 세보플루란-처리된 토끼에게서 기준선 및 주입기간 중에 증가하였다. MAP는 이소플루란군에서는 주입기간 중에 감소하였다. 심근 산소소비의 간접적인 지표인 심박수-혈압의 곱은 데스플루란 및 이소플루란을 투여한 토끼에게서 재관류의 1시간 후에 감소하였다.

마취제 농도, 동맥혈 가스 장력 및 최종-일회호흡 가스 분석

동맥혈 가스 장력, 최종-일회호흡 가스 및 마취제 혈중 농도 데이타는 각각 표 5-7에 요약하였다. 실험군들 사이에서 pH, PaO₂ 또는 최종-일회호흡 CO₂의 변화는 없었다.

GC에 의해서 측정된 혈중 농도는 후술하는 계산에 의해서 그들의 MAC-등가량값으로 전환되었다. 일차적으로 "n", 또는 1.0 MAC의 HVA에 대한 노출 중에 1 L의 폐포 가스 내의 HVA의 몰수가 계산되었다. 이상기체법칙 n = PV/RT를 사용하여 폐포가스 내에 1 MAC에서 존재하는 HVA의 몰수를 계산하며, 여기에서 V = 1 L; T = 273+37 = 310°(K); R = 0.0821 (보편 기체상수)이다. P 또는 압력은 47.1 토르 (torr)인 37℃에서의 물의 증기압, 및 HVA의 용적%를 고려하여 결정되었다. HVA의 용적 백분율 (MAC 값)은 토끼에서 결정된 문헌값으로부터 수득되었으며 (Scheller et al. Can. J. Anaesth. 1988, 35: 133-136; Drummond, JC Anesthesiology 1985; 62: 336-8, 및 Doorley et al. Anesthesiology 1988; 69, 89-91), 표 8에 나타내었다.

그후에, 토끼에게 있어서 37℃에서 1 MAC에서의 1 L 중의 HVA의 몰수를 사용하여 기지의 혈액/가스 분배값 (λ로도 알려짐)을 사용함으로써 혈액 중에 존재하는 HVA의 농도를 결정하였다. 본 시험에서 사용된 HVA에 대한 혈액 가스분배값은 표 8에 나타내었다. 그후, "x"에 대한 값 (또는 토끼에게 있어서 37℃에서 1 MAC에서의 HVA의 동등한 혈액 농도)은 다음 수학식에 의해서 결정된다:

x = λn

HVA의 측정된 혈액 농도를 MAC-등가량값으로 표현하기 위해서, 측정된 혈액 농도를 x로 나눈다. 표 8에 나타낸 MAC 등가량값은 관찰된 혈액 농도로부터 상기한 바에 따라 계산되었다 (참조, 표 7).

마취제	분배계수 ("λ")	평균 MAC % v/v	1 MAC에서 1 MAC-등가량 혈액 농도 (mM)("x")	10 ㎖/h 주입 30분 후에 관찰된 혈액 농도, mM	10 ㎖/h 주입 30분 후에 관찰된 혈액 농도, MAC-등가량
데스플루란	0.42	8.9	1.38	0.18	0.13
엔플루란	1.9	2.86	1.995	0.31	0.15
이소플루란	1.4	2.05	1.06	0.18	0.17
세보플루란	0.69	3.7	0.94	0.15	0.16

마취제의 혈중 농도

혈중 농도 (mM)	기준선	주입	기억
DES	0	0.18±0.03^#	0.03±0.02
ENF	0	0.31±0.03	0.06±0.01
ISO	0	0.18±0.06^#	0.04±0.02
SEVO	0	0.15±0.01^#	0.02±0.00^#
데이타는 평균±SEM이다. # 엔플루란군과 유의적으로 상이함 (p < 0.05). DES = 데스플루란, ENF = 엔플루란, ISO = 이소플루란, SEV = 세보플루란. n = 7 DES, 8 ENF, 8 ISO, 8 SEVO.

경색 크기

체중, 좌심실 중량, 위험영역 중량, 및 위험영역/좌심실 매스는 군들 사이에서 유사하였다 (표 9). 엔플루란, 이소플루란 및 세보플루란은 심근 허혈-재관류 손상에 대한 보호를 제공하였다 (도 2). 반대로, 유화된 데스플루란은 심장보호를 부여할 수 없었다 (이렇게 할 수 없는 데스플루란의 부분은 에멀젼에서 방출되는 휘발성 마취제에 관련될 수 있다). 이들 결과는 또한, 위험영역의 중량의 함수로서 경색 크기의 중량을 도시함으로써 확인되었다 (도 3, 4A, 4B, 5A 및 5B). 지질 에멀젼 주입은 도 3에 나타낸 바와 같이 허혈-재관류 손상에 대한 심근 민감성에 대하여 영향을 미치지 않았다. 데스플루란군에서 모든 포인트는 대조 회귀선에 근접하게 놓이며, 이것은 위험영역의 어떤 값에 대해서도 데스플루란군은 대조군과 동등한 경색 크기를 나타내는 것을 시사한다 (도 4A). 엔플루란, 이소플루란 및 세보플루란에 대한 데이타 포인트는 뚜렷하게 대조선 아래에 놓이며, 이것은 위험영역의 어떤 크기에 대해서도 경색은 대조군에서보다 더 작았음을 시사한다 (도 4B, 5A 및 5B).

이들 결과는 HVA인 인플루란, 이소플루란 및 세보플루란이 에멀젼으로 정맥내 투여되는 경우에 생체내 모델에서 이 토끼에게 심근 허혈-재관류 손상에 대한 적절한 보호를 제공하는 것을 시사한다. 이러한 심장보호는 ≤ 0.17 MAC-등가량인 혈액 농도에서 수득되는 것을 주목하는 것이 중요하다.

이들 데이타는 데스플루란 제제가 이 시험에서 심장보호를 제공하지 않았음을 시사하는 반면에, 이들 특정의 제제는 데스플루란의 정맥내 송달을 위해서 최적화될 수 없음에 주의하여야 한다. 상기 지적한 바와 같이, 정맥내 투여를 위해서 데스플루란을 체온으로 가온하면 버블이 형성되었다. 따라서, 데스플루란에 대한 심장보호 결과는 이들 관찰결과에 비추어 이해되어야 한다. 그밖의 다른 정맥내 제제 또는 그밖의 다른 주사기술이 데스플루란에 의해서 관찰된 어려움을 극복할 수 있는 가능성이 있을 수 있다.

본 발명은 바람직한 구체예에 중점을 두어 기술되어 있지만, 바람직한 장치 및 방법에서의 변형이 사용될 수 있으며, 본 발명의 본 명세서에 구체적으로 기술된 것과 다른 식으로 수행될 수도 있음을 의미한다는 것은 해당 기술분야에서 숙련된 전문가에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 이하의 특허청구범위에 의해서 정의된 바와 같은 본 발명의 의의 및 범주 내에 포함된 모든 변형을 포함한다.

Claims

허혈성 상태에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키는데 효과적인 조성물을 마취 역하(sub-anesthetic)의 양으로 비경구 투여함으로써 허혈성 상태를 일으키기 쉬운 조직을 갖고 있는 환자에 있어서 허혈성 상태에 대한 조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키기 위한 비경구 투여가능한 제약 조성물로서, 상기 제약 조성물이 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 것인 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 추가로 유화보조제 및 유화제를 포함하는 제약 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 조직이 심장, 뇌, 맥관구조, 장, 간, 신장 및 눈으로부터 선택되는 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 허혈성 상태가 대동맥류 수복, 다발성 외상, 말초혈관질환, 신장혈관질환, 심근경색, 졸중, 패혈증 및 다기관 부전으로부터 선택되는 제약 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 투여가 허혈성 상태 이전에 수행되는 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 투여가 허혈성 상태와 동시에 수행되는 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 투여가 허혈성 상태 이후에 수행되는 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 볼루스 투여를 위한 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 연속 주입 투여를 위한 제약 조성물.
제 1 항에 있어서, 할로겐화된 휘발성 마취제가 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인 및 세보플루란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
허혈성 상태에 대한 심근조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키는데 효과적인 조성물을 마취 역하의 양으로 비경구 투여함으로써 허혈성 상태를 일으키기 쉬운 심근조직을 갖고 있는 환자에 있어서 허혈성 상태에 대한 심근조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키기 위한 비경구 투여가능한 제약 조성물로서, 상기 제약 조성물이 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 것인 제약 조성물.
제 13 항에 있어서, 추가로 유화보조제 및 유화제를 포함하는 제약 조성물.
삭제
제 13 항에 있어서, 허혈성 상태가 혈관형성술, 관상동맥 바이패스 수술, 심장 카테터삽입 및 불안정한 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제 13 항에 있어서, 할로겐화된 휘발성 마취제가 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인 및 세보플루란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
심근경색에 대한 심근조직의 저항성 또는 심근경색의 내성을 개선시키는데 효과적인 조성물을 마취 역하의 양으로 비경구 투여함으로써 심근경색을 일으키기 쉬운 심근조직을 갖고 있는 환자에 있어서 심근경색에 대한 심근조직의 저항성 또는 심근경색의 내성을 개선시키기 위한 비경구 투여가능한 제약 조성물로서, 상기 제약 조성물이 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 것인 제약 조성물.
삭제
제 18 항에 있어서, 정맥내 투여하기 위한 제약 조성물.
제 18 항에 있어서, 할로겐화된 휘발성 마취제가 세보플루란, 엔플루란 및 이소플루란으로부터 선택되는 제약 조성물.
허혈성 상태에 대한 뉴론조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키는데 효과적인 조성물을 마취 역하의 양으로 비경구 투여함으로써 허혈성 상태를 일으키기 쉬운 뉴론조직을 갖고 있는 환자에 있어서 허혈성 상태에 대한 뉴론조직의 저항성 또는 허혈성 상태의 내성을 개선시키기 위한 비경구 투여가능한 제약 조성물로서, 상기 제약 조성물이 할로겐화된 휘발성 마취제를 포함하는 것인 제약 조성물.
삭제
제 22 항에 있어서, 허혈성 상태가 대동맥류 수복, 경동맥 동맥내막절제술, 뇌동맥조영법, 졸중, 절박졸중, 및 일시적인 허혈성 발작으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제 22 항에 있어서, 할로겐화된 휘발성 마취제가 데스플루란, 이소플루란, 엔플루란, 할로테인 및 세보플루란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.