ES2873964T3 - Nuevas composiciones analgésicas - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC) para administración tópica, en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas composiciones analgésicas
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119 (e) a las solicitudes provisionales n.° 61/814.485, presentada el 22 de abril de 2013 y n.° 61/792.383, presentada el 15 de marzo de 2013.
Antecedentes de la invención
El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable. Millones de personas sufren dolor, que va desde dolores de cabeza leves hasta dolores crónicos debilitantes. El dolor agudo puede estar asociado con un procedimiento médico o una lesión. El dolor crónico puede estar asociado con afecciones tales como cáncer, VIH o diabetes. Los fármacos actualmente disponibles utilizados para tratar el dolor tienen efectos adversos asociados importantes, tales como náuseas, vómitos, tolerancia, estreñimiento, dispepsia, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y dependencia química.
Un analgésico (también conocido como calmante) es el nombre general de un medicamento que se usa para aliviar el dolor (lograr la analgesia). Los fármacos analgésicos actúan a través de diversos mecanismos sobre los sistemas nerviosos central y periférico. Incluyen paracetamol (p-acetilamino fenol, también conocido como acetaminofén); los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como los salicilatos; fármacos opioides, tales como la morfina y el opio; y fármacos para analgesia/anestesia localizada, tales como lidocaína y benzocaína. Los analgésicos son distintos de los anestésicos generales, que, de forma reversible, hacen que un paciente quede inconsciente y que no sea consciente de su alrededor. La anestesia local conduce a la pérdida de sensibilidad, mientras que la analgesia disminuye la sensación de dolor.
Al elegir analgésicos, la gravedad y la respuesta a la medicación determina la elección del compuesto. La escala del dolor de la OMS, desarrollada originalmente para el dolor relacionado con el cáncer, se aplica ampliamente para encontrar compuestos adecuados de manera escalonada (alivio del dolor del cáncer y cuidados paliativos: Informe de un comité de expertos de la OMS (1990). Serie de informes técnicos de la Organización Mundial de la Salud, 804. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud, pág. 1-75). La elección del analgésico también está determinada por el tipo de dolor: los analgésicos tradicionales son menos eficaces para el dolor neuropático y las clases de fármacos que normalmente no se consideran analgésicos, tales como los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos (Dworkin et al., 2003, Arch. Neurol. 60 (11): 1524-34), pueden ser beneficiosos. Para ciertos tipos de dolor, tal como el dolor asociado con procedimientos médicos o lesiones, los efectos analgésicos localizados pueden ser importantes.
Los procedimientos de acceso venoso, tales como extracciones de sangre y accesos IV, son una parte rutinaria de la práctica médica. Estos procedimientos también son fuente de una cantidad considerable de dolor y angustia, particularmente entre los niños que requieren inyecciones regulares y/o acceso venoso. La preocupación por el efecto de tal dolor en los niños ha sido el foco de un estudio considerable por parte de la American Academy of Pediatrics (AAP), que dedicó un suplemento completo de Pediatrics al tema (noviembre de 2008). Como resultado, la AAP y la American Pain Society (APS) han adoptado pautas que recomiendan el uso de anestésicos localizados para tratar dicho dolor siempre que sea posible.
El dolor asociado con los procedimientos de acceso venoso no solo es la causa más común de dolor en los niños hospitalizados, sino también la segunda causa más común de "peor dolor". Los pacientes pediátricos hospitalizados informan que la colocación de una vía intravenosa es la principal causa de dolor relacionado con el procedimiento en el hospital, a la par con el dolor posquirúrgico. La venopunción causa no solo dolor moderado o severo en un número significativo de pacientes pediátricos hospitalizados, sino también niveles elevados de angustia previa al procedimiento y durante el procedimiento. Los niños pequeños, incluso recién nacidos, tienen sistemas de detección del dolor altamente refinados. La exposición continua a dicho dolor puede causar una respuesta de dolor maladaptativa en la edad adulta, aunque también el recuerdo doloroso de tales acontecimientos puede tener ramificaciones psicológicas y fisiológicas significativas en episodios dolorosos posteriores.
Por lo tanto, se ha prestado una atención considerable a la cuestión de prevenir o reducir el dolor del acceso venoso en los niños. De hecho, organizaciones nacionales e internacionales han propuesto guías clínicas recomendando el uso de anestésicos locales en tales casos y dichas guías se han incluido en el proceso de acreditación hospitalaria. Desafortunadamente, el cumplimiento de estas guías es bajo. Una de las principales barreras para implementar las guías es el lento inicio de la acción y los consiguientes retrasos en el tratamiento asociados con los medicamentos existentes.
En la actualidad, no existe ningún analgésico que alivie el dolor asociado con procedimientos menores de forma rápida, rentable y tópico. Los productos farmacéuticos actuales están prácticamente todos basados en lidocaína, mientras que otros anestésicos locales no pueden penetrar fácilmente en la piel humana intacta y no pueden usarse en áreas grandes. Las cremas a base de lidocaína tardan entre 45 y 60 minutos en hacer efecto, alcanzando el efecto máximo en aproximadamente 120 minutos y este inicio lento limita su uso en entornos clínicos.
Además, el lento inicio de acción de los analgésicos tópicos actuales impide su uso para tratar otros dolores por procedimientos, tal como el asociado con procedimientos dermatológicos cosméticos y médicos dolorosos (por ejemplo, eliminación de lunares, biopsias de piel, inyecciones estéticas de Botox y rellenos), con inyecciones médicas (tales como inmunizaciones y administración de insulina), con circuncisión, punciones en el talón y otros procedimientos médicos menores, así como con usos no médicos (tales como tatuajes, eliminación de tatuajes y perforaciones).
Un anestésico por inhalación posee propiedades anestésicas generales y puede administrarse por inhalación. Los anestésicos inhalados son administrados por anestesistas a través de una mascarilla de anestesia, mascarilla laríngea vía aérea o tubo traqueal conectado a algún tipo de vaporizador anestésico y un sistema de administración de anestésico. Los ejemplos no limitantes de anestésicos inhalados incluyen anestésicos volátiles (tales como isoflurano, sevoflurano, desflurano o aliflurano) y gases anestésicos (tales como óxido nitroso o xenón).
Los anestésicos volátiles comparten la propiedad de ser líquidos a temperatura ambiente, pero se evaporan fácilmente para su administración por inhalación. Son hidrofóbicos (es decir, como líquidos, no son libremente miscibles con agua y como gases se disuelven en aceites mejor que en agua). El anestésico volátil ideal ofrece una inducción y un mantenimiento suaves y fiables de la anestesia general con efectos mínimos en otros sistemas de órganos. Además, es inodoro o agradable de inhalar; seguro para todas las edades y durante el embarazo; no metabolizado; de inicio y desaparición rápidos; potente; y seguro para la exposición del personal en el quirófano. También es barato de fabricar; fácil de transportar y almacenar, con una larga vida útil; fácil de administrar y monitorizar con el equipo existente; estable a la luz, plásticos, metales, caucho y cal sodada; no inflamable y seguro para el medio ambiente. Ninguno de los anestésicos volátiles que se utilizan actualmente es ideal, aunque muchos tienen algunas de las características deseables. Por ejemplo, el sevoflurano es agradable de inhalar, de inicio/desaparición rápidos y seguro para todas las edades, pero caro y aproximadamente la mitad de potente que el isoflurano. Se desconoce el mecanismo de acción completo de los anestésicos volátiles y ha sido objeto de un intenso debate (Travis, 2004, Science News (July 3rd)). <página 3a>
Existe la necesidad en la técnica de composiciones novedosas que proporcionen un tratamiento eficaz del dolor para los sujetos que lo necesiten. Estas composiciones deben mostrar buenas propiedades analgésicas con efectos secundarios o riesgos mínimos. Estas composiciones deberían proporcionar analgesia a un sujeto sin comprometer las funciones motoras del sujeto. Estas composiciones deben tener una volatilidad manejable, ser químicamente estables, miscibles y formuladas con excipientes comercialmente aceptables. Para aplicaciones tópicas, estas composiciones deben penetrar en la piel humana, preferentemente con rapidez, y su efecto debería durar hasta los documentos WO 2012/177840 A1 y US 2012/171281 A1 desvelan composiciones tópicas que comprenden un anestésico volátil y un disolvente extractivo.
tiempo suficiente para permitir la realización de los procedimientos adecuados. La presente invención satisface esta necesidad.
Breve sumario de la invención y la divulgación
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC) para administración tópica, en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición para su uso en un método para reducir o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC), en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos. Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición anterior para su uso en un método de vendaje de una herida en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método aplicar a la herida una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
En un aspecto, la divulgación de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto volátil halogenado y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en: un alcohol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; un poliol; un disolvente orgánico; un carbonato orgánico; hidroxipropilcelulosa (HPC); un ácido graso o una sal del mismo; un polietilenglicol (PEG); un polipropilenglicol (PPG); un monoéster de un copolímero de (éster de metil vinilo-ácido maleico); un copolímero de 2-(2-hidroxipropoxi)propan-1-ol (PPG-12) y 1-metilen bis-4-isocianato (SMDI); un poloxámero; sacarina y cualquier combinación de los mismos. En otro aspecto, la invención y la divulgación proporcionan la composición descrita en el presente documento para su uso en un método para reducir o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en el presente documento, por lo que se reduce o previene el dolor en el sujeto. En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para vendar una herida en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método aplicar a la herida una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % p/p de compuesto volátil halogenado. En otras realizaciones más, la composición comprende de aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 % p/p de compuesto volátil halogenado.
En determinadas realizaciones, el alcohol se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, t-butanol y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en p/p de alcohol. En otras realizaciones más, el alcohol es etanol y la composición comprende aproximadamente un 8,25 %, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 10,5%, aproximadamente un 12,5%, aproximadamente un 14,25 %, aproximadamente un 15 % o aproximadamente un 20 % p/p de etanol.
En determinadas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 5 % o aproximadamente un 10 % p/p de 2-(2-etoxietoxi) -etanol.
En determinadas realizaciones, el poliol se selecciona de entre el grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, glicerol y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones más, la composición comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20,25 % en p/p de poliol. En otras realizaciones más, la composición comprende aproximadamente un 5%, aproximadamente un 8%, aproximadamente 14,75%, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 15,25 % o aproximadamente un 20,25 % p/p de poliol.
En determinadas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilisosorbida y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % p/p de disolvente orgánico. En otras realizaciones más, la composición comprende de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % p/p de disolvente orgánico. En determinadas realizaciones, el carbonato orgánico se selecciona de entre el grupo que consiste en carbonato de propileno, carbonato de etileno y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 2,5 % p/p de carbonato orgánico.
En determinadas realizaciones, el HPC comprende HPC GF, HPC MF o cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de HPC. En otras realizaciones más, la composición comprende aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,25 %, aproximadamente un 2,5 % o aproximadamente un 5 % p/p de HPC.
En determinadas realizaciones, el ácido graso o sal del mismo se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico y cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de ácido graso o una sal del mismo. En otras realizaciones más, la composición comprende de aproximadamente 3 % p/p de ácido graso o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, el PEG se selecciona de entre el grupo que consiste en PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, PEG-[950-1050], PEG-1000, PEG-[1300-1600], PEG-[1305-1595], PEG-1450, PEG-1500, PEG-2000, PEG-2050, PEG-3000, PEG-[3000-3700], PEG-3350, PEG-4000, PEG-4600, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, PEG-12000, PEG-20000, PEG-35000 y cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 6 % a aproximadamente 78 % en p/p de PEG. En otras realizaciones más, la composición comprende aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 18,25 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 20,5 % o aproximadamente un 78 % de PEG.
En determinadas realizaciones, el monoéster de un copolímero de (éster de metil vinilo-ácido maleico) es n-butilo, isopropilo, etilo o cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 % p/p de monoéster de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico). En otras realizaciones más, la composición comprende aproximadamente 20 % p/p de monoéster de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico).
En determinadas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI. En otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 10 % p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI.
En determinadas realizaciones, la composición aproximadamente un 2 % p/p de sacarina.
En determinadas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 % en p/p de PPG.
En determinadas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de poloxámero. En otras realizaciones, el poloxámero comprende poloxámero 188, poloxámero 407 y cualquier mezcla de los mismos.
En determinadas realizaciones, la composición se selecciona de entre el grupo que consiste en: (a) aproximadamente 50% p/p de DMSO y aproximadamente 50% p/p de isoflurano (201, Figura 1); (b) aproximadamente 28% p/p de DMSO, aproximadamente 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, aproximadamente 2% p/p de HPC GF y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (202, Figura 1); (c) aproximadamente 25 % p/p de DMSO, aproximadamente 5 % p/p de HPC GF y aproximadamente 70 % p/p de isoflurano (203, Figura 1); (d) aproximadamente 3% p/p de ácido oleico, aproximadamente 14,75% p/p de propilenglicol, aproximadamente 1,75% p/p de HPC GF, aproximadamente 20,5% p/p de PEG-400 y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (204, Figura 1); (e) aproximadamente 5% p/p de propilenglicol, aproximadamente 10 % p/p de etanol, aproximadamente 10 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol, aproximadamente 6 % p/p de PEG-3350, aproximadamente 9 % p/p de PEG-400 y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (205, Figura 1); (f) aproximadamente 23 % p/p de DMSO, aproximadamente 15 % p/p de PPG-400, aproximadamente 2 % p/p de HPC GF y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (206, Figura 1); (g) aproximadamente 2% p/p de sacarina, aproximadamente 78% p/p de p EG-300 y aproximadamente 20% p/p de isoflurano (207, Figura 1); (h) aproximadamente 8 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 2 % p/p de HPC MF, aproximadamente 20 % p/p de alcohol isopropílico y aproximadamente 70 % p/p de isoflurano (208, Figura 1); (i) aproximadamente 38,25 % p/p de DMSO, aproximadamente 1,75% p/p de HPC GF y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (209, Figura 1); (j) aproximadamente 3 % p/p de ácido oleico, aproximadamente 15 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 14,25 % p/p de etanol, aproximadamente 1,75% p/p de HPC GF, aproximadamente 1% p/p de poloxámero 407, aproximadamente 5% p/p de poloxámero 188 y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (210, Figura 1); (k) aproximadamente 12,5% p/p de etanol, aproximadamente 20% p/p de Gantrez ES-435, aproximadamente 2,5% p/p de carbonato de propileno, aproximadamente 5 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (211, Figura 1); (1) aproximadamente 10,5% p/p de etanol, aproximadamente 20% p/p de Gantrez ES-435, aproximadamente 2,5 % p/p de carbonato de propileno, aproximadamente 5 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol, aproximadamente 2% p/p de HPC MF y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (212, Figura 1); (m) aproximadamente 35 % p/p de DMSO, aproximadamente 5 % p/p de HPC GF y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (213, Figura 1); (n) aproximadamente 3% p/p de ácido oleico, aproximadamente 15,25% p/p de propilenglicol, aproximadamente 10% p/p de etanol, aproximadamente 1,75% p/p de HPC GF, aproximadamente 10 % p/p de PEG-400 y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (214, Figura 1); (o) aproximadamente 15 % p/p de carbonato de propileno, aproximadamente 10% p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol, aproximadamente 15% p/p de PEG-400 y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (215, Figura 1); (p) aproximadamente 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, aproximadamente 8,25 % p/p de etanol, aproximadamente 20 % p/p de Gantrez ES-435, aproximadamente 1,75% p/p de HPC GF y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (216, Figura 1); (q) aproximadamente 40% p/p de DMSO y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (217, Figura 1); (r) aproximadamente 10 % p/p de DMSO, aproximadamente 5 % p/p de HPC GF y aproximadamente 85 % p/p de isoflurano (218, Figura 1); (s) aproximadamente 20% p/p de DMSO, aproximadamente 5% p/p de HPC Gf y aproximadamente 75% p/p de isoflurano (219, Figura 1); (t) aproximadamente 3% p/p de ácido oleico, aproximadamente 14,75 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 2,25 % p/p de HPC MF, aproximadamente 20 % p/p de PEG-400 y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (220, Figura 1); (u) aproximadamente 3 % p/p de ácido oleico, aproximadamente 15 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 2 % p/p de HPC GF, aproximadamente 20 % p/p de PEG-400 y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (221, Figura 1); (v) aproximadamente 20% p/p de Gantrez ES-435, aproximadamente 1,75% p/p de HPC g F, aproximadamente 18,25% p/p de PEG-400 y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (222, Figura 1); (x) aproximadamente 18% p/p de DMSO, aproximadamente 20 % p/p de Gantrez ES-435, aproximadamente 2 % p/p de HPC GF y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (223, Figura 1); (z) aproximadamente 5 % p/p de DMSO, aproximadamente 5 % p/p de HPC GF y aproximadamente 90% p/p de isoflurano (224, Figura 1); (y) aproximadamente 3% p/p de ácido oleico, aproximadamente 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, aproximadamente 15,25% p/p de propilenglicol, aproximadamente 10 % p/p de etanol, aproximadamente 1,75 % p/p de HPC GF y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (225, Figura 1); (p) aproximadamente 37,5 % p/p de DMSO, aproximadamente 2,5 % p/p de HPC Mf y aproximadamente 60% p/p de isoflurano (226, Figura 1); y (aa) aproximadamente 3% p/p de ácido oleico, aproximadamente 20,25 % p/p de propilenglicol, aproximadamente 15 % p/p de etanol, aproximadamente 1,75 % p/p de HPC GF y aproximadamente 60 % p/p de isoflurano (227, Figura 1).
En determinadas realizaciones, la composición se incorpora en un parche médico. En otras realizaciones, la herida está en la piel del sujeto. En otras realizaciones más, la composición se administra local o regionalmente. En otras realizaciones más, la composición se administra por al menos una vía de entre el grupo seleccionado entre intratecal, epidural, transdérmica, tópica, mucosa, bucal, rectal, vaginal, intramuscular, subcutánea, por infiltración cutánea local y en un procedimiento de bloqueo nervioso. En otras realizaciones más, el dolor comprende dolor crónico. En otras realizaciones más, la composición comprende dolor agudo.
En determinadas realizaciones, la administración de la composición es continua. En otras realizaciones, la administración continua se logra mediante una vía transdérmica o una bomba de infusión. En otras realizaciones más, la administración de la composición es periódica. En otras realizaciones más, la administración de la composición es un acontecimiento único. En otras realizaciones más, la administración de la composición se administra tanto periódicamente como de forma continua al sujeto en ocasiones separadas. En otras realizaciones más, la reducción o prevención del dolor se logra con poca o ninguna inhibición de la función motora del sujeto. En otras realizaciones más, el sujeto es un mamífero. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano, ratón o rata.
Breve descripción de los dibujos
Para fines ilustrativos, se representan en los dibujos ciertas realizaciones de la divulgación. Sólo las realizaciones definidas en las reivindicaciones adjuntas son de acuerdo con la invención. Sin embargo, la invención no está limitada a las disposiciones precisas e instrumentos de las realizaciones representados en los dibujos.
La figura 1, que comprende las figuras 1A-1B, es una tabla que ilustra composiciones de la invención útiles para aplicación tópica. La tabla comprende ingredientes (% p/p), descripciones de los aspectos físicos y resultados de las pruebas in vivo utilizando un modelo de punción en rata.
La figura 2 es una serie de gráficos que ilustran las respuestas medias a la punción después de la aplicación tópica durante 10 minutos de formulaciones seleccionadas de la invención (± SEM). Figura 2A: Formulación 212 (n = 8), Figura 2B: Formulación 216 (n = 9).
La figura 3 es un gráfico que ilustra un estudio de evaporación dependiente del tiempo de la Formulación 212. El control es isoflurano solo.
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que las composiciones de la invención son eficaces para reducir o prevenir rápidamente el dolor en un sujeto que lo necesite. Las composiciones de la invención se administran al sujeto por vía tópica.
La presente invención se refiere además al descubrimiento inesperado de que las composiciones de la invención penetran en la piel rápidamente, a diferencia de los analgésicos tópicos actuales, tales como lidocaína tópica (Figura 1). Por el contrario, los anestésicos volátiles no formulados penetran rápidamente en la piel humana, pero también se pierden rápidamente en el ambiente.
En un aspecto, las composiciones de la invención se pueden formular de modo que se reduzca la volatilidad del anestésico volátil (es decir, el anestésico volátil se evapora a una velocidad reducida y la composición de la invención conserva sus propiedades analgésicas durante períodos prolongados de tiempo) mientras se mantiene su capacidad de penetrar en la piel rápidamente. En otro aspecto, las composiciones de la invención tienen buena miscibilidad con vehículos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más, las composiciones de la invención son más viscosas que los anestésicos volátiles no formulados y, por tanto, son más fáciles de aplicar a la piel y no se dispersan de la piel tan rápidamente como los anestésicos volátiles no formulados.
La presente invención supera las limitaciones de la técnica anterior al proporcionar composiciones anestésicas mejoradas que son útiles para reducir el dolor en un sujeto que necesita tal reducción del dolor, tal como un paciente animal o un animal de laboratorio. En una realización, el animal es un mamífero. En otra realización, el mamífero es un ser humano. En otra realización más, las composiciones de la invención reducen o previenen el dolor en un sujeto sin provocar una pérdida de conciencia del sujeto. En otra realización más, las composiciones de la invención reducen o previenen el dolor en un sujeto sin interferir sustancialmente con la función motora del sujeto.
En un aspecto, las composiciones de la invención se dispensan fácilmente a un sujeto y la administración de una composición de la presente invención al sujeto puede dar como resultado un inicio muy rápido de la analgesia en el sujeto. En otro aspecto, las composiciones de la invención pueden disiparse rápidamente después de la administración, por lo que la analgesia puede finalizar rápidamente. En otro aspecto más, las composiciones de la invención no comprenden compuestos opioides y esta característica es ventajosa desde el punto de vista del médico, ya que los opioides poseen ciertas desventajas, entre las que se incluyen tolerancia, interacciones farmacológicas y dependencia.
En otro aspecto, las composiciones de la invención son útiles para vendar una herida en un sujeto. En una realización, las composiciones de la invención reducen o previenen el dolor asociado con la herida sin provocar una pérdida de conciencia del sujeto. En otra realización, las composiciones de la invención reducen o previenen el dolor asociado con la herida sin interferir sustancialmente con la función motora del sujeto. En otra realización más, las composiciones de la invención reducen el tiempo de curación o recuperación de la herida. En otra realización más, la herida está en la piel del sujeto.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tiene los significados asociados con él en esta sección.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen, generalmente, el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química de formulación y biología son los conocidos y comúnmente usados en la técnica.
Como se usa en el presente documento, los artículos "un" y "uno/una" se refieren a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
Como se usa en el presente documento, los expertos en la técnica entenderán que el término “aproximadamente” variará en cierta medida en el contexto en el que se use. Como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, el término "aproximadamente" pretende abarcar variaciones de ± 20 % o ± 10 %, más preferentemente ± 5 %, incluso más preferentemente ± 1 % y aún más preferentemente ± 0,1 % con respecto al valor especificado, ya que dichas variaciones son adecuadas para realizar los métodos desvelados.
Como se usa en el presente documento, el término "tópica" aplicado al modo de administración incluye, pero sin limitaciones, administración "dérmica". El término "dérmico/a" se refiere a la aplicación de una composición a la piel de un sujeto. El término "tópica se refiere a la aplicación de una composición a la superficie natural del cuerpo, que no ha sido creado por intervención quirúrgica o cualquier medio artificial.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vendaje para heridas" se refiere a un complemento (tal como un producto químico y/o material) utilizado por una persona para su aplicación a una herida para promover la curación y/o prevenir daños adicionales.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vendar una herida" se refiere al acto de aplicar un adyuvante a la herida, para mejorar la curación y/o prevenir daños adicionales.
Como se usa en el presente documento, los términos "inhibir", "reducir", y variaciones de estos términos, incluyen cualquier disminución medible, tal como, pero sin limitaciones, inhibición completa o sustancialmente completa. Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" en relación con una afección en un sujeto se refiere a la capacidad de evitar la aparición de la afección en un paciente que es probable que desarrolle la afección, sea susceptible a la misma o se espera que la desarrolle.
Como se usa en el presente documento, el término "eficaz" significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado o previsto.
Como se usa en el presente documento, el término "o" significa "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiera únicamente a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación respalda una definición de que se refiere solo a alternativas y "y/o".
Como se usa en el presente documento, las palabras "que comprende" (y cualquier forma de que comprende, tal como "comprenden" y "comprende"), "que tiene" (y cualquier forma de tener, como "tienen" y "tiene"), "que incluye" (y cualquier forma de incluir, como "incluye" e "incluyen") o "que contiene" (y cualquier forma de contener, como "contiene" y "contienen") son inclusivos o abiertos y no excluyen elementos o etapas del método no citados y adicionales, no citados o etapas de métodos no citadas.
Como se usa en el presente documento, una "enfermedad" es un estado de salud de un sujeto en donde el sujeto no puede mantener la homeostasis y en donde si la enfermedad no mejora, la salud del sujeto continúa deteriorándose.
Como se usa en el presente documento, un "trastorno" en un sujeto es un estado de salud en el que el sujeto puede mantener la homeostasis, pero en el que el estado de salud del sujeto es menos favorable de lo que sería en ausencia del trastorno. Si se deja sin tratar, un trastorno no necesariamente causa una disminución adicional en el estado de salud del sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" significa que no se ha producido ningún trastorno o desarrollo de la enfermedad si no se había producido ninguno, o ningún otro trastorno o desarrollo de la enfermedad si ya se había producido el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad de uno para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, los términos "paciente" y "sujeto" se refieren a un ser humano o un animal no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, cánidos, felinos y murinos. Preferentemente, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o alivio de la frecuencia y/o severidad de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto habitual en la materia puede determinar una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero sin limitación: intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro o al sujeto de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, tales construcciones son llevadas o transportadas desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye también cualquiera y todos los recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción y similares que son compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención, y son fisiológicamente aceptables para el sujeto. Los compuestos activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 20a Ed., 2000, Easton, Pa ).
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos administrados preparados a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos, hidratos o clatratos de los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen sulfato, hidrógenosulfato, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico (incluyendo hidrógenofosfato y dihidrógenofosfato). Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales incluyen los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, ptoluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas, incluyendo sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y de metales de transición, tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas fabricadas a partir de aminas básicas, tales como, por ejemplo, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto.
Como se usa en el presente documento, el "material de formación" incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda usarse para comunicar la utilidad de los compuestos de la invención. En algunos casos, el material de formación puede ser parte de un kit útil para aliviar o tratar las diversas enfermedades o trastornos enumerados en el presente documento. De forma opcional o alternativa, el material de formación puede describir uno o más métodos para aliviar las enfermedades o trastornos en una célula o un tejido de un mamífero. El material de formación del kit puede, por ejemplo, prefijarse a un recipiente que contiene los compuestos de la invención o enviarse junto con un recipiente que contiene los compuestos. Como alternativa, el material de formación puede enviarse por separado desde el recipiente con la intención de que el receptor utilice el material de formación y el compuesto de manera cooperativa. Por ejemplo, el material de formación es para el uso de un kit; instrucciones de uso del compuesto; o instrucciones de uso de una formulación del compuesto.
A lo largo de la presente divulgación, se pueden presentar diversos aspectos de esta invención en un formato de intervalo. Debería entenderse que la descripción en formato de intervalo es únicamente por conveniencia y brevedad y no debería interpretarse como una limitación inflexible en el alcance de la invención. En consecuencia, se debe considerar que la descripción de un intervalo ha desvelado específicamente todos los posibles subintervalos, así como los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, debería considerarse que la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 tiene subintervalos específicamente desvelados, tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como números individuales y parciales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 5,5 y 6. Esto es aplicable independientemente de la amplitud del intervalo.
Composiciones de la invención
Las composiciones de la invención se describen en el presente documento de manera no limitante. Las composiciones de la invención pueden estar en, forma líquida, sólida o viscosa. En una realización, las composiciones de la invención pueden ser un ungüento, una solución transparente, un gel translúcido, un gel blando, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, las composiciones de la invención comprenden una emulsión. En otra realización más, las composiciones de la invención comprenden un liposoma o una microgotícula. En un aspecto, las composiciones de la invención están libres de agua. En otro aspecto, las composiciones de la invención comprenden agua. En una realización, las composiciones de la invención comprenden menos del 5 % de agua. En otra realización, las composiciones de la invención comprenden menos del 2,5 % de agua. En otra realización más, las composiciones de la invención comprenden menos del 1 % de agua. En otra realización más, las composiciones de la invención comprenden menos del 0,5 % de agua. En otra realización más, las composiciones de la invención comprenden menos del 0,1 % de agua. En otra realización más, las composiciones de la invención comprenden menos del 0,05 % de agua. En otra realización más, las composiciones de la invención están esencialmente libres de agua.
Las composiciones de la invención comprenden un compuesto volátil halogenado seleccionado de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y mezclas de los mismos. En una realización, el compuesto volátil halogenado es isoflurano. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % p/p, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % p/p, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 % p/p, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 % p/p, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 80 % p/p o de aproximadamente 60 % a aproximadamente 75 % p/p de compuesto volátil halogenado. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 85 % o aproximadamente un 90 % de compuesto volátil halogenado. Muchos de estos compuestos son mezclas racémicas. En una realización, se usan las mezclas racémicas. En otra realización, solo se usa el isómero d o el isómero 1 del compuesto (para ejemplos, véanse las patentes de Estados Unidos n.°5.114.715; 5.114.714; y 5.283.372)
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden hidroxipropilcelulosa (HPC). HPC (o éter de 2-hidroxipropilo de celulosa) es un éter de celulosa no iónico soluble en agua en donde algunos de los grupos hidroxilo en las unidades de glucosa repetidas se han hidroxipropilado formando grupos -OCH2CH(OH)CH3 usando óxido de propileno. El número promedio de grupos hidroxilo sustituidos por unidad de glucosa se denomina grado de sustitución (GS), con sustitución completa que proporciona un GS de 3. Debido a que el grupo hidroxipropilo añadido contiene un grupo hidroxilo, esto también se puede eterificar durante la preparación de HPC. Cuando esto ocurre, el número de moles de grupos hidroxipropilo por anillo de glucosa, moles de sustitución (MS), puede ser superior a 3. Los ejemplos no limitantes de HPC disponibles comercialmente son HPC GF, HPC MF o cualquier mezcla de los mismos. HPC GF tiene una viscosidad de solución de 150-400 mPas en agua (2 % en peso) y 75-400 mPas en etanol (2 % en peso). HPC MF tiene una viscosidad de solución de 4.000-6.500 mPas en agua (2 % en peso) y 3.000-6.500 mPas en etanol (2 % en peso). Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de HPC. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 1,75% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,25% p/p, aproximadamente 2,5 % p/p o aproximadamente 5 % p/p de HPC.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un alcohol. Los ejemplos no limitantes de alcoholes contemplados dentro de la invención incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, t-butanol o cualquier mezcla de los mismos. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % p/p, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % p/p, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/p, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % p/p de alcohol. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 8,25 % p/p, aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 10,5 % p/p, aproximadamente 12,5 % p/p, aproximadamente 14,25 % p/p, aproximadamente 15 % p/p o aproximadamente 20 % p/p de alcohol.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden 2-(2-etoxietoxi)-etanol. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % p/p, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % p/p, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/p, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol. En una realización, las composiciones de la invención comprenden de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)-etanol. En otra realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 2,5% p/p, aproximadamente 5% p/p o aproximadamente 10 % p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un poliol. Los ejemplos no limitantes de polioles contemplados dentro de la invención incluyen, pero sin limitación, etilenglicol, propilenglicol, glicerol o cualquier mezcla de los mismos. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20,25 % p/p de poliol. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 8 % p/p, aproximadamente 14,75 % p/p, aproximadamente 15 % p/p, aproximadamente 15,25 % p/p o aproximadamente 20,25 % p/p de poliol.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un disolvente orgánico. Los ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos contemplados dentro de la invención son dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilisosorbida o cualquier mezcla de los mismos. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % p/p de disolvente orgánico. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 18 % p/p, aproximadamente 20 % p/p, aproximadamente 23 % p/p, aproximadamente 25 % p/p, aproximadamente 28 % p/p, aproximadamente 35 % p/p, aproximadamente 37,5 % p/p, aproximadamente 38,25 % p/p, aproximadamente 40 % p/p o aproximadamente 50% p/p de DMSO.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un carbonato orgánico. Los ejemplos no limitantes de carbonatos orgánicos contemplados en la invención son carbonato de propileno y carbonato de etileno. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 2,5 % a aproximadamente 20 % p/p de carbonato orgánico. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 2,5 % p/p o aproximadamente 20 % p/p de carbonato orgánico.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un ácido graso o una sal del mismo. Los ejemplos no limitantes de ácidos grasos contemplados dentro de la invención son ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico o cualquier mezcla de los mismos. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de ácido graso o una sal del mismo. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 3 % p/p de ácido graso o una sal del mismo.
En un aspecto, las composiciones de la invención pueden comprender un polietilenglicol (PEG). Los ejemplos no limitantes de PEG contemplados en la invención son PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, PEG-[950-1050], PEG-1000, PEG-[1300-1600], PEG-[1305-1595], PEG-1450, PEG-1500, PEG-2000, PEG-2050, PEG-3000, PEG-[3000-3700], PEG-3350, PEG-4000, PEG-4600, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, PEG-12000, PEG-20000, PEG-35000 o cualquier mezcla de los mismos, en donde el número asociado con el PEG indica el peso molecular promedio aproximado del oligómero o polímero. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % p/p de PEG o de aproximadamente 6 % a aproximadamente 78 % p/p de PEG. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 6% p/p, aproximadamente 9 % p/p, aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 15 % p/p, aproximadamente 18,25 % p/p, aproximadamente 20 % p/p, aproximadamente 20,5 % o aproximadamente 78 % p/p de PEG.
En un aspecto, las composiciones de la invención pueden comprender un polipropilenglicol (PPG). Los ejemplos no limitantes de PPG contemplados en la invención son PPG-400, PPG-1000, Pp G-1650, PPG-2250 y PPG-4000, o cualquier mezcla de los mismos, en donde el número asociado con el PPG indica el peso molecular promedio aproximado del oligómero o polímero. Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 % p/p de PPG o aproximadamente 15 % p/p de PPG.
En un aspecto, las composiciones de la invención pueden comprender un éster de monoalquilo de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico). En una realización, el éster es n-butilo (tal como Gantrez A-425®, Gantrez ES-425® o Gantrez ES-435®), isopropilo (tal como Gantrez ES-335®) o etilo (tal como Gantrez SP-215® o Gantrez ES-225®). Las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente 15% a aproximadamente 25 % p/p de monoéster de un copolímero (éter de metilvinilo-ácido maleico). En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 20% p/p de monoéster de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico).
Gantrez SP-215 y ES-225 Gantrez A-425, ES-425 y E3-435 Gantrez ES-335
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En un aspecto, las composiciones de la invención pueden comprender un copolímero de PPG-12 (también conocido como 2-(2-hidroxipropoxi)propan-1-ol) y SMDI (también conocido como polímero de 1,1-metilenbis-4-isocianatociclohexano o metilen bis(4-ciclohexilisocianato)). En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 15% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI. En otra realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI.
En un aspecto, las composiciones de la invención pueden comprender un poloxámero. Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrofílicas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). Los poloxámeros también son conocidos por los nombres comerciales Synperonics, Pluronics y Kolliphor. Para el término genérico "poloxámero", estos copolímeros se denominan comúnmente con la letra "P" (por poloxámero), seguida de tres dígitos, los dos primeros dígitos x 100 dan la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno y el último dígito x 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, P407 = poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 4.000 g/mol y un contenido de polioxietileno del 70%; P188 = poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 1.800 g/mol y un contenido de polioxietileno del 80%). Para el nombre comercial Pluronic, la codificación de estos copolímeros comienza con una letra para definir su forma física a temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, E = escamas (sólido)), seguido de dos o tres dígitos. El primer dígito (dos dígitos en un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo; y el último dígito x 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, L61 = Pluronic con una masa molecular de polioxipropileno de 1.800 g/mol y un contenido de polioxietileno del 10%). En el ejemplo dado, poloxámero 181 (P181) = Pluronic L61, poloxámero 407 = Pluronic F127. En una realización, las composiciones de la invención comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p de poloxámero o aproximadamente 1 % p/p de poloxámero o aproximadamente 5 % p/p de poloxámero. En otra realización, el poloxámero comprende poloxámero 188 o poloxámero 407.
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden sacarina. En una realización, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 2% p/p de sacarina.
Se pueden usar varias concentraciones de cada componente contemplado dentro de la invención para generar la composición de la invención. Por ejemplo, una composición de la invención que comprende un componente puede comprender aproximadamente 0,1 % -99 %, 0,1 %-60 %, 5 %-50 %, 10 %-40 %, 5 %-25 %, 10 %-30 %, 10 %-25 %, 25 %-50 %, 10 %-75 %, 25 %-75 %, 10 %-65 %, 25 %-65 %, 10 %-60 %, 25 %-60 %, 0,1 %, 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % o cualquier intervalo que se derive de los mismos, del componente.
En un aspecto, las composiciones de la invención incluyen además al menos un anestésico local, tales como, pero sin limitación, lidocaína, tetracaína, benzocaína y prilocaína. En una realización, el al menos un anestésico está físicamente separado del compuesto volátil halogenado. En otra realización, el al menos un anestésico está en contacto físico con el compuesto volátil halogenado.
Los componentes de las composiciones de la invención pueden combinarse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos no limitantes para preparar las composiciones de la invención se proporcionan en la sección de Ejemplos.
La administración de la composición anestésica volátil puede ser continua, periódica, un acontecimiento único o la composición anestésica volátil puede administrarse tanto periódicamente como administrarse continuamente al sujeto en ocasiones separadas.
Al menos un componente de las composiciones de la invención puede proporcionar ventajas sustanciales, incluidas la mejora de las características físicas, las propiedades farmacológicas y/o la facilidad de uso del compuesto volátil halogenado, en donde el al menos un componente es hidroxipropilcelulosa (HPC). El al menos un componente puede interactuar con el compuesto volátil halogenado de una manera no azeotrópica para reducir eficazmente la vaporización o evaporación del compuesto volátil halogenado. De esta manera, la vida útil, la durabilidad, la penetrabilidad cutánea y/o la facilidad de uso de la composición de compuesto volátil halogenado se mejoran. El al menos un componente también puede mejorar la facilidad de mezclar la composición antes de la administración. Adicionalmente, la farmacocinética del compuesto volátil halogenado puede alterarse por la presencia de al menos un componente para proporcionar un mejor alivio del dolor. Por ejemplo, sin desear quedar ligados a teoría alguna, el al menos un componente puede mantener el compuesto volátil halogenado en una región particular de manera más efectiva y/o ayudar a liberar el compuesto volátil halogenado en el sitio o sitios de acción.
El componente también puede aumentar la viscosidad del compuesto volátil halogenado. El aumento de la viscosidad del compuesto volátil halogenado también puede mejorar la facilidad de manipulación y aplicación de las composiciones de la invención.
La invención contempla además el uso de las composiciones de la invención en parches médicos. En una realización, la composición de la invención está incorporada en un parche médico, que está fabricado con materiales compatibles con la composición de la invención. Los expertos en la técnica conocen la preparación y el uso de un parche médico. El parche que comprende la composición de la invención se puede aplicar a la piel del sujeto, proporcionando un alivio analgésico localizado del mismo. En una realización, una composición de la invención puede comprender de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % p/p, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 95 % p/p, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 % p/p, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 80 % p/p o de aproximadamente 60 % a aproximadamente 75 % p/p de compuesto volátil halogenado. En una realización, una composición de la invención comprende aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 % o aproximadamente un 85 % de compuesto volátil halogenado.
La presente invención también contempla un recipiente sellado que comprende la composición de la invención, en donde la composición se define en las reivindicaciones. El interior del recipiente puede ser estéril. El recipiente puede comprender un tapón que puede perforarse fácilmente con una aguja de inyección. El recipiente puede comprender la parte de la cámara de una jeringa. El recipiente puede comprender una cámara de goteo. La cámara de goteo se puede acoplar a un catéter. El catéter puede ser un catéter epidural o un catéter intratecal. El recipiente puede ser una jeringa, un tubo, una bolsa de plástico, una bolsa de plástico plegable, una botella de vidrio, una ampolla de vidrio o una botella de plástico. El recipiente se puede acoplar a una bomba de infusión. La bomba de infusión puede ser una bomba intratecal, una bomba de infusión de administración epidural o una bomba de analgesia de control del paciente (ACP). La bomba de infusión puede ser programable.
El compuesto volátil halogenado se puede disolver en la solución de varias formas, tal como el procedimiento ilustrado en el Ejemplo 1. En otros ejemplos no limitantes, se puede burbujear a través de la solución, por ejemplo, usando un vaporizador, o puede solubilizarse por agitación o por sonicación. En una realización, un compuesto volátil halogenado puede medirse en forma líquida y mezclarse directamente en una solución. Por supuesto, también se pueden usar otros métodos adecuados para disolver el compuesto volátil halogenado en solución. Una vez formulado el compuesto volátil halogenado, se puede administrar a un sujeto que necesite reducción del dolor. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos volátiles halogenados disueltos o dispersos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto volátil halogenado a la luz de la presente divulgación, como se ilustra en Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20a Ed., 2000). Además, para administración en animales (por ejemplo, a un ser humano), se entenderá que las preparaciones deben cumplir las normas de esterilidad, pirogenicidad y de seguridad general y pureza según lo exige la Oficina de Estándares Biológicos de la FDA.
En una realización, las composiciones de la presente invención comprenden adicionalmente ciclodextrina. Las ciclodextrinas son una clase general de moléculas compuestas por unidades de glucosa conectadas para formar una serie de anillos de oligosacáridos (Challa et al., 2005, AAPS PharmSciTech 6:E329-E357). En la naturaleza, la digestión enzimática del almidón por la ciclodextrina glicosiltransferasa (CGTasa) produce una mezcla de ciclodextrinas compuesta por 6, 7 y 8 unidades de anhidroglucosa en la estructura del anillo (a-, p- y Y-ciclodextrina, respectivamente). Comercialmente, las ciclodextrinas también se producen a partir del almidón, pero se utilizan enzimas más específicas, pero diferentes. Se han empleado ciclodextrinas en formulaciones para facilitar la administración de cisaprida, cloranfenicol, dexametasona, dextrometorafano, difenhidramina, hidrocortisona, itraconazol y nitroglicerina (Welliver y McDonough, 2007, Sci World J, 7:364-371). En una realización, la ciclodextrina de la invención es hidroxipropil-Beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, alfa-dextrina o combinaciones de las mismas. En otra realización, la ciclodextrina se utiliza como agente solubilizante.
En una realización, se puede incluir un conservante o estabilizador en la composición o solución. Por ejemplo, la prevención de la acción de los microorganismos puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, incluidos, pero sin limitaciones, parabenos (por ejemplo, metilparabenos, propilparabenos), clorobutanol, fenol, ácido sórbico, EDTA, metabisulfito, alcohol bencílico, timerosal o combinaciones de los mismos. Los agentes que pueden incluirse adecuados para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles (patente de Estados Unidos n.° 5.466.468). Las composiciones son, preferentemente, estériles y deben ser fluidas en caso de inyección. Preferentemente, las soluciones son estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y tienen que conservarse contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. Los ejemplos no limitantes de estabilizadores que pueden incluirse incluyen tampones, aminoácidos, tales como glicina y lisina, carbohidratos, tales como dextrosa, manosa, galactosa, fructosa, lactosa, sacarosa, maltosa, sorbitol y manitol. Pueden seleccionarse estabilizadores o conservantes apropiados de acuerdo con la vía de administración deseada. Se puede utilizar un filtro de partículas o un filtro de microbios y puede ser necesario según la vía de administración deseada. Las composiciones de la invención son para administración tópica.
La composición se puede esterilizar antes de la administración. Los métodos de esterilización son bien conocidos en la técnica e incluyen calentamiento, ebullición, presión, filtración, exposición a un químico desinfectante (por ejemplo, cloración seguida de decloración, exposición a radiación UV o eliminación de cloro de la solución), aireación, autoclave y similares.
Emulsiones
Como comprenderá un experto en la técnica, una emulsión consiste en una mezcla de dos o más líquidos inmiscibles (es decir, contiene múltiples fases). Por tanto, las emulsiones son distintas de las soluciones, que contienen una o esencialmente solo una fase. Uno de los líquidos (la fase dispersa) se dispersa en el otro (la fase continua). En un tipo de emulsión, una fase líquida continua rodea las gotículas de agua (por ejemplo, una emulsión de agua en aceite). En otro tipo de emulsión, el aceite se dispersa en una fase acuosa continua (por ejemplo, una emulsión de aceite en agua). De manera similar, la emulsificación es el proceso mediante el cual se preparan las emulsiones.
En una realización, las composiciones de la invención comprenden una emulsión, tal como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua, incluyendo, pero sin limitaciones, una emulsión lipídica, tal como una emulsión de aceite de soja. Por ejemplo, las composiciones de la invención comprenden una emulsión lipídica o una emulsión de aceite en agua. Las composiciones lipídicas, emulsiones lipídicas, emulsiones de agua en aceite y/o emulsiones de aceite en agua pueden ser útiles para la administración tópica de las composiciones de la invención. Ciertas emulsiones de isoflurano se han preparado previamente para vía intravenosa (da Silva Telles et al., 2004, Rev. Bras. Anaestesiol Campianas 54 (5): 2004) o administración epidural (Chai et al., 2008, Br. J. Anesth. 100:109-115; Chai et al., 2006, Anesth. 105: A743), ambos para inducir anestesia.
La emulsión de la invención puede comprender además un emulsionante. Las emulsiones de la invención también pueden incluir, pero sin limitación, nanoemulsiones, que son emulsiones con un tamaño medio de gotícula menor que las emulsiones. Las nanoemulsiones a veces se denominan microemulsiones y submicroemulsiones. Con frecuencia, el aspecto físico de una nanoemulsión es transparente, en lugar del aspecto a menudo lechoso de una emulsión, debido al tamaño medio reducido de las gotículas.
En una realización, la emulsión de la invención tiene un componente lipídico. En otra realización, el componente lipídico comprende una cantidad que varía de aproximadamente 1 % a 99 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 75%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50 % o de aproximadamente 30 % a aproximadamente 40 %, p/p de la emulsión. En otra realización más, el componente lipídico de la emulsión es aceite de soja, triglicéridos de cadena larga, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, triglicéridos de cadena media, aceite de coco, aceite de semilla de palma y derivados, mono y diglicéridos de cadena media (C8/C10), d alfa-tocoferol, ácidos grasos de soja o combinaciones de los mismos. En otra realización más, el componente lipídico de la emulsión es aceite de soja. Las composiciones de lípidos disponibles comercialmente que pueden ser útiles para la producción de las composiciones anestésicas volátiles de la presente invención incluyen, pero sin limitación, Intralipid®, Liposyn® y Nutrilipid®.
En una realización, la emulsión comprende además un emulsionante o emulgente. Un emulsionante también puede ser un tensioactivo. En una realización, el emulsionante es fosfolípido de huevo, fosfolípidos de huevo purificados, aceite de ricino Polioxil 35 (Cremophor EL), aceite de ricino hidrogenado Polioxil 40 (Cremophor RH 40), aceite de ricino hidrogenado Polioxil 60 (Cremophor RH 60), Polisorbato 20, Polisorbato 80, succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, Solutol HS-15, propilenglicol o combinaciones de los mismos. Se pueden usar varias concentraciones de un emulsionante con la presente invención. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0,1 % -99 %, 0,1 %-60 %, 5 %-50 %, 10 %-40 %, 5 %-25 %, 10 %-30 %, 10 %-25 %, 25 %-50 %, 10 %-75 %, 25 %-75 %, 10 %-65 %, 25 %-65 %, 10 %-60 %, 25 %-60 %, 0,1 %, 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % o cualquier intervalo que se derive de los mismos, de un emulsionante.
En una realización, la emulsión de la invención tiene un componente perfluorocarbonado. En otra realización, el componente de perfluorocarbono comprende una cantidad que varía de aproximadamente 0,1% a 99%, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % o de aproximadamente 30 % a aproximadamente 40 %, p/p de la emulsión. En otra realización más, el perfluorocarbono es ventajoso debido a su toxicidad limitada y su capacidad para eliminar una gran cantidad de gas.
Liposomas y microgotículas
En una realización, las composiciones de la invención están encapsuladas, microencapsuladas o nanoencapsuladas. En una realización, las composiciones de la invención comprenden una suspensión de liposomas.
Un liposoma (por ejemplo, liposomas multilamelares, unilamelares y/o multivesiculares) es una estructura microscópica, esférica, llena de fluido, con paredes que comprenden una o más capas de fosfolípidos y moléculas similares en propiedades físicas y/o químicas a las que forman las membranas celulares de los mamíferos. Por medio de ejemplos no limitantes, los liposomas pueden formarse a partir de diversos componentes naturales de la membrana, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina (por ejemplo, patentes de Estados Unidos N.° 5.120.561 y 6.007.838), o de componentes tensioactivos puros como DOPE (dioleoilfosfatidiletanolamina). Los liposomas pueden formularse para incorporar una amplia gama de materiales como carga útil en los compartimentos acuoso o lipídico o en ambos. Generalmente, las sustancias activas lipofílicas se disuelven en la bicapa, las sustancias anfifílicas se asocian con la membrana de fosfolípidos y las sustancias hidrofílicas se encuentran en solución en el volumen acuoso encerrado (Artmann et al., 1990, Drug Res. 40 (II) Nr. 12 pp. 1363-1365).
Los liposomas útiles como vehículos de fármacos o para uso tópico no son tóxicos y están disponibles en la industria (Gehring et al., 1990, Drug Res. 40 (II) Nr. 12, pág. 1368-1371). Los liposomas se han utilizado como vehículos de fármacos lipofílicos como los derivados antitumorales y antivirales de la azidotimidina (AZT) (Kamps, et al., 1996, Biochim. Biophys. Acta 1278:183-190). La insulina también se ha administrado a través de liposomas (Muramatsu et al., 1999, Drug Dev. Ind. Pharm. 25:1099-1105). Para usos médicos como vehículos de medicamentos, los liposomas pueden inyectarse, y cuando se modifican con lípidos, sus superficies se vuelven más hidrófilas y, por lo tanto, se puede aumentar su capacidad de persistencia. Los liposomas modificados con polietilenglicol se han utilizado como vehículos para fármacos anticancerosos hidrofílicos (solubles en agua) como la doxorrubicina. Los derivados liposomales de mitoxantrona y otros son especialmente efectivos en el tratamiento de enfermedades que afectan a los fagocitos del sistema inmunológico porque tienden a acumularse en los fagocitos, que los reconocen como invasores extranjeros (Rentsch et al., 1997, Br. J. Cancer 75:986-992). La versatilidad de los liposomas, debido a la composición variable, permite que los liposomas se utilicen para administrar vacunas, proteínas, nucleótidos, plásmidos, fármacos, cosméticos o los anestésicos volátiles de la invención al cuerpo.
Las composiciones de liposomas de la invención pueden comprender cualquier gama de liposomas y otros componentes, de acuerdo con los métodos y la descripción detallada expuestos en el presente documento. A modo de ejemplo no limitativo, un componente liposómico de una composición de la invención puede incluir de 0,1 % a 99,9 % de componente de liposoma o, más preferentemente, 0,1 % -50 % de componente liposómico e, incluso más preferentemente, 0,1% -30% de componente liposómico. En una realización, el liposoma de la invención comprende colesterol, estearilamina, fosfatidilcolina, dioleoilfosfatidiletanolamina o combinaciones de las mismas. En una realización, las composiciones de la invención comprenden una microgotícula. Una microgotícula de la invención consiste en una esfera de fármaco en fase líquida orgánica que varía en diámetro de aproximadamente 200 Angstroms a aproximadamente 10.000 Angstroms que está cubierta por una monocapa de un lípido adecuado. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos, que son componentes naturales de las membranas biológicas y, como tales, son biológicamente compatibles. Los compuestos útiles para preparar microgotículas incluyen fosfatidilcolina (lecitina), esfingomielina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol y fosfatidilglicerol. Las microgotículas se pueden preparar mediante sonicación, incluida la sonicación con sonda o baño, homogeneización, microfluidización o por agitación mecánica de alta intensidad. El método preferido para preparar las microgotículas de la invención es mediante sonicación con un sonicador de sonda. Como alternativa, las microgotículas se pueden preparar en un sonicador de baño. Para preparaciones a pequeña escala se suspende un tubo de ensayo de 1,0 cm de diámetro, con el uso de una pinza para tubos de ensayo, en un sonicador de baño lleno de agua. Los componentes de la microgotícula se mezclan en primer lugar mediante agitación, mezclado en vórtex, Polytron u otros métodos. A continuación, la suspensión se introduce en el sonicador de baño y se somete a ultrasonidos durante 1-2 horas. Si la preparación se va a realizar a gran escala, es posible omitir el tubo de ensayo e introducir los componentes de la microgotícula directamente en un sonicador de baño. También se pueden producir microgotículas mediante agitación mecánica de alta intensidad. Los métodos útiles incluyen una licuadora Waring, un Polytron y agitadores de alta frecuencia, tales como un agitador de pintura comercial. Otros materiales y métodos útiles en la preparación de microgotículas se conocen en la técnica y se describen en la patente de Estados Unidos n.° 4.622.219, la patente de Estados Unidos n.° 4.725.442, la patente de Estados Unidos n.° 5.091.188, Haynes et al. (1989, J Controlled Release 9:1-12) y Haynes et al. (1985, Anesthesiology 63:490-499).
Métodos
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La invención incluye una composición para su uso en un método para reducir o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC), en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos.
La invención incluye además la composición anterior para su uso en un método de vendaje de una herida en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método aplicar a la herida una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
En un aspecto, las composiciones de la divulgación y la invención se administran al sujeto por una vía distinta a la oral, intravenosa o por inhalación. Preferentemente, la administración comprende la administración local o regional, tal como, por ejemplo, transdérmica, tópica, mucosa, bucal, rectal, vaginal, intramuscular, subcutánea, intratecal o epidural, de una composición de la divulgación o la invención al sujeto en una cantidad eficaz para reducir el dolor crónico o agudo. En una realización, la composición de la invención se administra por vía dérmica en una cantidad suficiente para reducir o prevenir el dolor. Como se usa en el presente documento, la expresión "reducción del dolor" está destinada a cubrir la reducción del dolor como resultado de la anestesia, la analgesia y/o la inhibición de los impulsos neuronales implicados en la percepción del dolor, por ejemplo, mediante bloqueo parcial de la conducción nerviosa. En una realización, la composición de la invención se administra a una parte del sujeto en una cantidad y de una manera eficaz para reducir el dolor. En otra realización, la composición de la invención se administra a una parte del sujeto en una cantidad y de una manera eficaz para reducir el dolor sin interferir sustancialmente con la función motora del sujeto. En otra realización más, las composiciones de la invención reducen el tiempo de curación o recuperación de la herida. En otra realización más, la herida está en la piel del sujeto.
La administración de la composición puede ser continua, periódica, un acontecimiento único o la composición puede administrarse tanto periódicamente como continuamente al sujeto en ocasiones separadas. Si la administración es intratecal o epidural, la composición puede estar libre o esencialmente libre de una emulsión lipídica. La composición puede administrarse por vía intratecal, por vía epidural o en un procedimiento de bloqueo nervioso, para aliviar, por ejemplo, el dolor crónico o el dolor agudo. En una realización, la composición se administra local o tópicamente antes de un procedimiento, tal como una venopunción, una inyección (por ejemplo, Botox™), una canulación venosa periférica, incisión, depilación, aplicación y eliminación de tatuajes, mamografía u otro procedimiento. En otra realización, la composición anestésica volátil se administra por vías no tópicas. Solo la vía tópica está de acuerdo con la invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Terapias de combinación
En un aspecto, las composiciones de la invención comprenden un compuesto volátil halogenado y al menos un anestésico y/o analgésico. El al menos un anestésico y/o analgésico puede comprender un compuesto disponible comercialmente que se sabe que proporciona anestesia a un sujeto. En una realización, el anestésico y/o analgésico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en lidocaína, tetracaína, benzocaína, prilocaína, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (tal como, entre otros, ibuprofeno y diclofenaco), otros analgésicos adecuados para la administración tópica (tal como, pero sin limitación, acetaminofén y ketamina), una sal de los mismos y mezclas de los mismos.
En una realización, el al menos un anestésico y/o analgésico está físicamente separado del compuesto volátil halogenado. En otra realización, el al menos un anestésico y/o analgésico está en contacto físico con el compuesto volátil halogenado. En otra realización más, el al menos un anestésico y/o analgésico está incorporado en un parche médico. En otra realización más, el compuesto volátil halogenado se incorpora en un parche médico. En otra realización más, el al menos un anestésico y/o analgésico y compuesto volátil halogenado se incorporan en un parche médico.
En una realización no limitante, una vez que se administra al sujeto la composición que comprende un compuesto volátil halogenado y al menos un anestésico y/o analgésico, el compuesto volátil halogenado proporciona analgesia en un período corto de tiempo desde la administración, y el al menos un anestésico y/o analgésico proporciona analgesia dentro de un período de tiempo más largo desde la administración. En otra realización no limitante, la composición que comprende el compuesto volátil halogenado y el al menos un anestésico y/o analgésico proporciona un alivio del dolor sustancialmente continuo al sujeto. En aún otra realización no limitante, el compuesto volátil halogenado y el al menos un anestésico y/o analgésico actúan sinérgicamente para reducir o prevenir el dolor en el sujeto.
Se puede calcular un efecto sinérgico entre el compuesto volátil halogenado y al menos un anestésico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como, por ejemplo, la ecuación Sigmoidal-Emáx (Holford y Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), la ecuación de la aditividad de Loewe (Loewe y Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) y la ecuación del efecto de la mediana (Chou y Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27­ 55). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados a las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de efecto de la concentración, la curva del isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente.
Dosificación
La cantidad de la composición de la invención a administrar por vía tópica, por ejemplo, dérmica, depende de la indicación particular deseada. Por ejemplo, la dosis depende del tipo de dolor que se pretenda tratar. La dosis puede ser diferente, por ejemplo, si la administración de la composición está destinada a reducir el dolor crónico en contraposición al dolor agudo. Las características físicas del sujeto también pueden ser importantes para determinar la dosis apropiada. Las características tales como el peso, la edad y similares pueden ser factores importantes. Por ejemplo, la composición puede tener mayor potencia con la edad.
La dosis particular también puede depender del régimen de dosificación elegido. Por ejemplo, la composición se puede administrar de forma continua o periódica. Por el contrario, la composición se puede administrar como una sola administración como un acontecimiento único.
La concentración del compuesto volátil halogenado en solución puede variar. Por ejemplo, una solución puede contener un compuesto volátil halogenado en una relación p/p de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90%, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 90%, de 50 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 60 a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 %, o cualquier intervalo en el mismo.
La dosificación y la forma de administración de las composiciones de la invención se pueden ajustar para lograr la prevención o reducción del dolor sin interferir sustancialmente con la función motora del sujeto, por ejemplo, variando la cantidad, la concentración, la frecuencia de administración y el momento de administración.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener uno o más aditivos, tal como un tensioactivo, PVP, un polímero, un agente antimicrobiano, un conservante etc. En una realización, una composición de la presente invención comprende aproximadamente 0,1-90 % de un compuesto volátil halogenado, tal como isoflurano, metoxiflurano o sevofluorano, 0,1-99 % de un disolvente, tal como n Mp o DMSO, y 0-50 % de otro u otros aditivos (por ejemplo, glicerol, un tensioactivo o PVP). En una realización, puede ser deseable producir una formulación concentrada que pueda someterse a una dilución final antes de la administración.
Las composiciones de la divulgación y la invención pueden administrarse regional o localmente por una vía distinta a la oral, por vía intravenosa o por inhalación. La administración "regional" o "local" permite la administración preferente de una composición de la invención a una región específica del cuerpo, tal como cerca de un nervio o de un haz de nervios. Por el contrario, la administración sistémica/general permite la administración sistémica de un anestésico volátil, por ejemplo, por administración intravenosa. La administración regional o local típicamente permite que se administre una concentración corporal total más baja (aunque concentraciones locales elevadas) de una composición a un sujeto para analgesia o percepción disminuida del dolor de al menos una parte del cuerpo del sujeto. En una realización, las composiciones de la invención incluyen de aproximadamente 100 a aproximadamente 750.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 250.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 25.000 ng/mg o de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 ng/mg del compuesto volátil halogenado. La concentración específica de compuesto volátil halogenado usada puede variar dependiendo del efecto deseado y en varias realizaciones la composición anestésica volátil se titula para el efecto: por tanto, la concentración de compuesto volátil halogenado usado o alcanzado en los tejidos puede variar dependiendo del resultado específico deseado y/o las características particulares del paciente tales como la sensibilidad al compuesto volátil halogenado.
La presente invención se puede utilizar con varios procedimientos de bloqueo de nervios. Los procedimientos de bloqueo nervioso de acuerdo con la presente invención se pueden realizar con o sin visualización por ultrasonidos; por ejemplo, se puede usar una máquina de ultrasonidos para visualizar la región del cuerpo implicada en el procedimiento de bloqueo nervioso, tal como, por ejemplo, varios haces de nervios en el hombro, el cuello, la parte baja de la espalda, etc. Los inventores prevén que la presente invención pueda usarse junto con diversos procedimientos quirúrgicos, incluyendo, por ejemplo, pero sin limitación, reemplazo de rodilla, reemplazo de cadera, reemplazo de hombro y/o procedimientos relacionados con el parto.
En una realización, las composiciones de la invención pueden usarse para la gestión del dolor. La gestión del dolor es distinta de la anestesia general en que se puede administrar a un sujeto una concentración corporal total más baja de un compuesto volátil halogenado para aumentar la analgesia o disminuir la percepción del dolor, preferentemente sin dejar al sujeto inconsciente o sin interferir sustancialmente con la función motora. En una realización, las concentraciones específicas de un compuesto volátil halogenado usado para la gestión del dolor incluyen de aproximadamente 100 a aproximadamente 750.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 250.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 ng/mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 25.000 ng/mg o de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 ng/mg del compuesto volátil halogenado. La administración tópica local para lograr la analgesia antes o durante un procedimiento médico se puede lograr usando técnicas conocidas en la materia. Los ejemplos de tales procedimientos médicos incluyen, pero sin limitación, cirugía, venopunción, inyección, canulación venosa periférica, incisión, sutura u otro procedimiento.
Otras vías de administración contempladas incluyen inyección, infusión, infusión continua, perfusión localizada que baña las células diana directamente, a través de un catéter, a través de la liberación de nanopartículas, administración tópica (por ejemplo, en un vehículo portador, un parche de liberación de control tópico, en un vendaje para heridas, un hidrocoloide, una espuma o un hidrogel), intraarticular, intracraneal y/o intratumoral. Sólo la administración tópica es de acuerdo con la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Puede usarse un vehículo biológico apropiado o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos administrados pueden, en diversas realizaciones, ser racémicos, isoméricamente purificados o isoméricamente puros.
Las composiciones de la invención no se administran por vía intravenosa. La administración intravenosa típicamente da como resultado la rápida distribución de la composición por todo el cuerpo de un sujeto. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, la administración intravenosa es incompatible para su uso con analgesia regional o local.
Los expertos en la materia reconocen o son capaces de discernir no utilizando más que la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos, realizaciones, reivindicaciones, y ejemplos descritos en el presente documento. Tales equivalentes se consideraron dentro del alcance de esta invención y cubiertos por las reivindicaciones adjuntas a la misma. Por ejemplo, debe entenderse que, las modificaciones en las condiciones de reacción, incluyendo, pero sin limitación, los tiempos de reacción, tamaño/volumen de la reacción, y reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno y agentes reductores/oxidantes, con alternativas reconocidas en la técnica y que no utilizan más que la experimentación de rutina, están dentro del alcance de la presente solicitud.
Debe entenderse que, siempre que se proporcionen valores e intervalos en el presente documento, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, se prevé que estén todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores incluidos dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Se contempla que cualquier realización tratada en esta memoria descriptiva se puede implementar con respecto a cualquier composición de la invención, siempre que la realización analizada se encuentre dentro de las reivindicaciones. Asimismo, las composiciones de la invención se pueden usar como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos ilustran más aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención como se establece en el presente documento.
Ejemplos
La invención se describe adicionalmente con detalle por referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no están destinados a ser limitantes a menos que se especifique lo contrario. Por lo tanto, la invención no debe interpretarse de ninguna manera como limitada a los siguientes ejemplos, sino que, debe interpretarse que abarca todas y cada una de las variaciones que resulten evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas en el presente documento siempre que estén comprendidas en las reivindicaciones. En los siguientes ejemplos, solo las composiciones como se reivindican, que comprende hidroxipropilcelulosa (HPC), son conforme a la invención.
Ejemplo 1: Método de fabricación de la formulación
Todos los excipientes excepto el o los potenciadores de viscosidad/agentes gelificantes (es decir, hidroxipropilcelulosa GF o hidroxipropilcelulosa MF) se midieron en un recipiente que se puede sellar para evitar la pérdida de cualquier compuesto volátil presente en la formulación (activo o excipiente). El recipiente estaba hecho de material compatible para su uso con isoflurano y los diversos excipientes (por ejemplo, vidrio). El recipiente se selló en todo momento excepto cuando se añadieron excipientes o principio activo. Esta mezcla se agitó luego usando un método apropiado para el tamaño del lote (por ejemplo, barra de agitación magnética, mezclador) para mezclar completamente todos los excipientes añadidos.
A continuación, se añadió isoflurano con un exceso del 5 % para compensar cualquier pérdida durante la composición o la transferencia de la muestra. Después de la adición del principio activo, la formulación se agitó hasta que fue uniforme.
Para las formulaciones en las que estaba presente un potenciador de la viscosidad/agente gelificante, el agente se añadió lentamente y se mezcló hasta que todo el agente se incorporó por completo. Si la viscosidad de la formulación se volvió demasiado alta para mezclar usando el método de agitación (es decir, barra de agitación magnética), se realizó una mezcla adicional usando un método apropiado. La formulación se almacenó durante la noche para completar la solvatación. Al día siguiente, se realizó una mezcla final antes de su uso o transferencia a otro recipiente para su almacenamiento.
Ejemplo 2: Método de prueba in vivo usando punción
El efecto analgésico de las formulaciones aplicadas tópicamente sobre la piel se evaluó en un modelo de rata in vivo usando una prueba de punción.
Veinticuatro horas antes de la prueba, se afeitó el área dorsal toracolumbar de cada rata. El día de la prueba, la formulación se aplicó a una gasa con refuerzo de aluminio (2 cm x 2 cm). Se aplicaron almohadillas (con la gasa hacia abajo) en la región toracolumbar afeitada, se sellaron con una envoltura adhesiva oclusiva y se mantuvieron durante el período de aplicación de cinco o diez minutos. Después del tiempo de aplicación deseado, se retiró la almohadilla y se limpió cualquier resto de fármaco.
Luego se evaluó la analgesia a intervalos realizando una serie de seis punciones con un instrumento de von Frey. Como control, también se analizó un área no tratada de la misma manera. Las ratas normalmente respondieron a la punción con un reflejo muscular, vocalización o evitación. La inhibición de tal respuesta se evaluó después del tratamiento con fármacos.
Ejemplo 3: Estudios de evaporación
Se realizó un estudio de evaporación dependiente del tiempo con una composición de la invención (Figura 3). Se usó isoflurano solo como control en el experimento. Como se ilustra en la figura 3, la volatilidad del anestésico volátil en la composición de la invención se redujo en comparación con el anestésico volátil puro. Después de 45 minutos de experimento, quedó el 95,06 % del peso original de la Formulación 212 (es decir, el 4,94 % de la composición se perdió debido a la evaporación), mientras que solo quedó el 86,8% del isoflurano puro (es decir, el 13,2% del isoflurano se perdió por evaporación).
Aunque la invención se ha desvelado haciendo referencia a realizaciones específicas, es evidente que otros expertos en la técnica pueden idear otras realizaciones y variaciones de la presente invención sin apartarse del verdadero alcance de la invención. Tales realizaciones y variaciones equivalentes deben incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC) para administración tópica, en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos.
2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un éster de monoalquilo de un copolímero e (éter de metil vinilo-ácido maleico).
3. La composición de la reivindicación 1, que comprende
(a) de 5 % a 95 % p/p de compuesto volátil halogenado, preferentemente de 50 % a 90 % p/p de compuesto volátil halogenado; o
(b) de 1 % a 5 % p/p de HPC, preferentemente 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 % o 5 % p/p de HPC.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición se selecciona de entre el grupo que consiste en: (a) 28 % p/p de DMSO, 10 % p/p de copolímero de 2-(2-hidroxipropoxi)propan-1-ol (PPG-12) y 1-metilen bis-4-isocianatociclohexano (SMDI), 2 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (202, Figura 1);
(b) 25 % p/p de DMSO, 5 % p/p de h Pc GF y 70 % p/p de isoflurano (203, Figura 1);
(c) 3% p/p de ácido oleico, 14,75% p/p de propilenglicol, 1,75% p/p de HPC GF, 20,5% p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (204, Figura 1);
(d) 23% p/p de DMSO, 15% p/p de polipropilenglicol-400 (PPG-400), 2% p/p de HPC GF y 60% p/p de isoflurano (206, Figura 1);
(e) 8 % p/p de propilenglicol, 2 % p/p de HPC MF, 20 % p/p de alcohol isopropílico y 70 % p/p de isoflurano (208, Figura 1);
(f) 38,25 % p/p de DMSO, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (209, Figura 1);
(g) 3 % p/p de ácido oleico, 15 % p/p de propilenglicol, 14,25 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF, 1 % p/p de poloxámero 407, 5 % p/p de poloxámero 188 y 60 % p/p de isoflurano (210, Figura 1);
(h) 10,5 % p/p de etanol, 20 % p/p de éster de n-butilo de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico), 2,5% p/p de carbonato de propileno, 5% p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol, 2% p/p de HPC MF y 60% p/p de isoflurano (212, Figura 1);
(i) 35 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (213, Figura 1);
(j) 3 % p/p de ácido oleico, 15,25 % p/p de propilenglicol, 10 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF, 10 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (214, Figura 1);
(k) 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, 8,25% p/p de etanol, 20% p/p de éster de n-butilo de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico), 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (216, Figura 1);
(l) 10 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC GF y 85 % p/p de isoflurano (218, Figura 1);
(m) 20 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC g F y 75 % p/p de isoflurano (219, Figura 1)
(n) 3 % p/p de ácido oleico, 14,75 % p/p de propilenglicol, 2,25 % p/p de HPC MF, 20 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (220, Figura 1);
(o) 3 % p/p de ácido oleico, 15 % p/p de propilenglicol, 2 % p/p de HPC GF, 20 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (221, Figura 1)
(p) 20 % p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico), 1,75 % p/p de HPC GF, 18,25 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (222, Figura 1);
(q) 37,5 % p/p de DMSO, 2,5 % p/p de HPC MF y 60 % p/p de isoflurano (226, Figura 1); y
(r) 18 % p/p de DMSO, 20 % p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico), 2 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (223, Figura 1);
(s) 3 % p/p de ácido oleico, 10 % p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, 15,25 % p/p de propilenglicol, 10 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (225, Figura 1);
(t) 5 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HpC GF y 90 % p/p de isoflurano (224, Figura 1); y
(u) 3 % p/p de ácido oleico, 20,25 % p/p de propilenglicol, 15 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (227, Figura 1)
en donde HPC GF tiene una viscosidad de solución de 150-400 mPas en agua (2 % en peso) y 75-400 mPas en etanol (2 % en peso) y HPC MF tiene una viscosidad de solución de 4.000-6.500 mPas en agua (2 % en peso) y 3.000-6.500 mPas en etanol (2 % en peso).
5. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición está incorporada en un parche médico.
6. Una composición para su uso en un método para reducir o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición que comprende un compuesto volátil halogenado e hidroxipropilcelulosa (HPC), en donde dicho compuesto volátil halogenado se selecciona de entre el grupo que consiste en isoflurano, halotano, enflurano, sevoflurano, desflurano, metoxiflurano y cualquier mezcla de los mismos.
7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición se administra local o regionalmente.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el dolor comprende (a) dolor crónico; o (b) dolor agudo.
9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la administración de la composición es (a) continua; (b) periódica; (c) un acontecimiento único; o (d) se administra tanto periódicamente como de forma continua al sujeto en ocasiones separadas.
10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9(a), en donde la administración continua se logra mediante una vía transdérmica.
11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la reducción o prevención del dolor se logra con poca o ninguna inhibición de la función motora del sujeto.
12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición se selecciona de entre el grupo que consiste en:
(a) 28 % p/p de DMSO, 10 % p/p de copolímero de 2-(2-hidroxipropoxi)propan-1-ol (PPG-12) y 1-metilen bis-4-isocianatociclohexano (SMDI), 2 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (202, Figura 1);
(b) 25 % p/p de DMSO, 5 % p/p de h Pc GF y 70 % p/p de isoflurano (203, Figura 1);
(c) 3% p/p de ácido oleico, 14,75% p/p de propilenglicol, 1,75% p/p de HPC GF, 20,5% p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (204, Figura 1);
(d) 23% p/p de DMSO, 15% p/p de polipropilenglicol-400 (PPG-400), 2% p/p de HPC GF y 60% p/p de isoflurano (206, Figura 1);
(e) 8 % p/p de propilenglicol, 2 % p/p de HPC MF, 20 % p/p de alcohol isopropílico y 70 % p/p de isoflurano (208, Figura 1);
(f) 38,25 % p/p de DMSO, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (209, Figura 1);
(g) 3 % p/p de ácido oleico, 15 % p/p de propilenglicol, 14,25 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF, 1 % p/p de poloxámero 407, 5 % p/p de poloxámero 188 y 60 % p/p de isoflurano (210, Figura 1);
(h) 10,5 % p/p de etanol, 20 % p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico), 2,5% p/p de carbonato de propileno, 5% p/p de 2-(2-etoxietoxi)etanol, 2% p/p de HPC MF y 60% p/p de isoflurano (212, Figura 1);
(i) 35 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (213, Figura 1);
(j) 3 % p/p de ácido oleico, 15,25 % p/p de propilenglicol, 10 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF, 10 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (214, Figura 1);
(k) 10% p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, 8,25% p/p de etanol, 20% p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico), 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (216, Figura 1);
(l) 10 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC GF y 85 % p/p de isoflurano (218, Figura 1);
(m) 20 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HPC g F y 75 % p/p de isoflurano (219, Figura 1);
(n) 3 % p/p de ácido oleico, 14,75 % p/p de propilenglicol, 2,25 % p/p de HPC MF, 20 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (220, Figura 1);
(o) 3 % p/p de ácido oleico, 15 % p/p de propilenglicol, 2 % p/p de HPC GF, 20 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (221, Figura 1);
(p) 20 % p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metil vinilo-ácido maleico), 1,75 % p/p de HPC GF, 18,25 % p/p de PEG-400 y 60 % p/p de isoflurano (222, Figura 1);
(q) 37,5 % p/p de DMSO, 2,5 % p/p de HPC MF y 60 % p/p de isoflurano (226, Figura 1);
(r) 18 % p/p de DMSO, 20 % p/p de éster de N-butilo de un copolímero de (éter de metilvinilo-ácido maleico), 2 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (223, Figura 1);
(s) 3 % p/p de ácido oleico, 10 % p/p de copolímero de PPG-12 y SMDI, 15,25 % p/p de propilenglicol, 10 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (225, Figura 1);
(t) 5 % p/p de DMSO, 5 % p/p de HpC GF y 90 % p/p de isoflurano (224, Figura 1); y
(u) 3 % p/p de ácido oleico, 20,25 % p/p de propilenglicol, 15 % p/p de etanol, 1,75 % p/p de HPC GF y 60 % p/p de isoflurano (227, Figura 1),
en donde HPC GF tiene una viscosidad de solución de 150-400 mPas en agua (2 % en peso) y 75-400 mPas en etanol (2 % en peso) y HPC MF tiene una viscosidad de solución de 4.000-6.500 mPas en agua (2 % en peso) y 3.000-6.500 mPas en etanol (2 % en peso).
13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sujeto es un mamífero, preferentemente un ser humano, ratón o rata.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un método de vendaje de una herida en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método aplicar a la herida una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición de la reivindicación 1.
15. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde (a) la herida está en la piel del sujeto; (b) la composición se incorpora en un parche médico; o (c) el sujeto es un mamífero, preferentemente un ser humano, ratón o rata.
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