JP2022031534A - 新規な鎮痛組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】疼痛の軽減または予防に有用な組成物の提供。【解決手段】揮発性ハロゲン化化合物と、以下からなる群：アルコール；２－（２－エトキシエトキシ）－エタノール；ポリオール；有機溶媒；有機カーボネート；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；脂肪酸またはその塩；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）；（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステル；２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オール（ＰＰＧ－１２）と１－メチレンビス４－イソシアナートシクロヘキサン（ＳＭＤＩ）のコポリマー；ポロキサマー；サッカリン；およびそれらの任意の組み合わせより選択される、少なくとも１つの成分とを含む組成物。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2013年4月22日に出願された米国仮出願第61/814,485号および2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/792,383号に対して米国特許法119条(e)の下で優先権を主張し、その全出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
疼痛は、不快な感覚的および感情的経験として定義される。何百万もの人々が、頭痛から慢性衰弱性疼痛に至るまで、疼痛を患っている。急性疼痛は、医療処置または傷害に関連していることがある。また慢性疼痛は、癌、ＨＩＶ、または糖尿病等の症状に関連していることがある。疼痛の治療に用いられる、現在利用可能な薬物は、吐き気、嘔吐、耐性、便秘、消化不良、心筋梗塞、脳卒中、および化学的依存性などの副作用に有意に関連している。
（痛み止めとしても知られる）鎮痛薬は、疼痛を軽減し（鎮痛を得る）ために用いられる薬物の一般名である。鎮痛剤は、末梢神経系および中枢神経系における様々な機序を通して作用する。それらは、パラセタモール（アセトアミノフェンとしても知られるｐ－アセチルアミノフェノール）；サリチレート等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；モルヒネやアヘン等のオピオイド薬；およびリドカインやベンゾカイン等の局所鎮痛／麻酔薬を含む。鎮痛薬は、可逆的に患者を無意識の状態にして周囲を気づかないようにする、全身麻酔薬とは区別される。鎮痛薬は痛みの感覚を低下させるのに対し、局所麻酔薬は感覚の喪失に繋がる。
鎮痛薬を選択する際、重症度および薬剤への応答が化合物の選択を左右する。当初は癌に関連した疼痛のために開発されたＷＨＯの疼痛ラダーが、段階的な方法で適切な化合物を見つけるために広く利用されている（Cancer pain relief and palliative care: Report of a WHO expert committee (1990). World Health Organization Technical Report Series, 804. Geneva, Switzerland: World Health Organization, pp. 1-75（非特許文献１））。鎮痛薬の選択は、疼痛の種類によっても左右される：従来の鎮痛薬は、神経因性疼痛には効果が低く、三環系抗鬱薬や抗痙攣薬等、通常は鎮痛薬であるとは考えられていないクラスの薬物が有益なことがある（Dworkin et al., 2003, Arch. Neurol. 60 (11):1524-34（非特許文献２））。医療処置あるいは傷害に関連した疼痛等、特定の種類の疼痛には、局所鎮痛薬の作用が重要なことがある。
採血や静注の開始などの静脈アクセス処置は、医療行為のルーチン部分である。これらの処置はまた、とりわけ定期的な注射および／または静脈アクセスを必要とする小児の間で、相当の痛みと苦痛の原因になる。小児におけるそのような疼痛の影響に関する懸念は、米国小児科学会（ＡＡＰ）によって重要な研究の焦点となり、ＡＡＰはその問題についてPediatrics誌の別冊全体に充てた（２００８年１１月）。その結果、ＡＡＰと米国疼痛学会（ＡＰＳ）は、そのような疼痛を治療するためにできる限り局所麻酔薬の使用を勧めるガイドラインを採択した。
静脈アクセス処置に関連する疼痛は、入院中の小児における疼痛の最大の原因であるだけでなく、「最悪の疼痛」の二番目の原因でもある。小児科の入院患者は、病院における処置関連疼痛の一番の原因として、手術後疼痛と並んで静脈ラインの配置であると報告している。静脈穿刺は、有意な数の小児科の入院患者における中等度または重度の疼痛の原因になるだけでなく、前処置痛および処置痛レベルの上昇の原因にもなる。幼児は、新生児でさえ、非常に鋭い疼痛感覚系を有している。そのような疼痛に連続して身をさらすことは、成人として不適応な疼痛反応の原因となるだけでなく、そのような出来事の痛みの記憶は、後年の痛みを伴うエピソードにおいて重大な精神的かつ生理的問題となり得る。
したがって、小児における静脈アクセス疼痛を予防または軽減する問題に大きな注目が集められている。事実、国内外の団体が、そのような場合に局所麻酔薬の使用を勧める臨床ガイドラインを提案し、そのようなガイドラインは、病院認定プロセスを含んでいる。残念ながら、これらのガイドラインの遵守は低い。このガイドラインの履行に対する主な障壁の一つは、既存薬に関連する作用発現の遅れとその結果生じる治療の遅延にある。
現在のところ、軽い処置に関係した疼痛を迅速に、費用効率が高く、かつ局所的に緩和する鎮痛薬はない。既存の医薬製品は、事実上全てリドカインに基づいている一方で、他の局所麻酔薬は、容易に無傷のヒト皮膚に浸透できず、広範囲に用いることができない。リドカイン系クリームは作用開始に４５～６０分かかり、約１２０分で最大作用に到達することから、この遅い発現は臨床現場におけるその使用を制限する。
さらに、既存の局所麻酔薬の遅い作用発現は、痛みを伴う美容的および医療的皮膚科処置（例えば、ほくろ除去、皮膚生検、ボトックスおよびフィラー、美容注射）、（予防接種、インスリン投与等の）医療注射、陰核切除、かかと刺し、および他の軽い医療的処置に関連するものや、（入れ墨、入れ墨除去、およびピアス等の）非医療的処置に関連するものなどの他の処置痛の治療にそれらを用いることを妨げている。
吸入麻酔薬は、全身麻酔特性を有しており、吸入により送達され得る。吸入麻酔薬は、ある種の麻酔薬気化器および麻酔薬送達システムに接続された、麻酔マスク、ラリンジアルマスク、または気管チューブを通して、麻酔医により投与される。吸入麻酔薬の非限定的な例は、（イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、またはアリフルラン等の）揮発性麻酔薬、および（亜酸化窒素またはキセノン等の）麻酔ガスを含む。
揮発性麻酔薬は、室温で液体の性質を有するが、吸入投与のために容易に蒸発する性質も有している。それらは疎水性である（即ち、液体として、それらは自由に水と混和できず、気体として、それらは水より油に良好に溶解する）。理想的な揮発性麻酔薬は、円滑かつ確実に導入され、他の器官系に最小の作用しか及ぼさずに全身麻酔を維持する。加えて、それは無臭であるかまたは快適に吸入され；全ての年齢層および妊娠中に安全で；代謝されず；発現および消失が速やかで；効力が強く；かつ手術室スタッフへの暴露に安全である。それはまた製造コストが安く；輸送および貯蔵が容易で；長期保存が可能で；既存装置で容易に投与および観察され；光、プラスチック、金属、ゴム、およびソーダ石灰に安定で；不燃性かつ環境保護上安全である。多くが望ましい特性の幾つかを備えているものの、現在使用されている揮発性麻酔薬の中に理想的なものはない。例えば、セボフルランは、快適に吸入され、発現／消失が速やかで、かつ全ての年齢層に安全だが、高価であり、イソフルランのおよそ半分の効力しか有さない。揮発性麻酔薬の完全な作用機序は不明であり、活発な議論を呼ぶテーマとなっている（Travis, 2004, Science News (July 3rd)（非特許文献３））。
その必要がある対象に対して有効な疼痛マネジメントを提供する、新規な組成物の必要性が当技術分野に存在している。これらの組成物は、最小の副作用あるいはリスクで良好な鎮痛作用を示すべきである。これらの組成物は、対象の運動機能を損なわずに、対象に鎮痛をもたらすべきである。これらの組成物は、扱いやすい揮発性を有し、化学的に安定で、かつ商業的に許容される賦形剤と混和性で製剤化されるべきである。局所適用のために、これらの組成物は、好ましくは迅速に、ヒトの皮膚に浸透し、かつ適切な処置を実行できるのに十分な時間、その効果が持続すべきである。本発明は、この要求を満たすものである。
Cancer pain relief and palliative care: Report of a WHO expert committee (1990). World Health Organization Technical Report Series, 804. Geneva, Switzerland: World Health Organization, pp. 1-75 Dworkin et al., 2003, Arch. Neurol. 60 (11):1524-34 Travis, 2004, Science News (July 3rd)
ある局面において、本発明は、ハロゲン化揮発性化合物と、アルコール；２－（２－エトキシエトキシ）－エタノール；ポリオール；有機溶媒；有機カーボネート；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；脂肪酸またはその塩；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチングリコール（ＰＰＧ）；（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステル；２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オール（ＰＰＧ－１２）と１－メチレンビス－４－イソシアナートシクロヘキサン（ＳＭＤＩ）のコポリマー；ポロキサマー；サッカリン、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの成分とを含む、組成物を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の本発明の組成物を対象に投与する段階を含み、それにより対象における疼痛を軽減または予防する、その必要がある対象における疼痛を軽減または予防する方法を提供する。さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の本発明の組成物を創傷に適用する段階を含む、その必要がある対象における創傷を手当する方法を提供する。
ある態様において、揮発性ハロゲン化化合物は、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびその任意の混合物からなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約５％～約９５％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む。さらに別の態様において、組成物は、約５０％～約９０％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む。
ある態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、およびその任意の混合物からなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約２％～約２０％ｗ／ｗのアルコールを含む。さらに別の態様において、アルコールはエタノールであり、かつ組成物は、約８．２５％、約１０％、約１０．５％、約１２．５％、約１４．２５％、約１５％、または約２０％ｗ／ｗのエタノールを含む。
ある態様において、組成物は、約５％または約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）－エタノールを含む。
ある態様において、ポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびその任意の混合物からなる群より選択される。さらに別の態様において、組成物は、約５％～約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含む。さらに別の態様において、組成物は、約５％、約８％、約１４．７５％、約１５％、約１５．２５％、または約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含む。
ある態様において、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド、およびその任意の混合物からなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約５％～約５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む。さらに別の態様において、組成物は、約１０％～約５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む。
ある態様において、有機カーボネートは、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、およびその任意の混合物からなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約２．５％ｗ／ｗの有機カーボネートを含む。
ある態様において、ＨＰＣは、ＨＰＣ ＧＦ、ＨＰＣ ＭＦ、またはその任意の混合物を含む。別の態様において、組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含む。さらに別の態様において、組成物は、約１．７５％、約２％、約２．２５％、約２．５％、または約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含む。
ある態様において、脂肪酸またはその塩は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む。さらに別の態様において、組成物は、約３％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む。
ある態様において、ＰＥＧは、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００、ＰＥＧ－［９５０－１，０５０］、ＰＥＧ－１，０００、ＰＥＧ－［１，３００－１，６００］、ＰＥＧ－［１，３０５－１，５９５］、ＰＥＧ－１，４５０、ＰＥＧ－１，５００、ＰＥＧ－２，０００、ＰＥＧ－２，０５０、ＰＥＧ－３，０００、ＰＥＧ－［３，０００－３，７００］、ＰＥＧ－３，３５０、ＰＥＧ－４，０００、ＰＥＧ－４，６００、ＰＥＧ－６，０００、ＰＥＧ－８，０００、ＰＥＧ－１０，０００、ＰＥＧ－１２，０００、ＰＥＧ－２０，０００、ＰＥＧ－３５，０００、およびその任意の混合物からなる群より選択される。別の態様において、組成物は、約６％～約７８％ｗ／ｗのＰＥＧを含む。さらに別の態様において、組成物は、約６％、約９％、約１０％、約１５％、約１８．２５％、約２０％、約２０．５％、または約７８％のＰＥＧを含む。
ある態様において、（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルは、ｎ－ブチル、イソプロピル、エチル、またはその任意の混合物である。別の態様において、組成物は、約１５％～約２０％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む。さらに別の態様において、組成物は、約２０％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む。
ある態様において、組成物は、約５％～約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む。別の態様において、組成物は、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む。
ある態様において、組成物は、約２％ｗ／ｗのサッカリンを含む。
ある態様において、組成物は、約１５％～約２０％ｗ／ｗのＰＰＧを含む。
ある態様において、組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗのポロキサマーを含む。別の態様において、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、およびその任意の混合物を含む。
ある態様において、組成物は、以下：（ａ）約５０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約５０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０１、図１）；（ｂ）約２８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０２、図１）；（ｃ）約２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０３、図１）；（ｄ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０．５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０４、図１）；（ｅ）約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約６％ｗ／ｗのＰＥＧ－３３５０、約９％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０５、図１）；（ｆ）約２３％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－４００、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０６、図１）；（ｇ）約２％ｗ／ｗのサッカリン、約７８％ｗ／ｗのＰＥＧ－３００、および約２０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０７、図１）；（ｈ）約８％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０８、図１）；（ｉ）約３８．２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０９、図１）；（ｊ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１４．２５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１％ｗ／ｗのポロキサマー４０７、約５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１０、図１）；（ｋ）約１２．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツ（Gantrez）ＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１１、図１）；（ｌ）約１０．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１２、図１）；（ｍ）約３５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１３、図１）；（ｎ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１４、図１）；（ｏ）約１５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１５、図１）；（ｐ）約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約８．２５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１６、図１）；（ｑ）約４０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１７、図１）；（ｒ）約１０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約８５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１８、図１）；（ｓ）約２０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１９、図１）；（ｔ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．２５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２０、図１）；（ｕ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２１、図１）；（ｖ）約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１８．２５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２２、図１）；（ｘ）約１８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２３、図１）；（ｚ）約５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約９０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２４、図１）；（ｙ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２５、図１）；（ｗ）約３７．５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２．５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２６、図１）；並びに（ａａ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約２０．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２７、図１）からなる群より選択される。
ある態様において、組成物は、医療用パッチに組み込まれる。別の態様において、創傷は、対象の皮膚に存在する。さらに別の態様において、組成物は、局所的または局部的に投与される。さらに別の態様において、組成物は、くも膜下腔内に、硬膜外に、経皮的に、局所的に、粘膜に、口腔に、直腸に、経膣的に、筋肉内に、皮下に、局所皮膚浸潤によって、および神経ブロック処置において、より選択される群に由来する少なくとも一つの経路によって投与される。さらに別の態様において、疼痛は慢性疼痛を含む。さらに別の態様において、組成物は急性疼痛を含む。
ある態様において、組成物の投与は、連続的である。別の態様において、連続的送達は、経皮経路または輸液ポンプによって達成される。さらに別の態様において、組成物の投与は、間欠的である。さらに別の態様において、組成物の投与は、１回限りである。さらに別の態様において、組成物の投与は、別々の時期に、間欠的投与と連続的投与の両方で対象に投与される。さらに別の態様において、疼痛の軽減または予防は、対象の運動機能をほとんどあるいは全く阻害しないで達成される。さらに別の態様において、対象は哺乳動物である。さらに別の態様において、対象は、ヒト、マウス、またはラットである。
[本発明1001]
揮発性ハロゲン化化合物と、以下からなる群：アルコール；2－（2－エトキシエトキシ）－エタノール；ポリオール；有機溶媒；有機カーボネート；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；脂肪酸またはその塩；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチングリコール（ＰＰＧ）；（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステル；2－（2－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－1－オール（ＰＰＧ－12）と1－メチレンビス4－イソシアナートシクロヘキサン（ＳＭＤＩ）のコポリマー；ポロキサマー；サッカリン；およびそれらの任意の組み合わせより選択される、少なくとも1つの成分とを含む組成物。
[本発明1002]
揮発性ハロゲン化化合物が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
約5％～約95％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
約50％～約90％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
約2％～約20％ｗ／ｗのアルコールを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
アルコールがエタノールであり、かつ組成物が、約8．25％、約10％、約10．5％、約12．5％、約14．25％、約15％、または約20％ｗ／ｗのエタノールを含む、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
約5％または約10％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）－エタノールを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
ポリオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
約5％～約20．25％ｗ／ｗのポリオールを含む、本発明1009の組成物。
[本発明1011]
約5％、約8％、約14．75％、約15％、約15．25％、または約20．25％ｗ／ｗのポリオールを含む、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1013]
約5％～約50％ｗ／ｗの有機溶媒を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1014]
約10％～約50％ｗ／ｗの有機溶媒を含む、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
有機カーボネートが、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1016]
約2．5％ｗ／ｗの有機カーボネートを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1017]
ＨＰＣが、ＨＰＣ ＧＦ、ＨＰＣ ＭＦ、またはそれらの任意の混合物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1018]
約1％～約5％ｗ／ｗのＨＰＣを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1019]
約1．75％、約2％、約2．25％、約2．5％、または約5％ｗ／ｗのＨＰＣを含む、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
脂肪酸またはその塩が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1021]
約1％～約5％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1022]
約3％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
ＰＥＧが、ＰＥＧ－200、ＰＥＧ－300、ＰＥＧ－400、ＰＥＧ－600、ＰＥＧ－［950－1，050］、ＰＥＧ－1，000、ＰＥＧ－［1，300－1，600］、ＰＥＧ－［1，305－1，595］、ＰＥＧ－1，450、ＰＥＧ－1，500、ＰＥＧ－2，000、ＰＥＧ－2，050、ＰＥＧ－3，000、ＰＥＧ－［3，000－3，700］、ＰＥＧ－3，350、ＰＥＧ－4，000、ＰＥＧ－4，600、ＰＥＧ－6，000、ＰＥＧ－8，000、ＰＥＧ－10，000、ＰＥＧ－12，000、ＰＥＧ－20，000、ＰＥＧ－35，000、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1024]
約6％～約78％ｗ／ｗのＰＥＧを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1025]
約6％、約9％、約10％、約15％、約18．25％、約20％、約20．5％、または約78％のＰＥＧを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1026]
（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルが、ｎ－ブチル、イソプロピル、エチル、またはその任意の混合物である、本発明1001の組成物。
[本発明1027]
約15％～約20％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1028]
約20％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む、本発明1027の組成物。
[本発明1029]
約5％～約15％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマーを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1030]
約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマーを含む、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
約2％ｗ／ｗのサッカリンを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1032]
約15％～約20％ｗ／ｗのＰＰＧを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1033]
約1％～約5％ｗ／ｗのポロキサマーを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1034]
ポロキサマーが、ポロキサマー188、ポロキサマー407、およびそれらの任意の混合物を含む、本発明1033の組成物。
[本発明1035]
以下からなる群：
（ａ）約50％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約50％ｗ／ｗのイソフルラン（201、図1）；
（ｂ）約28％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（202、図1）；
（ｃ）約25％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約70％ｗ／ｗのイソフルラン（203、図1）；
（ｄ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約14．75％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約20．5％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（204、図1）；
（ｅ）約5％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約10％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約6％ｗ／ｗのＰＥＧ－3350、約9％ｗ／ｗのＰＥＧ－400および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（205、図1）；
（ｆ）約23％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約15％ｗ／ｗのＰＰＧ－400、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（206、図1）；
（ｇ）約2％ｗ／ｗのサッカリン、約78％ｗ／ｗのＰＥＧ－300、および約20％ｗ／ｗのイソフルラン（207、図1）；
（ｈ）約8％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約20％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、および約70％ｗ／ｗのイソフルラン（208、図1）；
（ｉ）約38．25％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（209、図1）；
（ｊ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約14．25％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約1％ｗ／ｗのポロキサマー407、約5％ｗ／ｗのポロキサマー188、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（210、図1）；
（ｋ）約12．5％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツ（Gantrez）ＥＳ－435、約2．5％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約5％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（211、図1）；
（ｌ）約10．5％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約2．5％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約5％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（212、図1）；
（ｍ）約35％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（213、図1）；
（ｎ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約10％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（214、図1）；
（ｏ）約15％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約10％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約15％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（215、図1）；
（ｐ）約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約8．25％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（216、図1）；
（ｑ）約40％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（217、図1）；
（ｒ）約10％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約85％ｗ／ｗのイソフルラン（218、図1）；
（ｓ）約20％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約75％ｗ／ｗのイソフルラン（219、図1）；
（ｔ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約14．75％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2．25％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約20％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（220、図1）；
（ｕ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約20％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（221、図1）；
（ｖ）約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約18．25％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（222、図1）；
（ｘ）約18％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（223、図1）；
（ｚ）約5％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約90％ｗ／ｗのイソフルラン（224、図1）；
（ｙ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約15．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（225、図1）；
（ｗ）約37．5％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約2．5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（226、図1）；並びに
（ａａ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約20．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約15％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（227、図1）
より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1036]
医療用パッチに組み込まれる、本発明1001の組成物。
[本発明1037]
治療的有効量の本発明1001の組成物を対象に投与する段階を含み、それにより対象における疼痛を軽減または予防する、その必要がある対象における疼痛を軽減または予防する方法。
[本発明1038]
組成物が局所的または局部的に投与される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
組成物が、くも膜下腔内に、硬膜外に、経皮的に、局所的に、粘膜に、口腔に、直腸に、経膣的に、筋肉内に、皮下に、局所皮膚浸潤によって、および神経ブロック処置において、より選択される群に由来する少なくとも一つの経路によって投与される、本発明1037の方法。
[本発明1040]
疼痛が慢性疼痛を含む、本発明1037の方法。
[本発明1041]
疼痛が急性疼痛を含む、本発明1037の方法。
[本発明1042]
揮発性ハロゲン化化合物が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1043]
組成物の投与が連続的である、本発明1037の方法。
[本発明1044]
連続的送達が、経皮経路または輸液ポンプによって達成される、本発明1043の方法。
[本発明1045]
組成物の投与が間欠的である、本発明1037の方法。
[本発明1046]
組成物の投与が1回限りである、本発明1037の方法。
[本発明1047]
組成物の投与が、別々の時期に間欠的投与と連続的投与の両方で対象に投与される、本発明1037の方法。
[本発明1048]
疼痛の軽減または予防が、対象の運動機能をほとんどあるいは全く阻害しないで達成される、本発明1037の方法。
[本発明1049]
組成物が以下からなる群：
（ａ）約50％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約50％ｗ／ｗのイソフルラン（201、図1）；
（ｂ）約28％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（202、図1）；
（ｃ）約25％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約70％ｗ／ｗのイソフルラン（203、図1）；
（ｄ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約14．75％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約20．5％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（204、図1）；
（ｅ）約5％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約10％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約6％ｗ／ｗのＰＥＧ－3350、約9％ｗ／ｗのＰＥＧ－400および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（205、図1）；
（ｆ）約23％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約15％ｗ／ｗのＰＰＧ－400、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（206、図1）；
（ｇ）約2％ｗ／ｗのサッカリン、約78％ｗ／ｗのＰＥＧ－300、および約20％ｗ／ｗのイソフルラン（207、図1）；
（ｈ）約8％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約20％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、および約70％ｗ／ｗのイソフルラン（208、図1）；
（ｉ）約38．25％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（209、図1）；
（ｊ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約14．25％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約1％ｗ／ｗのポロキサマー407、約5％ｗ／ｗのポロキサマー188、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（210、図1）；
（ｋ）約12．5％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツ（Gantrez）ＥＳ－435、約2．5％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約5％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（211、図1）；
（ｌ）約10．5％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約2．5％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約5％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（212、図1）；
（ｍ）約35％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（213、図1）；
（ｎ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約10％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（214、図1）；
（ｏ）約15％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約10％ｗ／ｗの2－（2－エトキシエトキシ）エタノール、約15％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（215、図1）；
（ｐ）約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約8．25％ｗ／ｗのエタノール、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（216、図1）；
（ｑ）約40％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（217、図1）；
（ｒ）約10％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約85％ｗ／ｗのイソフルラン（218、図1）；
（ｓ）約20％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約75％ｗ／ｗのイソフルラン（219、図1）；
（ｔ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約14．75％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2．25％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約20％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（220、図1）；
（ｕ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約15％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約20％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（221、図1）；
（ｖ）約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約18．25％ｗ／ｗのＰＥＧ－400、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（222、図1）；
（ｘ）約18％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約20％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－435、約2％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（223、図1）；
（ｚ）約5％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約90％ｗ／ｗのイソフルラン（224、図1）；
（ｙ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約10％ｗ／ｗのＰＰＧ－12とＳＭＤＩのコポリマー、約15．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約10％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（225、図1）；
（ｗ）約37．5％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約2．5％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（226、図1）；並びに
（ａａ）約3％ｗ／ｗのオレイン酸、約20．25％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約15％ｗ／ｗのエタノール、約1．75％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約60％ｗ／ｗのイソフルラン（227、図1）
より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1050]
対象が哺乳動物である、本発明1037の方法。
[本発明1051]
対象が、ヒト、マウス、またはラットである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
治療的有効量の本発明1001の組成物を創傷に適用する段階を含む、その必要がある対象における創傷を手当する方法。
[本発明1053]
創傷が対象の皮膚に存在する、本発明1052の方法。
[本発明1054]
組成物が医療用パッチに組み込まれる、本発明1052の方法。
[本発明1055]
対象が哺乳動物である、本発明1052の方法。
[本発明1056]
対象が、ヒト、マウス、またはラットである、本発明1055の方法。
本発明を例証する目的で、本発明の特定の態様が図面に示されている。しかしながら、本発明は、図面に示されている態様の厳密な配置および手段に限定されない。
局所適用に有用な本発明の組成物を示す表である。この表は、成分（％ｗ／ｗ）、物理的側面の種類、およびラット針刺モデルを用いたインビボ試験の結果を含む。 局所適用に有用な本発明の組成物を示す表である。この表は、成分（％ｗ／ｗ）、物理的側面の種類、およびラット針刺モデルを用いたインビボ試験の結果を含む。 選択された本発明の製剤の１０分間の局所適用後の、針刺に対する平均応答を示す一連のグラフである（±ＳＥＭ）。図２Ａ：製剤２１２（ｎ＝８）、図２Ｂ：製剤２１６（ｎ＝９）。 製剤２１２の時間依存性蒸発の研究を示すグラフである。対照群はイソフルラン単独である。
発明の詳細な説明
本発明は、その必要がある対象における疼痛を迅速に軽減または予防する際に、本発明の組成物が有効であるという、予期せぬ発見に関係する。ある態様において、本発明の組成物は、経口、静脈内、または吸入以外の経路によって対象に送達される。
本発明はさらに、局所リドカインなどの既存の局所鎮痛剤と異なり、本発明の組成物は速やかに皮膚に浸透するという、予期せぬ発見に関係する（図１）。対照的に、製剤化されていない揮発性麻酔薬は、ヒトの皮膚に速やかに浸透する一方、それはまた環境に速やかに失われる。
ある局面において、本発明の組成物は、その皮膚に速やかに浸透する能力を維持しつつ、揮発性麻酔薬の揮発性が減少するように（即ち、揮発性麻酔薬が低割合で蒸発し、本発明の組成物がその鎮痛作用を長時間持続するように）製剤化され得る。別の局面において、本発明の組成物は、薬学的に許容される担体との良好な混和性を示す。さらに別の局面において、本発明の組成物は、製剤化されていない揮発性麻酔薬よりも粘性があるため、より容易に皮膚に適用され、製剤化されていない揮発性麻酔薬ほど迅速に皮膚から消散しない。
本発明は、動物患者や実験動物などの疼痛の軽減を必要とする対象における疼痛の軽減に有用な、改善された麻酔薬組成物を提供することにより、先行技術の限界を克服する。ある態様において、動物は哺乳動物である。別の態様において、哺乳動物はヒトである。さらに別の態様において、本発明の組成物は、対象の意識を喪失させることなく、対象の疼痛を軽減または予防する。さらに別の態様において、本発明の組成物は、対象の運動機能を実質的に妨げずに、対象の疼痛を軽減または予防する。
ある局面において、本発明の組成物は、対象に容易に投薬され、本発明の組成物の対象への投与は、対象における非常に急速な鎮痛の発現をもたらし得る。別の局面において、本発明の組成物は、投与後に急速に消失でき、それにより鎮痛は迅速に終結し得る。さらに別の局面において、本発明の組成物は、オピオイド化合物を含まず、オピオイドは、耐容性、薬物間相互作用、および依存性を含む、一定の不利益を有するため、この特徴は施術者の立場から有利である。
別の局面において、本発明の組成物は、対象の創傷を手当するのに有用である。ある態様において、本発明の組成物は、対象の意識を喪失させずに、創傷に関連した疼痛を軽減または予防する。別の態様において、本発明の組成物は、対象の運動機能を実質的に妨げずに、創傷に関連した疼痛を軽減または予防する。さらに別の態様において、本発明の組成物は、創傷治癒または回復の時間を短縮する。さらに別の態様において、創傷は、対象の皮膚に存在する。
定義
本明細書で使用される、以下の用語の各々は、本節におけるそれと関連する意味を有する。
別に定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書に使用される用語体系、並びに有機化学、製剤化学、および生物学の実験法は、当技術分野に周知であり一般的に使用されているものである。
本明細書に使用される冠詞「1つの(ａ)」および「1つの(ａｎ)」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「1つの要素（an element）」は、１つの要素、または複数の要素を意味する。
本明細書に使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なるであろう。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、よりさらに好ましくは±０．１％の変動であって、開示される方法を行う上で適切である変動を包含するように意図されている。
本明細書において使用される、投与形態に適用される「局所的」という用語は、「経皮」を含むがそれに限定されない。「経皮」という用語は、対象の皮膚への組成物の適用を意味する。「局所的」という用語は、外科的介入または任意の人工的手段によって作られていない、身体の自然表面への組成物の適用を意味する。
本明細書において使用される、「創傷包帯」という用語は、創傷へ適用するために人によって用いられ、治癒を促進し、および／または更なる損傷を予防する、（化学薬品および／または材料などの）補助剤を意味する。
本明細書において使用される、「創傷の手当」という用語は、治癒を改善し、および／または更なる損傷を予防するために、創傷に補助剤を適用する行為を意味する。
本明細書において使用される、「阻害する」、「軽減する」という用語、およびこれら用語の変形は、完全なまたは実質的に完全な阻害などであるがそれに限定されない、任意の測定可能な減少を含む。
本明細書において使用される、対象の症状に関係する「予防する」という用語は、症状を発症しそうな、または症状を発症することが予期される患者における、症状の発現を回避する能力を意味する。
本明細書において使用される、「有効な」という用語は、所望の、期待される、あるいは意図される成果を挙げるのに適切であることを意味する。
本開示は唯一の選択肢および「および／または」を意味する定義を支持する一方で、本明細書において使用される、「または」という用語は、選択肢のみに言及することを明確に示さない限り、あるいは選択肢が相互排他的でない限り、「および／または」を意味する。
本明細書において使用される、「含む（comprising）」（ならびに「含む（comprise）」および「含む（comprises）」などの、含む（comprising）の任意の語形）、「有する（having）」（ならびに「有する（have）」および「有する（has）」などの、有する（having）の任意の語形）、「含む（including）」（ならびに「含む（includes）」および「含む（include）」などの、含む（including）の任意の語形）、または「含有する（containing）」（ならびに「含有する（contains）」および「含有する（contain）」などの、含有する（containing）の任意の語形）という単語は、包括的または非制限的であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外しない。
本明細書において使用される、「疾患」とは、対象が恒常性を維持できず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態である。
本明細書において使用される、対象の「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が、障害が存在しない場合よりも好ましくない、健康状態である。未処置のままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される「予防する」または「予防」という用語は、障害または疾患が生じていなかった場合には、それらが発症しないことを意味し、障害または疾患が既に発症している場合には、更なる障害または疾患が発症しないことを意味する。障害または疾患に関連する幾つかまたは全ての徴候を予防する能力もまた考慮される。
本明細書において使用される、「患者」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの、家畜およびペットを含む。好ましくは、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療的有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するための、作用物質の非毒性であるが十分な量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症候、もしくは原因の頻度および／もしくは重症度の軽減および／もしくは緩和、または、生物系の任意の他の所望の変更であり得る。任意の個々の症例における適切な治療量は、日常的な実験法を用いて当業者により決定され得る。
本明細書において使用される、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、かつ比較的非毒性である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または組成物に含有する成分のいずれとも有害なかたちで相互作用せずに、個体に投与され得る。
本明細書において使用される、「薬学的組成物」という用語は、本発明の少なくとも１つの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、および局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が、当技術分野に存在する。
本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内の有用な化合物を、その意図される機能を果たし得るように対象内にまたは対象へ、運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的に、そのような構築物は、身体の１つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと運搬または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性である意味において「許容される」ものでなければならず、かつ患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例は、以下を含む：ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；セルロース、ならびに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセタートなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ対象に生理的に許容される、任意のおよびすべてのコーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。補足的な活性化合物がまた、組成物中に組み入れられてもよい。「薬学的に許容される担体」はさらに、本発明内の有用な化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよい。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加的な成分が、当技術分野において公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences（Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA）に記載されている。
本明細書において使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、その無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、および包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される、投与される化合物の塩を意味する。適した薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。無機酸の例は、硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む）を含む。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族類、脂環式類、芳香族類、芳香脂肪族（araliphatic）類、複素環式類、カルボキシル基を有する類、およびスルホン基を有する類から選択されてもよく、この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属の塩を含む金属塩を、例えば含む。薬学的に許容される塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩を含む。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製され得る。
本明細書で用いられる、「説明材料（instructional material）」には、本発明の組成物の化合物の有用性を伝えるために用いられ得る、刊行物、記録、図表またはその他の任意の表現媒体が含まれる。ある場合には、説明材料は、本明細書に記載される種々の疾患または障害の効果的な緩和または治療に有用なキットの一部であり得る。任意にまたは交互に、説明材料は、哺乳動物の細胞中または組織中の疾患または障害を緩和する一つまたは複数の方法を説明してもよい。キットの説明材料は、例えば、本発明の化合物を含む容器に添付してもよく、または化合物を含む容器と一緒に輸送してもよい。または、説明材料および化合物を受領者が共同で用いることを前提に、説明材料は容器と別個に輸送してもよい。例えば、説明材料は、キットの使用に関し；化合物を用いるための指示書；または化合物の製剤を用いるための説明書である。
本開示を通して、本発明の種々の局面を範囲形式において表すことができる。範囲形式における記載は、単に便利さおよび簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性を欠く限定と解釈されるべきではない。従って、範囲の記載は、可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値をすべて、具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、１～６のような範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などのような部分範囲、ならびにその範囲内の個々かつ一部分の数、例えば、１、２、３、４、５、５．５、および６を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、範囲の幅にかかわらずあてはまる。
本発明の組成物
本発明の組成物は、非限定的な方法で本明細書に記載される。本発明の組成物は、液体形態、固体形態、または粘性形態で存在してもよい。ある態様において、本発明の組成物は、軟膏、澄明な溶液、半透明ゲル、軟質ゲル、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。別の態様において、本発明の組成物はエマルジョンを含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は、リポソームまたは微小液滴を含む。
ある局面において、本発明の組成物は水を含まない。別の局面において、本発明の組成物は水を含む。ある態様において、本発明の組成物は５％未満の水を含む。別の態様において、本発明の組成物は２．５％未満の水を含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は１％未満の水を含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は０．５％未満の水を含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は０．１％未満の水を含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は０．０５％未満の水を含む。さらに別の態様において、本発明の組成物は本質的に水を含まない。
ある局面において、本発明の組成物は、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、揮発性ハロゲン化化合物を含む。ある態様において、揮発性ハロゲン化化合物はイソフルランである。本発明の組成物は、約５％～約９５％ｗ／ｗ、約１０％～約９０％ｗ／ｗ、約２０％～約９０％ｗ／ｗ、約５０％～約９０％ｗ／ｗ、約６０％～約８０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７５％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約２０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８５％、または約９０％の揮発性ハロゲン化化合物を含む。これら化合物の多くは、ラセミ混合物である。ある態様において、ラセミ混合物が用いられる。別の態様において、化合物のｄ－異性体またはｌ－異性体のみが用いられる（例えば、米国特許第5,114,715号；米国特許第5,114,714号；および米国特許第5,283,372号参照）。
ある局面において、本発明の組成物は、アルコールを含む。本発明の範囲内に意図されるアルコールの非限定的な例は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、またはこれらの任意の混合物を含む。本発明の組成物は、約１％～約２５％ｗ／ｗ、約２％～約２０％ｗ／ｗ、約５％～約１５％ｗ／ｗ、約５％～約１０％ｗ／ｗのアルコールを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約８．２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１４．２５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗのアルコールを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、２－（２－エトキシエトキシ）－エタノールを含む。本発明の組成物は、約１％～約２５％ｗ／ｗ、約２％～約２０％ｗ／ｗ、約５％～約１５％ｗ／ｗ、約５％～約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）－エタノールを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約２％～約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）－エタノールを含む。別の態様において、本発明の組成物は、約２．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノールを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、ポリオールを含む。本発明の範囲内に意図されるポリオールの非限定的な例は、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、またはこれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、約５％～約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約１４．７５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．２５％ｗ／ｗ、または約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、有機溶媒を含む。本発明の範囲内に意図される有機溶媒の非限定的な例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド、またはその任意の混合物である。本発明の組成物は、約５％～約５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３７．５％ｗ／ｗ、約３８．２５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗのＤＭＳＯを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、有機カーボネートを含む、本発明の範囲内に意図される有機カーボネートの非限定的な例は、プロピレンカーボネートおよびエチレンカーボネートである。本発明の組成物は、約２．５％～約２０％ｗ／ｗの有機カーボネートを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約２．５％ｗ／ｗまたは約２０％ｗ／ｗの有機カーボネートを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。ＨＰＣ（またはセルロースの２－ヒドロキシプロピルエーテル）は、繰り返しグルコース単位中の幾つかの水酸基が、プロピレンオキシドを用いてヒドロキシプロピル化されて、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基を形成している、セルロースの非イオン性水溶性エーテルである。１グルコース単位当たりの置換された水酸基の平均数は、置換度（ＤＳ）として表され、完全な置換体は３のＤＳを与える。付加されたヒドロキシプロピル基は水酸基を含むため、ＨＰＣの調製中にこれもまたエーテル化され得る。これが生じると、１グルコース環当たりのヒドロキシプロピル基のモル数である、モル置換度（ＭＳ）は、３より大きくなり得る。商業的に利用可能なＨＰＣの非限定的な例は、ＨＰＣ ＧＦ、ＨＰＣ ＭＦ、またはこれらの任意の混合物である。ＨＰＣ ＧＦは、水中（２重量％）で１５０－４００ｍＰａｓの溶液粘度を有し、エタノール中（２重量％）で７５－４００ｍＰａｓの溶液粘度を有する。ＨＰＣ ＭＦは、水中（２重量％）で４，０００－６，５００ｍＰａｓの溶液粘度を有し、エタノール中（２重量％）で３，０００－６，５００ｍＰａｓの溶液粘度を有する。本発明の組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．２５％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、脂肪酸またはその塩を含む。本発明の範囲内に意図される脂肪酸の非限定的な例は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、またはその任意の混合物である。本発明の組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約３％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む。
ある局面において、本発明の組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。本発明の範囲内に意図されるＰＥＧの非限定的な例は、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００、ＰＥＧ－［９５０－１，０５０］、ＰＥＧ－１，０００、ＰＥＧ－［１，３００－１，６００］、ＰＥＧ－［１，３０５－１，５９５］、ＰＥＧ－１，４５０、ＰＥＧ－１，５００、ＰＥＧ－２，０００、ＰＥＧ－２，０５０、ＰＥＧ－３，０００、ＰＥＧ－［３，０００－３，７００］、ＰＥＧ－３，３５０、ＰＥＧ－４，０００、ＰＥＧ－４，６００、ＰＥＧ－６，０００、ＰＥＧ－８，０００、ＰＥＧ－１０，０００、ＰＥＧ－１２，０００、ＰＥＧ－２０，０００、ＰＥＧ－３５，０００、またはその任意の混合物であり、ここでＰＥＧに関連付けられた数は、オリゴマーまたはポリマーのおおよその平均分子量を表す。本発明の組成物は、約５％～約８０％ｗ／ｗのＰＥＧ、または約６％～約７８％ｗ／ｗのＰＥＧを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約６％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１８．２５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２０．５％、または約７８％ｗ／ｗのＰＥＧを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）を含んでもよい。本発明の範囲内に意図されるＰＰＧの非限定的な例は、ＰＰＧ－４００、ＰＰＧ－１０００、ＰＰＧ－１６５０、ＰＰＧ－２２５０、およびＰＰＧ－４０００、またはその任意の混合物であり、ここでＰＰＧに関連付けられた数は、オリゴマーまたはポリマーのおおよその平均分子量を表す。本発明の組成物は、約１５％～約２０％ｗ／ｗのＰＰＧ、または約１５％ｗ／ｗのＰＰＧを含んでもよい。
ある局面において、本発明の組成物は、（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノアルキルエステルを含んでもよい。ある態様において、エステルは、（ガントレッツ（Gantrez）Ａ－４２５（登録商標）、ガントレッツＥＳ－４２５（登録商標）、またはガントレッツＥＳ－４３５（登録商標）などの）ｎ－ブチル、（ガントレッズＥＳ－３３５（登録商標）などの）イソプロピル、または（ガントレッツＳＰ－２１５（登録商標）またはガントレッツＥＳ－２２５（登録商標）などの）エチルである。本発明の組成物は、約１５％～約２５％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約２０％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む。
Figure 2022031534000002
ある局面において、本発明の組成物は、（２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オールとしても知られる）ＰＰＧ－１２と、（１，１－メチレンビス４－イソシアナートシクロヘキサンあるいはメチレンビス（４－シクロヘキシルイイソシアネート）ポリマーとしても知られる）ＳＭＤＩとのコポリマーを含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む。別の態様において、本発明の組成物は、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む。
ある局面において、本発明の組成物は、ポロキサマーを含んでもよい。ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖が両側に配置された、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖から構成される、非イオン性のトリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、シンペロニック（Synperonic）、プルロニック（Pluronic）、およびコリフォー（Kolliphor）の商品名によっても知られている。一般名「ポロキサマー」に関し、これらのコポリマーは、（ポロキサマーとしての）文字「Ｐ」とそれに続く３桁の数字で一般に命名され、最初の２桁×１００は、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量を示し、最後の１桁×１０は、ポリオキシエチレンの含有率を示す（例えば、Ｐ４０７＝４，０００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量と７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマー；Ｐ１８８＝１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量と８０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマー）。プルロニックの商品名に関しては、これらのコポリマーの符号化は、室温でのその物理的形状を定義する文字（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））から開始し、それに２桁または３桁の数字が続く。数字表示中の最初の数字（３桁数字のうちの２桁）は、３００を乗じて、疎水性物質のおおよその分子量を表し；最後の１桁×１０は、ポリオキシエチレンの含有率を示す（例えば、Ｌ６１＝１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量と１０％のポリオキシエチレン含有量を有するプルロニック）。示された例において、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝プルロニックＬ６１であり、ポロキサマー４０７＝プルロニックＦ１２７である。ある態様において、本発明の組成物は、約１％～約５％ｗ／ｗのポロキサマー、または約１％ｗ／ｗのポロキサマー、または約５％ｗ／ｗのポロキサマーを含む。別の態様において、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８またはポロキサマー４０７を含む。
ある局面において、本発明の組成物は、サッカリンを含む。ある態様において、本発明の組成物は、約２％ｗ／ｗのサッカリンを含む。
本発明の範囲内に意図される各成分の種々の濃度を、本発明の組成物を生成するために用いることができる。例えば、成分を含む本発明の組成物は、約０．１％～９９％、０．１％～６０％、５％～５０％、１０％～４０％、５％～２５％、１０％～３０％、１０％～２５％、２５％～５０％、１０％～７５％、２５％～７５％、１０％～６５％、２５％～６５％、１０％～６０％、２５％～６０％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、またはこれらから導き出せる任意の範囲の成分を含んでもよい。
ある局面において、本発明の組成物は、リドカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、およびプリロカインなどであるがこれらに限定されない、少なくとも１つの局所麻酔薬をさらに含む。ある態様において、少なくとも１つの麻酔薬は、揮発性ハロゲン化化合物から物理的に分離される。別の態様において、少なくとも１つの麻酔薬は、揮発性ハロゲン化化合物と物理的に接触する。
本発明の組成物の成分は、当業者に公知の方法を用いて混合することができる。本発明の組成物を調製する非限定的な手順は、実施例の項に示される。
揮発性麻酔薬組成物の送達は、連続的、間欠的、１回限りであってもよく、あるいは揮発性麻酔薬組成物は、別々の時期に間欠的投与と連続的投与の両方で対象に投与されてもよい。
本発明の組成物の少なくとも１つの成分は、物理的特性、薬理学的特性、および／または揮発性ハロゲン化化合物の使いやすさを改善することを含む、実質的な利点を提供することができ、ここで、該少なくとも１つの成分は、アルコール、有機溶媒、有機カーボネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、脂肪酸またはその塩、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステル、およびこれらの任意の混合物からなる群より選択される。該少なくとも１つの成分は、非共沸性の様式で揮発性ハロゲン化化合物と相互作用することができ、揮発性ハロゲン化化合物の揮発または蒸発を効果的に低減する。このように、揮発性ハロゲン化化合物組成物の貯蔵期間、耐久性、皮膚浸透性、および／または使いやすさは改善される。該少なくとも１つの成分はまた、投与前の組成物の混合し易さを改善する。加えて、改善された鎮痛を提供すべく、揮発性ハロゲン化化合物の薬物動態は、該少なくとも１つの成分の存在によって変化し得る。例えば、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、該少なくとも１つの成分は、より効果的に特定の領域に揮発性ハロゲン化化合物を維持することができ、および／または揮発性ハロゲン化化合物を作用部位に送達するのに役立つ。
該成分はまた、揮発性ハロゲン化化合物の粘度を高めることができる。揮発性ハロゲン化化合物の粘度の上昇はまた、本発明の組成物の取扱い、および適用のし易さを改善することができる。
本発明は、医療用パッチに本発明の組成物を用いることをさらに意図する。ある態様において、本発明の組成物は、本発明の組成物と適合性の材料から作られた医療用パッチに組み込まれる。医療用パッチの調製と使用は、当業者に公知である。本発明の組成物を含むパッチは、対象の皮膚に適用することができ、その局部的な鎮痛性の緩和を与える。ある態様において、本発明の組成物は、約１０％～約１００％ｗ／ｗ、約２０％～約９５％ｗ／ｗ、約５０％～約９０％ｗ／ｗ、約６０％～約８０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７５％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含んでもよい。ある態様において、本発明の組成物は、約２０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８５％、または約１００％の揮発性ハロゲン化化合物を含む。
本発明はまた、本発明の組成物を含む密封容器を意図する。容器の内面は無菌でもよい。容器は、注射針によって容易に貫通され得る栓を含んでもよい。容器は注射器のチャンバ部分を含んでもよい。容器は点滴チャンバを含んでもよい。点滴チャンバは、カテーテルと連結してもよい。カテーテルは硬膜外カテーテル、またはくも膜下腔カテーテルでもよい。容器は、シリンジ、チューブ、プラスチック容器、折りたたみ式プラスチック容器、ガラス瓶、ガラスアンプル、またはプラスチック瓶であり得る。容器は、輸液ポンプに連結してもよい。輸液ポンプはくも膜下腔ポンプ、硬膜外送達輸液ポンプ、または自己調節鎮痛法（ＰＣＡ）ポンプであってもよい。輸液ポンプはプログラム可能でもよい。
揮発性ハロゲン化化合物は、実施例１に示される手順など、幾つもの方法で溶液に溶解され得る。他の非限定的な例において、例えば、気化器を用い、溶液を通して泡立てられるか、あるいは撹拌または超音波処理によって可溶化され得る。ある態様において、揮発性ハロゲン化化合物は、液体形態で測定され、溶液中に直接混合され得る。もちろん、揮発性ハロゲン化化合物を溶液中に溶解する他の適した方法も使用され得る。揮発性ハロゲン化化合物が製剤化された後、疼痛軽減の必要がある対象に投与され得る。
ある局面において、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体に溶解あるいは分散された、１つまたは複数の揮発性ハロゲン化化合物の有効量を含む。少なくとも１つの揮発性ハロゲン化化合物を含む、薬学的組成物の製剤は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるRemington, The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed., 2000)によって例証される、本開示を踏まえ、当業者に公知であろう。さらに、動物（例えば、ヒト）投与に関し、製剤はＦＤＡ局の生物学的基準に必要とされる、無菌性、発熱原性、および一般的安全性、並びに純度基準を満たすべきであると理解されるであろう。
ある態様において、本発明の組成物は、シクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、一連のオリゴ糖環を形成すべく連結したグルコース単位から構成される、一般的クラスの分子である（Challa et al., 2005, AAPS PharmSciTech 6:E329-E357）。本質的に、シクロデキストリングリコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴａｓｅ）によるデンプンの酵素消化は、環構造中の６、７、および８つの無水グルコース単位から構成されるシクロデキストリンの混合物を生産する（それぞれ、α－、β－、γ－シクロデキストリン）。商業的に、シクロデキストリンはデンプンからも生産されるが、異なるより特異的な酵素が用いられる。シクロデキストリンは、シサプリド、クロラムフェニコール、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコルチゾン、イトラコナゾール、およびニトログリセリンの送達を促進するために製剤中に用いられている（Welliver & McDonough, 2007, Sci World J, 7:364-371）。ある態様において、本発明のシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、アルファ－デキストリン、またはこれらの組み合わせである。別の態様において、シクロデキストリンは、可溶化剤として用いられる。
ある態様において、組成物または溶液中に、防腐剤または安定剤が含まれていてもよい。例えば、微生物作用の抑制を、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、メタバイスルファイト、ベンジルアルコール、チメロサール、またはその組み合わせなどを含むがそれらに限定されない、種々の抗菌剤および抗真菌剤などの防腐剤により行ってもよい。注射用途に適した、含まれてもよい作用物質は、無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調製用の無菌パウダーを含む（その全体が参照により本明細書に具体的に組み入れられる米国特許第5,466,468号）。組成物は、好ましくは無菌であり、注射の場合には流体であるべきである。溶液は、製造および貯蔵条件下で好ましくは安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に備えて保存されなければならない。含まれてもよい安定剤の非限定的な例は、緩衝液、グリシンおよびリシンなどのアミノ酸、デキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなどの炭水化物を含む。適切な安定剤または防腐剤は、所望の投与経路に応じて選択することができる。粒子フィルターまたは微生物フィルターを使用することができ、所望の投与経路に応じて必要になり得る。
組成物は、投与前に殺菌されてもよい。殺菌方法は、当技術分野に周知であり、加熱、煮沸、加圧、ろ過、化学殺菌剤への暴露（例えば、塩素処理とそれに続く脱塩素処理、紫外線照射、または溶液からの塩素除去）、エアレーション、オートクレーブなどを含む。
エマルジョン
当業者に理解されるとおり、エマルジョンは、２つまたはそれ以上の不混和性液体の混合物からなる（即ち、複数の相を含む）。したがって、エマルジョンは、１つまたは本質的に１つのみの相を含む溶液とは区別される。液体の１つ（分散相）は、他方（連続相）に分散される。ある型のエマルジョンにおいて、連続液相は、水滴を取り囲む（例えば、油中水滴型エマルジョン）。別の型のエマルジョンにおいて、油が、連続水相内に分散される（例えば、水中油滴型エマルジョン）。同様に、乳化は、エマルジョンが調製されるプロセスである。
ある態様において、本発明の組成物は、大豆油エマルジョンなどの脂質エマルジョンを含むがそれに限定されない、油中水滴型エマルジョンまたは水中油滴型エマルジョンなどのエマルジョンを含む。例えば、本発明の組成物は、脂質エマルジョンまたは水中油滴型エマルジョンを含む。脂質組成物、脂質エマルジョン、油中水滴型エマルジョン、および／または水中油滴型エマルジョンは、本発明の組成物の、くも膜下腔内送達、硬膜外送達、経皮送達、局所送達、粘膜送達、口腔送達、直腸送達、経膣的送達、筋肉内送達、または皮下送達に有益であり得る。イソフルランの特定のエマルジョンは、以前に静脈投与用（da Silva Telles et al., 2004, Rev. Bras. Anaestesiol Campianas 54(5):2004）あるいは硬膜外投与用（Chai et al., 2008, Br. J. Anesth. 100:109-115; Chai et al., 2006, Anesth. 105:A743）に調製されており、共に麻酔導入用である。
本発明のエマルジョンは、乳化剤をさらに含んでもよい。本発明のエマルジョンは、エマルジョンよりも小さい平均液滴サイズを有するエマルジョンである、ナノエマルジョンを含んでもよいがそれに限定されない。ナノエマルジョンは、時にはマイクロエマルジョンおよびサブマイクロエマルジョンと呼ばれる。しばしば、ナノエマルジョンの外見は、その減少した平均液滴サイズに起因して、エマルジョンの通常の乳状ではなく、透明である。
ある態様において、本発明のエマルジョンは、脂質成分を有する。別の態様において、脂質成分は、エマルジョンの約１％～９９％、約５％～約７５％、約１０％～約６０％、約２０％～約５０％、または約３０％～約４０％ｗ／ｗの範囲の量を含む。さらに別の態様において、エマルジョンの脂質成分は、大豆油、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ごま油、大豆油、水素添加大豆油、硬化植物油、中鎖トリグリセリド ココナッツ油、パーム種油および誘導体、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノ－およびジグリセリド、ｄ－アルファ－トコフェロール、大豆脂肪酸、またはこれらの組み合わせである。さらに別の態様において、エマルジョンの脂肪成分は、大豆油である。本発明の揮発性麻酔薬組成物の製造に有用であり得る商業的に利用可能な脂質組成物は、イントラリピッド（Intralipid）（登録商標）、リポシン（Liposyn）（登録商標）、およびニュートリリピッド（Nutrilipid）（登録商標）を含むがこれらに限定されない。
ある態様において、エマルジョンは、乳化剤または利尿剤をさらに含む。乳化剤は、界面活性剤であってもよい。ある態様において、乳化剤は、卵リン脂質、精製卵リン脂質、ポリオキシル（Polyoxyl）３５ヒマシ油（クレモフォール（Cremophor）ＥＬ）、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油（クレモフォールＲＨ４０）、ポリオキシ６０硬化ヒマシ油（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート（Polysorbate）２０、ポリソルベート８０、ｄ－アルファ－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ソルトール（Solutol）ＨＳ－１５、プロピレングリコール、またはこれらの組み合わせである。種々の濃度の乳化剤を本発明で用いることができる。例えば、本発明の組成物は、約０．１％～９９％、０．１％～６０％、５％～５０％、１０％～４０％、５％～２５％、１０％～３０％、１０％～２５％、２５％～５０％、１０％～７５％、２５％～７５％、１０％～６５％、２５％～６５％、１０％～６０％、２５％～６０％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、またはこれらから導き出せる任意の範囲の乳化剤を含んでもよい。
ある態様において、本発明のエマルジョンは、ペルフルオロカーボン成分を有する。別の態様において、ペルフルオロカーボン成分は、エマルジョンの約０．１％～９９％、約５％～約７５％、約１０％～約６０％、約２０％～約５０％、または約３０％～約４０％ｗ／ｗの範囲の量を含む。さらに別の態様において、ペルフルオロカーボンは、その限られた毒性、および大量のガスを除去する能力に起因して、有利である。
リポソームおよび微小液滴
ある態様において、本発明の組成物は、カプセル化、マイクロカプセル化、またはナノカプセル化される。ある態様において、本発明の組成物は、リポソーム懸濁液を含む。
リポソーム（例えば、多重膜リポソーム、単層リポソーム、および／または多胞リポソーム）は、１つ以上のリン脂質層と、哺乳類細胞膜を構成する分子と物理的および／または化学的特性が類似する分子とを含む壁を有する、微小な球状の流体充填構造である。非限定的な例として、リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスホファチジルコリンなどの様々な生体膜成分（例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,120,561号、および米国特許第6,007,838号）や、ＤＯＰＥ（ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン）などの様々な純粋な界面活性剤から形成することができる。リポソームは、その水性区画または脂質区画のいずれか、あるいは両方の中に、積載物として広範囲の物質を組み込むように製剤化され得る。一般的に、脂溶性活性物質は二重層中に溶解し、両親媒性物質はリン脂質膜に会合し、そして親水性物質は、溶液中、封入された水性体積中に存在する（その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Artmann et al., 1990, Drug Res. 40 (II) Nr. 12 pp. 1363-1365）。
薬物担体としてあるいは局所使用に有用なリポソームは、非毒性であり、産業界で利用可能なものである（その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Gehring et al., 1990, Drug Res. 40 (II) Nr. 12, pp. 1368-1371）。リポソームは、アジドチミジン（ＡＺＴ）の抗腫瘍および抗ウイルス誘導体などの脂溶性薬物用の担体として用いられている（Kamps, et al., 1996, Biochim. Biophys. Acta 1278:183-190）。インスリンもまたリポソームを用いて送達されている（Muramatsu et al., 1999, Drug Dev. Ind. Pharm. 25:1099-1105）。薬物担体としての医療用に、リポソームは注射でき、脂質を用いて修飾された場合、その表面はより親水性となるため、その持続能力は向上し得る。ポリエチレングリコール修飾リポソームは、ドキソルビシンなどの親水性（水溶性）抗癌薬用の担体として用いられている。ミトキサントロンなどのリポソーム誘導体は、それらを異物として認識する食細胞中に蓄積する傾向があるため、免疫系の食細胞に影響する疾患の治療に特に有効である（Rentsch et al., 1997, Br. J. Cancer 75:986-992）。リポソームの多用性は、その可変の組成に起因して、ワクチン、タンパク質、ヌクレオチド、プラスミド、薬物、化粧品、または本発明の揮発性麻酔薬の身体への送達にリポソームを用いることを可能にする。
本発明のリポソーム組成物は、本明細書に説明される方法および詳細な記述に従って、任意の範囲のリポソームおよび他の成分を含み得る。非限定的な例として、本発明の組成物のリポソーム成分は、０．１％～９９．９％のリポソーム成分、より好ましくは０．１％～５０％のリポソーム成分、さらに好ましくは０．１％～３０％のリポソーム成分を含んでもよい。ある態様において、本発明のリポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはこれらの組み合わせを含む。
ある態様において、本発明の組成物は、微小液滴を含む。本発明の微小液滴は、適切な脂質の単層によって覆われる、約２００オングストローム～約１０，０００オングストロームの直径範囲の有機液相薬物の球から構成される。好ましい脂質は、生体膜の天然成分であり、したがって生物学的に適合性である、リン脂質である。微小液滴の調製に有用な化合物は、ホスファチジルコリン（レシチン）、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルグリセロールを含む。
微小液滴は、プローブソニケーションまたはバスソニケーション、均質化、マイクロフルイダイゼーションを含む超音波処理によって、あるいは高強度機械的撹拌によって調製され得る。本発明の微小液滴を調製する好ましい方法は、プローブソニケーターを用いた超音波処理によるものである。あるいは、微小液滴は、バスソニケーター中で調製してもよい。小規模調製に関して、１．０ｃｍ直径の試験管が、水で満たされたバスソニケーター中に試験管クランプを用いて吊るされる。微小液滴の成分は最初に、振動、ボルテックスミキサー、ポリトロン、または他の方法によって粗雑に混合される。次いで、懸濁液は、バスソニケーターの中に導入され、１～２時間超音波処理される。調製が大規模で行われる場合には、試験管を省略し、微小液滴の成分をバスソニケーター中に直接導入することができる。微小液滴は、高強度機械的撹拌によって生産することもできる。有用な方法は、ワーリングブレンダー、ポリトロン、および工業用ペイントシェーカーなどの高振動数シェーカーを含む。微小液滴の調製に有用な他の材料および方法は、本技術分野に公知であり、米国特許第4,622,219号、米国特許第4,725,442号、米国特許第5,091,188号、Haynes et al.（1989, J Controlled Release 9:1-12）およびHaynes et al.（1985, Anesthesiology 63:490-499）に記載され、これら全文献はその全体が本明細書に組み入れられる。
方法
本発明は、その必要がある対象における疼痛を治療または予防する方法を含む。該方法は、本発明の組成物の治療的有効量を対象に投与し、それにより対象における疼痛を治療または予防する段階を含む。本発明はさらに、対象における創傷を手当する方法を含む。
ある局面において、本発明の組成物は、経口、静脈内、または吸入以外の経路により対象に投与される。好ましくは、投与は、慢性または急性疼痛の軽減に有効な量における本発明の組成物の対象への、例えば、経皮送達、局所送達、粘膜送達、口腔送達、直腸送達、経膣的送達、筋肉内送達、皮下送達、くも膜下腔内送達、または硬膜外送達などの、局所または局部送達を含む。ある態様において、本発明の組成物は、疼痛の軽減または予防に十分な量で経皮投与される。本明細書において使用される、"疼痛の軽減"なる語句は、麻酔、鎮痛、および／または、例えば部分的神経伝導ブロックによる、痛覚に関わる神経インパルスの阻害の結果として、疼痛の軽減を包含することが意図されている。ある態様において、本発明の組成物は、疼痛を軽減するのに有効な量および方法で、対象の一部分に送達される。別の態様において、本発明の組成物は、対象の運動機能を実質的に妨げずに、疼痛を軽減するのに有効な量および方法で、対象の一部分に送達される。さらに別の態様において、本発明の組成物は、創傷治癒または回復の時間を短縮する。さらに別の態様において、創傷は対象の皮膚に存在する。
組成物の送達は、連続的、間欠的、１回限りであってもよく、または組成物は、別々の時期に、間欠的投与と連続的投与の両方で対象へ投与されてもよい。投与がくも膜下腔内または硬膜外である場合、組成物は、脂質エマルジョンを含まないか、または本質的に含まなくてもよい。組成物は、例えば、慢性または急性の疼痛を緩和するために、くも膜下腔内に、硬膜外に、または神経ブロック処置中に送達され得る。ある態様において、組成物は、静脈穿刺、注射（例えば、ボトックス（Botox）（商標））、末梢静脈挿管、切開、脱毛、入れ墨の適用および除去、マンモグラフィー、または他の処置などの処置に先立って、局部的または局所的に投与される。別の態様において、揮発性麻酔薬組成物は、非局所経路によって投与される。
併用療法
ある局面において、本発明の組成物は、揮発性ハロゲン化化合物と、少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬とを含む。少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、対象に麻酔を与えることが知られている、商業的に利用可能な化合物を含んでもよい。ある態様において、麻酔薬および／または鎮痛薬は、リドカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、プリロカイン、（イブプロフェンやジクロフェナクなどであるがこれらに限定されない）非ステロイド性抗炎症薬、（アセトアミノフェンやケタミンなどであるがこれらに限定されない）局所送達に適した他の鎮痛薬、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１つである。
ある態様において、少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、揮発性ハロゲン化化合物から物理的に分離される。別の態様において、少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、揮発性ハロゲン化化合物と物理的に接触する。さらに別の態様において、少なくとも一つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、医療用パッチ内に組み込まれる。さらに別の態様において、揮発性ハロゲン化化合物は、医療用パッチ内に組み込まれる。さらに別の態様において、少なくとも一つの麻酔薬および／または鎮痛薬、並びに揮発性ハロゲン化化合物は、医療用パッチ内に組み込まれる。
ある非限定的な態様において、揮発性ハロゲン化化合物、並びに少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬を含む組成物が対象に投与されると、揮発性ハロゲン化化合物はその投与から短期間に鎮痛を与え、少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、その投与からより長期間に鎮痛を与える。別の非限定的な態様において、揮発性ハロゲン化化合物、並びに少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬を含む組成物は、実質的に連続した鎮痛を対象に与える。さらに別の非限定的な態様において、揮発性ハロゲン化化合物、並びに少なくとも１つの麻酔薬および／または鎮痛薬は、対象の疼痛を軽減または予防する際に相乗的に作用する。
揮発性ハロゲン化化合物と少なくとも１つの麻酔薬の相乗効果は、例えば、シグモイド－Ｅｍａｘ方程式（Sigmoid -Emax equation）（Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453）、レーベ相加性（Loewe additivity）方程式（Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326）、およびメディアン－エフェクト方程式（median-effect equation）（Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55）などの適切な方法を例えば用いて計算することができる。上述の各方程式は、複合薬の効果を評価するのに役立つ対応グラフを作成するために、実験データに適用され得る。上述の方程式に関係する対応グラフはそれぞれ、濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用係数曲線である。
投薬
例えば経皮的に投与される本発明の組成物の量は、求められる特定の適応症に依存する。例えば投与量は、治療が意図される疼痛の型に依存する。例えば、組成物の送達が、急性疼痛ではなく、慢性疼痛の軽減を意図している場合には、投与量は異なり得る。対象の身体特性もまた、適切な投薬量を決定する際に重要なことがある。体重、年齢などの特徴は、重要な要素となり得る。例えば組成物は、年齢と共に効力を増強させることができる。
特定の投薬量はまた、選択された投与計画に依存し得る。例えば、組成物は、連続的にまたは間欠的に送達され得る。一方、組成物は、１回限りの出来事として単回投与として投与され得る。
溶液中の揮発性ハロゲン化化合物の濃度は、変わり得る。例えば、溶液は、約５～約９５％、約１０～約９０％、約２０～約９０％、５０～約９０％、約６０～約８０％、約６０～約７５％、約２０～約８０％、約２５～約７５％、約３０～約７０％、約４０～約６０％、約１～約１５％、約１～約１０％、約１～約５％、またはこれらから導き出せる任意の範囲のｗ／ｗ比で揮発性ハロゲン化化合物を含み得る。
本発明の組成物の投薬および送達方法は、例えば、量、濃度、投与頻度、および投与時期を変化させることにより、対象の運動機能を実質的に妨げることなく、疼痛の予防または軽減を達成するように調節され得る。
本発明の組成物はまた、界面活性剤、ＰＶＰ、ポリマー、抗菌剤、防腐剤などの、１つまたは複数の添加剤を含み得る。ある態様において、本発明の組成物は、約０．１～９０％のイソフルラン、メトキシフルラン、またはセボフルランなどの揮発性ハロゲン化化合物、０．１～９９％のＮＭＰ、またはＤＭＳＯなどの溶媒、および０～５０％の他の添加剤（例えば、グリセロール、界面活性剤、またはＰＶＰ）を含む。ある態様において、投与前に最終希釈に供することができる、濃縮製剤を生産することが望ましいことがある。
本発明の組成物は、経口、静脈内、または吸入以外の経路により、局部的または局所的に投与することができる。「局部」または「局所」投与は、本発明の組成物の、神経の近くや神経束などの身体の特定の領域への選択的送達を可能にする。対照的に、全身／全体投与は、例えば静脈内投与によって、揮発性麻酔薬の全身投与を可能にする。局部または局所投与は典型的に、対象の身体の少なくとも一部の鎮痛または痛覚の軽減のために、より低い全身濃度の組成物を（局所濃度は上昇するが）対象に投与することを可能にする。ある態様において、本発明の組成物は、約１００～約７５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約２５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約１００，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約２５，０００ｎｇ／ｍｇ、または約１００～約１０，０００ｎｇ／ｍｇの揮発性ハロゲン化化合物を含む。使用される揮発性ハロゲン化化合物の具体的な濃度は、求められる効果に依存して変わり得、そして種々の態様において、揮発性麻酔薬組成物は、効果があるように適正量が定められる：したがって、組織中で用いられる、または達成される揮発性ハロゲン化化合物の濃度は、求められる具体的な結果、および／または揮発性ハロゲン化化合物に対する感受性などの患者の特性に依存して変わり得る。
本発明は、様々な神経ブロック処置と共に用いることができる。本発明に従う神経ブロック処置は、超音波映像化と共に、あるいは超音波映像化なしで行うことができる；例えば、超音波装置は、例えば、肩、首、腰などの様々な神経束など、神経ブロック処置に関係する身体領域を視覚化するのに用いることができる。本発明者は、例えば、膝の代替技術、人工股関節置換手術、人工肩関節置換手術、および／または出産関連処置を含むがこれらに限定されない、種々の外科的処置と共に本発明を用い得ることを構想している。
ある態様において、本発明の組成物および方法は、疼痛マネジメントに用いることができる。疼痛マネジメントは、鎮痛を増強させ、または疼痛の知覚を低減させるために、好ましくは対象を無意識にすることなく、あるいは運動機能を実質的に妨げることなく、より低い全身濃度の揮発性ハロゲン化化合物を対象に投与することができる点で、全身麻酔と区別される。ある態様において、疼痛マネジメントに用いられる揮発性ハロゲン化化合物の具体的な濃度は、約１００～約７５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約２５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約１００，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約５０，０００ｎｇ／ｍｇ、約１００～約２５，０００ｎｇ／ｍｇ、または約１００～約１０，０００ｎｇ／ｍｇの揮発性ハロゲン化化合物を含む。
医療処置前または医療処置中に鎮痛を達成するための局所投与は、当技術分野に公知の技術を用いて遂行することができる。そのような医療処置の例には、手術、静脈穿刺、注射、末梢静脈挿管、切開、縫合、または他の処置が含まれるが、これらに限定されない。
意図される他の投与経路は、注射、輸液、連続輸液、標的細胞を直接的に浸す局所的潅流、カテーテル経由、ナノ粒子送達経由、局所投与（例えば、担体ビヒクル中、局所制御放出パッチ、創傷包帯中、親水コロイド、泡沫、またはヒドロゲル）、間接内、頭蓋内、および／または腫瘍内を含む。適切な生物学的担体または薬学的に許容される賦形剤を用いることができる。投与される化合物は、種々の態様において、ラセミ体の、異性体的として精製された（isomerically purified）、または異性体として純粋（isomerically pure）な化合物であってもよい。
ある態様において、本発明の組成物は静脈内に投与されない。静脈内投与は典型的には対象の体全体への組成物の迅速な分布をもたらす。従って、特定の態様において、静脈内投与は局部または局所鎮痛での使用には適合しない。
当業者は、本明細書に記載されている特定の手順、態様、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の同等物を認識するか、または、日常的に過ぎない実験法を用いて確認できるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、本明細書に添付されている特許請求の範囲により包含されていた。例えば、反応時間、反応サイズ／容積、ならびに、溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤などの実験試薬を含むがこれらに限定されない、当技術分野で認識されている代替物でのおよび日常的に過ぎない実験法を用いた、反応条件における改変が、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
値および範囲が本明細書において提供されている場合は必ず、これらの値および範囲により包含されているすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されていることが、理解されるべきである。さらに、これらの範囲内に入るすべての値、および値の範囲の上限または下限もまた、本出願により企図される。
本明細書に考察される任意の態様は、本発明の任意の方法または組成物に関して実施できることが意図され、逆の場合も同様である。さらに本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために用いることができる。
以下の実施例は、本発明の局面をさらに例証する。しかしながら、それらは、本明細書において示されているような本発明の教示または開示の限定ではまったくない。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、本明細書の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、この詳細な説明から当業者には本発明の精神および範囲に含まれる様々な変化および改変が明らかとなるであろうことから、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の具体的態様を示しているが、例として与えられるに過ぎないと理解されるべきである。
以下の実験実施例を参照することにより、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示のためにのみ提供され、特記されない限り、限定するためのものではない。従って、本発明は、決して、以下の実施例に限定されるものと解釈されるべきでなく、本明細書に提供された教示の結果として明白になる任意の全ての変動を包含するものと解釈されるべきである。
実施例１：製剤の製造方法
粘度増強剤／ゲル化剤（即ち、ヒドロキシプロピルセルロースＧＦまたはヒドロキシプロピルセルロースＭＦ）を除いた全ての賦形剤を、製剤中に存在する任意の揮発性化合物（活性または賦形剤）の損失を防ぐために、密封され得る容器の中に入れて測定した。容器は、イソフルランおよび種々の賦形剤との使用に適合した材料で作られた（例えば、ガラス）。賦形剤または活性剤を添加する際を除き、容器を常時密封した。次いで、この混合物を、バッチサイズに適した方法（例えば、マグネチックスターバー、ミキサー）を用いて撹拌し、添加された全ての賦形剤を完全に混合した。
次いで、イソフルランを、配合または試料移動中の損失を考慮して、５％超過量で添加した。該活性剤の添加後、均一になるまで製剤を撹拌した。
粘度増強剤／ゲル化剤が存在する製剤に関しては、全ての作用物質が完全に取り込まれるまで、作用物質を徐々に添加し、混合した。製剤の粘度が高くなり過ぎ、該撹拌方法（即ち、マグネチックスターバー）を用いて混合できない場合には、適切な方法を用いた追加の混合が行われた。製剤を一晩保存して溶媒和を完了した。翌日、使用前または保管用の別の容器に移動する前に、１回の最終混合を行った。
実施例２：針刺（Pinprick）を用いたインビボ試験方法
皮膚に局所適用された製剤の鎮痛効果を、針刺試験を用いたインビボ ラットモデルで評価した。
試験の２４時間前に、各ラットの背側胸腰部を剃毛した。試験当日、金属箔で補強した（foil-backed）ガーゼパッド（２ｃｍ×２ｃｍ）に製剤を適用した。剃毛した胸腰部領域に（ガーゼの面を下にして）パッドを適用し、密封粘着性ラップで密封し、５分または１０分の適用期間維持した。所望の適用時間の後、パッドを除去し、残存する薬物を拭き取った。
次いで、間隔をおいてvon Frey測定器を用いた一連の６回の針刺しを行うことにより、鎮痛を評価した。対照群として、未処置の領域も同じ方法で試験した。筋反射、発声、または回避を伴ってラットは正常に針刺しに反応した。薬物処置後に、そのような反応の阻害を評価した。
実施例３：蒸発研究
本発明の組成物を用いて時間依存性蒸発の研究を行った（図３）。この実験の対照群としてイソフルランを単独で用いた。図３に示すとおり、本発明の組成物中の揮発性麻酔薬の揮発性は、純粋の（neat）揮発性麻酔薬と比較して低減した。実験の４５分後、純粋のイソフルランの８６．８％しか残存しなかった（即ち、１３．２％のイソフルランが蒸発により失われた）一方で、製剤２１２の当初重量の９５．０６％が残存した（即ち、組成物の４．９４％が蒸発により失われた）。
本明細書において引用されている各々のおよびあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、それによってその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明が、具体的な態様に関して開示されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物が当業者により考え出され得ることが、明らかである。添付の請求項は、すべてのそのような態様および同等の変形物を含むと解釈されるように意図されている。

Claims (56)

  1. 揮発性ハロゲン化化合物と、以下からなる群：アルコール；２－（２－エトキシエトキシ）－エタノール；ポリオール；有機溶媒；有機カーボネート；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；脂肪酸またはその塩；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチングリコール（ＰＰＧ）；（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステル；２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロパン－１－オール（ＰＰＧ－１２）と１－メチレンビス４－イソシアナートシクロヘキサン（ＳＭＤＩ）のコポリマー；ポロキサマー；サッカリン；およびそれらの任意の組み合わせより選択される、少なくとも１つの成分とを含む組成物。
  2. 揮発性ハロゲン化化合物が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  3. 約５％～約９５％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む、請求項１記載の組成物。
  4. 約５０％～約９０％ｗ／ｗの揮発性ハロゲン化化合物を含む、請求項３記載の組成物。
  5. アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  6. 約２％～約２０％ｗ／ｗのアルコールを含む、請求項１記載の組成物。
  7. アルコールがエタノールであり、かつ組成物が、約８．２５％、約１０％、約１０．５％、約１２．５％、約１４．２５％、約１５％、または約２０％ｗ／ｗのエタノールを含む、請求項６記載の組成物。
  8. 約５％または約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）－エタノールを含む、請求項１記載の組成物。
  9. ポリオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  10. 約５％～約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含む、請求項９記載の組成物。
  11. 約５％、約８％、約１４．７５％、約１５％、約１５．２５％、または約２０．２５％ｗ／ｗのポリオールを含む、請求項１０記載の組成物。
  12. 有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  13. 約５％～約５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む、請求項１記載の組成物。
  14. 約１０％～約５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む、請求項１３記載の組成物。
  15. 有機カーボネートが、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  16. 約２．５％ｗ／ｗの有機カーボネートを含む、請求項１記載の組成物。
  17. ＨＰＣが、ＨＰＣ ＧＦ、ＨＰＣ ＭＦ、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項１記載の組成物。
  18. 約１％～約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含む、請求項１記載の組成物。
  19. 約１．７５％、約２％、約２．２５％、約２．５％、または約５％ｗ／ｗのＨＰＣを含む、請求項１８記載の組成物。
  20. 脂肪酸またはその塩が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  21. 約１％～約５％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む、請求項１記載の組成物。
  22. 約３％ｗ／ｗの脂肪酸またはその塩を含む、請求項２１記載の組成物。
  23. ＰＥＧが、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００、ＰＥＧ－［９５０－１，０５０］、ＰＥＧ－１，０００、ＰＥＧ－［１，３００－１，６００］、ＰＥＧ－［１，３０５－１，５９５］、ＰＥＧ－１，４５０、ＰＥＧ－１，５００、ＰＥＧ－２，０００、ＰＥＧ－２，０５０、ＰＥＧ－３，０００、ＰＥＧ－［３，０００－３，７００］、ＰＥＧ－３，３５０、ＰＥＧ－４，０００、ＰＥＧ－４，６００、ＰＥＧ－６，０００、ＰＥＧ－８，０００、ＰＥＧ－１０，０００、ＰＥＧ－１２，０００、ＰＥＧ－２０，０００、ＰＥＧ－３５，０００、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
  24. 約６％～約７８％ｗ／ｗのＰＥＧを含む、請求項１記載の組成物。
  25. 約６％、約９％、約１０％、約１５％、約１８．２５％、約２０％、約２０．５％、または約７８％のＰＥＧを含む、請求項１記載の組成物。
  26. （メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルが、ｎ－ブチル、イソプロピル、エチル、またはその任意の混合物である、請求項１記載の組成物。
  27. 約１５％～約２０％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む、請求項１記載の組成物。
  28. 約２０％ｗ／ｗの（メチルビニルエーテル－マレイン酸）コポリマーのモノエステルを含む、請求項２７記載の組成物。
  29. 約５％～約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む、請求項１記載の組成物。
  30. 約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマーを含む、請求項２９記載の組成物。
  31. 約２％ｗ／ｗのサッカリンを含む、請求項１記載の組成物。
  32. 約１５％～約２０％ｗ／ｗのＰＰＧを含む、請求項１記載の組成物。
  33. 約１％～約５％ｗ／ｗのポロキサマーを含む、請求項１記載の組成物。
  34. ポロキサマーが、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、およびそれらの任意の混合物を含む、請求項３３記載の組成物。
  35. 以下からなる群：
    （ａ）約５０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約５０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０１、図１）；
    （ｂ）約２８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０２、図１）；
    （ｃ）約２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０３、図１）；
    （ｄ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０．５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０４、図１）；
    （ｅ）約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約６％ｗ／ｗのＰＥＧ－３３５０、約９％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０５、図１）；
    （ｆ）約２３％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－４００、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０６、図１）；
    （ｇ）約２％ｗ／ｗのサッカリン、約７８％ｗ／ｗのＰＥＧ－３００、および約２０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０７、図１）；
    （ｈ）約８％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０８、図１）；
    （ｉ）約３８．２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０９、図１）；
    （ｊ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１４．２５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１％ｗ／ｗのポロキサマー４０７、約５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１０、図１）；
    （ｋ）約１２．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツ（Gantrez）ＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１１、図１）；
    （ｌ）約１０．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１２、図１）；
    （ｍ）約３５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１３、図１）；
    （ｎ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１４、図１）；
    （ｏ）約１５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１５、図１）；
    （ｐ）約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約８．２５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１６、図１）；
    （ｑ）約４０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１７、図１）；
    （ｒ）約１０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約８５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１８、図１）；
    （ｓ）約２０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１９、図１）；
    （ｔ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．２５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２０、図１）；
    （ｕ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２１、図１）；
    （ｖ）約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１８．２５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２２、図１）；
    （ｘ）約１８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２３、図１）；
    （ｚ）約５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約９０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２４、図１）；
    （ｙ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２５、図１）；
    （ｗ）約３７．５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２．５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２６、図１）；並びに
    （ａａ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約２０．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２７、図１）
    より選択される、請求項１記載の組成物。
  36. 医療用パッチに組み込まれる、請求項１記載の組成物。
  37. 治療的有効量の請求項１記載の組成物を対象に投与する段階を含み、それにより対象における疼痛を軽減または予防する、その必要がある対象における疼痛を軽減または予防する方法。
  38. 組成物が局所的または局部的に投与される、請求項３７記載の方法。
  39. 組成物が、くも膜下腔内に、硬膜外に、経皮的に、局所的に、粘膜に、口腔に、直腸に、経膣的に、筋肉内に、皮下に、局所皮膚浸潤によって、および神経ブロック処置において、より選択される群に由来する少なくとも一つの経路によって投与される、請求項３７記載の方法。
  40. 疼痛が慢性疼痛を含む、請求項３７記載の方法。
  41. 疼痛が急性疼痛を含む、請求項３７記載の方法。
  42. 揮発性ハロゲン化化合物が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項３７記載の方法。
  43. 組成物の投与が連続的である、請求項３７記載の方法。
  44. 連続的送達が、経皮経路または輸液ポンプによって達成される、請求項４３記載の方法。
  45. 組成物の投与が間欠的である、請求項３７記載の方法。
  46. 組成物の投与が１回限りである、請求項３７記載の方法。
  47. 組成物の投与が、別々の時期に間欠的投与と連続的投与の両方で対象に投与される、請求項３７記載の方法。
  48. 疼痛の軽減または予防が、対象の運動機能をほとんどあるいは全く阻害しないで達成される、請求項３７記載の方法。
  49. 組成物が以下からなる群：
    （ａ）約５０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約５０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０１、図１）；
    （ｂ）約２８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０２、図１）；
    （ｃ）約２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０３、図１）；
    （ｄ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０．５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０４、図１）；
    （ｅ）約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約６％ｗ／ｗのＰＥＧ－３３５０、約９％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０５、図１）；
    （ｆ）約２３％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１５％ｗ／ｗのＰＰＧ－４００、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０６、図１）；
    （ｇ）約２％ｗ／ｗのサッカリン、約７８％ｗ／ｗのＰＥＧ－３００、および約２０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０７、図１）；
    （ｈ）約８％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、および約７０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０８、図１）；
    （ｉ）約３８．２５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２０９、図１）；
    （ｊ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１４．２５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１％ｗ／ｗのポロキサマー４０７、約５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１０、図１）；
    （ｋ）約１２．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツ（Gantrez）ＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１１、図１）；
    （ｌ）約１０．５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２．５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約５％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１２、図１）；
    （ｍ）約３５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１３、図１）；
    （ｎ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１４、図１）；
    （ｏ）約１５％ｗ／ｗのプロピレンカーボネート、約１０％ｗ／ｗの２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１５、図１）；
    （ｐ）約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約８．２５％ｗ／ｗのエタノール、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１６、図１）；
    （ｑ）約４０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２１７、図１）；
    （ｒ）約１０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約８５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１８、図１）；
    （ｓ）約２０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約７５％ｗ／ｗのイソフルラン（２１９、図１）；
    （ｔ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１４．７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．２５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２０、図１）；
    （ｕ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２１、図１）；
    （ｖ）約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、約１８．２５％ｗ／ｗのＰＥＧ－４００、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２２、図１）；
    （ｘ）約１８％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２０％ｗ／ｗのガントレッツＥＳ－４３５、約２％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２３、図１）；
    （ｚ）約５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約９０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２４、図１）；
    （ｙ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約１０％ｗ／ｗのＰＰＧ－１２とＳＭＤＩのコポリマー、約１５．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１０％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２５、図１）；
    （ｗ）約３７．５％ｗ／ｗのＤＭＳＯ、約２．５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＭＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２６、図１）；並びに
    （ａａ）約３％ｗ／ｗのオレイン酸、約２０．２５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１５％ｗ／ｗのエタノール、約１．７５％ｗ／ｗのＨＰＣ ＧＦ、および約６０％ｗ／ｗのイソフルラン（２２７、図１）
    より選択される、請求項３７記載の方法。
  50. 対象が哺乳動物である、請求項３７記載の方法。
  51. 対象が、ヒト、マウス、またはラットである、請求項５０記載の方法。
  52. 治療的有効量の請求項１記載の組成物を創傷に適用する段階を含む、その必要がある対象における創傷を手当する方法。
  53. 創傷が対象の皮膚に存在する、請求項５２記載の方法。
  54. 組成物が医療用パッチに組み込まれる、請求項５２記載の方法。
  55. 対象が哺乳動物である、請求項５２記載の方法。
  56. 対象が、ヒト、マウス、またはラットである、請求項５５記載の方法。
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