KR20070087004A

KR20070087004A - 프로포폴의 수용성 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물및 그것을 투여하는 방법

Info

Publication number: KR20070087004A
Application number: KR1020077015715A
Authority: KR
Inventors: 페기 윈가드; 에릭 에스. 버랙; 에카테리나 기비안스키; 제임스 제이. 보노브
Original assignee: 엠쥐아이 쥐피, 아이엔씨.
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2007-08-27
Also published as: NZ535484A; EP2281565A3; CN1649597A; PL373850A1; CA2480881A1; BR0308857A; AU2003224851A1; JP5188003B2; EP1492544A4; AU2008202880A1; NO20044152L; IL164217A0; JP2010195803A; US20050203068A1; MXPA04009703A; WO2003086413A1; KR20040095352A; AU2003224851B2; EP1492544A1; EP2281565A2

Abstract

본 발명은 프로포폴의 수용성 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 프로드럭을 투여하는 방법에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 의식의 소실을 일으키고/거나 유지하기에 충분한 양으로 프로포폴의 프로드럭을 비경구 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프로포폴의 프로드럭은 개체에 진정상태를 생성시키기 위해 투여한다.

Description

프로포폴의 수용성 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물 및 그것을 투여하는 방법{Pharmaceutical compositons containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same}

본 발명은 2002년 4월 8일 출원된 미국특허출원 60/370,213 및 2002년 4월 8일 출원된 미국특허출원 60/370,245에 대하여 35 U.S.C. §119(e)의 혜택을 주장한다.

본 발명은 프로포폴의 수용성 프로드럭을 함유하는 조성물 및, 진정작용을 유도하고 연장된 시간동안 유지하기 위하여 그 프로드럭을 투여하는 방법에 관한 것이다.

프로포폴(2,6-디이소프로필페놀)은 사람과 동물에게 마취 또는 진정 상태를 유발하고 유지시키는, 정맥 투여용 수면제 또는 진정제로서 널리 사용되는 저분자량 페놀 유도체이다. 마취 약물로서의 유용한 특성으로는 정맥 내 경로를 통한 투여, 신속한 마취 개시 및 종료, 신속한 클리어런스, 및 이 마취제를 바르비탈레이트와 같은 다른 주사형 마취제보다 바람직하게 하는 부작용 프로파일 등이다.

일반적으로 주사형 마취제, 구체적으로 프로포폴을 통상의 마취 유도와 유지 에 사용하는 것은 지난 15년 동안 마취 처치에서 널리 수용되어 왔다. 프로포폴의 정맥 주사에 의한 마취는 환자가 마스크, 질식 또는 강력한 휘발성 마취제 냄새로 인한 공포를 가질 필요가 없고, 회복이 신속하고 예측가능하며, 프로포폴의 IV 투여량을 조절하여 마취 정도를 쉽게 조절할 수 있고, 흡입 마취에 비해 부작용 발생 빈도가 낮으며, 마취에서 회복될 때의 불쾌감 및 구토 등이 적기 때문에 더 즉각적인 내약물성 유도와 같이 기존의 방법들을 능가하는 여러 가지 이점을 갖는다는 것이 개시되어 있다 [Padfield N.L., Introduction, History and Development, in: Padfield NL(Ed.) Ed., Total Intraveneous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000].

프로포폴은 진정 및 마취 효과 이외에도 다른 생물학적 및 의약적 적용 범위를 갖는다. 예를 들어, 항구토제 (McCollum JSC et al., Anesthesia 43(1988) 239), 항간질제 (Chilvers C.S., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995) 및 항소양증제 (Borgeat et al., Anesthesiology 76 (1992) 510)로서 보고된 바 있다. 지토 효과 및 항소양증 효과는 통상 마취 용량 이하, 즉 진정 또는 마취에 필요한 양보다 낮은 프로포폴 혈장 농도를 얻을 수 있는 투여량일 때 관찰된다. 한편, 항간질 활성은 다양한 범위의 혈장 농도에 걸쳐서 관측된다(Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642). 또 생물학적 시스템에서의 항산화 활성으로 인해 프로포폴을 염증, 특히 호흡기관의 염증 치료, 및 신경퇴화 또는 외상 관련 신경 손상의 치료에 사용할 수 있다. 염증은 반응성 산소종의 발생과 관련이 있을 것이며, 이에 따라 항산화제를 이용하여 치료하는 것이 적합할 것이다(미국특허 제 6,254,853; Hendler et al.).

프로포폴은 통상적으로 임상적으로는 수중유(oil-in-water) 에멀젼으로서 제제화된다. 이 제제는 한정된 반감기를 가지며, 수술 후 감염을 일으키는 박테리아 또는 진균 오염에 민감한 것으로 나타났다(Bennett S.N. et al., N Eng. J Med 333 (1995) 147). 제제가 불투명 백색을 띄기 때문에 세균 또는 진균 감염이 처음부터 바이알의 육안 검사로 검출되지는 않을 것이다.

프로포폴은 수용성이 낮을 뿐 아니라 감염 부위에서 통증을 유발하는데, 이러한 통증은 국소마취에 의해 완화되어야 한다(Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, in: N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). 프로포폴은 지방 유제로 제제화되기 때문에 정맥 투여하면, 특히 장기간 투여 환자에게서 나타나는 바람직하지 않은 고중성지방혈증과 관련되기도 한다 (Fulton B. 및 Sorkin E.M., Drugs 50(1995) 636). 지방 유제로서 제제화되면 다른 IV 약물과 함께 투여하기가 어려워진다. 액제의 점적 크기 변화와 같은 제제의 물리적 변화는 약물의 약리학적 성질 변화를 일으킬 수 있으며 폐색전증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.

프로포폴을 이용한 마취 유도는 호흡정지의 빈번한 발생과 관련이 있으며, 이러한 호흡정지 발생은 투여량, 주사속도 및 사전 약물화에 따라 나타나는 것으로 보고되었다 [Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intraveneous Anesthetics. In: R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia, 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000)]. 1 회 호흡량 감소와 무호흡을 포함 하여 마취 유도량의 프로포폴 투여로 인한 호흡 문제가 83%에 이르는 환자에게서 발생한다 [Bryson et al., Drugs 50(1995) at 520]. 마취 유도량의 프로포폴은 용량-의존적이고 혈장 농도-의존적인 현저한 저혈압 효과를 나타내는 것으로 알려지기도 했다 [Reves et al., supra]. 프로포폴의 신속한 볼루스 주사 이후 최고 혈장 농도와 관련된 저혈압으로 인해 때로는 제어형 주입 펌프를 사용할 필요가 있거나 유도 일시 주사량을 분할하여 조금씩 투여량을 증가시켜가면서 여러 번 투여할 필요가 있다. 또한, 볼루스 유도 투여량을 주사하면 단기간의 무의식을 일으키므로 프로포폴은 간단한 의학적 처치를 실시하기에 적합하다. 상기 모든 이유로 인하여, 마취를 유도하고/하거나 유지시키는 프로포폴은 통상은 마취과 의사의 감독 하에 입원환자에게 투여되어야 하며, 비마취과 의사가 외래, 즉 당일 환자에게 투여하기는 부적절하다는 것으로 여겨진다.

마취를 유도하고 유지시키는 용도 외에도, 프로포폴은 의식이 있는 환자를 국소 또는 부분 마취시키는 진정제로도 성공적으로 사용된다. 그러한 진정 효과는 결장내시경 또는 영상화 방법(imaging procedure)절차와 같이 의식이 있는 환자에게 불안정한 상태를 제공하는 진단 절차에서 사용될 수도 있다. 프로포폴은 어린이를 대상으로 진행하는 진단 조영 절차 또는 방사선 치료에서도 진정제로서 사용된다. 최근에 개발된 것은 프로포폴을 이용한 환자-제어 진정이다. 이 기술은 환자에게 바람직하며 마취과의사-투여에 의한 진정 효과만큼이나 효과적이다.

프로포폴은 환자가 적절한 진정 수준인 때의 진정의 질 및/또는 진정 지속 시간을 측정했을 때, 널리 사용되는 진정제인 미다졸람이나 기타 다른 제제와 비하 여 유사하거나 더 우수한 진정 효과를 제공하였다 [Fulton B. 및 Sorkin E.M., Drugs 50(1995) 636 참조]. 프로포폴은 그 빠른 회복 효과 및 유사하거나 다소 낮은 기억상실 증상 때문에 다른 진정제, 특히 단기간의 진정 효과만을 필요로 하는 환자에게는 매력적인 대체 약물이다. 그러나, 현재의 프로포폴 제제와 관련된 고지혈증 발병 가능성 및 그 진정 효과에 대한 내성 발현으로 인해 프로포폴이 보다 장시간 동안의 진정을 필요로 하는 환자에게 유용하다는 사실에 대한 인식이 제대로 정립되지 않았다. 상기의 모든 이유 때문에, 안전하며 주사 또는 주입이 가능한 진정제 또는 수면제의 안정한 수성 제제가 임상적으로 요구된다.

Stella 등에게 허여된 미국 특허 제6,204,257호에 개시되어 있는, 수용성이면서 안정한 프로포폴의 프로드럭의 개발로 인해 지금까지는 부합되지 못하고 있던 요구들에 부응할 수 있게 되고, 환자에게 진정작용 및 마취작용을 유도하고 유지시킴에 있어서 수성인 프로포폴-프로드럭의 약학적 이점을 개발하게 되었다. 본 발명의 프로드럭은 프로포폴의 1-하이드록시기가 포스포노옥시메틸 에테르기로 치환되었다는 점에서 프로포폴과는 다르다.:

본 발명을 이론과 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 프로드럭은 내피 세포 표면의 알칼리성 포스파타아제에 의해 가수분해되어 프로포폴을 방출하는 것으로 여겨진다.

Stella는 프로드럭이 약제학적 제제를 제조하기에 적절한 pH 수준에서 훌륭한 안정성을 가지며, 생리학적 조건 하 in vivo에서 신속하게 분해된다는 것을 보고하였다.

발명의 간단한 요약

일 측면에서, 본 발명은 전신마취가 필요한 개체에게 전신마취 상태를 유도하거나 유지하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 1 회 이상 볼루스(bolus) 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다.:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

상기 화합물은 체중 1 kg당 약 10 내지 약 50 mg의 용량으로 투여한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 전신마취를 유도하거나 유지하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여하는 단계 및 제 2의 마취제 또는 진정제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 개체에 전신마취를 유도하고 유지하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 의식을 소실을 일으키기에 충분한 제 1 용량으로 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여하는 단계 및 의식을 소실을 유지하기에 충분한 제 2 용량으로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 개체에 진정 상태를 생성시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 진정 상태가 필요한 개체에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량으로 비경구 볼루스 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 개체에 진정 상태를 생성시키는 방법은 진정 상태가 필요한 개체에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 약 5 내지 약 25 mg/분의 용량으로 비경구 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또 다른 측면에 따르면, 진정 상태를 생성시키는 방법은 진정 상태가 필요한 개체에게 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여하는 단계 및 제 2의 마취제 또는 진정제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또 다른 측면에 따르면, 간질, 오심 또는 구토, 소양증, 산화적 조직 손상과 관련된 병리적 호흡 질환, 및 염증 성분을 갖는 병리적 질환으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법은 그러한 치료가 필요한 개체에게 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 마취 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 제 2의 마취제 또는 진정제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 지토(止吐) 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 제 2의 지토제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 항소양에 유효한 용량의 화학식 1의 화합물 또 는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 제 2의 항소양제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

프로포폴 프로드럭의 주입으로부터 유래된 혈장 프로포폴은 EEG 활성을 억제하고 인간 개체에서 수면효과를 유발시키는데 있어서, 프로포폴 자체의 주입으로부터 유래된 혈장 프로포폴보다 훨씬 더 강력하였다(도 3). 상기 주입제로서의 프로드럭의 탁월하고 기대치 않았던 특성은 주입 속도를 변화시킴으로써 보다 신속하게 조정될 수 있는, 인간 개체의 의식 있는 진정 상태를 신속하게 유도하고 유지하는 그 능력에 의해 더욱 입증되었다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 전신 마취 상태는 프로포폴의 프로드럭을 의식의 소실을 일으키고/거나 유지하는데 충분한 양으로 비경구 주입에 의해 투여함으로서 유도되거나 유지된다. 상기 프로드럭은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이다.:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성 된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 각각의 Z는 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 특히 소듐 이온이다.

상기 화학식 1의 화합물은 그 자체만 투여하거나, 예를 들어 수면제, 진통제, 항염증제, 기억상실 약물(amnesic), 근육이완제, 및 진정제와 같은 하나 이상의 부가적인 활성 약물과 함께 투여할 수도 있다. 그러한 부가적인 약물의 비제한적 예는 미다졸람, 펜타닐, 메페리딘, 및 프로포폴을 포함한다. 그러한 부가적인 활성 약물은 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 통합되거나 별도의 약제학적 제제로 투여될 수 있다. 조성물은 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 마취제 또는 진정제를 포함할 수 있으며, 그러한 마취제 또는 진정제의 비제한적 예는 미다졸람, 펜타닐, 메페리딘, 및 프로포폴을 포함한다.

전신마취를 유지하기 위해 화학식 1의 화합물을 비경구 주입에 의해 개체에게 투여할 때, 적절한 투여량은 전형적으로 약 10 mg/분 내지 약 35 mg/분이고, 보다 전형적으로는 약 15 mg/분 내지 약 30 mg/분이며, 더욱 더 전형적으로는 약 15 mg/분 내지 약 20 mg/분의 범위이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 개체에서 의식이 있는 진정 상태를 연장된 시간동안 유도하거나 유지한다. 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 투여함으로써 진정 상태를 유도하거나 유지할 수 있다. 이러한 구현예의 실시에 있어서, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 적절한 투여 경로를 이용할 수 있다. 본 발명의 측면에서 고려되는 투여 경로는 예를 들어, 경구 및 비경구 투여를 포함하며, 비경구 투여가 바 람직하다. 비경구 투여의 적절한 경로는 예를 들어, 피하, 근육 내, 및 바람직하게는 정맥내 경로이다. 본 발명의 이러한 측면에서 고려되는 투여방법은 화학식 1의 화합물의 단일 볼루스 투여 또는 연장된 시간동안 연장될 수 있는 연속적인 주입을 포함한다. 주입 시간의 길이는 주입 투여되는 의료 목적, 및 각 개체의 필요성에 따라 달라질 수 있다. 단일 또는 반복적인 볼루스 주사에 의해 개체에서 의식이 있는 진정 상태를 유도하거나 유지하기 위한 적절한 투여량 수준은 약 2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 화학식 1의 화합물의 볼루스 주사에 의한 의식 있는 진정 상태의 유도는 이미 존재하는 의식이 있는 진정 상태의 유지보다 더 높은 용량을 필요로 할 수 있다. 따라서, 예를 들면 환자에서 의식 있는 진정 상태는 약 7.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 볼루스 주사에 의해 유도할 수 있고, 그 후 약 2 내지 약 4 mg/kg의 부가적인 볼루스 주사에 의해 유지될 수 있다. 진정 상태를 비경구 주입에 의해 유도하고자 한다면, 화학식 1의 화합물의 적절한 주입 속도는 전형적으로는 약 5 mg/분 내지 약 25 mg/분, 보다 전형적으로는 약 7 mg/분 내지 약 20 mg/분, 및 더욱 전형적으로는 약 7 mg/분 내지 약 15 mg/분의 범위이다. 볼루스 주사에 의한 투여에서와 같이, 의식 있는 진정상태의 유도를 위한 주입 속도는 의식 있는 진정 상태의 유지를 위한 속도보다 더 높을 수 있다. 따라서, 예를 들어 의식 있는 진정 상태는 약 7 mg/분 내지 약 25 mg/분의 주입에 의해 환자에게 유도하고, 그 후 약 5 mg/분 내지 약 15 mg/분의 주입에 의해 유지한다.

연장된 시간동안의 의식 있는 진정상태는 예를 들어, 개체에게 불안정한 영향을 주는 경향이 있는 과정에 있어서 바람직하며, 그러한 예로는 개체가 연장된 시간동안 좁은 NMR 튜브에 갖히는 조영 연구(imaging studies); 대장내시경; 척수 마취 하에서의 수술; 눈 수술 등이 있다.

화학식 1의 화합물은 주입 가능한 약물로서 탁월한 특성을 가지며, 주입에 의해 개체에게 투여하는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 바와 같이 여러 날에 걸쳐 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 정맥 내 점적에 의해 주입될 수 있다. 택일적으로는, 전자적으로 제어되는 주입 펌프를 이용할 수 있다. 주입으로 투여되는 의료 목적 및 개체의 개인적인 필요에 따라, 주입 속도는 시간에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어 의료 과정동안 진정 상태를 필요로 하는 개인은 필요한 진정의 깊이를 조정하기 위해 주입속도의 증가 또는 감소를 필요로 한다. 마취를 필요로 하는 개체는 예를 들어, 초기에는 화학식 1의 화합물을 볼루스 투여량 또는 높은 주입 속도로 받아들여 의식의 신속한 소실을 이룰 수 있고, 그런 다음 의료 과정동안 무의식 상태를 유지하기 위해 더 낮은 주입 속도로 받아들일 수 있으며; 마취의 깊이는 다시 주입 속도를 증가시키거나 감소시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 무의식 개체에서의 마취의 깊이를 증가시키기 위해 주입 속도를 짧은 시간 동안 약 500 mg/분 이하의 속도로 감소시킬 수 있다.

주입 속도의 변화는 프로그램 가능한 변화가능한-속도 주입 펌프를 이용하여 주어진 공정동안 미리 결정될 수 있다. 그럼으로써, 의료 과정이 요구하는 화학식 1의 화합물 또는 그로부터 유래된 프로포폴의 예견된 또는 실제의 혈장 또는 유효 부위 농도를 이루는 것이 가능할 수 있다. 그러한 환자-조절 투여는 예를 들어, 수술 후 또는 화학요법에 의한 암치료 관련 오심 및 구토와 같은 오심 및 구토의 조절을 위해, 그리고 소양증과 관련된 고치기 어려운 전신 또는 국소의 가려움을 조절하기 위해, 진정이 필요한 의식있는 환자에게 유용할 수 있다.

당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기한 바와 같이 마취 및 진정의 유도 및 유지에 유용한 화학식 1의 화합물은 또한 프로포폴의 처치가 익숙하다고 알려져 있는 다른 의학적 질환을 치료하는데 또한 유용하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 1의 화합물을 오심 또는 구토를 억제하기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는, 개체체의 오심 또는 구토를 억제하는 방법을 제공한다. 발명의 이러한 측면은 개체가 암 치료를 위한 화학요법과 관련된 오심 또는 구토로 고생을 하는 상황에서 또는 수술 후 오심 및 구토로 고생하는 상황에서 구체적인 적응증을 갖는다. 이러한 측면에서 화합물의 투여방법은 상기한 바와 같이 단일 볼루스 투여 또는 일정하거나 변화 가능한 속도의 주입일 수 있다. 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여로 투여할 수 있으며, 비경구 투여, 특히 정맥내 투여가 바람직하다. 본 발명이 이러한 측면에서, 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 서브-수면 용량, 즉 화학식 1의 화합물을 투여한 후에 얻어지는 프로포폴의 혈장농도가 의식의 소실을 일으키지 않고, 개체가 진정 상태를 필요로 하지 않는다면 바람직하게는 진정상태를 일으키지 않는 용량으로 투여한다. 오심 또는 구토를 화학식 1의 화합물의 비경구 주입에 의해 치료할 경우, 예를 들어 적절한 주입 속도는 전형적으로 약 1 mg/분 내지 약 20 mg/분, 보다 전형적으로는 약 2 mg/분 내지 약 15 mg/분의 범위이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 1의 화합물을 개체에게 국소 또는 전신 가려움을 예방, 완화, 또는 억제하는데 충분한 양으로 투여하는, 개체의 소양증과 관련된 가려움을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 있어서의 화합물의 투여방법은 상기한 바와 같이 단일 볼루스 투여 또는 일정하거나 변화가능한 속도의 주입에 의해 투여할 수 있다. 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여로 투여할 수 있으며, 비경구 투여, 특히 정맥내 투여가 바람직하다. 본 발명의 이러한 측면에서, 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 서브-수면 용량, 즉 화학식 1의 화합물을 투여한 후에 얻어지는 프로포폴의 혈장농도가 의식의 소실을 일으키지 않고, 개체가 진정 상태를 필요로 하지 않는다면 바람직하게는 진정상태를 일으키지 않는 용량으로 투여한다. 소양증과 관련된 가려움을 화학식 1의 화합물의 비경구 주입에 의해 치료할 경우, 예를 들어 적절한 주입 속도는 전형적으로 약 1 mg/분 내지 약 20 mg/분, 보다 전형적으로는 약 2 mg/분 내지 약 15 mg/분의 범위이다.

화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그염은 간질 질환을 갖는 환자를 치료하는데 투여될 수 있다. 그러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물을 간질 질환을 예방, 완화, 또는 억제하는데 충분한 투여량으로 투여한다. 본 발명의 이러한 구현예는 경련중첩증(status epilepticus)의 치료에 특정 적응증을 찾는다. 간질 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 적절한 투여량은 상기한 바와 같은 서브-수면 투여량 내지 개개이 환자의 필요에 의해 요구되는 더 높은 수면 용 량의 범위이다. 개인의 적절한 투여량은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 특히 여기에 제공된 가이드를 고려하여 결정할 수 있다. 경련중첩증을 나타내는 무의식의 환자에게 적절한 투여량은 예를 들어, 하기 실시예 1에 적용된 방법을 유추하여 EEG(electroencephalogram) 상에서 뇌 마비 활성을 모니터링 함으로써 결정하고 필요시 조정할 수 있다. 간질 질환을 화학식 1의 화합물의 단일 또는 반복적인 볼루스 주사로 치료한다면, 예를 들어 적절한 투여량은 전형적으로 약 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg, 보다 통상적으로는 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 및 더욱 더 통상적으로는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 범위이다. 간질 질환을 화학식 1의 화합물의 비경구 주입에 의해 치료할 경우, 예를 들어 적절한 주입 속도는 전형적으로 약 1 mg/분 내지 약 30 mg/분, 보다 전형적으로는 약 2 mg/분 내지 약 20 mg/분의 범위이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 물질을 유효한 양의 화학식 1의 화합물과 접촉시키는, 생물학적 물질의 산화를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 약리학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하는, 염증 성분을 갖는 병리학적 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 구현예는 염증 성분을 갖는 신경계의 병리학적 질환의 치료에서 특정 적응증을 찾는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 약리학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하는, 병리학적 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 구현예는 산화적 조직 손상과 관련된 병 리학적 호흡기 질환의 치료에서 특정 적응증을 찾는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 세포 증식 억제성 화학요법제와 함께 암을 앓고 있는 개체에게 투여하는, 치료방법을 제공한다.

상기 기재된 투여량은 예시적인 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 바와 같이, 개체의 나이, 성, 식이, 및 신체 조건을 포함한 약물의 작용을 조절하는 많은 인자를 투여량을 조절하는데 있어서 고려해야 한다.

프로포폴로부터 화학식 1의 프로포폴 프로드럭을 화학적으로 합성하는 방법들이, 참고로 여기에 통합되는 Stella 등의 미국특허 6,204,257에 기재되어 있다. 화학식 1의 프로포폴 프로드럭은 수용성이며, 수성 액제 또는 다른 적절한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 그 조성물은 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 보조제와 함께 함유할 수 있다. 멸균수, 생리학적 식염수, 또는 물 및 유기용매(예: 프로필렌 글리콜, 에탄올 등)의 혼합물과 같은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 수성 매질은 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 제제에서의 상기 프로드럭의 농도는 종종 약 0.5 내지 약 20%(w/v), 보다 통상적으로는 약 1 내지 약 10%의 범위일 수 있다.

상기 제제는 또한 프로드럭이 수용성이 낮은 화합물로 산화적 분해되는 것을 예방하거나 줄이기 위해 항산화제를 함유할 수 있다. 존재할 경우, 항산화제의 농도는 종종 약 0.1 내지 약 1%(w/v)의 범위이다. 모노티오글리세롤, 글루타치온, 시트르산, 아스코르브산, 소듐 메타바이술파이트, 및 EDTA와 같은 금속 킬레이트제를 포함한 다양한 항산화제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

조성물을 비경구 투여용으로 제제화할 경우, 투여 후 조성물 및 생리학적 액체 간의 이온농도의 차이로 인한 투여 후 부종 또는 조성물의 신속한 흡수를 예방하기 위해 삼투성, 즉 오스몰라리티(osmolarity)가 정상적인 생리학적 액체와 필수적으로 동일한 액제를 제조하는 것이 바람직하다. 필요할 경우, 통상적인 실험에 의하지 않고 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 확정할 수 있는 적절한 용량으로 삼투성 조절제를 가할 수 있다. 사용할 경우, 가장 자주 사용되는 삼투성 조절제의 양은 약 0.1 내지 약 1%(w/v)의 범위이다. 적절한 삼투성 조절제로는 염화나트륨, 글리세린, 붕산, 염화칼슘, 덱스트로오스, 및 염화칼륨이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

실온에서의 장기간의 안정성을 제공하기 위해, 바람직하게는 제제의 pH를 유지한다. 대부분의 경우, 적절한 pH는 약 7 내지 약 10이고, 바람직하게는 약 8.5 이상이다. 액제는 pH를 7-10으로 하는데 효과적인 임의의 표준 완충제를 이용하여 완충화할 수 있으며, 예를 들어 탄산염, 인산염, 붕산염, 또는 글리세린이 있다. 하나의 바람직한 완충제는 TRIS라고 통상적으로 일컬어지는 트로메타민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)이다. 이러한 목적을 위해 필요한 완충제의 양은 약 10 내지 약 25 mmol의 범위이다.

상기 제제에는 다른 성분이 존재할 수 있다. 예를 들어, 다중 투여량 바이얼의 경우, 벤질 알콜과 같은 보존제가 포함될 수 있다. 상기 제제는 또한 폴리에 틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 400), 프로필렌 글리콜, 및/또는 에탄올과 같은 공용매를 함유할 수 있다. 공용매의 농도는 넓은 범위, 가장 빈번하게는 0 내지 약 20%의 범위로 변화할 수 있다.

상기 제제는 예를 들어, 유리 바이얼, 이미 충진된 주사제, 또는 앰퓰에 포장될 수 있다. 상기 제제는 표준 IV 희석 액제, 예를 들어 D5W, 통상의 식염수, 또는 젖산화 링거액과 같은 것과 함께 투여될 수 있다.

상기 화학식 1의 수용성 프로드럭의 단일 볼루스 투여량은 프로포폴의 동일한 강도의 신속한 주입과 실질적으로 동일한 속도로 의식의 소실을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 화학식 1의 화합물의 단일 볼루스 투여량은 주사부위에서의 통증과 관련이 없으며 상대적으로 더 긴 기간의 무의식을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학식 1의 화합물의 투여는 호흡 정지 및 프로포폴과 통상적으로 관련된 다른 부작용의 출연의 빈도가 더 적은 것과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 인자로 인해 적절한 농도의 화학식 1의 화합물을 단일의 볼루스 투여량으로 투여할 수 있는 것이다.

제제에서의 프로드럭의 농도는 특정 치료에 따라 달라지며, 전형적으로 약 0.5 내지 약 20%(w/v), 보다 통상적으로는 약 1 내지 약 10% 범위이다. 단일 볼루스 투여의 바람직한 투여방법은 정맥내 주사이다.

전신 마취는 화학식 1의 화합물을 의식의 소실을 일으키기에 충분한 양의 단일 볼루스 투여량으로 투여함으로써 유도될 수 있다. 유사하게, 전신 마취는 화학식 1의 화합물을 단일 또는 반복적인 볼루스 투여량으로 투여함으로써 유지될 수 있다. 볼루스 주사에 적절한 유효량은 전형적으로 체중에 대하여 약 10 내지 약 50 mg/kg의 범위이다. 전신마취를 위한 적절한 투여량의 최소량은 전형적으로 의식이 있는 진정상태를 위해 필요한 투여량보다 다소 높을 것이다. 따라서, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 바와 같이 많은 인자가 개개의 환자의 약물의 작용에 대한 반응에 영향을 주지만, 전신마취의 유도 또는 유지를 위해 사용되는 투여량은 바람직하게는 10 mg/kg보다 높다. 전형적인 바람직한 범위는 체중에 대하여 > 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg이며, 보다 통상적으로는 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 볼루스 주사에 의한 전신마취의 유도는 그 이후의 볼루스 주사에 의한 전신마취의 유지보다 더 높은 투여량을 필요로 할 수 있다. 따라서, 예를 들어 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 볼루스 투여량을 환자의 의식 소실을 일으키는데 사용할 수 있고, 그 후 전신마취 상태를 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 볼루스 주사로 유지할 수 있다. 환자의 연령, 성, 식이, 및 신체 조건을 포함한 많은 인자가 약물의 작용을 변경할 수 있으며, 투여량을 결정하는데 고려될 것이다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 부적절한 실험없이 프로포폴 프로드럭을 투여하기 위한 적절한 치료 프로토콜을 결정할 수 있을 것이다. 투여량 및 투여 스케줄이 특별히 제한되는 것은 아니다. 따라서, 상기 제제는 임의의 적절한 투여 경로로, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 비경구 투여를 위한 적절한 경로는 피하, 근육내, 및 바람직하게는 정맥내 경로를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

단일 볼루스 주사에 의한 투여를 위한 화학식 1의 화합물의 투여량은 의료 과정에서 요구되는 또는 개개 환자의 의료적 필요성에 의해 요구되는 무의식 또는 의식이 있는 진정 상태의 유지시간에 변화를 주기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 약 25 분의 무의식의 유지가 필요할 경우, 개체에게 화학식 1의 화합물을 약 20 mg/kg의 단일 볼루스 투여량을 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 45 분간의 무의식의 유지가 필요할 경우, 정맥내 투여량을 약 25 mg/kg으로 증가시킬 수 있다. 반면에, 약 10 mg/kg의 주사는 의식이 있는 진정 상태를 약 15 분 내지 약 25 분간 유도하는데 사용될 수 있다. 따라서, 투여되는 화학식 1의 화합물의 볼루스 투여량을 변화시킴으로써, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 진정 상태의 유도가 필요한 의료 과정에 따라 개체에게 무의식 및/또는 의식이 있는 진정상태의 유지시간을 변화시킬 수 있다. 부가적인 약물을 복합적으로 투여함으로써 또 다른 변화를 도입시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 5 - 10 mg/kg의 볼루스 투여량의 화학식 1의 화합물을 이용하여 환자를 진정시킬 경우, 진정의 깊이 및 유지시간을 메페리딘 또는 펜타닐과 같은 아편계 진통제의 복합투여에 의해 변경시킬 수 있다. 복합 투여를 위한 펜타닐의 적절한 투여량은 체중에 대하여 약 0.1 내지 약 3 ㎍/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 2 ㎍/kg이며, 보다 바람직하게는 약 1.5 ㎍/kg이다.

화학식 1의 화합물의 단일 볼루스 투여량은 오심 및 구토, 특히 수술 후 오심 및 구토(PONV), 및 암 화학요법과 관련된 오심 및 구토를 치료하는데 효과적이다. 지토 효과를 이루기 위해, 프로드럭은 바람직하게는 서브-수면 투여량, 즉 프로드럭의 투여 후에 프로포폴의 혈장농도가 의식의 소실을 일으키지 않고 개체가 진정을 필요로 하지 않을 경우에는 바람직하게는 진정 상태를 일으키지 않는 투여량으로 투여한다. 오심 또는 구토를 억제하기 위한 화학식 1의 화합물의 볼루스 주사를 위한 예시적인 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 범위이다. 오심 또는 구토를 치료하기 위한 제제는 임의의 적절한 형태로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구적으로 투여된다. 비경구적 투여를 위한 적절한 경로는 피하, 근육내, 및 바람직하게는 정맥내 경로를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

화학식 1의 화합물의 단일 볼루스 투여량은 또한 소양증을 치료하는데 효과적이다. 소양증 치료를 위한 약제학적 조성물은 소양증을 예방하거나 억제하기에 충분한 유효한 양의 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 적절한 형태로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구적으로 투여된다. 상기 프로드럭은 바람직하게는 서브-수면 투여량, 즉 프로드럭의 투여 후에 프로포폴의 혈장농도가 의식의 소실을 일으키지 않고 개체가 진정을 필요로 하지 않을 경우에는 바람직하게는 진정 상태를 일으키지 않는 투여량으로 투여한다. 소양증을 치료하기 위한 화학식 1의 화합물의 볼루스 주사를 위한 예시적인 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 범위이다. 소양증을 치료하기 위한 제제는 임의의 적절한 형태로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구적으로 투여된다. 비경구적 투여를 위한 적절한 예시적 인 경로는 피하, 근육내, 및 바람직하게는 정맥내 경로가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 개체에게 지토 효과를 일으키는데 효과적이다. 적절한 예시적인 지토 조성물은 유효한 양의 화학식 1의 화합물, 제 2 지토제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체,희석제, 또는 부형제를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제제에 적절한 제 2 지토제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 항콜린제, 항히스타민제, 부티로페논계 약물, 페노티아진계 약물, 칸나비노이드계 약물, 벤즈아미드계 약물, 글루코코르티코이드계 약물, 벤조디아제핀계 약물, 및 세로토닌 길항제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 지토제로는 예를 들어, 아트로핀, 히요신, 디페닐히드라민, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 테트라하이드로칸나비놀, 메토클로프라마이드, 트리메토벤즈아미드, 덱사메타손, 로라제팜, 온단세트론 등이 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 개체에게 항소양 효과를 일으키는데 효과적이다. 적절한 예시적인 항소양 조성물은 유효한 양의 화학식 1의 화합물, 제 2 항소양제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체,희석제, 또는 부형제를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제제에 적절한 제 2 항소양제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 항히스타민제 및 코르티코스테로이드계 약물을 포함한다.

다른 활성성분이 본 발명의 제제에 존재하거나 본 발명의 제제와 함께 투여 될 수 있다. 부가적인 활성성분은 수면제, 진통제, 항염증제, 기억상실 약물, 근육이완제, 및 진정제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비제한적 예로는 티오펜톤, 메토헥시톤, 디아제팜, 미다졸람, 케타민, 에토미데이트, 프로포폴, 드로페리돌, 몰핀, 페티딘, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 수펜타닐, 및 레미펜타닐 등이 있다. 이러한 활성성분의 적절한 양은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적인 실험 없이 결정할 수 있다.

상기 제제는 예를 들어, 유리 바이얼, 이미 충진된 주사제, 또는 앰퓰에 포장될 수 있다. 상기 제제는 표준 IV 희석 용액, 예를 들어 D5W, 통상의 식염수, 또는 젖산화 링거액과 같은 것과 함께 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 프로포폴의 프로드럭을 이용하여 보다 효과적으로 진정상태를 유도하거나 유지할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 더 나은 이해를 촉진시키기 위해 제공한다. 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라, 설명하기 위한 것으로 여겨져야 한다. 하기 표 1에 나타낸 조성을 갖는 O-포스포노옥시메틸-프로포폴의 2% 수성 용액을 제조하였다.

[표 1]

성분	농도
O-포스포노옥시메틸 프로포폴	2%(20 mg/ml)
염화나트륨	0.4%
모노티오글리세롤	0.5%
TRIS, USP(트로메타민)	20 mmol
PH	9±0.5

실시예 1

이 실시예는 건강한 남성 자원자의 전기 뇌 활성 및 의식에 대한 프로포폴 및 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염(AQUAVAN^TM)의 표적 조절 주입(TCI)의 효과를 비교한다. 20 mL 바이얼에 AQUAVAN^TM 20 mg/mL 및 0.4% NaCl이 되도록 멸균 용액을 제조하였다. 그 용액의 pH를 필요에 따라 HCl 또는 NaOH를 이용하여 8.6 ± 0.4로 조정하였다.

9 명의 남성 자원자(나이: 19 내지 35세, 체중: 70 내지 86 kg)는 60 분에 걸쳐 세 개의 서로 다른 표적 농도를 갖는 표적 조절 주입(TCI)으로서 프로포폴을 투여받았다. 14 일간의 휴약기 후에, 동일한 자원자는 동일한 프로포폴 농도로 AQUAVAN^TM의 TCI 주입을 받았다(교차 디자인). 주입 개요는 첫 20분 동안은 프로포폴의 농도를 5 ㎍/mL 까지 선형적으로 증가시켰고, 그 다음 20 분간은 3 ㎍/mL의 표적농도로, 그리고 그 다음 20 분간은 1.5 ㎍/ml의 표적 프로포폴 혈장농도로 하였다. 60 분후에는, 주입을 중지시켰다.

EEG를 CATEEM^R 시스템을 이용하여 기록하였고, 그 데이터 분석은 리드(lead) O_l-C_z에 기초하였다. 모든 개체를 Loss and Recovery of Consciousness(LOC 및 ROC), 그리고 Loss and Recovery of Corneal Reflex(LOCR 및 ROCR)에 대해 1.5 분 마다 시험하였다. 동맥 혈액 샘플을 주입 후 240 분까지 정해진 시간에 뽑았다. AQUAVAN^TM 및 프로포폴 혈장 농도를 LC/MS/MS 입증 어세이 및 HPLC-FL 입증 어세이로 측정하였다(도 1 참조).

프로포폴 혈장농도가 증가되면서, 양쪽 그룹은 모두 EEG에서 MPF(Median Power Frequency)의 감소를 나타내었고, 알파 밴드-우세 EEG로부터 델타 밴드-우세 EEG로의 이동을 나타내었다. 유사한 프로포폴 농도가 양쪽 그룹에서 나타났지만, 프로포폴 유래 혈장 프로포폴에 비해 AQUAVAN^TM 유래의 혈장 프로포폴에 대한 MPF가 더 많이 감소되었으며, 이러한 효과는 주입을 중지한 후에 더 오랫동안 지속되었다.

임상적 파라미터 또한 AQUAVAN^TM 주입의 유효성을 설명해준다: AQUAVAN^TM이 주입된 개체는 프로포폴이 주입된 개체와 주입 후 대략 동일한 시간에 마취의 개시를 나타내었다. AQUAVAN^TM의 효과는 또한 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 프로포폴의 효과보다 더 오랫동안 지속되었다.

[표 2]

실시예 2

이 실시예는 건강한 자원자의 경계 및 진정 수준에 대한 AQUAVAN^TM의 표적 조절 주입(TCI)의 효과를 입증한다. AQUAVAN^TM 멸균 용액을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

여섯 명의 여성(나이: 28 ± 3 세, 체중: 57 ± 4 kg) 및 6 명의 남성(나이: 32 ± 6 세, 체중: 78 ± 9 kg) 자원자를 대상으로 시험하였다. 2 시간동안, AQUAVAN^TM의 TCI 주입을 투여하여 적절한 진정상태를 생성시켰다. AQUAVAN^TM 유래의 처음으로 선택된 표적 프로포폴 농도는 1.8 ㎍/ml 였다. 적절한 변형 OAA/S(Observers Assessment of Alterness and Sedation Scale)에 따른, OAA/S 크기 값이 2 내지 3이면, 진정상태는 적절한 것으로 평가되었다. 60 분 후에, OAA/S 크기 값이 각각 4 또는 5이면 표적 농도를 2.4 또는 3 ㎍/ml로 증가시켰으며, OAA/S 크기 값이 0 내지 1 이면 표적 농도를 1.4 ㎍/ml로 감소시켰다. Aspect^R A- 100 모니터 및 두 개의 정면 리드(frontal lead)로 BIS 값을 기록하였다. 프로포폴 농도 뿐만 아니라 ECG, 혈압, 심장박동속도, SaO₂, 및 GPI를 측정하였다. 모든 값을 평균 ± 표준편차로 나타내었다.

2 시간에 걸쳐 주입된 AQUAVAN^TM의 양은 2534 ± 506 mg 이었다. 60 분 후에 OAA/S 크기 값은 3.7 ± 1.1 이었다. 60 분에서, 표적 농도는 7 명의 자원자에서 2.4 ㎍/ml로 증가하였으며, 2 명의 자원자에서는 3.0 ㎍/ml로 증가하였다. 도 2는 측정된 프로포폴 혈장 농도 뿐만 아니라 BIS 및 OAA/S 크기 값의 평균 결과를 나타낸다. TCI 표적이 변화한 후 4.2 ± 2.5 분에서, OAA/S 크기 값은 2 내지 3의 표적 범위에 있었다. 주입을 멈춘 후 18 ± 3 분에서, 자원자는 OAA/S 크기 값이 5로 회복되었다. BIS 값은 주입 전 96 ± 2로부터 주입 1 시간째에는 74 ± 13으로 주입 2 시간째에는 64 ± 14로, OAA/S 크기 값의 감소에 따라 평행하게 감소하였다. 측정된 프로포폴 혈장농도는 주입 1 시간째 및 주입 2 시간째에 각각 1.2 ± 0.39, 1.9 ± 0.66 ㎍/ml 였다. 수축기 BP는 134 ± 14에서 106 ± 10 mmHg로 감소, 즉 21% 감소하였다. 심장 박동 속도는 64 ± 14에서 72 ± 8로, 즉 13% 증가하였다.

이러한 결과는 OAA/S 크기 값이 2 내지 3인 적절한 수준의 진정상태를 2 시간동안 유지하기 위해 AQUAVAN^TM의 주입을 투여할 수 있다는 것을 입증한다. TCI 주입으로, 혈액 표적 농도의 증가가 신속하게 이루어지며 진정상태의 수준이 증가한다.

실시예 3

이 실시예는 프로드럭 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염(AQUAVAN^TM)의 단일 볼루스 투여량을 본 발명에 따라 투여할 경우의 프로포폴의 약물동역학을 프로포폴을 그 자체로서 투여할 때의 약물동역학과 비교한다. 멸균 용액, "연구 제제"를 AQUAVAN^TM 20 mg/mL 및 NaCl 0.4 중량%로 하여 20 mL 바이얼에 제조하였다. 용액의 pH를 필요에 따라 HCl 또는 NaOH로 8.6 ± 0.4로 조정하였다.

24 명의 건강한 자원자(모든 ASA 1, 25±5세, 70 ± 8 kg)를 각각 남성 3 및 여성 3으로 하여 4 개의 집단으로 무작위로 나누었다. 4 개의 집단 각각에게 상기 표 1에 기재된 연구 제제의 단일 투여량을 투여하였다(각각 AQUAVAN^TM 5, 10, 20, 및 25 mg/kg). BIS마취 효과를 BIS-XP 모니터(Aspect Medical System, Natick, MA)를 이용하여 연속적으로 측정하였다. 가장 낮은 BIS 수준(BIS_피크)을 기록하였다. 1 주 후에, 프로포폴을 300 ml/시간의 신속한 주입 속도로 동일한 개개인에게 투여하여 유사한 BIS_피크에 도달하였다. 심장박동 속도(HR), O₂ 포화, 수축기(SBP) 및 이완기(DBP) 혈압을 비침습적으로 모니터하였다. 호흡 정지의 발생 및유지, 의식의 소실(LOC) 및 회복(ROC), 그리고 무의식의 유지(DOU)를 OAA/S 스코어로 측정하였다. 부작용의 발생도 기록하였다. 적절한 Wilcoxon Signed Ranks Test, Mann-Whitney-U 테스트, Chi-Square test, 및 Pearson 상관관계(correlation)을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.

5 및 10 mg/kg AQUAVAN^TM 집단에서는, LOC에 전혀 도달되지 않았다. 20 및 25 mg/kg AQUAVAN^TM 집단에서는, 모든 개체가 LOC에 도달하였다. AQUAVAN^TM 및 프로포폴 간에는 LOC에 도달하는 시간에 이시어 유의적인 차이가 없었다. AQUAVAN^TM이 프로포폴에 비해 ROC는 현저히 뒤늦게 나타났으며, DOU가 현저히 더 오래 지속되었다(도 3). BIS의 개시 및 감소는 유사했지만, AQUAVAN^TM BIS_피크는 프로포폴에서 보다 더 늦게 나타났다(AQUAVAN^TM: 630±225s; 프로포폴: 358±315s, p<0.05). 주사 시 통증은 프로포폴에 대해서만 보고되었으며, 24 명의 개체 중 10 명에서 나타났다. 투여 후, SBP 및 DBP의 증가뿐만 아니라 심장 박동의 초기 증가(HR>90)는 AQUAVAN^TM에 대해서는 24 명의 개체 중 17 명에서 나타났으며, 프??포폴에 대해서는 24 명의 개체 중 4 명에서 나타났다(p<0.05). AQUAVAN^TM에서는, 혈압의 초기 증가가 덜 선명한 개시 시간과 함께 적게 나타났다. 초기 증가 후에, 임상적으로 관련된 저혈압 없이 SBP 및 DBP의 유사한 감소가 두 약물 모두에서 나타났다. 그러나, 피크 감소는 프로포폴보다 AQUAVAN^TM 더 일찍 나타났다. 투여량-의존적 호흡정지는 AQUAVAN^TM(24 명중 7 명)에서보다 프로포폴(24 명중 10 명)에서 보다 두드러졌다. BIS 및 OAAS는 AQUAVAN^TM(r= 0.8937) 및 프로포폴(r= 0.7960) 모두에서 상관관계가 높았다.

AQUAVAN^TM의 볼루스 투여는 동등한 신속한 주입의 프로포폴과 실질적으로 유사한 시간에서 LOC에 도달하는 것으로 나타났지만, 피크에 도달하는 시간이 더 오래 걸렸으며 마취 효과의 정지도 더 늦게 나타났다. 혈액역학은, 주사 후 첫 따끔거리는 느낌동안 AQUAVAN^TM에서 초기 빈맥이 나타난 것을 제외하고는 양쪽 그룹이 유사하였다. 주사 시 통증 및 호흡 정지는 AQUAVAN^TM을 투여하는 경우보다 프로포폴을 투여하는 경우에 더 두드러졌다.

[표 3]

무의식의 유도 및 전신마취의 유지(상기 참조) 이외에, AQUAVAN^TM에 대한 연구 개체의 반응을 또한 진정상태와 관련하여 조사하였다. 이 목적을 위해, 두 개의 추가적인 집단(n= 각각 6)을 상기한 바와 같이 AQUAVAN^TM을 15 및 30 mg/kg으로 투여하였다. 여섯 개의 모든 집단에 있는 개체에 있어서, AQUAVAN^TM 투여 및 진정의 유지 후에 얻어지는 최저 OAA/S 스코어를 기록하였으며, OAA/S 스코어가 5이면 진정상태가 아니고, 4-2 범위의 스코어는 증가되는 깊이의 진정상태를 나타내고, 스코어 1은 의식의 소실(LOC)(그러나, 통증이 있는 촉각 자극에 대해서는 지시되지 않은 반응을 나타낼 수 있다)를 나타낸다. 이러한 분석의 발견을 하기 표 4에 요약하였다. 의식의 소실이 없는 의식이 있는 진정상태는 5 - 10 mg/kg의 투여량 범위에서 발견되었다. 15 mg/kg 이상의 볼루스 투여량은 사용된 투여량에 따라 지속시간이 변화하는 의식이 없는 상태를 유도하였다. 개체에서 의식이 있는 진정상태가 전형적으로 진행되었으며 LOC에 도달하는 의식이 없는 기간이 뒤를 따랐다. 표 4에서의 "진정상태/LOC의 평균 지속시간"은 진정상태의 개시로부터 LOC를 거쳐서 경계의 회복(진정상태가 아님)까지의 총 시간 간격을 말한다.

[표 4]

본 발명의 특정 구현예를 기재하고 설명하였지만, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 변경을 가할 수 있기 때문에 본 발명은 그러한 구현예에 의해 제한되지 않는다. 본 발명은 여기에 개시되어 있는 발명의 정신 및 영역 내에 해당 하는 임의의 모든 변경이 고려될 수 있다.

도 1은 프로포폴의 표적-조절 주입으로부터 유래된 프로포폴(좌측 패널) 및 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염의 주입으로부터 유래된 프로포폴("프로드럭"; 우측 패널)을 측정한 평균 혈장 프로포폴 농도를 나타낸다. 이러한 연구는 9 명의 남성 자원자를 대상으로 수행되었으며, 이는 전신 마취 상태를 유도하고 유지하는데 있어서 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염의 수용액을 주입하는 것의 유용성을 입증하기 위한 것이었다.

도 2는 인간 개체에서 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염의 표적-조절 주입으로부터 유래된 프로포폴의 측정된 혈장농도 뿐만 아니라 BIS 및 OAA/S 크기 값의 평균 결과를 나타낸다. 이 연구는 12 명의 건강한 자원자를 대상으로 하여 수행하였으며, 이는 의식이 있는 진정상태를 유도하고 유지하는데 있어서 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염의 수용액을 주입하는 것의 유용성을 입증하기 위한 것이었다.

도 3은 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염을 20 mg/kg의 볼루스(AQ 20 mg/kg)로 투여한 인간 자원자의 BIS 스코어의 평균 변화를, 등가의 피크 BIS 스코어를 생성시키는 것으로 계산된 프로포폴(등가의 DIPRIVAN, 2.8 mg/kg)을 신속한 주입으로 투여한 인간 자원자와 비교하여 나타낸 것이다. 본 도면은 프로드럭을 투여함으로써 프로포폴에 의해 유발되는 것만큼 빠른 진정상태 및 마취의 개시를 일으키지만 그 효과는 더 오랫동안 지속되며 보다 서서히 소실시킬 수 있다는 것을 보여준다.

도 4는 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소듐염을 5 - 30 mg/kg의 볼루스 주사로 투여한 인간 자원자의 BIS 스코어의 평균 변화를 나타낸다. 이러한 연구의 실험 과정은 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같다.

Claims

진정 상태가 필요한 개체에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 2 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량으로 1 회 이상의 비경구 볼루스 주사에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 진정 상태를 생성시키기 위한 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
진정 상태가 필요한 개체에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 진정 상태를 유도하기에 충분한 제 1 용량인 체중 1 kg당 5 내지 15 mg으로 볼루스 주사에 의해 투여하고,

상기 개체에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 진정 상태를 유지하기에 충분한 제 2 용량인 체중 1 kg당 2 내지 10 mg으로 1 회 또는 반복적으로 볼루스 주사에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는

하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 진정 상태를 유도하고 유지하기 위한 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
진정 상태가 필요한 개체에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 진정 상태를 유도하기에 충분한 제 1 용량인 5 mg/분 내지 25 mg/분의 속도로 비경구 주입에 의해 투여하고,

상기 개체에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 진정 상태를 유지하기에 충분한 제 2 용량인 5 mg/분 내지 25 mg/분의 속도로 비경구 주입에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는

하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 진정 상태를 유도하고 유지하기 위한 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
진정 상태가 필요한 개체에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 비경구 주입에 의해 5 내지 25 mg/분의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는,

하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 진정 상태를 생성시키기 위한 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
제 6 항에 있어서, 상기 화합물은 7 내지 20 mg/분의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 7 내지 15 mg/분의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 및 마취제, 진통제, 및 진정제로부터 선택된 제 2 약물을 포함하는 진정 상태를 생성시키기 위한 약제학적 조성물:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 각각의 Z는 수소, 알칼리 금속 이온, 및 아민으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
제 9 항에 있어서, 상기 제 2의 약물은 미다졸람, 아편계 진통제, 프로포폴, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 상기 제 2의 약물은 메페리딘, 펜타닐, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 아편계 진통제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 비경구 주입에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1 회 이상의 볼루스 주사에 의해 투 여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.