CN102283821A - 含有卤化挥发性麻醉药的制剂在制备通过肠外给药用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有卤化挥发性麻醉药的制剂在制备通过肠外给药用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用。本发明提供了治疗组织具有缺血事件的患者的方法。该方法通过给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂进行，施用量能有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。在本发明的优选实施方案中，给患者施用的制剂量是亚麻醉的量。制剂可以在缺血事件之前、之时、或之后施用。该方法可以被用于例如治疗心肌或神经元组织具有缺血事件的患者。

Description

含有卤化挥发性麻醉药的制剂在制备通过肠外给药用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用
本申请为国际申请PCT/US2003/031826于2005年4月11日进入中国国家阶段、申请号为200380101225.6、发明名称为“通过静脉施用卤化挥发性麻醉药保护心脏和保护神经的方法”的分案申请。
本发明要求提交于2002年10月11日的美国临时专利申请系列号60/417,934的优先权，其内容被引入本文以供参考，如在本文完全阐述。
技术领域
本发明涉及一种方法，该方法通过给患者施用包含有效量的卤化挥发性麻醉药(HVA)的静脉制剂，改善对患者体内缺血事件的组织耐受性和抗性。
背景技术
临床前和临床证据表明HVA(如氟烷、甲氧氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷和七氟烷)在缺血状态时显示出中等的保护心脏的益处。在肠外施用麻醉剂如丙泊酚和巴比妥酸盐却不会显示这种益处。也更加意识到HVA可以减少大脑的氧气消耗，还能通过这种机制以及其他机制在神经组织缺血时提供神经保护。
尽管这些对缺血的组织耐受性的改善非常合意，但当前的挥发性麻醉药通常只通过吸入施用，这需要在受控制的环境如手术室内使用麻醉机器。为了更方便地施用这些麻醉药以提供给更广泛的患者人群，在医院的其它地方以及在医院以外施用HVA的方法是非常值得期待的。
因为HVA与血浆结合相关的许多因素，肠外施用、尤其是静脉施用HVA是有问题的。这些麻醉药具有弱的水溶性，并且使用常规制剂将它们静脉施用时耐受性不好，会导致严重的局部反应。此外，由于HVA的沸点在正常人的核心体温处或低于正常人的核心体温，静脉施用HVA可能发生气体栓塞。建议对常规麻醉使用更加有效的肠外制剂。然而，本领域没有意识到将这种肠外制剂用于组织保护的需求，尤其没有意识到在外科麻醉范围之外使用以获得这种组织保护的需求。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种治疗组织如心脏、脑、脉管系统、肠、肝、肾和眼具有缺血事件的患者的方法。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。在一个优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量。
在一个优选的实施方案中，该方法除了使用卤化挥发性麻醉药外还使用包括乳化佐剂和乳化剂的制剂。
使用该方法时，可以在缺血事件之前、之时、和/或之后给患者施用制剂。缺血事件可以与例如主动脉瘤修复、多发性创伤、外周血管病、肾血管病、心肌梗死、脑卒中、脓毒症和多器官衰竭相关。
可以通过将该制剂推注给药或通过将该制剂连续输注来施用该制剂。优选地，卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。
本发明的优选方面涉及一种治疗心肌组织具有缺血事件的患者的方法。缺血事件可以与例如血管成形术、冠状动脉旁路手术、心插管术和不稳定型心绞痛相关。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善心肌组织对缺血事件的抗性或耐受性。在优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量。制剂中卤化挥发性麻醉药可以是例如地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷或七氟烷。
本发明的另一个优选方面涉及一种治疗心肌组织具有心肌梗死的患者的方法。该方法包括给患者肠外施用包括卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善心肌组织对心肌梗死的抗性或耐受性。在一个优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量，并且施用是通过静脉给药进行的。制剂中卤化挥发性麻醉药优选选自七氟烷、恩氟烷和异氟烷。
本发明的另一个方面涉及一种治疗神经元组织具有缺血事件的患者的方法。例如，缺血事件可以选自主动脉瘤修复、颈动脉内膜切除术、脑动脉造影术、脑卒中、迫切(impending)脑卒中和短暂性脑缺血发作。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善神经元组织对缺血事件的抗性或耐受性。优选地，施用的制剂量为亚麻醉的量。
定义
为了本申请的目的，下列术语应该具有下列各自的意思。
“推注剂量”是指制剂的施用在相对短暂的时间段内进行，如那些技术人员所认为的，例如约5分钟或更短。
“有效量”在用于描述麻醉药的剂量时，是指HVA的量可以有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。
“改善组织对缺血事件的抗性或耐受性”在用于描述治疗效果时，是指该治疗可以(i)减少缺血事件后预期的坏死组织的量；(ii)减少这种事件的化学指征(例如，pH、CPK水平、肌原蛋白水平、S-100水平、一氧化氮、可诱导一氧化氮合成酶)；或者(iii)另外提供缺血损伤减少的药理学、生理学或医学显示，所述缺血损伤减少例如与缺血器官的结构、机理或动作功能相关的预期损伤的减少。
“输注剂量”是指制剂的施用在相对延长的时间段内进行，如那些技术人员所认为的，例如大于约两分钟，优选大于五分钟。这种给药可以在缺血损伤之前、之时、或之后发生。
在本领域中已知，“最小牙槽浓度(MAC)”是指在1个大气压时通过吸入来施用麻醉药的牙槽浓度，其可以抑制50％的患者对疼痛刺激反应的运动。MAC是年龄依赖性的，它可以受患者的医学条件影响；并且它还可以受患者服用的其它药剂影响。在静脉施用HVA的语境中，术语“MAC”或“MAC当量”是指一个静脉剂量，该剂量产生的麻醉药的血浆浓度与通过吸入施用气体浓度的麻醉药达到的血浆浓度相同，该气体浓度的麻醉药可以抑制50％患者的这种运动。
“患者”是指动物，优选哺乳动物，更优选人。
“镇静”是指患者的一种放松水平，该水平下有足够的刺激才能将病人唤醒。
“亚麻醉剂量”是指一个麻醉药剂量，其中至少符合下面的一个：(a)在此剂量下，在大多数患者中，疼痛的减少不足以消除患者对手术刺激或损伤的反应；或(b)其中剂量低于1MAC或MAC当量，更优选低于0.75MAC或MAC当量。在优选的实施方案中，亚麻醉剂量是指(b)。尽管MAC值可以随其它参数而改变，但本领域的技术人员(例如临床医师)可以通过与患者的年龄、尺寸和物种适合的值来估计亚麻醉剂量。可以通过监测患者呼出的HVA浓度(使用不平衡传质的适当分配系数和校正)或者通过直接采集血液样品来估计患者服药的血浆浓度。
“％V/v”是指特定组分的百分比，基于该组分的体积占乳剂总体积的百分比。
“％W/v”是指特定组分的百分比，基于该组分的重量占乳剂总体积的百分比。
附图说明
图1为用于确定兔心肌梗死面积的实验设计示意图。
图2显示对于每个动物，用危险区域(AAR)的百分比表示的梗死面积(IS)。
图3显示对用载体治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。
图4A显示对用地氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。
图4B显示对用恩氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。
图5A显示对用异氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。
图5B显示对用七氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。
发明详述
本发明提供了一种方法，用HVA治疗具有易受缺血事件伤害的组织(如心肌或神经元组织)的患者，从而改善该组织对缺血事件的耐受性。该方法优选地涉及在缺血事件之前或之时给患者静脉施用包含HVA的制剂。尤其是，本方法提供了迅速预处理组织以抵抗缺血事件的方便方法。
与通过吸入给药相比，静脉施用HVA除了提供更方便的给药方法外，还提供了更迅速的保护效果诱导。此外，静脉施用HVA可以避免患者气道的缢缩。而且，静脉施用排除了与某些HVA相关的气道刺激；减少了释放至治疗环境中的HVA量；消除了施用药剂时对汽化器的需要；允许在医院设施以内或以外给药；有利于在缺血事件之前、之时、或之后施用HVA；并且减少了在吸入施用麻醉药时对人员训练的需要。
作为缺血的后果，对组织的损伤可能发生在对组织的血液供应缺乏之时，它也可能发生在缺血损害之后，例如，由于受伤组织的再灌注。特别易受缺血事件影响的组织包括心肌、血管和神经元组织(尤其是脑组织)。其它易受缺血影响的组织包括肠、肝、肾和眼。
在一个优选的方面，待治疗的患者需要保护心脏。在一些实施方案中，这种需要可能因为心脏治疗或诊断方法时缺血所固有的风险而出现。例如，缺血状态可能在这种治疗方法如心脏和脑血管成形术(使用或不使用支架布置)、脑栓塞的过程中、和在冠状动脉旁路手术(使用或不使用旁路泵)的过程中出现。缺血状态也可能在诊断方法中出现，例如在心插管术和脑动脉造影术的过程中。此外，由于某些生理障碍如不稳定型心绞痛、在创伤过程中或在心脏停搏时期、或在器官采集(organ harvest)或移植的过程中，可能产生保护心脏的需要。
对于显示需要保护心脏的手术和诊断方法，可以在手术或诊断方法进行之前立即、之时或之后立即施用肠外制剂，以改善组织对缺血的耐受性。
在显示需要心脏保护的紧急情况下，例如治疗正在发作的心肌梗死的患者时，也可以施用肠外制剂。现在显示，与用载体治疗的动物相比，在兔的冠状动脉闭塞之前静脉施用恩氟烷、异氟烷或七氟烷制剂会导致心肌梗死面积显著减少(见实施例2)。
在另一个优选方面，待治疗的患者需要保护神经。这种需要产生于例如某些方法，在这些方法中可能发生动脉血液流动中断。这些方法的非限制性例子为颈动脉内膜切除术、主动脉瘤修复、脑血管成形术、脑支架和脑动脉造影术。此外，障碍如脑卒中、短暂性缺血发作或迫切脑卒中(过性黑矇)是使用本发明方法治疗的侯选病症。当使继发性脑卒中发生的脑卒中出现，或在几小时或几天内使脑卒中发生的其它病症出现时，可以使用本方法减少这种危险。此外，该制剂可以给患有正在进行的脑卒中的患者紧急使用，以改善组织对脑卒中的抗性或耐受性。
本领域的技术人员会认识到与其他缺血组织损伤的风险增加相关的环境。这些疾病状态包括肠系膜动脉不足、肾动脉狭窄、肝静脉血栓形成、外周血管不足、多发性创伤、脓毒症和多器官衰竭。
在本发明的方法中，给患者施用的制剂剂量取决于患者的病症和所采用的治疗选项。在许多情况下，期望以亚麻醉剂量施用制剂，从而HVA基本上只提供组织保护效果。然而，有些情况下在保护组织的同时也需要镇静。例如，在一些情况如上述的某些手术和诊断方法中，其中该方法需要患者镇静，HVA可以执行双重角色：保护组织免于缺血并且提供镇静。以更高剂量施用HVA从而产生对患者的镇静和组织保护。HVA的亚麻醉剂量也可以被静脉递送以提供组织保护效果，同时另一种麻醉药的剂量也被施用。在组织保护和麻醉都需要的情况下，额外的药物如肌肉松弛药、镇静药和镇痛药也可以被施用，在施用镇静药时经常如此。
在本方法的实施方案中，其中施用的制剂剂量既提供组织保护又提供镇静，医师可以依赖本领域公知的麻醉治疗方案，以确保充分失去对手术刺激或伤害的感觉。确保有效镇静的剂量高于有效保护组织所需的剂量，因此以这些更高的剂量施用制剂可以有效地治疗两种需要的指征。
在本方法的其它实施方案中，期望施用更少量的亚麻醉量的制剂，从而使治疗基本上只提供组织保护效果。这种给药可以在方法如诊断方法中批准使用，其中需要保留患者对医师刺激的感觉，或者本发明的制剂用于确保组织保护效果，同时另一种麻醉药制剂获得单纯的麻醉效果。本领域的技术人员会认识到期望肠外施用亚麻醉剂量的制剂的其他实施方案，如给药提供组织保护效果的紧急医学环境。这种给药可以例如由急诊医师在医院急诊室人员治疗患者之前(例如在运输患者的过程中)进行。或者，肠外HVA可以亚麻醉量联合另一类麻醉药如阿片类物质或丙泊酚、或另一种吸入型HVA使用。
现在显示例如施用亚麻醉有效量的恩氟烷、异氟烷、七氟烷可以提供对兔心肌的保护。用兔进行的试验显示，在低至0.15至0.17MAC当量(以血液浓度测量)的剂量下可以观察到心肌保护(见实施例2)。
制剂可以使用推注给药或输注给药施用，这取决于患者的需要。当然，也可以用其它静脉注射技术如慢速静脉推动方法或用连续输注泵在缺血事件之前、之时或之后施用制剂。
对于推注静脉施用制剂，递送给患者的HVA量取决于选择特定的HVA，以及该HVA是否起麻醉作用。例如，对异氟烷，通常使用的剂量为约10mg/kg至200mg/kg，尽管当患者被插管时可以使用更大的量。对本领域的技术人员明显的是，对任何给定的患者，诱导麻醉需要的剂量水平会变化，这取决于个体患者的医学状态、患者对所用HVA的反应以及其它因素。因而，本文所述的用于诱导麻醉的剂量仅仅是示例性的而非限制。通常，能对患者提供组织保护和麻醉的异氟烷剂量会在约125mg/kg之上。例如，对于异氟烷，其麻醉有效剂量应为约145mg/kg，如果乳剂是用10％v/v异氟烷配制的，则该剂量相当于1.0mL/kg制剂。当患者将被施用对组织保护有效(例如，保护心脏、保护神经)的量、但为亚麻醉量的异氟烷时，异氟烷典型地以小于约125mg/kg的剂量被施用，例如约110mg/kg。实际的亚麻醉剂量取决于患者年龄、状态和对麻醉剂的反应性、所使用的其它药物、以及许多其它因素。表1(下面)提供了异氟烷和地氟烷的优选剂量范围。本领域的技术人员可以通过HVA的相对效能容易地计算出其它HVA的优选推注剂量。
对于制剂的输注给药，异氟烷的剂量例如在约2mg/kg/min至20mg/kg/min时对保护组织免于缺血事件是有用的。施用制剂优选在用于产生组织预处理的时期内，例如约15分钟。在某些情况下，更短的时期例如5分钟也足够了。能对患者提供组织保护和麻醉的异氟烷的输注速率应在约8mg/kg/min以上，例如约12mg/kg/min。当患者将被施用对组织保护(例如，保护心脏、保护神经)有效的量、但为亚麻醉量的异氟烷时，那么异氟烷优选以小于约8mg/kg/min的速率被施用。表1(下面)表明异氟烷和地氟烷的优选剂量速率。本领域的技术人员可以通过HVA的相对效能容易地计算出其它HVA的优选输注速率。
表1
  异氟烷   地氟烷
  推注剂量范围，mg/kg(无插管患者)   10-200   30-800
  优选推注范围，mg/kg   50-150   100-500
  输注速率范围，mg/kg/min   2-50   6-250
  优选输注速率范围，mg/kg/min   3-15   15-60
可用于本发明方法的典型HVA包括氟烷、甲氧氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷和七氟烷。优选的HVA为异氟烷、氟烷、恩氟烷或七氟烷。乳剂中所含HVA的范围为约1％至30％v/v。
可以用任何制剂施用HVA，只要其实现递送有效HVA量，以改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。适合于本发明的制剂包括，例如包含油和表面活性剂的制剂、和脂质体制剂。
用于本发明方法的一个优选的静脉制剂为包含HVA、乳化佐剂和一种或多种乳化剂(也称为乳化稳定剂)的乳剂。该乳剂通常包含一种典型地为水组分的载体。任选地，该乳剂可以包含额外组分如tonicifier和碱。
乳剂包含乳化佐剂，在该乳化佐剂中HVA是可溶的、优选HVA在其中是高度可溶的。合适的佐剂包括例如大豆油或全氟化碳溶剂(如全氟萘烷)。其它具有大豆油或全氟化碳溶剂特性的乳化佐剂对本领域的技术人员是明显的，并且可以用于该制剂。乳化佐剂的使用浓度范围为约5％至30％w/v，优选范围为10％至20％w/v。HVA和乳化佐剂的总体积优选为40％w/v或更少。
麻醉药制剂还包括乳化剂，其中该乳化剂辅助稳定乳剂。例如，磷脂如卵磷脂可以有效稳定乳剂的量使用。例如，卵磷脂典型地以从约0.2％至3.6％w/v的量使用。
制剂的载体典型地为水组分，如稀释的水性缓冲液或纯水。当纯水被用作载体时，碱如氢氧化钠可被使用以调节制剂的pH至合适的水平，如从约6至9。
在一些实施方案中，包括额外的组分如tonicifier是有益的。tonicifier可以是氯化钠或多元醇如甘油，如果含有tonicifier，则其在约1至4％w/v的范围内使用。
本方法的一个特别优选的制剂使用大豆油为乳化佐剂，约2.4％w/v的卵磷脂为乳化剂，甘油为tonicifier，水为注射载体，HVA选自异氟烷、恩氟烷和七氟烷。
另一个特别优选的制剂使用全氟化碳如全氟萘烷为乳化佐剂，约3.6％w/v的磷脂为乳化剂，水为载体。例如，可以使用例如那些描述于Weers等人的美国专利号5,628,930和5,635,538(两者都被引入本文以供参考)的全氟化碳乳剂。选自异氟烷、恩氟烷和七氟烷的HVA优选地被加入制剂中。
乳剂制剂可以用任何能产生稳定无菌的制剂的方法制备。在制备制剂的一个优选方法中，合适量的乳化佐剂(如大豆油)和乳化剂(如卵磷脂)被组合，使用任何额外的方式如加热或搅拌以加速溶解过程。然后将适当量的HVA溶于佐剂-乳化剂混合物中，以形成乳剂的油相。分别地，使用含将被用于制剂的水组分制备乳剂的水相。在这一点上，任选的tonicifier组分(如氯化钠、甘油)可以与水组分组合。在搅拌下将油相加入水相以形成初乳。可以用碱(如氢氧化钠)调节乳剂的pH，并且将剩余的水加入乳剂，使制剂达到所需的体积。使用例如匀化器将所得混合物乳化以形成终乳。将乳剂过滤，然后转移至最终容器内。在一些情况下可以通过适当的热处理对它们灭菌，其中这种热处理不会引起制剂产生显著的和不可逆转的物理变化。
优选地，设计给药方案使因HVA的挥发性所致的微泡形成最少。微泡会导致终末潮的CO2减少，并导致动脉和牙槽血液之间的CO2梯度，尤其是在包含更易挥发的HVA如地氟烷的制剂中。与含HVA的制剂被暖热至体温施用时相比，在室温下施用乳剂时，这种事件更有可能发生。因此，优选将制剂暖热至体温后立即给患者施用。
此外，给药方案应优选避免使用负压以从多次剂量瓶中撤回剂量，因为留在瓶中的HVA浓度可能由于HVA的挥发性而改变。然而，使用更高沸点的麻醉药可以减少对此的关注。
具体实施方式
下面的实施例进一步说明了本发明，但是当然不应以任何方法理解为限制其范围。
实施例1：静脉HVA制剂的制备
在此实施例中，具体描述了七氟烷乳剂制剂的制备。相似的方法被用于包含恩氟烷、异氟烷和地氟烷的制剂(见下)。
制备油相：
将容器及其搅拌装置一起称皮重。
向其中加入精制大豆油。
将油加热至接近50±5℃。
向油相容器中加入卵磷脂。
混合内容物直到卵磷脂完全溶解。
将油/卵磷脂的温度调至约22±2℃并保持此温度。
加入所需量的七氟烷并保持温度为22±2℃。
制备水相
将用于制备水相的容器及其搅拌装置一起称皮重。
向水相容器中加入所需的注射用水。
向水相容器中加入甘油。
将水相加入油相
当水相和油相中的成分完全溶解后，将水相转移至油相中。
乳化
在22±2℃下将初乳剧烈搅拌至少10分钟。观察初乳的均一性。一旦乳剂出现均一就立即停止搅拌。
冷却初乳
装配冰水冷却浴以冷却初乳。在持续搅拌下将初乳迅速冷却至≤15℃。
均化
在14,500psi下将初乳通过匀化器3次。在此步骤中使用冰水浴冷却乳剂。
收集最终物进入洁净干燥的容器中。
在氮气覆盖下将乳剂填充入单独的最终容器中。
表2
  成分   mg/mL
  超精制大豆油，USP   200.00
  七氟烷(终产品)   80.00
  甘油，USP/NF   22.50
  卵磷脂，Lipoid E 80   24.00
  无菌注射用水USP/NF适量，mL   1.00
制剂完成后，用气相色谱法分析测得制剂中七氟烷的实际回收率为7.0％w/v。
制备包括恩氟烷和异氟烷的其它静脉制剂的方法与用于七氟烷的方法相同。
也可以相似的方式进行该方法用于地氟烷，除了提供额外的冷却供应，因为地氟烷的沸点较低。具体地，在与地氟烷混合时将油相冷却并保持在2-5℃；在与油相混合之前将水相冷却至2-5℃；并且在随后的处理步骤中将乳剂保持在2-5℃。
表3显示了恩氟烷、异氟烷和地氟烷制剂的最终配制后，HVA的目标浓度和HVA的实际浓度。
表3
  麻醉药   乳剂内的目标浓度   乳剂内的实际浓度
  恩氟烷   8％w/v   7.0％w/v
  异氟烷   8％w/v   7.1％w/v
  地氟烷   12％w/v   9.6％w/v
这些静脉制剂被用于实施例2。
实施例2：静脉用地氟烷、恩氟烷、异氟烷和七氟烷对兔的心肌梗死面 积的影响
设计这些试验以表现静脉施用在乳剂中的不同HVA(恩氟烷、异氟烷、七氟烷、和地氟烷)对兔缺血和再灌注后心肌梗死面积的影响。常规准备
将体重在2.5和3.0kg之间的雄性新西兰白兔用静脉戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉。按需要滴定额外剂量的戊巴比妥，以确保在试验的全过程中足和睑反射消失。通过腹部中线切口进行气管切开术，气管中被插入导管。使用空气-氧气混合物(FiO2＝0.33)的正压使兔通气。通过调节呼吸速率或潮气量，将动脉血液气体张力和酸-碱状况保持在正常生理学范围内(pH 7.35-7.45、PaCO2 25-40mmHg、以及PaO2 90-150mmHg)。用加热毯保持体温。将充满肝素的导管插入右颈动脉和左颈静脉，分别测量动脉血压和流体或药物施用。在实验过程中连续维持由0.9％盐水(15ml/kg/h)组成的流体。
在第四肋间隙进行左胸廓切开术，并将心脏悬挂在心包支架内。选择左前降冠状动脉(LAD)的突出分支，在基底和顶点的接近中点处将丝绷带缠绕在该动脉上，以产生心肌梗死面积试验中的冠状动脉闭塞和再灌注。在LAD闭塞形成之前立即给每只兔使用500U肝素防止凝血。冠状动脉闭塞通过缺血区域出现心外膜发绀和局部运动障碍确认，再灌注通过观察心外膜充血反应证实。在实验全过程中用多道记录仪连续记录血液动力学。手术准备后，允许30分钟的稳定。
实验设计
对于实验的实验设计示于图1中。兔被随机分配到六个实验组的一组中：对照组(0.9％盐水输注)、载体组(药物脂质载体)、或四个麻醉药组(乳化的地氟烷、异氟烷、恩氟烷、或七氟烷)中的一组。按实施例1制备的麻醉药小瓶被保存在4℃。开启后，将小瓶在37℃水浴中放置2小时。不使用负压抽吸，将麻醉药直接倒入注射器。
仪器装配完成后30分钟进行全身血液动力学、动脉血液气体张力、和麻醉剂血液浓度的基线测量。兔接受0.9％盐水、药物脂质载体(10ml/h)、或静脉挥发性麻醉药(10ml/h)30分钟。在冠状动脉闭塞前30分钟(记忆时期)停止输注。在基线处、在麻醉药输注结束时、和在记忆时期结束时(正好在冠状动脉闭塞前)记录麻醉药的血液浓度。用气相色谱法(GC)分析测定血液中的HVA浓度。所有的兔进行30分钟的LAD闭塞，随后进行3小时再灌注。
心肌梗死面积的测定
每个实验结束时，LAD被再次闭塞，静脉注射3ml专利蓝染料。有梗死危险的左心室区域与周围的正常区域(被染为蓝色)分离，并将这两个区域在1％氯化2，3，5-三苯基四唑的0.1M磷酸盐缓冲液溶液(调节为pH7.4)中、在37℃培育20至30分钟。在10％的甲醛中保存过夜后，危险区域内梗死和未梗死的心肌膜被小心分离并称重。梗死面积以占危险区域的百分比表示。形成了难治疗的心室纤颤的兔以及那些危险区域小于15％LV质量的兔被从以后的分析中排除。
统计分析
用方差分析(ANOVA)对重复测量进行组内和组间数据的统计分析，随后进行Student-Newman-Keuls检验。当p值小于0.05时，认为组间变化是统计学显著的。所有数据以平均值±SEM表示。
结果
常规考虑
所有的麻醉药在相等的实验条件下使用，如前所述(即，输注前在体温下暖热两小时)。
对于地氟烷，在制备地氟烷的缓慢温热过程中观察到气泡在注射器和伸长管中聚集。尽管努力除去气泡，但不可能消除所有气泡，并且有些气泡可能在输注时期内被输入。因此地氟烷的结果应该用这种实验限制的约束条件加以解释。
血液动力学
每个实验组的血液动力学数据示于表4中。实验组之间的心率没有差别。与对照兔相比，在用地氟烷治疗的兔的记忆时期内平均动脉压(MAP)降低。与对照兔相比，在七氟烷治疗的兔的基线处和输注时期内MAP增加。在异氟烷组的输注时期内，MAP降低。在接受地氟烷和异氟烷的兔中，1小时再灌注后，心肌耗氧量的间接指标：速率-压力积降低。
Figure BSA00000528598900171
麻醉药浓度、动脉血液气体张力和终末潮的气体分析
动脉血液气体张力、终末潮的气体和麻醉药血液浓度数据分别总结于表5-7中。实验组间的pH、PaO2或终末潮的CO2没有变化。
用下面描述的计算将GC测量的血液浓度转化为它们的MAC当量值。计算最初的“n”、或暴露在1.0MAC HVA时1L牙槽气体中的HVA摩尔数。用理想气体定律n＝PV/RT计算牙槽气体中1MAC时存在的HVA摩尔数，其中：V＝1L，T＝273+37＝310°(K)；R＝0.0821(通用气体常数)。根据37℃时水的蒸气压即47.1托以及HVA的体积百分比确定P或压力。HVA的体积百分比(MAC值)从测得的兔的文献值(Scheller et al.Can.J.Anaesth.1988，35：133-136；Drummond，JCAnesthesiology 1985；62：336-8，and Doorley et al.Anesthesiology 1988；69，89-91)中获得，并表示于表8中。
然后通过使用已知的血液/气体分配值(也称为λ)，使用兔在37℃下、在1MAC时1L中HVA的摩尔数确定血液中的HVA浓度。研究中所用的HVA血液气体分配值示于表8中。然后用以下公式确定“x”值(或兔在37℃下、在1MAC时HVA的等效血液浓度)：
x＝λn。
为了将测得的HVA血液浓度表示为MAC当量值，将测得的血液浓度除以x。按照上述，从观测到的血液浓度(见表7)计算出表8所示的MAC当量值。
表8
Figure BSA00000528598900191
Figure BSA00000528598900201
Figure BSA00000528598900211
表7麻醉药的血液浓度
数据为平均值±SEM。
#与恩氟烷组有显著差异(p＜0.05)。
DES＝地氟烷，ENF＝恩氟烷，ISO＝异氟烷，SEVO＝七氟烷。
n＝7DES，8ENF，8ISO，8SEVO。
梗死面积
组间的体重、左心室重量、危险区域的重量、和危险区域/左心室质量是相似的(表9)。恩氟烷、异氟烷和七氟烷提供了免于心肌缺血-再灌注损伤的保护(图2)。相反地，乳化的地氟烷不能提供心脏保护(地氟烷不能如此的部分原因可能涉及到挥发性麻醉药离开了乳剂)。通过将梗死面积的重量作为危险区域重量的函数来作图(图3、4A、4B、5A和5B)也可以证实这些结果。脂质乳剂输注对缺血-再输注损伤的心肌敏感性没有效果，如图3所示。地氟烷组中所有的点都与对照回归线接近，说明对于危险区域的任何值，地氟烷组形成的梗死面积都与对照组相当(图4A)。恩氟烷、异氟烷、和七氟烷组的数据点处于对照线的明显下方，说明对于危险区域的任何面积，梗死都小于对照组中的梗死(图4B、5A和5B)。
Figure BSA00000528598900231
这些结果强烈地提示，在这个兔体内模型中，当在乳剂中静脉给药时，HVA恩氟烷、异氟烷和七氟烷提供了对心肌缺血-再输注损伤的足够保护。重要的是应注意，这种心脏保护是在≤0.17MAC当量的血液浓度时获得的。
尽管在此研究中现有数据显示地氟烷制剂没有提供心脏保护，但应注意这种特定制剂可能没有被最优化以静脉递送地氟烷。如上所述，在将地氟烷暖热至体温供静脉给药时会形成气泡。因此地氟烷的心脏保护结果应该根据这些观察加以解释。可能其它静脉制剂或其它注射技术可以克服对地氟烷观察到的困难。
尽管以优选实施方案为重点对本发明进行了描述，但对本领域的普通技术人员明显的是，可以使用对优选装置和方法的改变，并且希望可以在本文的具体描述之外实施本发明。因而，本发明包括由下面的权利要求书定义的本发明的精神和范围内包涵的所有修改。

Claims (17)

1.卤化挥发性麻醉药在制备通过肠外给药用于有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性的亚麻醉量的、用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中制剂还包括乳化佐剂和乳化剂。
3.如权利要求1所述的应用，其中组织选自心脏、脑、脉管系统、肠、肝、肾和眼。
4.如权利要求1所述的应用，其中缺血事件选自主动脉瘤修复、多发性创伤、外周血管病、肾血管病、心肌梗死、脑卒中、脓毒症和多器官衰竭。
5.如权利要求1所述的应用，其中制剂包括推注施用制剂。
6.如权利要求1所述的应用，其中制剂包括连续输注制剂。
7.如权利要求1所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。
8.如权利要求1所述的应用，其中的组织是心肌组织。
9.如权利要求8所述的应用，其中制剂还包括乳化佐剂和乳化剂。
10.如权利要求8所述的应用，其中缺血事件选自：血管成形术、冠状动脉旁路手术、心插管术和不稳定型心绞痛。
11.如权利要求8所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自：地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。
12.如权利要求1所述的应用，其中的组织是心肌组织，缺血事件是心肌梗死。
13.如权利要求12所述的应用，其中制剂是静脉施用制剂。
14.如权利要求12所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自：七氟烷、恩氟烷和异氟烷。
15.如权利要求1所述的应用，其中的组织是神经元组织。
16.如权利要求15所述的应用，其中缺血事件选自：主动脉瘤修复、颈动脉内膜切除术、脑动脉造影术、脑卒中、迫切脑卒中和短暂性脑缺血发作。
17.如权利要求15所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自：地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。
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