DE60132337T2

DE60132337T2 - Nicht-sedierende barbituratverbindungen als neuroprotektive wirkstoffe

Info

Publication number: DE60132337T2
Application number: DE60132337T
Authority: DE
Inventors: Daniel A. Larchmont MOROS; Barrie Mamaroneck Levitt; Avraham Englewood YACOBI
Original assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-07-26
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2021-07-27
Also published as: WO2002007729A1; CA2416535A1; MXPA03000824A; EP1311270A1; IL154060A0; CA2416535C; EP1311270B1; DE60132337D1; BR0112775A; EP1311270A4; AU8077801A; ATE383159T1; CN100522172C; CN1329032C; IL154060A; CN1872067A; HK1100814A1; ES2300349T3; IL165017A0; AU2001280778B2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von nicht-sedierenden Barbituratverbindungen, die auf eine Weise und in einer Dosierung verabreicht werden, die wirkungsvoll sind, um Konzentrationen dieser Wirkstoffe und/oder ihrer aktiven Metaboliten im Blut und Gehirn zu erzeugen, die ausreichen, um eine neuroprotektive Wirkung bereitzustellen. Insbesondere erlauben die Verfahren und Formulierungen der Erfindung die Behandlung von zerebraler Ischämie, Kopftrauma und anderen akuten neurologischen Verletzungen und die Verhütung eines resultierenden neuronalen Schadens.
Ischämie (Schlaganfall) ist die dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Wenn die Blutzufuhr zum Gehirn unter einen kritischen Wert vermindert ist, führt eine Kaskade biochemischer Ereignisse zu einem irreversiblen Schaden an Neuronen und zu einem Hirninfarkt. Es gibt eine umfassende Forschung in Bezug auf die Behandlung und Verhütung von Ischämie, aber leider verbleibt sie in einem Grundstadium, und adäquate Therapien sind noch nicht in die Praxis umgesetzt (10).
Von Barbituraten in hohen Konzentrationen wurde gezeigt, dass sie bei zerebraler Ischämie in Nagetieren und Primaten neuroprotektiv sind, das Ausmaß des ischämischen Hirninfarkts reduzieren und einen Hirnschaden verhüten oder verringern (1–4). Eine Theorie in Bezug auf die Frage wie Barbiturate eine neuronale Verletzung bei Ischämie verhüten, besteht darin, dass sie die Ischämie-induzierte unkontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern inhibieren, die hohe, neurotoxische Konzentrationen erreichen können, die zu einem Absterben der Neurone führen (5).
Die Literatur in Bezug auf die neuroprotektiven Wirkungen von anästhetischen Barbituraten ist über zwei Jahrzehnte alt, aber die klinische Verwendung von Barbituraten wurde auf Grund ihrer Toxizität massiv eingeschränkt. Die Dosierungen und Konzentrationen im Blut und Gehirn, die notwendig sind, um Neuroprotektion zu vermitteln, sind toxisch und verursachen Lethargie, Stupor und Koma. Sogar noch höhere Dosen, die wirkungsvoller sein könnten, sind letal (1–4, 6), was Barbiturate für die Behandlung von Ischämie ungeeignet macht (1). Diese toxischen Nebenwirkungen bilden eine „funktionale Deckelung" hinsichtlich der Dosierung für Barbiturate und schrecken von weiterer Forschung in Bezug auf die Verwendung von anästhetischen/sedierenden Barbituraten, um vor Ischämie zu schützen, ab.
Levitt et al., U.S. 4,628,056 beschreiben nicht-sedierende Oxopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung als Antikrampfmittel, Anxiolytikum und Muskelrelaxanzien. Die Literatur legt die Verwendung solcher Verbindungen als neuroprotektive Mittel nicht nahe. In der Tat gibt es sogar in veröffentlichten Studien über die Verwendung sedierender Barbiturate zur Neuroprotektion keine Bezugnahme auf nicht-sedierende Barbituratverbindungen. Es wird allgemein angenommen, dass die Antikrampf- und neuroprotektiven Wirkungen von Barbituraten mit ihren sedierenden/hypnotischen Wirkungen in Verbindung stehen. Zum Beispiel schlugen Lightfoote et al. vor, dass die protektiven Wirkungen von Pentobarbital auf Grund der Dauer der Barbiturat-induzierten Anästhesie auftreten (3). Diese Sichtweise wurde durch biochemische Studien auf Zellrezeptorebene bestärkt, die all diese Wirkungen mit der Aktivität am GABA-Rezeptor in Beziehung bringen. Daher lehrt der Stand der Technik von einer Verwendung sedierender Barbiturate zur Neuroprotektion auf Grund ihrer Toxizität weg, und er lehrt ebenfalls weg von der Verwendung von nicht-sedierenden Barbituraten als Neuroprotektionsmittel, weil ihnen sedierende oder anästhetische Eigenschaften fehlen.
Zusammengefasst beinhaltet die Erfindung nicht-sedierende Barbiturate, wie beispielsweise 1,3-Dimethoxymethyl-5,5-Diphenylbarbitursäure (DMMDPB), 1-Monomethoxymethyl-5,5-Diphenylbarbitursäure (MMMDPB) und Diphenylbarbitursäure (DPB) und ihre Vorläufer, Derivate und Analoga, und ihre Verabreichung über einen Dosierungsbereich hinweg, der zu einem Bereich von Blutkonzentrationen und Gehirnkonzentrationen dieser Wirkstoffe und ihrer Metaboliten führt, der sie als Neuroprotektionsmittel nützlich macht. Insbesondere ist die Erfindung auf die Behandlung von zerebraler Ischämie, Kopftrauma und anderen akuten neurologischen Verletzungen unter Verwendung nicht-sedierender Barbiturate gerichtet.
Es gibt viele Umstände, in denen Individuen, die ein Risiko zerebraler Ischämie aufweisen, deutlich im Voraus identifiziert werden, zum Beispiel: Individuen, die sich einer Herzoperation oder Karotis-Endarterektomie unterziehen, und Individuen mit Vorhofflimmern, transienten ischämischen Attacken (TIAs), bakterieller Endokarditis, Schlaganfällen oder subarachnoider Hämorrhagie auf Grund eines zerebralen Aneurysmas. In solchen Fällen wird ein nicht-sedierendes Barbiturat prophylaktisch bei Individuen verwendet, die ein Risiko für einen ischämischen Schaden aufweisen. Die Wirkstoffe können auch nach einem akuten Ereignis verwendet werden. Diese Verbindungen können in oraler Form als eine Tablette, Kapsel, Flüssigkeit oder über intravenöse oder andere parenterale Wege verabreicht werden.
Diese Erfindung ist erfolgreich, wo vorhergehende Bemühungen versagt haben, um eine zerebrale ischämische Attacke mit Barbituraten zu behandeln. Diese Erfindung löst ein Problem, von dem man vorher dachte, dass es nicht lösbar sei, nämlich das Problem der toxischen Wirkungen neuroprotektiver Dosierungen von Barbituraten. Die Erfindung vermeidet die Toxizität und sedierenden Wirkungen von Barbituraten, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, ohne Wirksamkeitsverlust.
Diese Erfindung stillt ein seit langem bestehendes Bedürfnis nach einem nicht-toxischen Neuroprotektionsmittel und steht in Gegensatz zu der Lehre des Stands der Technik in Bezug auf die Unfähigkeit von Barbituraten, eine klinisch bedeutsame Neuroprotektion hervorzurufen. Gemäß der Erfindung ist es möglich, die Antikrampf- und sedierenden Wirkungen von Barbituraten voneinander zu trennen, und die Neuroprotektion korreliert viel besser mit der Antikrampf-Wirkung als mit der sedierenden Wirkung von Barbituraten.
Diese Erfindung unterscheidet sich vom Stand der Technik durch das Erkennen spezifischer Verbindungen, ihrer Modifikationen und Dosierungen, die für eine Neuroprotektion wirksam sind, aber die zuvor nicht erkannt worden sind.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren mit dem einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, Neuroprotektion bereitgestellt wird. Das Verfahren umfasst die Verabreichung eines nicht-sedierenden Barbiturats an das Säugetier in einer Dosis, die wirksam ist, um eine neuroprotektive Wirkung bereitzustellen. Nicht-sedierende Barbiturate für die Verwendung in der Erfindung beinhalten eines oder mehrere, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus 1,3-Dimethoxymethyl-5,5-Diphenylbarbitursäure (DMMDPB), 1-Monomethoxymethyl-5,5-Diphenylbarbitursäure (MMMDPB) und Diphenylbarbitursäure (DPB) besteht. Die Vorläufer, Derivate und Analoga der vorstehenden Verbindungen, sowie die Salze all der vorstehenden Verbindungen sind ebenfalls für die Ausübung der Erfindung geeignet.
Die wirkungsvolle neuroprotektive Dosis der nicht-sedierenden Barbiturate übersteigt vorzugsweise die Koma erzeugende Dosis der sedierenden Barbiturate. In Abhängigkeit von dem spezifischen Bedürfnis des Säugetiers kann die Dosis des nicht-sedierenden Barbiturats eine Dosis übersteigen, die im Falle eines sedierenden Barbiturats letal sein würde. Diese unerwartete und anscheinend paradoxe Wirkung des vorliegenden Verfahrens spiegelt sich weiter in den relativen Dosierungskonzentrationen wider, die mit den Verfahren dieser Erfindung möglich sind.
Die neuroprotektive Dosis der nicht-sedierenden Barbiturate überschreitet auch die minimale Antikrampf-Dosierung des Barbiturats. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt die wirkungsvolle Dosis des nicht-sedierenden Barbiturats im Bereich der etwa 2-fachen bis etwa 5-fachen Antikrampf-Dosierung. In noch anderen Zusammenhängen, in denen es das Bedürfnis des Säugetiers erfordert, liegt die wirkungsvolle Dosis des nicht-sedierenden Barbiturats im Bereich der etwa 5-fachen bis etwa 10-fachen Antikrampf-Dosierung des nicht-sedierenden Barbiturats, oder sogar noch höher, so lange die Dosierung klinisch verträglich ist.
Vorteilhafterweise kann die neuroprotektive Wirkung der vorliegenden Verfahren verwendet werden, um die Wirkung zerebraler Ischämie abzuschwächen. Das nicht-sedierende Barbiturat kann oral, intravenös, transdermal, in Verbindung mit einem Adjuvans oder transpulmonar mittels eines partikulären oder aerosolischen Inhalationsmittels verabreicht werden. Darüber hinaus kann das nicht-sedierende Barbiturat im Rahmen der Erfindung präventiv, prophylaktisch oder therapeutisch in einer klinisch verträglichen Dosis verabreicht werden. Die Verbindung kann prophylaktisch vor einem evidenten neurologischen Schaden oder therapeutisch nach dem Auftreten eines neuronalen Schadens verabreicht werden. Die neuroprotektive Wirkung vermindert oder schützt das Subjekt vor neuronalem Schaden, der durch ein Kopftrauma oder zerebrale Ischämie verursacht wird. Die Verbindung kann in Verbindung mit einer Herzoperation oder einer Karotisendartektomie verabreicht werden. Das Säugetiersubjekt kann ein Risiko aufweisen oder gefährdet sein, ein Vorhofflimmern, eine transiente ischämische Attacke (TIA), eine bakterielle Endokarditis, einen Schlaganfall, ein Kopftrauma oder eine subarachnoide Hämorrhagie zu erleiden.
Üblicherweise wird das nicht-sedierende Barbiturat, um Neuroprotektion zu erreichen, in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, um Blutkonzentrationen von wenigstens etwa 30 μg/ml Barbiturat, vorzugsweise von wenigstens etwa 100 μg/ml, noch mehr bevorzugt von wenigstens etwa 250 μg/ml und wenn möglich, eine so hohe Konzentration wie 200–300 μg/ml oder sogar noch höher zu erhalten. Im Gegensatz dazu ist der berichtete therapeutische Bereich für Phenobarbital niedriger, 10–30 μg/ml Blutkonzentrationen (6). Daher liegen die bevorzugten Bereiche bei oder über etwa 25, 30, 50, 75, 100, 200, 250 oder 300 μg/ml.
Die Erfindung beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein nicht-sedierendes Barbiturat umfasst und in einer Menge verabreicht wird, die wirkungsvoll ist, um eine neuroprotektive Wirkung aufzuweisen. Vorzugsweise wird das nicht-sedierende Barbiturat in oralen Dosen in dem Bereich von etwa 25 bis etwa 1500 mg/kg/Tag Körpergewicht verabreicht. Vorzugsweise ist die Dosis größer als etwa 25 mg/kg/Tag oder größer als etwa 100 mg/kg/Tag oder größer als 250 mg/kg/Tag. Eine bevorzugte Dosis ist eine, die zu einer Dosis von etwa 1000 mg/kg/Tag in der Ratte pharmakologisch äquivalent ist. Daher können Dosierungsformen individuell oder in multiplen Dosen ausreichen, um eine Dosis bereitzustellen, die zu oder mehr als etwa 15, 20, 25, 50, 70, 100, 250, 500, 1000 oder 1500 mg/kg Körpergewicht pro Tag äquivalent ist.
In Versuchsreihen mit Menschen wurde unerwarteter Weise herausgefunden, dass DMMDPB, eine der neuroprotektiven Verbindungen, von Menschen viel besser absorbiert wird als von Ratten oder Hunden. Es wurde weiter herausgefunden, dass die Halbwertszeit von DMMDPB sowie die Halbwertszeit von MMMDPB und DPB länger sind als die Halbwertszeiten, die bei Ratten oder Hunden gefunden werden. Insbesondere betragen die Halbwertszeiten von DMMDPB, MMMDPB und DPB bei Dosierungen von 20 mg/kg/Tag etwa 20 Stunden, 20 Stunden bzw. 50 Stunden nach einer zweiwöchigen Exposition in Menschen. In ähnlicher Weise beträgt die maximale Konzentration (Cmax) des Wirkstoffs im Blut nach einer 7-tägigen Dosierung im Bereich von 20 mg/kg/Tag 1,2 μg/ml, 36 μg/ml bzw. 43 μg/ml.
Die unerwartet hohe Absorption und verlängerte Halbwertszeit in Menschen macht es möglich, beträchtliche Blutkonzentrationen mit geringeren oralen Dosierungen zu erreichen, als erwartet wurde. Daher ist es zum Beispiel möglich, Gesamtkonzentrationen der Barbiturate im Blut (d. h. DMMDPB + MMMDPB + DPB) > 53 μg/ml mit Dosierungen von etwa 15 mg/kg/Tag und Gesamtbarbituratkonzentrationen > 72 μg/ml mit Dosierungen in dem Bereich von 20 mg/kg/Tag zu erhalten. Blutkonzentrationen und nicht-sedierenden Barbituraten > 100 μg/ml werden mit Dosierungen zwischen etwa 40 und etwa 100 mg/kg/Tag erreicht und liegen im Rahmen der Erfindung. Mit einer parenteralen Verabreichung von nicht-sedierenden Barbituraten werden ähnliche Blutkonzentrationen mit täglichen Dosierungen von weniger als 25 mg/kg/Tag erhalten. Allerdings können Anschubdosierungen am ersten Tag immer noch anfängliche Dosierungen von mehr als 25 mg/kg benötigen.
Die Erfindung stellt einen Gegenstand bereit, der einen Behälter umfasst, der eine pharmazeutischen Zusammensetzung und einen Beipackzettel mit Indikationen zur Verwendung als ein Neuroprotektionsmittel umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine nicht-sedierende Barbituratverbindung in einer Menge umfasst, die nach Verabreichung an ein Subjekt, das einer Neuroprotektion bedarf, für Neuroprotektion wirkungsvoll ist; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Bereitstellung von Neuroprotektion, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Diagnostizieren des Bedarfs eines Patienten für zerebrale Neuroprotektion, (b) Auswahl eines nicht-sedierenden Barbiturats und (c) Bereitstellen einer Dosis des nicht-sedierenden Barbiturats für einen Patienten, die ausreicht, um die Konzentration im Gehirn des Patienten auf ein Niveau anzuheben, das wirkungsvoll ist, um Neuroprotektion bereitzustellen.
Weitere Ziele und Vorteile werden durch eine Betrachtung der Beschreibung und Beispiele offensichtlich werden.
Bei der Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird um der Klarheit willen eine spezifische Terminologie verwendet. Allerdings ist es nicht beabsichtigt, die Erfindung auf die solchermaßen ausgewählte spezifische Terminologie zu beschränken. Es versteht sich, dass jedes einzelne spezifische Element alle technischen Äquivalente beinhaltet, die auf eine ähnliche Weise funktionieren, um einen ähnlichen Zweck zu erreichen.
Der Begriff „nicht-sedierendes Barbiturat" umfasst die Familie der 5,5-Diphenylbarbitursäure-Antikrampfverbindungen, die in Levitt et al., U.S. 4,628,056 beschrieben sind, sowie metabolische Vorläufer und Metaboliten und Derivate und strukturelle Analoga (einschließlich ihrer Additionssalze) mit einer nicht-sedierenden neuroprotektiven Aktivität. Andere Barbitursäurederivate, die nicht-sedierend sind, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Derivate, Vorläufer und Analoga von Barbitursäure beinhalten Barbitursäuren der Formel:
wobei ein oder mehrere Stickstoffrest(e) mit niederem Alkyl oder einem niederen Alkoxy, der mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, substituiert ist; oder wenigstens einer von R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff ein Carbamat, ein Amid oder ein Acetal des Formamidderivats ausbildet, d. h. R¹ oder R² CO₂R, COR oder CH(OR)₂ ist. Methylethergruppen sind bevorzugte R¹- und R²-Gruppen und Methoxymethyl ist bevorzugter. Methyl ist ebenfalls ein bevorzugter Wert für R¹ und/oder R². Andere Derivate von Barbitursäuren gemäß der Erfindung sind Carbamate, Amide und Acetale, bei denen eine oder beide von R¹ und R² CH₂OR⁵ ist/sind, wobei R⁵ niederes Alkyl, Alkylaryl oder Benzyl ist; CO₂R⁶ ist/sind, wobei R⁶ niederes Alkyl oder Aryl ist; COR⁷ ist/sind, wobei R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl ist; oder CH(OR⁸)₂ ist/sind, wobei R⁸ eine niedere Alkylgruppe ist.
Bevorzugte Werte für R³ und R⁴ sind Aryl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, Benzyl, Benzyl, wobei der aromatische Ring mit einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, niederes Alkyl oder niederes Alkyl, das mit einem aromatischen Rest substituiert ist. Aryl stellt jeden beliebigen carbozyklischen Ring dar, beispielsweise Phenyl, Naphtyl oder höhere Analoga, sowie hetero-aromatische Ringe, die mit einem oder mehreren Hetero-Atom(en) substituiert sind, wie Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff. Gemäß der Erfindung sind nicht-sedierende Barbitursäurederivate diejenigen, bei denen wenigstens einer der Reste R³ und R⁴ ein aromatischer Ring ist oder ein aromatischer Ring ist, der einen Rest enthält, z. B. Aryl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder Arylalkyl. Bevorzugte Substituenten auf den aromatischen Ringen sind Methyl, Ethyl und Flur. Phenyl und substituiertes Phenyl sind für R³ und R⁴ bevorzugt. Ausführungsformen, in denen R³ und R⁴ beide Phenyl sind, sind am meisten bevorzugt.
In bevorzugten Verbindungen ist einer von R¹ und R² Wasserstoff, oder einer oder beide von R¹ und R² ist/sind Methyl oder Alkoxymethyl, vorzugsweise Methoxymethyl. Wenigstens einer und vorzugsweise beide von R³ und R⁴ ist/sind vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, Tolyl, Flurphenyl, Ethylphenyl.
Wie leicht verständlich ist, werden auch Salze der oben genannten Verbindungen in Betracht gezogen, einschließlich organischer Salze wie Säureadditions- und Baseadditionssalze.
Um in den Rahmen dieses Oberbegriffs zu fallen, muss die Verbindung (1) ein chemisches Barbitursäurederivat sein, sie darf (2) nicht sedierend sein, in dem Sinn, dass das Subjekt bei nützlichen Dosen wach und wachsam bleibt, dies bedeutet, nicht anästhesiert ist, und sie muss (3) eine neuroprotektive Aktivität in einem hierin beschriebenen Tiermodell oder in einem Menschen bei einer Dosis hervorrufen, die für die entsprechende Tierart nicht toxisch ist, oder eine Aktivität in einem in vitro-Assay zeigen, der zur Zeit bekannt ist oder zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt wird, dies bedeutet, als ein Modell für eine in vivo-Neuroprotektion akzeptiert ist.
Diese Barbitursäurederivate können sowohl Pro-Pharmaka als auch aktive Bestandteile in dem Subjekt sein, so dass durch die Kombination die erwünschte pharmakodynamische Wirkung der Neuroprotektion erzeugt wird. Mit solchen Verbindungen werden nachhaltige Konzentrationen leicht erhalten.
Daher wurden bestimmte Barbituratverbindungen entwickelt, und sie besitzen eine Antikrampf-Aktivität, ohne – sogar bei sehr hohen Gehirnkonzentrationen – sedierend zu sein (dies würde bei anderen Barbituraten letal sein). Gemäß der Erfindung werden solche Verbindungen verwendet, um einem Tier Neuroprotektion zu vermitteln, das gefährdet ist, eine oder mehrere ischämische Episoden zu erleiden, oder an ihnen leidet, so wie diejenigen, die durch einen Verschluss der mittleren Zerebralarterie hervorgerufen werden, während diese Verbindungen nicht die toxischen Wirkungen der anderen Barbiturate verursachen, wenn sie in Konzentrationen vorliegen, die für die Verhütung eines ischämischen Hirnschadens benötigt werden.
Wie hierin beschrieben wird, vermindern oder verhüten nicht-sedierende Barbituratwirkstoffe einen ischämischen Hirnschaden in einem Rattenmodell fokaler zerebraler Ischämie, die durch einen Verschluss der mittleren zerebralen Arterie hervorgerufen wird. Dies zeigt die Nützlichkeit für Menschen.
In einem reproduzierbaren, vorhersagekräftigen Modell zerebraler Ischämie, das im Stand der Technik bekannt ist, wird ein selektiver neuronaler Schaden im Striatum und im zerebralen Kortex durch einen bilateralen Carotisverschluss in Begleitung einer systemischen Hypotonie verursacht. Die resultierende zerebrale Ischämie verursacht eine Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter und Dopamin im Striatum. Pentobarbital inhibierte diese durch Ischämie induzierte Freisetzung, was auf einen möglichen Mechanismus der Barbiturat-Neuroprotektion hinweist (5). Es wurde herausgefunden, dass eine neuroprotektive Dosis von Pentobarbital 70 mg/kg ist. Die Inhibierung der Neurotransmitterfreisetzung durch mehrere neuroprotektive anästhetische Mittel (Isofluran, Etomidat, Propofol) war ebenfalls bekannt.
Die oben genannten und ähnliche Tiermodelle (siehe Beispiele) können verwendet werden,

(1) um zu analysieren, ob ein nicht-sedierendes Barbiturat mit Antikrampf-Eigenschaften, aber geringer oder keiner anästhetischen Aktivität, im Striatum oder Hippocampus Neuroprotektion bereitstellen kann und
(2) um zu bestimmen, ob das Mittel die Freisetzung von Neurotransmittern in Reaktion auf Ischämie verhindert oder verringert. Eine unkontrollierte oder unmodulierte Neurotransmitterfreisetzung ist einer der postulierten Mechanismen für ischämischen Schaden. Für nicht-sedierende Barbiturate, welche die Freisetzung von Neurotransmittern inhibieren, kann dieser Ansatz als ein biochemischer Assay dienen, um die Nützlichkeit einer Verbindung gemäß der Erfindung, vorherzusagen, und die Erfindung umfasst solche Verfahren.

Eine neuroprotektive Wirkung gemäß der Erfindung kann gezeigt und charakterisiert werden, indem eine Dosis-Reaktionsstudie durchgeführt wird und statistisch signifikante Unterschiede im neuronalen Schaden bei den verschiedenen Dosen des Wirkstoffs gemessen werden. Dosis-Reaktions-Kurven, die in solchen Studien erzeugt werden, können verwendet werden, um den relativen Grad an Neuroprotektion und Sedierung einer Testverbindung zu vergleichen.
Eine zerebrale Ischämie wird bei Ratten durch Verschluss der mittleren Zerebralarterie („MCA") induziert (7–9). Der Verschluss kann auf eine irreversible oder reversible Weise ausgeführt werden. Im letzteren Fall wird nach einer Verschlussphase der Blutfluss wiederhergestellt. Diese Tierpräparate sind daher geeignet, um verschiedene Schlaganfalltypen bei Menschen modellhaft darzustellen und die Bestimmung der neuroprotektiven Wirkung eines Wirkstoffs zu erlauben. Solche Modelle erlauben die Beobachtung der Verhinderung eines Hirnschadens und die Einschätzung der Wirkstoffe, ob sie für Menschen, die in Gefahr sind, einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden, für die Verminderung eines nachfolgenden Hirnschadens nützlich sind, der durch ein ischämisches Ereignis induziert wird. Weil sie einen Hirnschaden in Modellen irreversibler Ischämie und reversibler Ischämie mit Wiederherstellung des Blutflusses verhindern, sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls für die Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, zum Beispiel Thrombolytika, wie der Gewebe-Plasminogen-Aktivator, nützlich, die das Ausmaß eines Hirninfarkts reduzieren, wenn die Zirkulation wiederhergestellt ist.
Der Begriff „Behandlung" soll die prophylaktische Verabreichung von Verbindungen gemäß der Erfindung, um einen unerwünschten Zustand zu verhindern oder zu unterdrücken, und die therapeutische Verabreichung, um das Ausmaß oder die Symptome des Zustands zu eliminieren oder zu reduzieren, umfassen. Eine Behandlung gemäß der Erfindung wird einem Menschen oder einem anderen Säugetier verabreicht, der/das eine Erkrankung oder einen Zustand aufweist, die/der einen Bedarf für eine solche Behandlung erzeugt. Behandlung beinhaltet auch die Zufuhr der Verbindung zu Zellen oder Organen in vitro. Behandlung kann durch systemische oder lokale Verabreichung erfolgen.
Die nicht-sedierenden Barbituratzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in „pharmazeutische Zusammensetzungen" mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln formuliert werden. Falls es zweckdienlich ist, können pharmazeutische Zusammensetzungen in Zubereitungen formuliert werden, die feste, halbfeste, flüssige oder gasförmige Formen beinhalten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Puder, Granulat, Salben, Lösungen, Zäpfchen, Injektionen, Inhalationsmittel und Aerosole, wobei die Formulierung auf die übliche Weise für ihre entsprechenden Verabreichungswege erfolgt.
Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden, um eine zeitverzögerte Freisetzung der Zusammensetzung zu erreichen oder die Verstoffwechselung, Freisetzung oder Absorption der Zusammensetzung zu verhindern, bis sie ihre beabsichtigte Zielstelle erreicht hat. Es sollte eine pharmazeutisch verträgliche Formulierung verwendet werden, welche den aktiven Wirkstoff der vorliegenden Erfindung nicht inaktiviert.
In den pharmazeutischen Dosierungsformen können die Zusammensetzungen alleine oder in einer geeigneten Kombination sowie in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Wege und zu verschiedenen Stellen in einem Tierkörper zugeführt werden, um die erwünschte neuroprotektive Wirkung zu erreichen. Eine lokale oder systemische Zufuhr kann durch Injektion, Infusion, Auftragung oder Einträufelung der Zusammensetzung in eine oder mehrere Körperhöhle(n) oder durch Inhalation oder Insufflation eines Aerosols erreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann durch eine intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutan-intradermale oder topische Verabreichung erfolgen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Einheitsdosierungen zur Verfügung gestellt werden, wobei jede Dosierungseinheit, z. B. ein Teelöffel, eine Tablette, Lösung oder ein Zäpfchen, eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffs oder Pro-Pharmakons alleine oder in einer geeigneten Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Mitteln enthält. Der Begriff „Einheitsdosierungsform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für humane und tierische Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält, alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Mitteln, berechnet in eine Menge, die ausreicht, um die erwünschte Wirkung zu erzeugen, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger (z. B. flüssiger Träger wie Kochsalzlösung, eine Pufferlösung oder eine andere physiologische wässrige Lösung) oder Vehikel, wo dies zweckdienlich ist. Die Spezifikationen für die neuartigen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung hängen von der besonderen Wirkung, die erreicht werden soll, und der besonderen Pharmakodynamik des Wirkstoffs in dem besonderen Wirt ab.
Eine „wirkungsvolle Menge" der Zusammensetzung ist diejenige, die benötigt wird, um die erwünschte pharmakologische Wirkung in einem Wirt zu erzeugen. Dies kann unter Verwendung jedes beliebigen aus einer Anzahl von Endpunkten überwacht werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die „wirkungsvolle Dosis" wird von der Bioverfügbarkeit der spezifischen Dosierungsformen abhängen, die über den einen oder anderen Verabreichungsweg zugeführt werden. Die neuroprotektive Dosierung und Blutkonzentration der vorliegenden Verbindungen beträgt wenigstens die 2-fache und vorzugsweise wenigstens etwa 5- bis 10-fache der Antikrampfdosierung eines sedierenden Barbiturats. Basierend auf Daten von Ratten, beträgt die krampflösende ED₅₀ für Phenobarbital etwa 50–100 mg/kg. Die Dosis eines nicht-sedierenden Barbiturats von 1 g/kg, die über 7 Tage hinweg verabreicht wird, schützt gegen zerebrale Ischämie in der Ratte. Auf Grund der verstärkten Absorption bei Menschen, die oben diskutiert wurde, sind ähnliche oder geringere Dosen für Menschen geeignet.
Die Menge jedes aktiven Mittels, das in den unten stehenden Beispielen verwendet wurde, stellt eine allgemeine Leitlinie für den Bereich bereit, der vom fachmännischen Praktiker verwendet werden kann, um die Dosen und Verfahren der vorliegenden Erfindung zu optimieren. Darüber hinaus schließen solche Dosisbereiche nicht die Verwendung einer höheren oder geringeren Dosis eines Bestandteils aus, die in einer besonderen Anwendung gerechtfertigt sein könnte. Zum Beispiel kann die tatsächliche Dosis und das Schema in Abhängigkeit davon variieren, ob die Zusammensetzungen in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, oder in Abhängigkeit von inter-individuellen Unterschieden in der Pharmakokinetik, Wirkstoffdisposition und Metabolismus. In ähnlicher Weise können die Mengen für in vitro-Anwendungen variieren. Es liegt innerhalb fachmännischen Könnens, die Dosis gemäß der Notwendigkeiten einer bestimmten Situation ohne unangemessenes Experimentieren leicht anzupassen.
Nachdem nun die Erfindung allgemein geschrieben worden ist, wird ihr Verständnis noch mehr erleichtert, indem auf die folgenden Beispiele Bezug genommen wird, die als Erläuterung bereitgestellt werden und welche die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen, es sei denn, es ist spezifisch so angegeben.
BEISPIEL 1
Allgemeiner Versuchsaufbau
Der nicht-sedierende Barbiturat-(NSB)-Wirkstoff wird in Ratten getestet, die entweder einer reversiblen oder irreversiblen Ischämie ausgesetzt wurden. Variierende Dosen des Wirkstoffs werden verabreicht. Die neuroprotektive Wirkung wird mit einer Negativ-Kontrolle (Placebo) und einer Positiv-Kontrolle, Pentobarbital, einem bekannten neuroprotektiven, aber sedierenden Barbiturat, verglichen, das in Dosen verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie das Infarktvolumen bei zerebraler Ischämie reduzieren (1–4).
Die Tiere werden einige Tage nach dem Beginn des ischämischen Insults getötet, und die Gehirne werden untersucht, um das Volumen des Hirninfarkts als eine Ergebnismessung der Reduktion des ischämischen Hirnschadens durch den Wirkstoff zu bestimmen. Die Tiere werden klinisch untersucht und vor der Tötung eingestuft, um zu bestimmen, ob der Wirkstoff eine vorteilhafte Wirkung auf relevante Funktionen nach einem ischämischen „Schlaganfall" ausgeübt hat.
Vier experimentelle Modelle werden für die Testung der neuroprotektiven Wirkungen des NSB-Wirkstoffs bevorzugt. Siehe Ginsberg M. D., „Animal Models of Global and Focal Cerebral Ischemia," Kapitel 34 in Welsh, K. M. A. et al., Primer an Cerebrovascular Diseases, Academic Press, New York, 1997; und Pulsinelli W. A, Brierley J. B., A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat, Stroke 1979 Mai–Juni 10 (3): 267–72.

1. Irreversible Ischämie, erzeugt durch einen Verschluss der mittleren Zerebralarterie (MCA);
2. Reversible Ischämie, erzeugt mittels MCA-Verschluss;
3. Transiente globale Ischämie, erzeugt mittels Kreuz-Abklemmung der Aorta für ein definiertes Zeitintervall; und
4. Transiente globale Ischämie, erzeugt mittels Kauterisierung beider vertebraler Arterien und reversierbarer Abklemmung der gemeinsamen Karotisarterien.

In jedem experimentellen Modell wurden Gruppen von Ratten jeweils behandelt mit:

1. Negativ-Kontrolle (Placebo) mittels einer nasogastralen (NG-)Sonde;
2. Positiv-Kontrolle: intraperitoneale (IP) Dosis von 70 mg/kg Pentobarbital; oder
3. NSB-Verbindung DMMDPB (oder eine Verbindung, die auf ihre Nützlichkeit in der vorliegenden Erfindung getestet wird) mittels einer NG-Sonde in Dosen zwischen 500 mg/kg und 1500 mg/kg für 7 Tage vor den experimentellen Infarkten.

Die Ergebnisse werden verglichen.
BEISPIEL 2
Irreversible zerebrale Ischämie
Ein irreversibler MCA-Verschluss wurde erzeugt, indem die Karotisarterie legiert wurde und anschließend ein Filament in den Ursprung der MCA eingeführt wurde, wobei das Tier unter einer Halothan-Anästhesie gehalten wurde. Der Blutfluss in der MCA wurde mittels Laser-Doppler gemessen, und von denjenigen Tieren, in denen ein signifikanter Rückgang des Blutflusses auftrat, wurde angenommen, dass sie eine zerebrale Ischämie erlitten haben und in Gefahr sind, einen Folgeschaden zu erleiden (d. h. einen Schlaganfall). In der Tat traten keine klinischen Schlaganfälle in Tieren auf, die nicht einen steilen Rückgang des MCA-Blutflusses erlitten hatten. All diejenigen Tiere, die einen Rückgang des MCA-Blutflusses zeigten, erlitten Schlaganfälle.
Tiere, die in Gefahr waren, wurden anschließend in Bezug auf ihr Verhalten beobachtet und unter Verwendung der Bederson'schen Stufenskala auf Grund ihres klinischen Befunds eingestuft als entweder:

0: kein Hinweis auf Schlaganfall
1: milder Schlaganfall
2: mittelmäßiger Schlaganfall
3: schwerer Schlaganfall

Diejenigen Tiere, die 3 Tage lang überlebt hatten, wurden getötet, und ihre Gehirne wurden untersucht. Den zu tötenden Tieren wurde Chloralhydrat (35 mg/kg IP) verabreicht, und ihre Gehirne wurden mittels einer intrakardialen Perfusion mit heparinisierter 0,9%-iger Kochsalzlösung, gefolgt von 10%-igem gepuffertem Formalin, fixiert. Die Gehirne wurden vorsichtig aus der Schädelhöhle entfernt, so dass das Arachnoid (Spinnwebhaut) mit den darunter liegenden intrakranialen Gefäßen intakt blieb. Die fixierten Gehirne wurden bei –80°C eingefroren. 20 μm dicke koronale Schnitte wurden in 400 μm Intervallen in einem Kryostat bei –20°C geschnitten, auf einer heißen Platte bei 60°C getrocknet, in 90%-igem Ethanol 10 Minuten lang fixiert und mit Hämatoxilin und Eosin gefärbt (7). Infarkt-betroffenes Gehirn ist im Vergleich zum Rest des Gehirns blass. Die Menge des Infarkt-betroffenen Gehirns wurde mittels mikroskopischer Betrachtung der Gehirnschnitte und Berechnung des Infarktvolumens in mm³ bestimmt.

Die Ergebnisse sind in den unten stehenden Tabellen 1 und 2 gezeigt. Die Zahlen variieren zwischen den Gruppen, weil nicht alle Tiere einen Rückgang des MCA-Blutflusses mit dem Verfahren erlitten haben. Alle Tiere wurden mit DMMDPB-Dosierungen von 1000 mg/kg/Tag 7 Tage lang behandelt. TABELLE Wirkung von DMMDPD auf die Todesrate auf Grund zerebraler Ischämie

Behandlungsgruppe	Verhalten	n	Tod innerhalb von 24 h	Überleben bei 24 h n (%)	Überleben bei 48 h n (%)	Überleben bei 72 h n (%)
Kontrolle (Männchen)	sediert	12	9 (75%)	3 (25%)	2 (17%)	1 (8%)
Pentobarbital (Männchen)	sediert	9	6 (67%)	3 (33%)	3 (33%)	3 (33%)
DMMDPD	nicht-sediert	17	2 (12%)	15 (88%)	10 (59%)	8 (47%)
Männchen		14	2 (24%)	12 (76%)	7 (50%)	5 (36%)
Weibchen		3	0 (0%)	3 (100%)	3 (100%)	3 (100%)

Andere Dosisbereichstudien in Ratten, die mit DMMDPB 7 Tage lang behandelt wurden, zeigten, dass weibliche Ratten wesentlich höhere Blutkonzentrationen haben als männliche Ratten. Genauer gesagt, betrug bei einer DMMDPB-Dosierung von 500 mg/kg die Gesamtbarbituratkonzentration in Männchen 59 μg/ml und in Weibchen 170 μg/ml. Bei einer Dosierung von 1000 mg/kg betrug die Gesamtbarbituratkonzentration in Männchen 77 μg/ml und in Weibchen 227 μg/ml; und bei einer Dosierung von 2000 mg/kg betrug die Gesamtbarbituratkonzentration in Männchen 110 μg/ml und in Weibchen 328 μg/ml. Daher hatten Weibchen konsistent Blutkonzentrationen von 250%–300% von denjenigen der Männchen bei derselben Dosierung. Diese Daten zeigen eine Art von „Dosis-Reaktions-Wirkung" oder „Blutkonzentration-Reaktions-Wirkung", wobei bei den oben in den Tabellen stehenden Resultaten höhere Blutkonzentrationen mit einer höheren Überlebensrate in weiblichen Ratten korrelieren. TABELLE 2 Neurologischer Status der ersten 9 Tiere der Tabelle 1

Behandlungsgruppe	Ratte #	Gewicht (g)	Neurologischer Status (Bederson'sche Stufenskala 0–3)			Pathologie
			Tag 1	Tag 2	Tag 3
Placebo	1	260	3	X		gestorben 24 h
	2	260	3	X		gestorben 24 h
	3	240	3	X		gestorben 24 h
Pentobarbital	1	260	0	1	1	SAH (Autopsie)
Pentobarbital	2	250	2	2	2	Gehirn gesammelt
DMMDPB	1	270	1	1	1	Gehirn gesammelt
	2	230	3	3	X	gestorben 48 h
	3	240	2–3	3	X	gestorben 48 h
	4	260	2–3	3	3	Gehirn gesammelt

Die Pathologie (visuelle und mikroskopische Untersuchen) zeigt in Tieren, die mit Pentobarbital und DMMDPB vorbehandelt wurden, geringere Infarktvolumina.
Daher erwies sich, dass DMMDPB die Tiere gegen den Tod schützt. Andere Daten wiesen darauf hin, dass mit DMMDPB behandelte Tiere keine Sedierung zeigten, im Vergleich mit der Placebo-Gruppe. Ganz im Gegensatz waren die Pentobarbital-Tiere anästhesiert und bewegungslos. Die neuroprotektive Wirkung bei nicht-sedierenden Dosen war vergleichbar oder besser als die Wirkungen des sedierenden Pentobarbital, aber ohne die Nebenwirkungen der Sedierung, insbesondere am Tag 2.
Diese neuroprotektiven Wirkungen von DMMDPB sind für Monomethoxymethyl-Diphenylbarbitursäure (MMMDPB) und die vermutlich pharmakologisch aktive chemische Gruppe Diphenylbarbitursäure (DPB) vorhersagekräftig, die Stoffwechselprodukte von DMMDPB sind. In der Tat wurde in Tierstudien über Zeiträume im Bereich von 1–30 Tagen DMMDPB schnell zu MMMDPB und letztendlich zu DPB metabolisiert.
Ergebnisse aus klinischen Studien mit Menschen zeigten ein Blutkonzentrationsmuster, das dem ähnlich war, das in Tieren beobachtet wird: DPB > MMMDPB > DMMDPB. Wiederum wurde dasselbe Muster gezeigt, in dem die Blutkonzentrationen von DMMDPB minimal waren, während die MMMDPB- und DPB-Konzentrationen höher waren. Dieses Tiermodell der Neuroprotektion ist für Menschen vorhersagekräftig, weil: (a) das Stoffwechselverhalten dieser Verbindung in Tieren für den humanen Metabolismus vorhersagekräftig ist und (b) die Antikrampf-Aktivität in Tieren mit der Antikrampf-Aktivität in Menschen korreliert.
Obwohl einige sedierende Barbiturverbindungen, von denen zuvor herausgefunden wurde, dass sie in solchen Tiermodellen neuroprotektiv sind, für humane Studien einigen Vorteil brachten, ist ihre Verwendung sogar über relativ kurze Zeiträume hinweg auf Grund ihrer sedierenden und anderen neurologischen und psychologischen Nebenwirkungen ausgeschlossen. Diese Nebenwirkungen machen eine prophylaktische Behandlung von Patienten, die identifiziert wurden, sich in einer großen Gefahr für einen Schlaganfall zu befinden, nicht ausführbar. Gemäß der vorliegenden Erfindung haben dagegen die NSBs minimale Nebenwirkungen bei Menschen. Daher konnte jetzt gezeigt werden, dass Diphenylbarbitursäure und ihre Vorläufer, Analoga und Derivate eine Klasse oder Familie von Verbindungen darstellen, die für Neuroprotektion in Menschen geeignet sind.
BEISPIEL 3
Reversibles zerebrales Ischämie-Modell
Ratten werden wie in Beispiel 1 (oben) vorbehandelt, und ein ähnliches Verfahren wird ausgeführt, ausgenommen, dass das Filament, welches die MCA verschließt, nach 30 bis 60 Minuten entfernt wird, was den Blutfluss durch die MCA wiederherstellt. Die Ratten werden anschließend 3 Tage lang klinisch beobachtet, in Bezug auf ihren Schlaganfallgrad klassifiziert und anschließend wie im Beispiel getötet. Die Gehirne werden wie oben beschrieben entfernt und untersucht.
Von den NSB-Verbindungen wurde gezeigt, dass sie unter diesen Bedingungen neuroprotektiv sind.
BEISPIEL 4
Ratten werden wie in Beispiel 1 (oben) vorbehandelt, und anschließend, während einer Etheranästhesie, werden die Vertebralarterien der Ratten durch die Achselöffnungen der ersten Halswirbel elektro-kauterisiert. Reversible Klammern werden anschließend lose um die gemeinsamen Karotisarterien platziert. Nach 24 Stunden, so dass mit wachen Ratten gearbeitet werden kann, werden die Karotisklemmen angezogen, um einen Verschluss der vier Gefäße zu erzeugen. Nach 10–30 Minuten des Verschlusses der vier Gefäße werden die Klemmen entfernt, und 72 Stunden später werden die Tiere durch eine Perfusionsfixierung getötet. Unbehandelte Ratten zeigen routinemäßig einen ischämischen neuronalen Schaden nach 20 oder 30 Minuten des Verschlusses der vier Gefäße. Mehrere Gebiete des Vorderhirns, einschließlich des H1 und paramedialen Hippocampus, Striatum und des posterioren Neokortex werden bewertet. Von den nicht-sedierenden Barbituraten wird gezeigt, dass sie unter diesen Umständen neuroprotektiv sind.
Die in dieser Beschreibung erläuterten und diskutierten Ausführungsformen sollen die Fachleute auf dem Gebiet lediglich den besten Weg aufzeigen, welcher den Erfindern bekannt ist, um die Erfindung zu machen und zu gebrauchen.
Literaturhinweise

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11. Ginsberg, M. D., Animal Models of Global and Focal Cerebral Ischemia, Chapter 34 in Eds. Welsh, K. M. A, Caplan, L. R., Reis, P. J., et al, Primer on Cerebrovascular Diseases, Academic Press 1997.
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13. Pulsinelli, WA, Brierly JB, Plum F. Temporal Profile of neuronal damage in a model of transient forebrain ischemia, Annals of Neurology, 1982, May, 11(5) 491–8.

Claims

Verwendung eines nicht-sedierenden Barbiturats für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung um für ein Säugetier Neuroprotektion zur Verfügung zu stellen, wobei das nicht-sedierende Barbiturat ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: a. 1,3-Dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbitursäure (DMMDPB), b. 1-Monomethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbitursäure (MMMDPB), c. Diphenylbarbitursäure (DPB), d. ein Salz einer der Verbindungen von (a)–(c), und wobei das Säugetier an zerebraler Ischämie leidet, oder nach Vorhofflimmern, einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA), einer bakteriellen Endokarditis, einem Schlaganfall, einem Kopftrauma, einer subarachnoiden Blutung, einer Herzoperation oder einer Karotisendarteriektomie gefährdet ist, an zerebraler Ischämie zu leiden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nicht-sedierende Barbiturat in einer täglichen Dosis zwischen 50 mg/kg Körpergewicht und 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer intravenösen pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nicht-sedierende Barbiturat in Kombination mit einem Adjuvans verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nicht-sedierende Barbiturat prophylaktisch vor offensichtlichem neuronalem Schaden verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung therapeutisch nach Eintreten des neuronalem Schadens verabreicht wird.