DE60121464T2 - N-alkylglycintrimeres, das dazu in der lage ist, neuronen gegen excitotoxische aggressionen zu schützen, und zusammensetzungen, die dieses trimere enthalten - Google Patents

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Description

  • RAHMEN DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf N-Alkylglycin Trimere, die imstande sind, Neuronen gegen exzitotoxische Aggressionen zu schützen, hilfreich als Neuroprotektoren, auf Mischungen, die diese Trimere enthalten und auf deren Anwendung in der Behandlung von Krankheiten und Syndromen, die durch Erregungstoxizität hervorgerufen werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Neurodegenerative Krankheiten und neurologische Syndrome sind ein ernsthaftes soziales und ökonomisches Problem. Beispiele dafür sind senile Demenz, Alzheimer, Huntington und die Demenz assoziiert mit dem AIDS-Virus sowie die Neurodegeneration hervorgerufen durch Ischämie im Rahmen eines Schlaganfalls. Trotz der Ernsthaftigkeit des Problems sind die pharmakologischen Mittel zur Bekämpfung, Vorbeugung und/oder Reduzierung seiner Symptome und seines Fortschreitens erstaunlich begrenzt.
  • Obwohl die zur Neurodegeneration führenden biologischen Mechanismen bei vielen degenerativen Erkrankungen wie amyotropher Lateralsklerose, Demenz im Rahmen von AIDS und Alzheimer, nicht vollkommen geklärt sind, hat man hohe und chronisch erhöhte Grade des exzitotoxischen Neurotransmitters L-Glutamat (1–3) im zerebralen Parenchym beobachtet. Dieser Neurotransmitter ist auch beteiligt an der Ätiologie von neurologischen Krankheiten wie zerebrale Ischämie (4). Glutamat aktiviert Membranrezeptoren, die die Aktivität eines Ionenkanals aufweisen (ionotrope Rezeptoren) oder Membranrezeptoren, die das Signal mittels des G-Proteins (metabotrope Rezeptoren) übertragen (5). Die ionotropen Rezeptoren, besonders die des NMDA-Typs [N-Methyl-D-Aspartat-aktivierte Glutamatrezeptoren (NMDA)], sind aufgrund ihrer hohen Kalziumionen-Permeablilität an der glutamatabhängigen Neurodegeneration beteiligt (1–5). Der vorgeschlagene molekulare Mechanismus zeigt an, dass hohe und chronisch erhöhte Grade von Glutamat eine verlängerte Aktivierung (Hyperaktivierung) des NMDA-Rezeptors bewirken, der die Neuronen mit Kalziumionen „überlädt", welches die massive Aktivierung und exzessive intrazelluläre Kaskaden auslöst, die zum unvermeidlichen neuronalen Tod führen (1–8). Tatsächlich wurde beschrieben, dass Antagonisten dieses Rezeptors fähig sind, der Neurotoxizität von Glutamat vorzubeugen (8, 9). Aus dem Dargelegten kann entnommen werden, dass es eine Strategie zur Vorbeugung oder Reduzierung der Neurodegeneration ist, die funktionelle Aktivität dieses ionotropen Rezeptors zu kontrollieren, insbesondere unter Bedingungen, in denen die Glutamatspiegel eine hohe Pathologie aufweisen.
  • Trotz des in den letzten paar Jahren getätigten Fortschritts wurden bisher keine wirksamen, selektiven und giftfreien Neuro-Protektoren entwickelt. Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurde ein großer Teil der Anstrengungen auf die Entwicklung kompetitiver Hemmer konzentriert, die die glutamatabhängigen Rezeptoren des zentralen Nervensystems erkennen (1, 2). Zum Beispiel gab es wichtige Bemühungen, kompetitive und nicht kompetitive Antagonisten von Glutamat und/oder Glycin [ein Ko-Agonist, der an der Aktivierung des Glutamats vom Typ NMDA beteiligt ist] zu entwickeln. Diese Moleküle, obgleich starke Neuro-Protektoren, zeigen bedeutende Sekundärwirkungen auf, wie kognitive Anomalien, welche ihren klinischen Nutzen minimieren (10–12). Der Hauptnachteil des Gebrauchs von kompetitiven und nicht kompetitiven Antagonisten ist, dass sie mit ihren Rezeptoren interagieren, die Neurotransmission nicht klar hemmen und sich auf die pathologische Aktivität des Glutamats und seine rege physiologische Tätigkeit auswirken (13). Eine Strategie, um dieses therapeutische Hindernis zu überwinden, wäre, nicht kompetitive und/oder akompetitive Antagonisten zu benutzen, die sich bevorzugt dem Agonisten-Rezeptor-Komplex anschließen. Der wichtigste Vorteil des Gebrauchs dieses Antagonisten-Typs ist, dass diese Mittel vorwiegend auf hyperaktivierte Rezeptoren (pathologische Rezeptoren) einwirken, wobei sie eine geringfügige Wechselwirkung mit Rezeptoren aufweisen, die bei rapiden erregten Neurotransmissionsprozessen auftreten (physiologische Rezeptoren) (13). Diese bevorzugte Aktivität im Hinblick auf „pathologische" Rezeptoren wertet diese Antagonistentypen auf als vielversprechende therapeutische Mittel, um die Neurodegeneration zu verhindern (13–18). Moleküle wie Phenzyklidin und Dizolzipin sind kraftvolle akompetitive Antagonisten des NMDA-Rezeptors, die als effiziente in vitro-Neuroprotektoren wirken (12–18). Allerdings ist ihr klinischer Nutzen wegen der psychotomimetischen Wirkungen fraglich (13).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wendet sich dem Problem der Suche nach neuen Neuroprotektor-Zusammensetzungen zu, die fähig sind, Neurodegeneration, vorzugsweise der exzitotoxischen, vorzubeugen, zu reduzieren oder zu behandeln, und die die vorgenannten Nachteile ganz oder teilweise überwinden.
  • Die durch diese Erfindung bereitgestellte Lösung basiert auf der Entwicklung von N-Alkylglycin Trimeren, die fähig sind, die ionotropen Glutamatrezeptoren zu blockieren und die zur Vorbeugung, Reduzierung und Behandlung von Neurodegeneration sowie zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten und Syndromen, die durch die Neurodegeneration hervorgerufen werden, angewendet werden können. Die Fähigkeit der N-Alkylglycin Trimere, den ionotropen Glutamatrezeptor vom Typ NMDA zu blockieren, sowie ihre Fähigkeit, dem durch den verlängerten Kontakt mit L-Glutamin unter Abwesenheit oder in Anwesenheit von Glycin hervorgerufenen Neuronentod durch Überreizung vorzubeugen, wurde durch die im Beispiel 1.2. beschriebenen Tests gezeigt.
  • Folglich besteht ein Gegenstand dieser Erfindung aus N-Alkylglycin Trimeren, die fähig sind, die ionotropen Glutamatrezeptoren zu blockieren und die helfen, Reaktionen exzitotoxischer Aggression zu blockieren.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus einer Zusammensetzung, die mindestens einen der genannten N-AlkylglycinTrimere enthält, wie etwa ein pharmazeutisches Gemisch.
  • Die Anwendung der genannten N-Alkylglycin Trimere bei der Ausarbeitung einer Medizin für die Vorbeugung oder die Behandlung von Krankheiten oder Syndromen, die durch die Neurodegeneration hervorgerufen werden, verkörpert einen weiteren zusätzlichen Gegenstand dieser Erfindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung liefert ein N-Alkylglycin Trimer einer allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in der
    R1, R2, R3, gleich oder unterschiedlich, unabhängig voneinander, ausgewählt werden aus Cyclopropyl, Sec-Butyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methylbutyl, Cyclohexyl, 2-(N-Pyrrolidinyl)Ethyl, 2-(Methylcarbonylamin)Ethyl, 3-(2-Oxo-N-Pyrrolidinyl)Propyl, 2-(2-Pyridyl)Ethyl, 2-Phenylethyl, 1-(2-Tetrahydrofuryl)Methyl, 2-(N-Imidazolyl)Ethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)Ethyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)Ethyl, 2-(2,4-Dichlorophenyl)Ethyl, 2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl, 2-(4-Aminosulphonylphenyl)Athyl, 2-(Morpholin)Ethyl, 3-(N,N-Diethylamine)Propyl, 3,3-Diphenylpropyl, 3-(N,N-Dimethylamin)Propyl und 2-(N,N-Diethylamin)Ethyl,
  • Ihre stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, von dergleichen, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Einige N-Alkylglycin Trimer Formeln (I) können eine oder mehrere chirale Zentren haben. Folglich können besagte Formel (I)-Zusammensetzungen unter jeglichen ihrer stereoisomerischen Formen (enantiomer oder diastereoisomerisch) oder in Mischungen auftreten, razemisch oder nicht razemisch, von dergleichen, die alle innerhalb der Reichweite der vorliegenden Erfindung liegen. Anschauungsbeispiele für N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) mit chiralen Zentren enthalten jene, die aus Sec-Butyl Gruppen [(R,S)-Sec-Butyl, (R)-Sec-Butyl oder (S)-Sec-Butyl; 1-(2-Tetrahydrofuryl)Methyl[(R,S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)Methyl, (R)-1-(2-Tetrahydrofuryl)Methyl oder (S)-1-(2-Tetra-hydrofuryl)Methyl]; oder 2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl, [(R,S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl, (R)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl oder (S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl] bestehen.
  • In einer ihrer speziellen Anwendungsformen liefert die Erfindung N-Alkylglycin Trimere der Formel (I), in denen R1 Sec-Butyl, 2-Phenylethyl, N-Acetamidoethyl, N,N-Dimethylaminopropyl, oder 2-(N-Imidazolyl)Ethyl ist, und ihre stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, von dergleichen.
  • In einer anderen speziellen Anwendungsform liefert die Erfindung N-Alkylglycin Trimere der Formel (I), in denen R2 Cyclopropyl, N,N-Diethylaminopropyl, 2-(Morpholine)Ethyl oder 3,3-Diphenylpropyl und ist, und ihre stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, von dergleichen.
  • In einer anderen speziellen Anwendungsform liefert die Erfindung N-Alkylglycin Trimere der Formel (I), in denen R3 2-(N-Pyrrolidyl)Ethyl, Cyclopropyl, 3,3-Diphenylpropyl oder N-Methylpyrrolidyl-2-Ethyl ist, und ihre stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, von dergleichen.
  • In einer anderen speziellen Anwendungsform liefert die Erfindung ein N-Alkylglycin Trimer, das zusätzlich, zwecks Erhöhung seiner biologischen Verfügbarkeit und Erleichterung der Passage der hemato-enzephalen Grenze und des Epithelialgewebes, eine reversible Modifikation enthält.
  • Die von dieser Erfindung gelieferten Anschauungsbeispiele der N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) sind zusammengestellt in Tabelle 1 [Beispiel 1.1].
  • In die Reichweite dieser Erfindung fallen die pharmazeutisch akzeptablen Salze der in dieser Erfindung aufgestellten Formel (I) N-Alkylglycin Trimere. Die Bezeichnung „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst die Salze, die normalerweise zur Bildung von metallischen Salzen oder Salzen mit sauren Zusätzen gebraucht werden. Die Natur des Salzes ist nicht entscheidend, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch akzeptabel ist. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Formel (I) N-Alkylglycin Trimere können aus organischen oder unorganischen Säuren erhalten werden. Die genannten Salze können mit konventionellen, den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Techniken erhalten werden, durch Reaktion der geeigneten Säuren mit dem N-Alkylglycin Trimer der Formel (I).
  • N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) können erhalten werden durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Kopulation und Amidation-Reaktionen unter den Glycin Derivaten, die strukturelle Komponenten der genannten Trimere bilden. Die Glycin Derivate können durch konventionelle Methoden der Aminosäure-Modifikation erhalten werden. Die stereoisomerischen Formen des N-Alkylglycin Trimers der Formel (I) können mit entsprechenden Enantiomeren oder mit razemischen oder nicht razemischen Mischungen der Rohprodukte zusammengefügt werden. Zum Teilen von den enantiomeren Mischungen, können die erhaltenen Stereoisomere durch konventionelle Methoden der stereoisomerischen Auflösung getrennt werden (enantiomer oder diastereoisomerisch), zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Salzformation.
  • N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) sind fähig, ionotrope Glutamatrezeptoren zu blockieren und können zur Vorbeugung, Reduzierung und Behandlung insbesondere des Neuronendtods durch Überreizung, sowie zur Verhinderung oder Behandlung von Krankheiten oder Syndromen, die durch Neurodegeneration entstehen, angewandt werden. Diese N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) sind auch fähig, einem auf Überreizung zurückzuführenden neuronalen Tod, hervorgerufen durch verlängerten Kontakt neuronaler Kulturen zum L-Glutamin, vorzubeugen.
  • Die Fähigkeit der N-Alkylglycin Trimere der Formel (I), der durch Exzitotoxizität hervorgerufene Neurodegeneration vorzubeugen, kann durch einen Test demonstriert werden, der die Effizienz und die Kraft besagter N-Alkylglycin Trimere bewertet im Hinblick auf die Reduzierung neuronalen Tods, der durch den verlängerten Kontakt primärer Kulturen der Kleinhirnneuronen von Ratten mit L-Glutamin und Glycin provoziert wurde [siehe Beispiel 1.2.]. Der Mechanismus des Neuroprotektors umfasst, zumindest teilweise, die Blockierung des ionotropen Glutamatrezeptors, wie es offenbar wird durch die Hemmung des Ionenkanals, aktiviert vom NMDA Typ des glutamatabhängigen Rezeptor-Agonisten, dargestellt in X. laevis Oocyten (19,20). Ein großer Vorteil dieser biologischen Tests ist es, dass sie eine Suche nach Neuroprotektoren in funktionell aktiven Systemen erlauben, und so das Potenzial ihres Nutzens im lebenden Organismus steigern.
  • N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) können Teil diverser Kompositionstypen zur Anwendung im Säugetierkörper, vorzugsweise im menschlichen Körper, sein. In diesem Sinne liefert die Erfindung eine Komposition, die mindestens eine N-Alkylglycin Trimer Formel (I) aufweist. In einer speziellen Anwendungsform ist besagte Komposition eine pharmazeutische Komposition.
  • Die mit dieser Erfindung gelieferte pharmazeutische Komposition umfasst eine therapeutisch effiziente Menge midestens einer N-Alkylglycin Formel (I) zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
  • Das N-Alkylglycin Trimer der Formel (I) kann angewandt werden zur Behandlung von Neurodegeneration anhand des Kontakts dieses N-AlkylglycinTrimers der Formel (I) mit dem entsprechenden Aktionsort im Körper des Säugetiers, vorzugsweise dem menschlichen Körper.
  • Die zu applizierende Menge des therapeutisch effizienten N-Alkylglycin Trimers der Formel (I) sowie seine Dosis zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der durch Neurodegeneration hervorgerufen wurde, hängt von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich des Alters und Zustands des Patienten, der Schwere der Veränderung oder des Syndroms, des Wegs und der Frequenz der Anwendung und der speziellen N-Alkylglycin Trimer Formel (I), die eingesetzt werden soll.
  • Die mit dieser Erfindung gelieferte pharmazeutische Komposition kann in jeglicher Anwendungsform überreicht werden, zum Beispiel fest oder flüssig, und mag in jeder geeigneten Art verabreicht werden, zum Beispiel mündlich, parenteral, rektal oder lokalisiert, wofür sie die notwendigen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffe enthalten soll, um die gewünschte Verabreichungsform chemisch zu formulieren. Eine Durchsicht der verschiedenen pharmazeutischen Formen der Verabreichung der Medizin und der für ihren Erhalt erforderlichen Hilfsstoffe kann zum Beispiel in „Treaty of Galenic Pharmacy" von C. Fauli i Trillo, 1993, Luzán 5, S. A. Ediciones, Madrid, gefunden werden.
  • Folglich ist zusätzlicher Gegenstand dieser Erfindung die Anwendung eines N-Alkylglycin Trimers der Formel (I) in der Entwicklung einer Medizin für die Abschwächung der nervösen Aktivität von Neuronen, die beteiligt sind an der Neurodegeneration, hervorgerufen durch die Anwendung exogener chemischer Substanzen oder die endogene Befreiung chemischer Substanzen, die Erregungstoxizität im Nervensystem (exzitotoxe oder exzitotoxine Substanzen) auslösen oder in der Entwicklung einer Medizin für die Hemmung ionischer Kanäle, die durch exogene chemische Substanzen oder durch toxische Substanzen, die auf Überreizung zurückgehen, aktiviert werden, welche zur Neurodegeneration führen.
  • Genauer gefasst bezieht sich die Erfindung auf den Gebrauch einer N-Alkylglycin Trimer Formel (I) in der Entwicklung einer Medizin zur Behandlung von Krankheiten und pathologischen Veränderungen, die durch die Aktivität der ionischen Kanäle des ionotropen L-Glutamatrezeptors, wie etwa Rezeptoren vom NMDA-Typ, hervorgerufen werden, zum Beispiel die Neurodegeneration in Reaktion auf einen giftigen Impuls.
  • Genauer gefasst bezieht sich die Erfindung auf den Gebrauch einer N-Alkylglycin Trimer Formel (I) in der Entwicklung einer Medizin für die Behandlung, Verlangsamung, Reduzierung, Abnahme und/oder Prävention von Neurodegeneration, sowie den Gebrauch einer N-Alkylglycin Trimer Formel (I) in der Entwicklung einer Medizin zur Behandlung von zerebraler Ischämie, Schlaganfall, Migräne, Depression, Huntington, Parkinson, Alzheimer, seniler Demenz, Epilepsie und multipler und amyotropher Sklerose.
  • Die Erfindung liefert zusätzlich eine Methode für die Behandlung von Krankheiten und pathologischen Unregelmäßigkeiten, die durch die Aktivität der ionischen Kanäle und der ionotropen Glutamatrezeptoren hervorgerufen werden, zum Beispiel die Behandlung von Neurodegeneration, die durch ionotrope Rezeptoren für Glutamat als Antwort auf einen giftigen Impuls ausgelöst werden, zum Beispiel mechanisch, chemisch oder thermisch, eine Methode, die auch die Verabreichungsform zum entsprechenden Patienten umfasst, der unter der Krankheit oder der pathologischen Unregelmäßigkeit leidet, sowie die therapeutisch effektive Menge des N-Alkylglycin Trimers der Formel (I) umfasst, vorzugsweise in Form einer sie enthaltenden pharmazeutischen Komposition.
  • Die Menge des zu verabreichenden N-Alkylglycin Trimers der Formel (I) soll von zahlreichen Faktoren abhängen, unter denen sich der Grad der Neurodegeneration, der durch die exzitotoxischen Aggressionen produziert wurde, und das N-Alkylglycin Trimer, welches angewandt werden soll, finden.
  • Andererseits ist es fundamentale Notwendigkeit für die Identifizierung bioaktiver Moleküle, einen Test durchzuführen, der die Bestimmung der biologischen Aktivität im Hinblick der therapeutischen Ziele ermöglicht. Die Erfinder haben einen biologischen Test entwickelt, der die Bewertung der Kraft der Moleküle ermöglicht, welche den Ionenstrom blockieren, der vom Agonisten in X. laevis Oocyten aktiviert wird, welche neuronale Rezeptoren wie glutamatabhängige Rezeptoren äußern (19, 20). Ein wichtiger Vorteil dieses biologischen Tests ist, dass er die Suche nach Antagonisten in funktionell aktiven Rezeptoren erlaubt, welches seinen Nutzen im lebenden Organismus erhöht.
  • Die heterologen Äusserungsmethoden von Rezeptoren in X. laevis Oocyten wurde detailliert von Ferrer-Montiel und Montal beschrieben (19).
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Natur der vorliegenden Erfindung und sollen nicht in ihrem limitierten Sinn aufgefasst werden.
  • BEISPIEL 1
  • N-Alkylglycin Trimere, die fähig sind, den NMDA-Rezeptor zu blockieren
  • 1.1. Synthese der N-Alkylglycin Trimere
  • Die in Tabelle 1 identifizierten N-Alkylglycin Trimere wurden mittels konventioneller Methoden der Synthese von Peptiden im Festzustand zusammengesetzt (21). Die Trimere wurden gereinigt mittels hochauflösender Flüssigchromatographie.
  • Tabelle 1 N-Alkylglycin Trimere einer Formel (I)
    • [I]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Metholcarbolylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [2]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [3]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [4]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [5a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [5b]: [N-[(R)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [5c]: [N-[(S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [6a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [6b]: [N-[(R)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [6c]: [N-[(S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [7a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl))Ethyl]Glycinamid;
    • [7b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [7c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [8a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [8b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [8c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [9a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [9b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [9c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid;
    • [10a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [10b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [10c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [11a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [11b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [11c]: [N-[(5)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [12a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [12b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3- Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [12c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid;
    • [13a]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [13b]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [13c]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [14]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid;
    • [15]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [16a]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [16b]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [16c]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [17]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid;
    • [18]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [19a]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [19b]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[((R)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [19c]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[((S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [20]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid;
    • [21]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid;
    • [22a]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [22b]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [22c]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid;
    • [23]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid und
    • [24]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl)Glycinamid
  • 1.2. Bewertung der biologischen Aktivität
  • Zwei ergänzende biologische Tests wurden verwendet um die biologische Aktivität des in Beispiel 1.1 erhaltenen N-Alkylglycin Trimers zu bewerten. Der erste Test dient zur Bewertung der Effizienz und Kraft, mit der die genannten Verbindungen den durch Agonisten in X. laevis Oocyten, die den NMDA-Rezeptor äußern, aktivierten Ionenstrom blockieren. Der zweite Test dient zur Bestimmung der Effizienz des Neuronenschutzes der N-Alkylglycin Trimere in primären Kulturen von Neuronen, die einer exzitotoxischen Aggression ausgesetzt sind, wie etwa dem verlängerten Kontakt mit L-Glutamat und Glycin.
  • Die heterologe Äusserung von Rezeptoren in X. laevis Oocyten kann gemäß der von Ferrer-Montiel und Montal (19) beschriebenen Prozedur ausgeführt werden. Kurz gesagt, die X. laevis Oocyten von erwachsenen Fröschen werden gesammelt, manipuliert und injiziert mit cDNA, welche NR1 und NR2A, Subeinheiten des NMDA-Rezeptors, kodiert (5, 20). Die ionischen Ströme, aktiviert durch den L-Glutamat Agonisten in Anwesenheit des Glycin Ko-Agonisten, werden aufgenommen unter Aufrechterhaltung einer konstanten Voltzahl-Methode mit zwei Mikro-Elektroden (Zwei-Mikroelektroden-Voltzahl-Klemme) (19, 20). Die Oocyten, die den Rezeptor äußern, werden an das Aufnahmelager übertragen und durchgepumpt, wobei ein 8-Ausstoss-Durchpump-System betrieben wird. Der Agonist und der Ko-Agonist, beide in Abwesenheit und in Anwesenheit der zu testenden N-Alkylglycin Trimere, werden aufgelöst in einem Rufstrom-Zwischenspeicher (Hepes 10 mM pH 7,4 NaCl 100 mM, BaCl2 2,0 mM, RCl 3,0 mM) ergänzt mit 100 μm Fluphenamicsäure (20). Diese gepufferte Lösung dient der Verminderung des Beitrags des aus Chloriden bestehenden endogenen Ionentunnels, der durch Kalzium beim Ionenstrom des glutamatabhängigen Rezeptors aktiviert wird (19, 20). Die transmembrane Spannung wird konstant bei –80 mV gehalten, und die ionischen Ströme werden durch angewandte Impulse der L-Glutamat/Glycin Lösung (100 μM/20 μM) in Anwesenheit oder Abwesenheit der wachsenden Konzentrationen der zu testenden N-Alkylglycin Trimere aktiviert. Die Hemmungsaktivität wird durch Messung des durch Agonisten im Beisein oder in Abwesenheit der N-Alkylglycin Trimere aktivierten Ionenstroms ermittelt.
  • Die Kraft und Effizienz der hemmenden Aktivität der N-Alkylglycin Trimere wird bestimmt mittels Erlangung von Dose-Response-Kurven. Hierfür wird der Umfang der Hemmung des Ionentunnels, aktiviert durch NMDA-Rezeptoren ausstossendes L-Glutamat/Glycin in Oocyten, im Beisein wachsender Konzentration der N-Alkylglycin Trimere untersucht. Der Anteil der Wirkungsstärken des Ionenstroms im Beisein und in Abwesenheit der N-Alkylglycin Trimere trägt zum Erhalt der Dose-Reponse-Kurven bei (19, 20). Diese Schaubilder erfüllen logarithmische Funktionen zur Bestimmung der maximalen Blockade (Kraft) und der Antagonisten-Konzentration, welche zur Hälfte der maximalen Blockade produziert wird (IC50, Effizienz).
  • Die erhaltenen Resultate zeigten, dass alle getesteten N-Alkylglycin Trimere die Aktivität des Ionentunnels blockierten, welche charakteristisch für die NMDA-Rezeptoren sind, die in Frosch-Oocyten der X. laevis geeäußert worden sind. Die N-Alkylglycin Trimer-Konzentrationen, die die durch L-Glutamat/Glycin in einer Konzentration von 100 μM/20 μM aktivierten NMDA-Rezeptor-Reaktion (IC50) zur Hälfte gehemmt haben, oxzillierten zwischen 0,1 μM und 100 μM bei den verschiedenen N-Alkylglycin Trimeren, die getestet wurden (Tabelle 1). So ist folglich beispielsweise die IC50 der N-Alkylglycin Trimere, identifiziert als Zusammensetzung [2], von annähernd 2 μM und von annähernd 10 μM für die N-Alkylglycin Trimere identifiziert als Zusammensetzung [3]. Der Rest der Zusammensetzungen zeigte IC50 Werte zwischen 10 und 100 μM.
  • Zusätzlich wurde beobachtet, dass sich die getesteten N-Alkylglycin Trimere nicht wie kompetitive Antagonisten der natürlichen Agonisten verhielten.
  • Es wurde auch beobachtet, dass die getesteten N-Alkylglycin Trimere in erster Linie neuronale Kulturen vom zuvor dem 10 μM Glycin ausgesetzten Rattenkleinhirn gegen den verlängerten Kontakt (≥ 3 h) mit L-Glutamat oder N-Methyl-D-Aspartat bei einer Konzentration von 1 mM beschützten. Der Test besteht daraus, Kleinhirnneuronen von Babyratten zu extrahieren, 7–8 Tage alt, sie in Scheiben in einem Kulturmedium unterstützt mit fötalem Serum vom Rind zu kultivieren (22). Nach 13–19 Tagen in dieser Kultur wird die exzitotoxische Aggression mit L-Glutamat ausgeübt, den neuronalen Tod in Abwesenheit und Anwesenheit des N-Alkylglycin Trimers 24 Stunden nach Aggression überwachend, dabei zwei fluoreszierende Fabstoffe nutzend: das fluoreszierende Di-Azetat, welches auf die Anzahl lebensfähiger Zellen hinweist, und das Propidium Jodid, welches über die Anzahl toter Zellen Auskunft gibt (23). Das als Zusammensetzung [1] identifizierte N-Alkylglycin Trimer zum Beispiel reduzierte einen Anteil von 95% des neuronalen Tods bei einer Konzentration von 30 μg/ml; Zusammensetzung [5] einen Anteil von 85% bei einer Konzentration von 30 μg/ml; Zusammensetzung [23a] einen Anteil von 57% bei einer Konzentration von 50 μg/ml, und Zusammensetzung [24] einen Anteil von 60% bei einer Konzentration von 50 μg/ml. Der Rest der getesteten N-Alkylglycin Trimere zeigte eine zwischen 37% und 96% schwankende neuronale Schutzwirkung.
  • Es wurde zusätzlich beobachtet, dass die getesteten N-Alkylglycin Trimere eine Schutzwirkung gegen Glutamat Neurotoxizität in Tiermodellen aufzeigen. Es wurde ein Neurotoxizitätsmodell versucht an Mäusen, induziert durch die Injektion einer hohen Dosis Ammonium, deren Resultat aufgrund der Hyperaktivierung des NMDA-Rezeptors der Tod des Tieres ist. Der Test besteht aus der Bauchfellinjektion einer Menge N-Alkylglycin Trimere von 0,05–0,1 mg/g, nach 10 Minuten gefolgt von einer Injektion Ammonium-Azetat von 12 mmol/kg. Nach 24 Stunden post-injektion wurde die Anzahl toter Mäuse bestimmt. Das als Zusammensetzung [24] identifizierte N-Alkylglycin Trimer schützte 82% der Mäuse, während das als Zusammensetzung [23a] identifizierte N-Alkylglycin Trimer 100% der Tiere schützte.
  • Andererseits, aufgrund der Tatsache, dass einige N-Alkylglycin Trimere der Formel (I) als Stereoisomere dargestellt werden können, wurde die Möglichkeit bewertet, dass die Aktivität der razemischen Mischung als Neuroprotektor vorzugsweise mit einem der Isomere korrespondiert. Hierfür wurde die Neuroprotektorenaktivität der als [23b] und [23c] identifizierten Enantiomere in Primärkulturen von Kleinhirnneuronen, die einer exzitotoxischen Aggression wie etwa der Inkubation mit L-Glutamat 1 mM, ausgesetzt sind, bewertet, (siehe Tabelle 1), und mit der Neuroprotektorenaktivität einer razemischen Mischung besagter Enantiomere verglichen. Die erhaltenen Resultate waren in beiden Fällen ähnlich und zeigten, dass beide Enantiomere Neuroprotektoren von gleicher Stärke sind. Ebenso glich diese Stärke derjenigen, die von der razemischen Mischung präsentiert wurde.
  • Angesichts der Rolle des NMDA-Rezeptors bei der exzitatorischen synaptischen Übermittlung und in der Ätiologie der zahlreichen neurodegenerativen Krankheiten, ist die Konsequenz der blockierenden Aktivität der mit dieser Erfindung gelieferten N-Alkylglycin Trimere, dass sie als nützliche Neuroprotektoren zur Abschwächung oder Reduzierung des durch exzitotoxische Aggression hervorgerufenen neuronalen Tods, wie etwa zerebrale Ischämie, die Neurodegeneration durch Hyperammonämie, Alzheimer Demenz, Epilepsie, usw., eingesetzt werden können.
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Claims (11)

  1. Ein N-Alkylglycin Trimer einer allgemeinen Formel (I)
    Figure 00210001
    hierbei werden R1, R2, R3, gleich oder unterschiedlich, unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyclopropyl, Sec-Butyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methylbutyl, Cyclohexyl, 2-(N-Pyrrolidinyl)Ethyl, 2-(Methylcarbonylamin)Ethyl, 3-(2-Oxo-N-Pyrrolidinyl)Propyl, 2-(2-Pyridyl)Ethyl, 2-Phenylethyl, 1-(2-Tetrahydrofuryl)Methyl, 2-(N-Imidazolyl)Ethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)Ethyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)Ethyl, 2-(2,4-Dichlorophenyl)Ethyl, 2-[2-(N Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl, 2-(4-Aminosulphonylphenyl)Athyl, 2-(Morpholin)Ethyl, 3-(N,N-Diethylamine)Propyl, 3,3-Diphenylpropyl, 3-(N,N-Dimethylamin)Propyl und 2-(N,N-Diethylamin)Ethyl. Seine stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, die Gleichen, ihre pharmazeutisch akzeptable Salze.
  2. Ein N-Alkylglycin Trimer gemäß Anspruch 1, hier ist R1 Sec-Butyl, 2-Phenylethyl, 2-(Methylcarbonylamine)Ethyl, N,N-Dimethylaminopropyl, oder 2-(N-Imidazolyl)Ethyl, seine stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, des Gleichen.
  3. Ein N-Alkylglycin Trimer gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 2, hier ist R2 Cyclopropyl, N,N-Dimethylaminopropyl, 2-(Morpholin)Ethyl oder 3,3-Diphenylpropyl, seine stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, des Gleichen.
  4. Ein N-Alkylglycin Trimer gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, hier ist R3 2-(N-Pyrrolidiyl)Ethyl, Cyclopropyl, 3,3-Diphenylpropyl oder 2-[2-(N-Methylpyrrolidinyl]Ethyl, seine stereoisomerischen Formen und Mischungen, razemisch oder nicht razemisch, oder die Gleichen.
  5. Ein N-Alkylglycin Trimer gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: [I]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Metholcarbolylamin)Ethyl]Glycinamid; [2]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [3]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-imidazolyl)Ethyl]Glycinamid; [4]: [N-[3,3-Diphenylpropyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [5a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [5b]: [N-[(R)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [5c]: [N-[(S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [6a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [6b]: [N-[(R)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [6c]: [N-[(S)-2-[2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [7a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl))Ethyl]Glycinamid; [7b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid; [7c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl))Ethyl]Glycinamid; [8a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [8b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [8c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3-(N,N-Diethylamin)Propyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [9a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [9b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [9c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Methylcarbonylamin)Ethyl]Glycinamid; [10a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [10b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [10c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(2-Pyridyl)Ethyl]Glycinamid; [11a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid; [11b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid; [11c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[2-(N-Imidazolyl)Ethyl]Glycinamid; [12a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [12b]: [N-[(R)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [12c]: [N-[(S)-2-(2-(N-Methyl)Pyrrolidinyl]Ethyl]Glycyl]-[N-[3,3-Diphenylpropyl]glycyl]-N-[3-(N,N-Dimethylamin)Propyl]Glycinamid; [13a]: [N-(Cyclopropyyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid; [13b]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid; [13c]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid; [14]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid; [15]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid; [16a]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid; [16b]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid; [16c]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid; [17]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-][N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid; [18]: [N-(Cyclopropyl)Glycyl]-[N-[2-(N-Morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid; [19a]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid; [19b]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid; [19c]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid; [20]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid; [21]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-(Cyclopropyl)Glycyl]-N-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl]Glycinamid; [22a]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R,S)-sec-Butyl)Glycinamid; [22b]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((R)-sec-Butyl)Glycinamid; [22c]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-((S)-sec-Butyl)Glycinamid; [23]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(Phenethyl)Glycinamid und [24]: [N-[2-(N-pyrrolidinyl)Ethyl]Glycyl]-[N-[2-(N-morpholin)Ethyl]Glycyl]-N-(2-(4-Aminosulfonylphenyl)Ethyl)Glycinamid;
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 und mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Bindemittel.
  7. Verwendung einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Minderung der nervösen Aktivität von Neuronen, die an Neurodegeneration beteiligt ist, vermittelt durch die Anwendung exogener chemischer Substanzen; oder durch die endogene Freigabe chemischer Substanzen, die eine Erregungstoxizität im Nervensystem verursachen.
  8. Verwendung einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches die ionischen Kanäle hemmt, die durch exogene chemische Substanzen oder durch endogene chemische Substanzen aktiviert werden; die zu Neurodegeneration führen.
  9. Verwendung einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten und pathologischen Störungen, die durch die Aktivität von ionotropen Rezeptoren für L-Glutamat vermittelt werden.
  10. Verwendung einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Verlangsamung, Reduktion, Abschwächung und/oder Vorbeugung der Neurodegeneration.
  11. Verwendung einer Formel (I) N-Alkylglycin Trimer laut einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zerebraler Ischämie, Schlaganfall, Migräne, Depression, Huntington, Parkinson, Alzheimer, seniler Demenz, Epilepsie und multipler und amyotropher Sklerose.
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