ES2267816T3 - Trimeros de n-alquilglicina que pueden proteger neuronas frente a agresiones excitotoxicas y composiciones que contienen dichos trimeros. - Google Patents
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Abstract
Los trímeros de N-alquilglicina (I), donde R1 , R2 y R3 , independientemente entre sí, se seleccionan entre ciclopropilo, sec-butilo, 2- metoxietilo, 3-metilbutilo, ciclohexilo, 2-(N-pirrolidinil)etilo, 2-(metilcarbonilamino)etilo, 3-(2-oxo-N-pirrolidinil)propilo, 2-(2piridil) etilo, 2-feniletilo, 1-(2-tetrahidrofuril)metilo, 2-(N-imidazolil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2,4- diclorofenil)etilo, 2-[2-N-metil)pirrolidinil]etilo, 2-(4-aminosulfonilfenil)etilo, 2-(morfolino)etilo, 3-N,n,-dietilamino)propilo, 3,3- difenil-propilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, y 2-(N,N-dietilamino)etilo, sus formas estereoisoméricas y sus mezclas, son capaces de bloquear los receptores de L-glutamoto, y son adecuados para tratar trastornos mediatos por dichos receptores (I).
Description
Trímeros de N-alquilglicina que
pueden proteger neuronas frente a agresiones excitotóxicas y
composiciones que contienen dichos trímeros.
Esta invención se refiere a trímeros de
N-alquilglicina que pueden proteger neuronas frente
a agresiones excitotóxicas, útiles como neuroprotectores, a
composiciones que los contienen y a su empleo en el tratamiento de
enfermedades o trastornos mediados por la excitotoxicidad.
Las enfermedades neurodegenerativas y los
trastornos neurológicos constituyen un grave problema social y
económico. Claros ejemplos vienen representados por la demencia
senil, Alzheimer, Huntington, y los asociados al virus del SIDA,
así como la neurodegeneración producida por isquemia asociada a un
accidente cerebrovascular. A pesar de la gravedad del problema, el
arsenal farmacológico para combatir, prevenir y/o reducir sus
síntomas y evolución, está sorprendentemente limitado.
Aunque no se han establecido claramente los
mecanismos biológicos que conducen a la neurodegeneración, en
muchas enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis
lateral amiotrófica, demencia asociada al SIDA y al Alzheimer, se
ha observado en el parénquima cerebral la presencia de niveles
elevados y crónicos del neurotransmisor excitotóxico
L-glutamato (1-3). Este
neurotransmisor también se ha relacionado en la etiología de
trastornos neurológicos tales como isquemia cerebral (4). El
glutamato activa receptores de membrana que tienen una actividad de
canal iónico (receptores ionotrópicos) o que transducen la señal a
través de proteínas G (receptores metabotrópicos) (5). Los
receptores ionotrópicos, especialmente los del tipo NMDA
[receptores de glutamato activados por
N-metil-D-aspartato
(NMDA)], se han relacionado en la neurodegeneración glutamatérgica
debido a su elevada permeabilidad al ion Caz^{2+}
(1-5). El mecanismo molecular propuesto indica que
niveles elevados y crónicos de glutamato provocan una activación
prolongada (hiperactivación) del receptor NMDA que "sobrecarga"
las neuronas con iones de Caz^{2+}, desencadenando la activación
masiva y cascadas intracelulares excesivas que, inevitablemente
conducen a la muerte neuronal (1-8). De hecho, se
ha descrito que los antagonistas de este receptor pueden evitar la
neurotoxicidad del glutamato (8, 9). De lo que se expone puede
deducirse que una estrategia para evitar o reducir la
neurodegeneración es controlar la actividad funcional de este
receptor ionotrópicos, especialmente en condiciones en las que
existe una elevada patología de niveles de glutamato.
A pesar de los avances realizados en los últimos
años, todavía no se han desarrollado neuroprotectores potentes,
selectivos y libres de toxicidad. Hasta el momento, el esfuerzo se
ha centrado en gran medida hacia el desarrollo de inhibidores
competitivos que reconocen los receptores glutamatérgicos del
sistema nerviosos central (1, 2). Por ejemplo, se ha llevado a cabo
un gran esfuerzo para desarrollar antagonistas competitivos y no
competitivos de glutamato y/o glicina (un coagonista que participa
en la activación del glutamato de tipo NMDA). Estas moléculas,
mediante potentes neuroprotectores, presentan efectos secundarios
importantes, tales como anomalías cognitivas, que limitan su uso
clínico (10-12). La principal desventaja de usar un
antagonista competitivo y no competitivo es que interactúan con sus
receptores, no inhibiendo de manera específica la neurotransmisión,
y afectando tanto a la actividad patológica del glutamato, como a
su actividad fisiológica (13). Una estrategia para superar este
obstáculo terapéutico sería usar antagonistas competitivos y/o no
competitivos que preferiblemente se unen al complejo agonistas -
receptor. La ventaja más importante de usar este tipo de
antagonista es que estos agentes actúan principalmente sobre
receptores hiperactivados (receptores patológicos), mostrando una
interacción marginal sobre receptores que llevan a cabo procesos de
neurotransmisión excitadores rápidos (receptores fisiológicos) (13).
Esta actividad preferida sobre los receptores "patológicos"
hace que se valoren estos tipos de antagonistas como prometedores
agentes terapéuticos para evitar la neurodegeneración
(13-18). Moléculas tales como la fencilclidina y
dizolcipina son potentes antagonistas no competitivos del receptor
NMDA que actúan como eficaces neuroprotectores in vitro
(12-18). Sin embargo, se cuestiona su uso clínico
debido a los efectos psicomiméticos (13).
La invención se enfrenta al problema de buscar
nuevos compuestos neuroprotectores que puede evitar, reducir o
tratar la neurodegeneración, preferiblemente, la excitotóxica, que
superen total o parcialmente las desventajas anteriormente
indicadas.
La solución proporcionada por esta invención se
basa en el desarrollo de trímeros de
N-alquilglicina que pueden bloquear receptores de
glutamato ionotrópicos y que pueden usarse para evitar, reducir o
tratar neurodegeneración, así como evitar o tratar enfermedades o
trastornos mediados por la neurodegeneración. La capacidad de
dichos trímeros de N-alquilglicina para bloquear
los receptores de glutamato de tipo NMDA, así como su capacidad
para evitar muerte neuronal excitotóxica provocada por una
exposición prolongada a L-glutámico en ausencia o
presencia de glicina, se han demostrado mediante las pruebas
descritas en el ejemplo 1.2.
Por consiguiente, un objeto de esta invención
está constituido por trímeros de N-alquilglicina
que pueden bloquear los receptores ionotrópicos de glutamato,
útiles para bloquear la respuesta a agresiones excitotóxicas.
Un objeto adicional de esta invención está
constituido por una composición que comprende al menos uno de
dichos trímeros de N-alquilglicina, tal como una
composición farmacéutica.
El empleo de dichos trímeros de
N-alquilglicina en la elaboración de una medicina
para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos
mediados por la neurodegeneración constituye otro objeto adicional
de esta invención.
La invención proporciona trímeros de
N-alquilglicina de fórmula general (I)
en los
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, iguales o diferentes,
independientemente entre sí, se seleccionan de entre ciclopropilo,
sec-butilo, 2-metoxietilo,
3-metilbutilo, ciclohexilo,
2-(N-pirrolidinil)etilo,
2-(metilcarbonilamina)etilo,
3-(2-oxo-N-pirrolidinil)propilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-feniletilo,
1-(2-tetrahidrofuril)metilo,
2-(N-imidazolil)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo,
2-(2,4-diclorofenil)etilo,
2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo,
2-(4-aminosulfonilfenil)etilo,
2-(morfolin)etilo,
3-(N,N-dietilamina)propilo,
3,3-difenilpropilo,
3-(N,N-dimetilamina)propilo y
2-(N,N-dietilamina)etilo,
Sus formas y mezclas estereoisométricas,
racémicas o no racémicas, de los mismos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Algunos trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) pueden tener uno o
más centros quirales. Por consiguiente, dichos compuestos de
fórmula (I) pueden existir en cualquiera de sus formas
estereoisoméricas (enantioméricas o diastereoisoméricas) o en
mezclas, racémicas o no racémicas, de los mismos, todos los cuales
caen dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos
ilustrativos de trímeros de N-alquilglicina de
fórmula (I) que contienen centros quirales incluyen los que
contienen grupos sec-butilo [(R,S)-sec-butilo,
(R)-sec-butilo o (S)-sec-butilo];
1-(2-tetrahidrofuril)metil[(R,S)-1-(2-tetrahidrofuril)metilo,
(R)-1-(2-tetrahidrofuril)metilo
o
(S)-1-(2-tetra-hidrofuril)metilo];
o 2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo,
[(R,
S)-2-(N-metil)pirrolidinil]etilo,
(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo
o
(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo.
En una realización particular, la invención
proporciona trímeros de N-alquilglicina de fórmula
(I) en los que R_{1} es sec-butilo,
2-feniletilo, N-acetamidoetilo,
N,N-dimetilaminopropilo, o
2-(N-imidazolil)etilo, y sus formas y
mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de los
mismos.
En otra realización particular, la invención
proporciona trímeros de N-alquilglicina de fórmula
(I) en los que R_{2} es ciclopropilo,
N,N-dietilaminopropilo, 2-(morfolin)etilo o
3,3-difenilpropilo y sus formas y mezclas
estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de los mismos.
En otra realización particular, la invención
proporciona trímeros de N-alquilglicina de fórmula
(I) en los que R_{3} es
2-(N-pirrolidil)etilo, ciclopropilo,
3,3-difenilpropilo o
N-metilpirrolidil-2-etilo,
y sus formas y mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas,
de los mismos.
En otra realización particular, la invención
proporciona un trímero de N-alquilglicina que
contiene adicionalmente una modificación reversible con el fin de
aumentar su biodisponibilidad y la facilidad para atravesar la
barrera hematoencefálica y el tejido epitelial.
Ejemplos ilustrativos de trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) proporcionados por
esta invención se recogen en la tabla 1 [ejemplo 1.1].
\newpage
Dentro del alcance de esta invención, se
encuentran, las sales farmacéuticamente aceptables de los trímeros
de N-alquilglicina de fórmula (I) proporcionados por
esta invención. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales que se usan normalmente para formar
sales metálicas o sales con aditivos de ácido. La naturaleza de la
sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las
sales farmacéuticamente aceptables de trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) pueden obtenerse de
ácidos, orgánicos o inorgánicos. Dichas sales pueden obtenerse
mediante técnicas convencionales, bien conocidas para los expertos
en la técnica, haciendo reaccionar el ácido apropiado con los
trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I).
Los trímeros de N-alquilglicina
de fórmula (I) pueden obtenerse mediante métodos convencionales,
por ejemplo, mediante reacciones de apareamiento y amidación, entre
los derivados de glicina que constituyen los componentes
estructurales de dichos trímeros. A su vez los derivados de glicina
pueden obtenerse mediante métodos convencionales de modificación de
aminoácidos. Las formas estereoisoméricas de los trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) pueden sintetizarse
a partir de productos enantioméricos correspondientes o a partir de
mezclas racémicas o no racémicas de los productos de partida.
Cuando se parte de mezclas enantioméricas, los productos
estereoisoméricos obtenidos pueden separarse mediante métodos
convencionales de resolución estereoisomérica (enantioméricos y
diastereoisoméricos), por ejemplo, cristalización fraccionada,
cromatografía o formación de sales.
Los trímeros de N-alquilglicina
de fórmula (I) pueden bloquear los receptores ionotrópicos de
glutamato y pueden utilizarse para evitar, reducir o tratar
neurodegeneración, preferiblemente la neurodegeneración por
excitotoxicidad, así como para evitar o tratar enfermedades o
trastornos mediados por neurodegeneración. Estos trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) también pueden
evitar la muerte neuronal excitadora provocada por la exposición
prolongada de cultivos neuronales a
L-glutamina.
La capacidad de los trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) para evitar la
neurodegeneración excitotóxica puede demostrarse mediante una
prueba que evalúa la eficacia y la potencia de dichos trímeros de
N-alquilglicina que disminuyen la muerte neuronal
provocada por la exposición prolongada de los cultivos primarios de
neuronas de cerebelo de rata a L-glutamina y
glicina [véase el ejemplo 1.2]. El mecanismo neuroprotector
implica, al menos en parte, el bloqueo de los receptores
ionotrópicos de glutamato, tal como se pone de manifiesto mediante
la inhibición de la corriente iónica activada mediante el tipo NMDA
de agonista de receptor glutamatérgico expresado en ovocitos de
X. laevis (19, 20). Una ventaja importante de estas pruebas
biológicas es que permiten la búsqueda de neuroprotectores en
sistemas funcionalmente activos, aumentando la potencialidad de su
uso in vivo.
Los trímeros de N-alquilglicina
de fórmula (I) pueden formar parte de diversos tipos de
composiciones para la aplicación en el cuerpo de los mamíferos,
preferiblemente seres humanos. En este sentido, la invención
proporciona una composición que comprende al menos un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I). En una realización
particular, dicha composición es una composición farmacéutica.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I)
junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Pueden administrarse trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) con el fin de tratar
la neurodegeneración, por cualquier medio que ponga en contacto los
trímeros de N- alquilglicina de fórmula (I) con el sitio de acción
de los mismos en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente un ser
humano.
La cantidad terapéuticamente eficaz de los
trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) que debe
administrarse así como su dosis para tratar un estado patológico
mediado por neurodegeneración dependerá de numerosos factores,
incluyendo la edad, el estado del paciente, la gravedad de la
alteración o trastorno, la vía y frecuencia de la administración y
el trímero de N-alquilglicina de fórmula (I)
particular que se use.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención puede presentarse bajo cualquier forma de
administración, por ejemplo, sólida o líquida, y puede
administrarse de cualquier manera apropiada, por ejemplo, por vía
oral, parenteral, rectal o tópica, para lo cual deberá incluir los
excipientes farmacéuticamente aceptables para la formulación de la
forma administrativa deseada. Una revisión de las diferentes formas
farmacéuticas de administración de las medicinas y de los
excipientes necesarios pueden encontrarse, por ejemplo, en
"Treaty of Galenic Pharmacy" ("Tratado de Farmacia
Galénica"), C. Fauli i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones,
Madrid.
Por consiguiente, un objeto adicional de esta
invención está constituido por el empleo de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) en la elaboración de
una medicina para la atenuación de la actividad nerviosa de las
neuronas implicadas en la neurodegeneración mediada por la
aplicación de sustancias químicas exógenas o mediante la liberación
endógena de sustancias químicas que producen excitotoxicidad en el
sistema nerviosos (sustancias de excitotoxina o excitotóxicas) o en
la elaboración de una medicina que inhibe los canales iónicos
activados mediante sustancias químicas exógenas o mediante
excitotoxinas que conducen a neurodegeneración.
Más específicamente, la invención se refiere al
uso de un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I)
en la elaboración de una medicina para el tratamiento de
enfermedades o alteraciones patológicas mediadas por la actividad
de los canales iónicos de los receptores ionotrópicos de
L-glutamato, tales como receptores de tipo NMDA,
por ejemplo, la neurodegeneración en respuesta a un estímulo
nocivo.
Más específicamente, la invención se refiere al
uso de un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I)
en la elaboración de una medicina para el tratamiento, el retraso,
la reducción, la disminución y/o la prevención de la
neurodegeneración, así como al uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) en la elaboración de
una medicina para el tratamiento de isquemia cerebral, accidente
cerebrovascular, migraña, depresión, Huntington, Parkinson,
Alzheimer, demencia senil, epilepsia y esclerosis múltiple y
amiotrópica.
La invención proporciona adicionalmente un
método para el tratamiento en un paciente de enfermedades y
trastornos patológicos mediados por la actividad de los canales
fónicos y los receptores ionotrópicos de glutamato, por ejemplo, la
neurodegeneración mediada por receptores ionotrópicos de glutamato
en respuesta a diversos estímulos nocivos, por ejemplo, mecánicos,
químicos y térmicos, que comprende la administración a dicho
paciente que padece dicha enfermedad o trastorno patológico, de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I), preferiblemente, en
la forma de una composición farmacéuticamente que lo contiene.
La cantidad de trímeros de
N-alquilglicina de fórmula (I) que ha de
administrarse dependerá de numerosos factores, entre los que se
encuentran el grado de neurodegeneración producido por las
agresiones excitotóxicas y en el trímero de
N-alquilglicina que vaya a usarse.
Por otro lado, un requisito fundamental para la
identificación de moléculas bioactivas es llevar a cabo una prueba
que permita la determinación de su actividad biológica en las
dianas terapéuticas. Los inventores han desarrollado una prueba
biológica que permite la evaluación de la potencia de las moléculas
que bloquean la corriente iónica activada por agonista en ovocitos
de X. laevis que expresan receptores neuronales, tales como
receptores glutamatérgicos (19, 20). Una ventaja importante de esta
prueba biológica es que permite la búsqueda de antagonistas en
receptores funcionalmente activos, aumentando la potencia de su uso
in vivo.
Los métodos de expresión heteróloga de receptor
en ovocitos de X. laevis se han descrito con detalle por
Ferrer-Montiel y Montal (19).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
naturaleza de la presente invención y no se considerarán en un
sentido limitativo.
Los trímeros de N-alquilglicina
de la tabla 1 se sintetizaron mediante métodos convencionales de
síntesis de péptidos en fase sólida (21). Los trímeros se
purificaron mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- [1]:
- [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicina-mida;
- [2]:
- [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
- [3]:
- [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
- [4]:
- [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicina- mida;
- [5a]:
- [N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbo-nilamina)etil]glicinamida;
- [5b]:
- [N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil] etil] glicil]-N- [3- (N,N-dietilamina)propil] glicil]-N-[2- (metilcarbonila-mina)etil]glicinamida;
- [5c]:
- [N-[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil] etil]glicil]- [N- [3- (N,N-dietilamina)propil]glicil] -N-[2- (metilcarbonil-amina)etil]glicinamida;
- [6a]:
- [N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
\vskip1.000000\baselineskip
- [6b]:
- [N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil] etil] glicil)-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]gli- cinamida;
- [6c]:
- [N-[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil] etil] glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]gli-cinamida;
- [7a]:
- [N-[(R,S)-2-[2-[N-metil)pirrolidinil]etil]glicil-[-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil))etil]glicinamida;
- [7b]:
- [N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
- [7c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
- [8a]:
- [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil] etil] glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetila- mina)propil]glicinamida;
- [8b]:
- [N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilami- na)propil]glicinamida;
- [8c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil) pirrolidinil] etil] glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-N,N-dimetilami- na)propil]glicinamida;
- [9a]:
- [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil] glicinamida;
- [9b]:
- [N-[(R)-2-(2-(N-metil) pirrolidinil] etil] glicil]-[N-[3,3-difenilpropil] glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida;
- [9c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida;
- [10a]:
- [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(piridil)etil]glicinamida;
- [10b]:
- [N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
- [10c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-(2-(2-piridil)etil]glicinamida;
- [11a]:
- [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
- [11b]:
- [N-((R)-2-(2-(N-metil) pirrolidinil] etil) glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicina- mida;
- [11c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil) pirrolidinil] etil] glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicina- mida;
- [12a]:
- [N-[ (R, S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil-N-[3-(N,N-dimetilamina)pro-pil]glicinamida;
- [12b]:
- [N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil)glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
- [12c]:
- [N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
- [13a]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
- [13b]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
- [13c]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
- [14]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-(fenetil)glicinamida;
\vskip1.000000\baselineskip
- [15]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida;
- [16a]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
- [16b]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
- [16c]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
- [17]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida;
- [18]:
- [N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil}glicinamida;
- [19a]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil)-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
- [19b]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
- [19c]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
- [20]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-(fenetil)glicinamida
- [21]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida;
- [22a]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
- [22b]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
- [22c]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
- [23]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida y
- [24]:
- [N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(2-(4-aminosulfonilfenil)etil)glicinami-da.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron dos pruebas biológicas complementarias
con el fin de evaluar la actividad biológica de los trímeros de
N-alquilglicina obtenidos en el ejemplo 1.1. La
primera evalúa la eficacia y la potencia con la que dichos
compuestos bloquean la corriente iónica activada mediante agonistas
en ovocitos de X. laevis que expresan el receptor NMDA. La
segunda, determina la eficacia neuroprotectora de los trímeros de
N-alquilglicina en cultivos primarios de neuronas
sometidos a una agresión excitotóxica, tal como una exposición
prolongada a L-glutamato y
glicina.
glicina.
La expresión heteróloga de receptores en
ovocitos de X. laevis puede llevarse a cabo según el
procedimiento descrito por Ferrer-Montiel y Montal
(19). Brevemente, se recogen los ovocitos de X. laevis de
ranas adultas, se manipulan y se inyectan con ADNc que codifica
para las subunidades NR1 y NR2A del receptor NMDA (5, 20). Las
corrientes activadas mediante el agonista de
L-glutamato en presencia del coagonista de glicina
se registran con el mantenimiento del método de tensión constante
con dos microelectrodos (fijación de tensión con dos
microelectrodos) (19, 20). Los ovocitos que expresan el receptor se
transfieren a la cámara de registro y se someten a perfusión usando
un sistema de perfusión de 8 salidas. El agonista y el coagonista,
tanto en ausencia, como en presencia del trímero de
N-alquilglicina que va a probarse, se disuelven en
un tampón Ringer (Hepes 10 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, BaCl_{2} 2,0
mM, RCl 3,0 mM) complementado con ácido flufenámico 10 \muM (20).
Esta disolución tamponada se usa para minimizar la contribución del
canal iónico endógeno de cloruro activado por calcio a la corriente
iónica del receptor glutamatérgico (19, 20). La tensión de
transmembrana se mantiene constante a -80 mV, y las corrientes
iónicas se activan mediante la aplicación de pulsos de la
disolución de L-glutamato/glicina (100 \muM/20
\muM) en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de
los trímeros de N-alquilglicina que van a probarse.
La actividad inhibitoria se detecta mediante la medición de la
corriente fónica activada mediante el agonista en presencia y
ausencia de los trímeros de N-alquilglicina.
La potencia y la eficacia de la actividad
inhibitoria de los trímeros de N-alquilglicina se
determinan mediante la obtención de las curvas de dosis -
respuesta. Para esto, se examina la magnitud del bloqueo de canal
iónico activado por L-glutamato/glicina en ovocitos
que expresan el receptor NMDA en presencia de concentraciones
crecientes del trímero de N-alquilglicina. La razón
de las intensidades de corriente iónica en presencia y ausencia de
dicho trímero de N-alquilglicina se usan para
obtener las curvas de dosis - respuesta (19, 20). Estos gráficos
satisfacen funciones logarítmicas para determinar el bloqueo máximo
(potencia) y la concentración de antagonista que se produce por la
mitad del bloqueo máximo (CI_{50} eficacia).
Los resultados obtenidos mostraron que todos los
trímeros de N-alquilglicina bloquearon la actividad
del canal fónico que es característicos del receptor NMDA expresado
en X. laevis de ovocitos de rana. Las concentraciones de
trímero de N-alquilglicina que inhibieron la mitad
de la respuesta del receptor NMDA (CI_{50}) activado mediante
L-glutamato/glicina a una concentración de 100
\mum/20 \muM, oscilaron entre 0,1 \muM y 100 \muM para los
diferentes de trímeros de N-alquilglicina probados
(tabla 1). Así, por ejemplo, la CI_{50} del trímero de
N-alquilglicina identificado como compuesto [2] es
de aproximadamente 2 \muM y de aproximadamente 10 \muM para el
trímero de N-alquilglicina identificado como
compuesto [3]. El resto de los compuestos mostraron valores de CI50
comprendidos entre 10 y
100 \muM.
100 \muM.
Además, se observó que los trímeros de
N-alquilglicina probados no se comportaron como
antagonistas competitivos del agonista natural.
También se observó que los trímeros de
N-alquilglicina probados protegieron cultivos
neuronales primarios procedentes del cerebelo de ratas expuestas
previamente a glicina 10 \muM frente a la exposición prolongada
(\geq3 h) de L-glutamato o
N-metil-D-aspartato
a una concentración de 1 mM. La prueba consiste en la extracción de
neuronas cerebelares de ratas pequeñas, de 7-8 días
de edad, cultivarlas en placas en un medio de cultivo complementado
con suero bovino fetal (22). Tras 13-19 días en
cultivo, se llevó a cabo la agresión excitotóxica, monitorizando la
muerte neuronal en ausencia y en presencia de los trímeros de
N-alquilglicina a las 24 horas tras la agresión
usan dos colorantes fluorescentes: el diacetato fluorescente que
indica el número de células viables, y el yoduro de propidio que
informa del número de células muertas (23). Como ejemplo, el trímero
de N-alquilglicina identificado como compuesto [1]
redujo en un 95% la muerte neuronal a una concentración de 30
\mug/ml; el compuesto [5] en un 85% a 30 \mug/ml; el compuesto
[23a] en un 57% a una concentración de 50 \mug/ml, y el compuesto
[24] en un 60% a 50 \mug/ml. El resto de los trímeros de
N-alquilglicina probados, mostraron eficacias de
protección neuronal que oscilaron entre un 37% y un 96%.
Además, se observó que los trímeros de
N-alquilglicina mostraron un efecto de protección
frente a la neurotoxicidad del glutamato en modelos animales. Se
usó un modelo de neurotoxicidad en ratones inducidos mediante la
inyección de dosis elevadas de amonio, cuyo resultado es la muerte
del animal debido a la hiperactivación del receptor NMDA. La
prueba consisten en la inyección intraperitoneal en ratones de una
cantidad del trímero de N-alquilglicina de 0,05 -
0,1 mg/g, seguido, a los 10 minutos, de una inyección de 12
mmol/kg de acetato de amonio. A las 24 horas de la inyección, se
determinó el número de ratones muertos. El trímero de
N-alquilglicina identificado como el compuesto [24]
protegió al 82% de los ratones, mientras que el trímero de
N-alquilglicina identificado como compuesto [23a]
protegió el 100% de los animales.
Por otro lado, debido al hecho de que algunos
trímeros de N-alquilglicina de fórmula I pueden
presentarse como estereoisómeros, se evaluó la posibilidad de que
la actividad neuroprotectora de la mezcla racémica correspondiera
preferiblemente a uno de los isómeros. Para esto, se evaluó la
actividad neuroprotectora del enantiómero identificado como [23b] y
[23c], (véase la tabla 1) en cultivos primarios de neuronas
cerebelares expuestas a agresión excitotóxica, tal como la
incubación con L-glutamato 1 Mm comparándola con la
actividad neuroprotectora de una mezcla racémica de dichos
enantiómeros. Los resultados obtenidos fueron similares en ambos
casos y mostraron que ambos enantiómeros eran neuroprotectores de
igual potencia. Del mismo modo, dicha potencia fue similar a la
presentada por la mezcla racémica.
Dado el papel del receptor NMDA en la
transmisión sináptica excitadora y en la etiología de numerosas
enfermedades neurodegenerativas, una consecuencia de la actividad
bloqueante de los trímeros de N-alquilglicina
proporcionados por esta invención es su uso como útiles
neuroprotectores para disminuir o reducir la muerte neuronal
provocada por agresión excitotóxica, tal como isquemia cerebral, la
neurodegeneración mediada por hiperamonemia, demencia de Alzheimer,
epilepsia, etc.
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Claims (11)
1. Trímeros de N-alquilglicina
de fórmula general (I)
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, iguales o diferentes,
independientemente entre sí, se seleccionan de entre ciclopropilo,
sec-butilo, 2-metoxietilo,
3-metilbutilo, ciclohexilo,
2-(N-pirrolidinil)etilo,
2-(metilcarbonilamina)etilo,
3-(2-oxo-N-pirrolidinil)propilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-feniletilo,
1-(2-tetrahidrofuril)metilo,
2-(N-imidazolil)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo,
2-(2,4-diclorofenil)etilo,
2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo,
2-(4-aminosulfonilfenil) etilo,
2-(morfolin)etilo,
3-(N,N-dietilamina)propilo,
3,3-difenilpropilo,
3-(N,N-dimetilamina) propilo y
2-(N,N-dietilamina)etilo, sus formas y
mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de los mismos,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Trímeros de N-alquilglicina
según la reivindicación 1, en los que, R_{1} es sec-butilo,
2-feniletilo, 2-(metilcarboni-
lamina)etilo, N,N-dimetilaminopropilo, o 2-(N-imidazolil)etilo, sus formas y mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de los mismos.
lamina)etilo, N,N-dimetilaminopropilo, o 2-(N-imidazolil)etilo, sus formas y mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de los mismos.
3. Trímeros de N-alquilglicina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R2 es
ciclopropilo, N,N-dietilaminopropilo,
2-(morfolin)etilo o 3,3-difenilpropilo y sus
formas y mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de
los mismos.
4. Trímeros de N-alquilglicina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R_{3}
es 2-(N-pirrolidil)etilo, ciclopropilo,
3,3-difenilpropilo o
2-[2-(N-metil)pirrolidinil]-etilo,
sus formas y mezclas estereoisoméricas, racémicas o no racémicas, de
los mismos.
5. Trímero de N-alquilglicina
según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
[1]:
[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida;
[2]:
[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
[3]:
[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
[4]:
[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
[5a]:
[N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonila-
mina)etil]glicinamida;
mina)etil]glicinamida;
[5b]:
[N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilami-
na)etil]glicinamida;
na)etil]glicinamida;
[5c]:
[N-[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilami-
na)etil]glicinamida;
na)etil]glicinamida;
[6a]:
[N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
\newpage
[6b]:
[N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
[6c]:
[N-[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
[7a]:
[N-[(R,S)-2-[2-[N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil))etil]glicinamida;
[7b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
[7c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]-
glicinamida;
glicinamida;
[8a]:
[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
[8b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
[8c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
[9a]:
[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]-
glicinamida;
glicinamida;
[9b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida;
[9c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida;
[10a]:
[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(piridil)etil]glicinamida;
[10b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida;
[10c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-(2-(2-piridil)etil]glicinamida;
[11a]:
[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
[11b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil)glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicina-
mida;
mida;
[11c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida;
[12a]:
[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida;
[12b]:
[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil)glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]-
glicinamida;
glicinamida;
[12c]:
[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]-
glicinamida;
glicinamida;
[13a]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
[13b]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
[13c]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
[14]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-(fenetil)glicinamida;
[15]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida;
[16a]:
[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glícinamída;
[16b]:
[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
[16c]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
[17]:
[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida;
[18]:
[N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil}glicinamida;
[19a]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil)-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
[19b]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
[19c]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
[20]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-(fenetil)glicinamida
[21]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida;
[22a]:
N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida;
[22b]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida;
[22c]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida;
[23]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida
y
[24]:
[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]-N-(2-(4-aminosulfonilfenil)etil)glicinamida.
6. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de una medicina para
la atenuación de la actividad nerviosa de las neuronas implicadas
en la neurodegeneración mediada por la aplicación de sustancias
químicas exógenas, o mediante la liberación endógena de sustancias
químicas que provocan excitotoxicidad en el sistema nerviosos.
8. Uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de una medicina que
inhibe los canales fónicos que se activan mediante sustancias
químicas exógenas o sustancias químicas endógenas, que conducen a
la neurodegeneración.
9. Uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de una medicina para
el tratamiento de enfermedades y trastornos patológicos mediados
por la actividad de receptores ionotrópicos de
L-glutamato.
10. Uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de una medicina para
el tratamiento, el retraso, la reducción, la disminución y/o la
prevención de la neurodegeneración.
11. Uso de un trímero de
N-alquilglicina de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de una medicina para
el tratamiento de isquemia cerebral, accidente cerebrovascular,
migraña, depresión, Huntington, Parkinson, Alzheimer, demencia
senil, epilepsia y esclerosis múltiple y amiotrófica.
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