PT91435B - Processo para a preparacao de aril-alquil-aminas e -amidas possuindo propriedades anticonvulsivas e neuroprotectoras e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de aril-alquil-aminas e -amidas possuindo propriedades anticonvulsivas e neuroprotectoras e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

À presente invenção refere-se a compostos farmacêuticos alguns dos quais são novos e possuem propriedades anti-convulsivas, sedativas e neuroprotectoras.
Os compostos que possuem propeiedades anticonvulsivas, anti-hipóxicas ou de bloqueio de N-metil-(d)-aspaitato são úteis para tratamento e/ou para a prevenção de neurodegeneraçâo em estados patológicos tais como colapso, isquémia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicémia, epilepsia, doença de Alzheimer, coreia de Huntigton, atrofia Olivo-ponto-cerebelar, asfixia perinatal e anoxia. Descobriu—se agora que mitas aril-alquil-aminas e -amidas substituídas possuem propriedades anticonvulsivas e neuroprotectoras, as quais são úteis para p tratamento dessas doenças. Muitos desses compostos possuem também propriedades sedativas.
Le acordo com a presente invenção proporciona-se a utilização de um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento utilizável para a prevenção ou tratamento de doenças neurológicas,
A^-CHg-C-Ar.
N-R, t
em que
Ar-j- e Αγ£» os quais podem ser iguais ou diferentes, representam independentemente fenilo substituído por um ou vários grupos seleccionados entre amino, nitro, cloro, bromo, bidrosti, alcoxi (G^-Cg), alquilo (G-^-Cg), alquilo (C^-Cg) ou ciano; além disso um dos radicais Ar^ ou Arg pode representar também fenilo;
R^ representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg)5
R2 representa hidrogénio ou COCH^NHg;
R^ representa hidrogénio ou alquilo (C-^-Cg);
desde que quando R2 representar hidrogénio, então um ou ambos os radicais Ar-j_ e A^ podem representar também fenilo, fluoro-fenilo ou 2-, 3- ou 4- piridinilo e r^ pode representar taàbém alcoxi (C^-CgJ-carbonilo ou trifluoro-metilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se também a todas as formas estereoisoméricas, às formas ópticas enantioméricas e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I possuem úteis propriedades anticonvulsivas conforme demonstrado pela sua capacidade para inibir as convulsões máximas induzidas por electrochoque (MES) nos murganhos. Os compostos de fórmula I possuem também actividade anti-hipoxia conforme demonstrado pela sua capacidade para aumentar o tempo de sobrevivência dos murganhos num ambiente sem oxigénio. Além disso os compostos de fórmula I inibem o aparevimento de convulsões e a morte induzida nos murganhos por administração de N-metil-(d)-aspartato (NMDA).
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Alguns dos compostos de fórmula I são compostos conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis. Os compostos de fórmula I na qual Rg representa hidrogénio podem ser preparados utilizando processos conhecidos para a formação de amina, por exemplo, os referidos em Advanced Organic Chemistry, 2- Ed. J. Iiarch, (McGraw-Hill), página 1172. Os compostos de fórmula I na qual R2 representa COC^NI^ podem ser preparados utilizando processos conhecidos para a formação de amida, por exemplo, os referidos em Advanced Organic Chemistry página 1171·
Também se encontram descritos métodos para a preparação de compostos de fórmula I nas patentes norte-americanas n-s. 4 769 466 é 4 798 687.
Um processo para a preparação de compostos de fórmula I que merece ser espevialmente referido e que constitui um aspecto adicional da presente invenção consiste em:
a) para os compostos de fórmula I na qual R2 representa hidrogénio e Rj representa alquilo (C^-Cg) fazer a alquilaçâo do correspondente composto de fórmula I na qual representa hidrogénio;
b) para os compostos de fórmula I na qual R2 e representam ambos hidrogénio faz-se a hidrólise em amida do correspondente composto de fórmula II na qual Ar-p Ar2 e R^ possuem as significações anteriores;
h
Ar-j-CHg-C-Arg II
N-H
I
H-C=O
c) para os compostos de fórmula I na qual R2 e R^ representam amhos hidrogénio, faz-se a clivagem redutora em carbamato de um composto de fórmula III:
Ar. -CHO-C-Ar.
III i
N-H
I c-o-R.
// 4 0 na qual Rp Ar^ e Ar2 têm as significações anteriormente definidas e R^ representa um grupo alquilo ou arilo;
d) para compostos de fórmula I na qual R2 representa COCH2NH, faz-se a remoção do grupo protector da amina a partir de um composto de fórmula IV na qual e -^2 cona'*:^uei11 em con~ junto um grupo de protecçâo adequado e Arp Ar2 e R^ possuem as significações anteriormente definidas:
Ar-L-CHg-C-Arg
N-R
IV
C-CHO-N-P, //2,1
e) para os ccaapostos de fórmula I na qual R^ representa COCHgNHg faz-se a aminação de um composto de fórmula V na qual Ar^, Arg, R^ e R^ possuem as significaçSes anterioimente definidas:
Ar-j-CHg-C-Arg
N-R,
I 5
C-CHO-C1 // 2 0
Muitos procedimentos de alquilação podem ser utilizados para a reacção do processo a), por exemplo, pode fazer-se reagir uma amina primária de fórmula I na qual Rg e R^ representam ambos hidrogénio, com um halogeneto de alquilo adequado, por exemplo, o cloreto de alquilo, num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, na presença de uma base como a trietil-amina.
A hidrólise do b) pode ser catalizada por um ácido ou por uma base, por exemplo, é possível tratar o composto com ácido clorídrico a 10$, aquecendo ao refluxo, é possível preparar compostos de fórmula II fazendo reagir um composto de fórmula VI
VI na qual Ar^, Arg e Rj_ possuem as significações anteriormente definidas, e ou X representa hidrogénio e Y representa CH, ou X e Y em conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aos quais estão ligados com ião cianeto utilizando condições sob as quais o azoto funciona como nucleófilo melhor do que o carbono. Por exemplo, pode adicionar-se o composto de fónnula VI a uma mistura preparada adicionando ácido sulfárico concentrado a uma suspensão de cianeto de sódio em ácido acético glacial e éter N-hutllico Paz-se a hidrólise do isocianeto assim fonnaâo para proporcionar o correspondente isonitrilo durante o processamento, ao adicionara-se a mistura de reacçâo a gelo. Os compostos de fónnula VI encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis utilizando métodos conhecidos.
Pode efectuar-se a clivagem reditora do processo c) utilizando condições de hidrogenaçâo catalítica, por exemplo, utilizando como catalizador 10% Pd/C e utilizando como solvente uma mistura 1:1 de um álcool tal como o metanol e HC13N, a uma pressão próxima de 40 psi (40 x 6,9 x 10JPa), em atmosfera de hidrogénio. Bn alterhativa é possível utilizar agentes redutores tais como zinco em pó num solvente como uma mistura 1:9 de tetra-hidrofurano/ácido acético. £ possível preparar compostos de fónnula III de acordo com o rearranjo de Curtius de um composto correspondente de fónnula VII:
Ar-j-CH-C-Arg VII
O=CN3 na qual Ar-^, Ar2 e P°ssuein as significações anterioraente definidas, na presença de um álcool de fóraula R^OH, em 1 que R^ representa um grupo alquilo ou arilo, por exemplo,
2,2,2-tricloro-etanol ou álcool benzílico. É possível preparar compostos de fóraula VII fazendo reagir 0 ácido correspondente com difenil-fosforil-azida num solvente como o 1 i
tolueno na presença de uma base como a trietil-amina. Estes ácidos correspondentes encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis utilizando métodos conhecidos.
Para o caso do processo d) os grupos de protecçâo adequados que e P2 podem constituir | conjuntamente englobam: um grupo de protecçâo de uretano í tal como benzil-oxi-carbonilo (CBZ) ou t-butil-oxi-carbonilo (BOC) ; ou P-^ e P2 em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados podem foraar um grupo ftalimida. Os grupos de protecçâo amina podem ser removidos por hidrogenaçâo catalítica no caso do grupo CBZ, constituindo um catalizador adequado o paládio ou a platina em carvão, sendo a reacção adequadamente efectuada num solvente inerte como o metanol; para o caso do grupo BOC faz-se o tratamento com um ácido tal como o ácido trifluoro-acético ou clorídrico; ou faz-se o tratamento com hidrazina num alcanol inferior tal como o etanol no caso do grupo ftalimida. E possível preparar compostos de fórmula IV fazendo reagir um composto de f ormula I no qual R2 representa hidrogénio, com um composto de fórmula VIII na qual 1e P2 possuem as significações anterioraente definidas:
ο
II
HO—C-CH„-N—Ρ-.
ά ' 1 VIII Ρ2 pode efectuar-se esta reacção num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano na presença de um reagente de acoplamento tal como a diciclo-hexil-carbo-di-imida, com ou sem 1-hidroxi-benzotriazol ou outros aditivos. Os compostos de fóimula VIII encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Para o caso do processo e) pode efectuar-se a reacção de aminaçâo fazendo reagir um composto de fórmula V com amónia num solvente tal como um alcanol inferior, por exemplo metanol ou etanol, ou num solvente clorado, por exemplo, clorofórmio ou cloreto de metileno, ou suas misturas. £ possível preparar compostos de fórmula V fazendo reagir um composto de fóimula I na qial R2 representa hidrogénio, com um derivado activado de um ácido de 2 átomos de carbono o qual contenha um grupo deslocável para o carbonilo, tal como o cloreto de cloro-acetilo, na presença de um aceitador ácido tal como a trietil-amina.
Alguns compostos de fórmula I são novos pelo que, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção se proporciona compostos de fórmulalA:
Ar^a-CHg-C-Arga
IA
N-R2a
R^a na qual A^a, Ar2a, R^a, R2a e R^a possueú as significações anteriormente definidas respectivamente para Ar^, Ar2, R^
- 8 R2 e desde que quando R^a representar hidrogénio, então R^a represente alquilo (C^-Cg) ; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de compostos de fórmula Ia que pode ser especificamente referido é aquele em que R^a, R2a, e R^a possuem as significações anteriormente definidas e em que um ou ambos os radicais Ar-^a e Ar2a representam
4-hidroxi-fenilo.
£ preferível que Ar^a e Ar2a representem fenilo insubstituído. Quando Ar^a e Ar2a forem substituídos, é preferível que sejam mono ou di-substituídos.
Quando R^a ou R^a ou um substituinte num anel aromático representar alquilo ou alcoxi, é preferível que contenha no máximo 4 átomos de carbono, por exemplo, etilo, propilo e especialmente metilo. Preferencialmente R^a representa hidrogénio ou mais preferencialmente, metilo. Preferencialmente R^a representa hidrogénio.
Os compostos de fórmula I que são dteis nos métodos de tratamento ou de prevenção de doenças neurológicas englobam:
1.2- difenil-etil-amina
1.2- difenil-2-propil-amina
1.2- bis(4-fluoro-fenil)-2-propil-amina
1.2- difenil-2-butil-amina (-)l,2-difenil-2-propil-amina ( + )1,2-difenil-2-propil-amina ester metílico do ácido 2,3-difenil-2-amino-propanóico
N-metil-1,2-difenil-2-propil-amina
N-metil-1,2-difenil-etil-amina
1—(3-nitro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina l-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
1-(3-bromo-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
1- (3-c iano-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
2- (2-metil-fenil)-l-fenil-2-propil-amina l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
1—fenil—2—(3,4-dicloro-fenil)-2-propil-amina l-fenil-2-(3-metoxi-fenil)-2-propil-amina
1-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
1-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etil-amina
1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)etil-amina
1.2- bis(4-hidroxi-fenil)etil-amina
1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina
1.2- bis(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina l-(2-piridinil)-2-fenil-etil-amina l-(3-piridinil)-2-fenil-etil-amina l-(4-piridinil)-2-fenil-etil-amina
1-fenil-2-(2-piridinil)etel-amina
1-fenil-2-(3-piridinil)etil-amina
1- fenil-2-(4-piridinil)etil-amina
N-metil-1-(3-piridinil)-2-fenil-etil-amina
3» 3» 3-trifluoro-l,2-difenil-2-propil-amina
N-metil-3,3» 3-trifluoro-l,2-difenil-2-propil-amina
2- amino-N-(1,2-difenil-1-metil-etil)acetamida
2-amino-N-(1,2-difenil-etil)acetamida
2-amino-N-/~l,2-bis(4-fluoro-fenil)-l-metil-etil_7acetamida
Os compostos de fórmula geral I são compostos básicos e podem ser utilizados como tal ou também é possível preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis fazendo o tratamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromldrico, sulfárico, fosfórivo, acético, láctico, succinico, fumá-rinn, málico, tartárico, cítrico, benzóico, metano-sulfónico ou carbónico.
Para as utilizaçães anteriormente referidas as dosagens administradas variarão, como é evidente, com o composto utilizado, o modo de administração e o trata10 -
mento desejado. Contudo, obtêm-se geralmente resultados satisfatórios quando se administram os compostos em dosagens diárias compreendidas entre 0,1 mg e 20 mg por Kg do peso do corpo do animai, administradas preferencialmente doses divididas uma a quatro vezes por dia ou numa forma de libertação sustentada. Para as pessoas a dosagem diária total está compreendida entre 5 mg e 1400 mg, mais preferencialmente entre 10 mg e 100 mg, e as formas de dosagem entre 2 mg e 1400 mg do composto misturado com um veículo ou diluente farmacêutico sólido ou líquido.
Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados pos si sós ou na forma de preparações medicinais apropriadas para administração entérica ou parenteral. De acordo com a presente invenção proporciona-ese uma composição farmacêutica contendo preferencialmente menos do que 80% e mais preferencialmente menos do que 50% em peso de um composto de fórmula ! I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um adjuvante diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
j
Os exemplos desses adjuvantes, diluentes e veículos são: para as pastilhas e drageias; lactose, amido, talco, ácido esteárico; para as soluções injectáveis: água; álcoois, glicerina, óleos vegetais; para os supositórios: ceras ou óleos naturais ou endurecidos.
As composições com uma forma adequada para administração oral, isto é, administração pelo esófago, ' incluem as pastilhas,cápsulas e drageias;
As composições de libertação sustentada englobam aquelas em que o ingrediente activo está associado a uma resina de permuta iónica a qual é opcionalmente revestida com uma barreira de difusão para modificar as propriedades de libertação da resina.
Ê preferível que a composição contenha até 50$ e mais preferencialmente até 25$ em peso do composto de fónaula I ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis possuem as vantagens de serem menos tóxicos, mais eficazes, de acção mais prolongada, de possuírem uma actividade mais ampla, de sprem mais poderosos, de produzirem menos efeitos secundários, de ®erem mais fécilmente absorvidos ou de apresentarem outras propriedades farmacológicas dteis do que oe compostos de estrutura semelhante.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacêuticas dteis. Em particular possuem dteis propriedades anti-epiléticas, actividades anti-hipoxis e/ou actividades bloqueadoras de NMDA. Estas actividades são avaliadas por métodos normalizados.
Faz-se a medição da actividade anti-epilética avaliando a capanidade de um composto para impedir a componente de extensão tónica dos membros posteriores característica das convulsães em grupos de murganhos, induzida pelo electrochoque máximo (HES) após a administração oral ou intraperitoneal, de acordo com os procedimentos de Epileps Branch, NINCDS, publicados por R. J. Porter, e outros, Gleve Ciln. Quaterly 1984-, 51, 293 e fazendo a comparação com os agentes padrão dilantina e fenobartital. Foram obtidas actividades (valores ED^q) no intervalo entre 10-400 m/k. após administração oral neste sistema de ensaio.
Os compostos da presente invenção possuem dtil actividade anti-hipoxia, isto é, aumentam o período de vida de animais expostos a um ambiente hipóxico, esta actividade é convenientemente medida nos murganhos. São testado diversos grupos de murganhos em períodos diferentes após a administração intraperitoneal de doses graduadas do composto ensaiado. Regista-se o tempo de sobrevivência dos animais num ambiente hipóxico de temperatura controlada (96% de azoto e 4% de oxigénio). Faz-se a comparação estatística entre os animais tratados com veículo e o grupo experl mental. Obtem-se a função dose/resposta e a dose activa mínima (DAM). $ possível utilizar também outros modos de administração.
Liede-se a actividade de bloqueio de NMDA avaliando a capacidade do composto para proteger os murganhos contra as convulsões induzidas por administração intravenosa de 150 m/k de NMDA, de acordo com os procedimentos de Czuczwar e outros, (Neutotransmitters, Seizures and Epilepsy III, editado por G. Nistico e outros, Raven Press, New York, páginas 235-246). Durante 30 minutos fez-se 0 tratamento prévio de grupos de murganhos com o composto ensaiado utilizando as vias oral ou intraperitoneal e depois administrouse-lhes NMDA» Faz-se a observação das convulsões observadas nos animais, conforme definido pela perda de reflexo do equilíbrio. Os animais foram observados durante 60 minutos após a dosagem de NMDA e registou-se a mortalidade .
Tambémse testou a afinidade do receptor de glicina e de NMDA utilizando os ensaios de ligação /”^H__/-glutamato e ^H_7lr-glutamato de acordo com o método de Monaghan & Cotman, PNAS, 83, 7532 (1986) e Watson e outros, Neurosci, Res, Comm., 2^ 169 (1988).
Tambémse utilizou os métodos in vitro seguintes para se medir a actividade de bloqueio de NMDA (20 um) a lâminas de tecido do hipocampo da ratazana (espessura de 450 um) durante aproximadamente 2 minutos provocando uma despolarização maciça dos neurÕes do hipocampo e uma profunda redução do potencial do campo sináptico. Repetiu-se
o ensaio diversas vezes para se obter um modelo de resposta. Depois fez-se a inclusão do composto sob investigação no i tampão que banha a lâmina e aplicou-se novamente BíDA. De- ; terminou-se depois a capacidade do composto para bloquear a rediçâo no potencial de campo produzida pelo NMDA.
Num segundo ensaio in vitro, as lâminas de hippocampo de ratazana (espessura de 450 um) foram tratadas préviamente com um tampão contendo 10 um de 6,7-dinitro-quinoxalina-2,3-diona (DNOX) e magnésio (25 um). Nestas condições a resposta sináptica é quase totalmente veiculada indirectamente pelos receptores de NMDA. Para se avaliar o antagonismo de NMDA os compostos ensaiados são j adicionados ao tampão e os potenciais de campo sináptico são comparados antes e durante o tratamento. 0 decréscimo na resposta provocada pelo fáimaco é o expresso em percen- i tagem da resposta pré-fáimaco.
Os compostos seguintes de fórmula I ! ou os seus sais de ácido encontram-se comercialmente dispo- :
níveis ou é possível prepará-los confoime descrito na lite- ratura anterioimente referidas; !
I
1.2- difenil-2-propil-amina ί
1.2- bis(4-fluoro-fenil)-2-propil- amina |
1.2- difenil-2-butil-amina [ (-)l,2-difenil-2-propil-amina ( + )1,2-difenil-2-propil-amina éster metílico do ácido 2,3-difenil-2-amino-propanoico N-metil-1,2-difenil-2-propil-amina ;
N-metil-1,2-difenil-etil-amina !
1-(2-piri dinil)-2-fenil-e til- am ina l-(3-piridinil)-2-fenil-etil-aaina
1—(4—piridinil)—2—fenil—etil—amina l-fenil-2-(2-piridinil)etil-amina
1-fenil-2-(3-piridinil)etil-amina
1-fenil-2-(4-piridinil)etil-amina
N-metil-l-(3-piridinil)-2-fenil-etil-amina
3» 3» 3-trifluoro-l,2-difenil-2-propil-amina
N-metil-3,3,3-trifluoro-l,2-difenil-2-propil-amina
Exemplos adicionais de compostos de fóimula I foram preparados confoime de descreve a seguir:
EXEMPLO 1
Preparaçao de cloridrato de l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
a) Preparação de maleato de l-/_4-(fenil-metoxi)fenil_y7-2-fenil-2-propil-amina
A uma suspensão agitada de ácido a-metil-a-/7Z-4- (fenil-metoxi) f enil_7-met il_7benzeno (12,9ê» 0,372 mol), preparada por reacção do sal de dilitio do ácido 2-fenil-propiónico com brometo de 4-(fenil-metoxi)bezilo em benzeno (200 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se trietil-amina (5,2 ml; 0,037 mol) e difenil-fosforil azida (8,4 ml; 0,037 mol) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 2 horas. Adicionou-se à reacção 2,2,2-tricloro-etanol (17,4 ml; 0,018 mol) e aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (lOQml) lavou-se com água (75 ml), com HCl IN (75 ml), com NaOH IN (75 ml), e com uma solução saturada de NaCl (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente para proporcionar 40,2 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em tetra-hidrofurano (100 ml) e em ácido acético a 90% (200ml) e arrefeceu-se a solução para 5UC. Adicionou-se zinco em pó (60 g; 0,92 mol), aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Eiltrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (200 ml) e em água (100 ml), alcalinizou-se com carbonato de sódio sólido, filtrou-se, fez-se a separação de fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (200 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com uma solução saturada de NaCl, fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente para proporcionar 13»lg de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia sobre gel de sílica num equipamento Waters Prep 500, eluindo com metanol tratado com amónia a 3$ / cloreto de metileno para proporcionar 10,6 g de um óleo. A uma solução deste óleo (4,0 g) em acetato de etilo (50 ml) adicionou-se ácido maleico (1,5 g; 0,013 mol). Isolou-se por filtração o sólido que se formou e secou-se no vácuo para proporcionar 2,9 g de maleato de l-/~4-(fenil-metoxi)fenil_7-2-fenil-2-propil-amina, p.f. l8O-l8l°C.
b) Preparação de cloridrato de l-(4-hidroxi-l-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
A uma solução de l-(4-fenil-metoxi)-fenil_7-2-fenil-2-propil-amina (4,2g; 0,013 mol) numa mistura de metanol (200 ml), de ácido clorídirico IN (50 ml) e de tetra-hidrofurano (50 ml) adicionou-se paládio a 5% em carvão (0,9 g). Agitou-se a mistura num equipamento de Parr sob uma pressão de 35-40 Psi (35-40x3,9xl0^Pa) em atmosfera de azoto , leia-se hidrogénio durante 16 horas. Pemoveu-se o catalizador por filtração e removeu-se a maior parte do solvente nõ vácuo. Alcalinizou-se o resíduo com bicarbonato de sódio IN (100 ml) e extraiu-se com clorofórmio (4 x x 100 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio (35 ml) e fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio. Jk-iremoçâo do solvente proporcionou 3,0 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em metanol (60 ml), acidificou-se com HC1 com HC1 gasoso e diluiu-se com éter (120 ml). Isolou-se por filtração o sólido que se formou e secou-se no vácuo 3a 70 C durante 60 horas para proporcionar 1,6 g de cloridrato de l-(4-hidro- 16 -
xi-fenil)-2-fenil-2-propil-amina; p.f. 247-248°C.
EXBIPLO 2
Preparação de cloridrato de l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etil-amina
a) Preparação de cloridrato de 2-fenil-l- Λ4-( f enil-metoxi) fenil_7-e til-amina
A uma solução de bis(trimetil-silil) amida de lítio (0,047 mol) em tetra-hidrofurano (80 ml), à temperatura de 0°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 4-(fenil-metoxi)benzldeído (10,Og; 0,047 mol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, leia-se temperatura aproximada de 4-I0°C durante 45 minutos e adicionou-se uma solução de cloreto de benzil-magnésio (23 ml de uma solução em ΤΗΡ 2M; 0,046 mol). Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se a essa temperatura durante a noite. Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo/água e adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio (5,7 mol). Removeu-se por filtração o precipitado sólido e concentrou-se o filtrado para proporcionar 13,9 ê de um óleo. Dissolveu-se este óleo em 2-propanol (50 ml) e acidificou-se com HC1 gasoso. Isolou-se por filtração o só- i lido branco que se formou e secou-se para proporcionar 11,78 ! g de cloridrato de 2-fenil-l-/_4-(fenil-metoxi)fenll_7etil-amina; p.f. 203-204°C.
b) Preparação de cloridrato de l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etil-amina
A uma solução de l-/f~4-(fenil-metoxi) fenil_7-2-fenil-etil-amina (4,5 g; 0,013 mol) numa mistura de metanol (200 ml) e ácido clorídrico IN (50 ml) adicionou-se paládio a 5% em carvão (0,8 g). Agitou-se a mistura num equipamento de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão
de 35-40 psi (35-40x3,9xl0^Pa) durante 3 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido hranco. Este sólido recris talizou a partir de 2-propanol (75 ml) e éter (50 ml) e secou-se no vácuo a 80°C durante 48 horas para proporcionar 2,31g de cloridrato de l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etil-amina; p.f. 2O3-2O4°C.
EXEMPLO 3
Preparação de maleato de l-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)etil-amina
a) Preparação de cloridrato de 1-fenil· -2-/7 4-(fenil-metoxi)-fenil_/etil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo la preparou-se o correspondente cloridrato de l-fenil-2-/_4-(fenil-metoxi)fenil_J7 etil-amina, p.f. 209-210°C
b) Preparação de maleato de l-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)etil-arnina
A uma solução de 1-f enil-2-/^4-( fenil-metoxi)-fenil_7etil-amina (4,2g; 0,012 mol) numa mistura de metanol (150 ml) e de ácido clorídrico IN (40 ml) adicionou-se paládio a 5% em carvão (0,5 g). Agitou-se a mistura num equipamento de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 40 psi (40x3,9xl0^Pa), durante 18 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido branco. Duas recristalizaçÕes a partir de 2-propanol, metanol e éter proporcionaram 3,68 g de um sólido branco. Repartiu-se o sólido anterior (3,3g) entre NaHCO^ IN e uma mistura de clorofóimio cloreto de metileno e metanol (50 / 50 / 15 ml). Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Os
extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio (75 ml) e fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou 2,3 g de um sólido branco. Tratou-se o sólido anterior com ácido maleico (1,3 g) em acetato de etilo/metanol para proporcionar 2,07g de maleato de l-fenil-2-(4-hidroxi-fenil) etil-amina; p.f. 181-182°C.
EXB.íPLO 4
Preparação de fumarato de 1,2-bis(4-hidroxi-fenil)etil-amina
A) Preparação de cloridrato de 1,2-bis/~4-fenil-metoxi)fenil_/ -2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo la fez-se a preparação do correspondente cloridrato de 1,2-bis/~(4-fenil-metόχι) -fenil_J7-2-propil-amina, p.f. 185-187°C.
b) Preparação de fumarato de 1,2-bis(4-hidroxi-fenil)-etiil-amina
A uma solução de 1,2-bisz/-4-fenil_7 -metoxi)fenil-etil- amina (9,60g; 0,0216 mol) numa mistura de metanol (300 ml) e de ácido clorídrico IN (30 ml) adicionou-se paládio a 5$ em carvão (l,lg). Agitou-se a mistura num equipamento de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 40 psi (40x3»9xl0^Pa), durante 17 horas. Removeu-se o catalizador por filtração através de celite e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 5,6g de um sólido branco. 0 sólido anterior recristalizou a partir de metanol, isopropanol e éter para proporcionar 4,65g de um sólido branco.
A uma suspensão do sólido anterior (3,6 g) em água (50 ml) adicionou-se uma solução de bicar- 19 -
bonato de sódio IN (50 ml), acetato de etilo (100 ml) e metanol (5 ml). Fez-se a separação de fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou 2,6g de um sólido branco. Lissolveu-se o sólido anterior em acetato de etilo (80 ml) e metanol e tratou-se com ácido maleico. Diluiu-se a solução com acetato de etilo (30 ml) concentrou-se para proporcionar um volume de 40 ml e diluiu-se novamente até se obter um volume de 80 ml utilizando acetato de etilo para proporcionar um sólido branco. Secou-se este sólido no vácuo a 60° durante 72 horas para proporcionar 2,6g de fumarato de 1,2-bis(4-hidroxi-fenil)etil-amina, p.f. 275-277°C (D).
Exemplo 5
Preparação de cloridrato de 1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina
a) Preparação de maleato de 1-fenil-2-/“4-fenil-metoxi)fenil_7-2-pro pil-am ina
Utilizando procedimentos idênticos aos descritos no Exemplo la fez-se a preparação do correspondente maleato de l-fenil-2-/~4-(fenil)-metoxi)fenil_7-2-propil-amina, p.f. 154-155°C.
b) Preparação de cloridrato de 1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina
A uma solução de l-fenil-2-/~4-(fenil-metoxi)fenil)-2-propil-amina (3,50g; 0,011 mol) numa mistura demetanol (100 ml), tetra-hidrofurano (50 ml) e ácido clorídrico IN (20 ml), adicionou—se paládio a 5b em carvão (0,8 g) e agitou-se a mistura num equipamento de Parr à
durante removeupressâo de aproximadamente 40 psi (40x3,9xlO^Pa), horas. Removeu-se o catalizador por filtração e -se o solvente no vácuo. A cristalização a partir de 2-propanol e éter e a secagem no vácuo a 80°0 durante 48 horas proporcionaram 1,3 g de cloridrato de 1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina; p,f. 16O-161°C.
Exemplo 6
Preparação de acetato de 1,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina
a) Preparação de fumarato -2-propil-amina de 1, 2-bisz/-4-(fenil-metoxi)fenil__7
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo la fez-se a preparação do correspondente fumarato de 1,2-bis/74-(fenil-metoxi) fenil__7~2-propil-amina, p.f. 161-163°C.
b) Preparação de acetato de 1,2-bis(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina
A uma solução de l,2-bis/~4-(fenil-metoxi)fenil_7-2-propil-amina (4,56 g; 0,011 mol) numa mistura de tetra-hidrofurano (200 ml) e de ácido acético (50ml) adicionou-se paládio a 5% em carvão (0,8 g) agitou-se a mistura num equipamento de Parr numa atmosfera de hidrogénio à pressão de 35-40 psi (35-40x3,9xl0^Pa), durante 16 horas. Bemoveu-se o catalizados por filtração e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo (6,6g). A cristalização deste óleo a partir de acetato de etilo e metanol e a secagem no vácuo a 60°C durante 48 horas proporcionaram 1,80 g de acetato de 1,2-bis(4-hidroxi-fenil)-2-propil-amina; p.f. 157-159°C.
EX34PL0 7
Preparação pil-amina de fumarato de l-( 3-nitro-fenil)-2-fenil-2-proA urna suspensão de cianeto de sódio (34,3 g: 0,7 mol) numa mistura de ácido acético glacial (500 ml) e de éter n-butílico (100 ml), à temperatura de 0°C, adicionou-se progressivamente ácido sulfárico concentrado (200 ml). Removeu-se o banho de gelo e adicionou-se gota a gota uma solução de l-( 3-nitro-fenil)-2-fenil-l-propeno preparado a partir de //(3-nitro-f enil )metileno_/trifenilfosforano e de aceto-fenona, 0,5 mol) em éter n-butílico (100 ml), durante um período de 2 horas, e depois agitou-se a mistura durante 48 horas. Verteu-se a mistura em 1000 ml de gelo e extraiu-se com clorofórmio. Os extractos foram lavados com água, procedeu-se à secagem e evaporou-se para proporcionar um resíduo sólido o qual se agitou com hexano (500 ml), filtrou-se e secou-se para proporcionar N-foimil—1—(3-nitro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina. Dissolveu-se este composto em metanol (100 ml) e adicionou-se HC1 IN (100 ml). Aqueceu-se esta mistura à temperatura de 6O-66°C durante 24 horas e depois fez-se a remoção dos solventes e colocou-se o resíduo em suspensão em uma solução de NaOH a 10% (500 ml) e extraiu-se com clorofórmio (3 x 300 ml). Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de clorofórmio combinados e removeu-se o solvente para proporcionar um óleo. Traou-se este óleo com ácido fumárico em acetato de etilo/isopropanol para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 97%. P.f. 234-235°C.
aXBiPlO 8
Preparação de maleato de l-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
A uma solução de N-formil-l-(3-nitro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina (5,0 g; 0,017 mol) em metanol (200 ml) adicionou-se o catalizador 10% Pd/C (0,5 g) e hidrogenou-se a mistura à pressão de 50 Psi (50 x 3,9 x 103 Pa) num equipamento de Parr durante 3 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e evaporou-se o solvente para proporcionar 4,6 g de um sólido branco. Este sólido recristalizou a partir de isopropanol (50 ml) para proporcionar 2,6 g de N-foimil-l-(3-amino-fenil)-2-fenil-2-propil-amina, p.f. 114-115°C. A uma solução agitada de sódio (2,0 g; 0,03 mol) em ácido sulfárico (15 ml) a 0uC e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de N-formil—1—(3-amino-fenil)-2-fenil-2-propil-amina (7,0 g; 0,027 mol) em ácido acético (75 ml) e agitou-se a solução durante 2,5 horas a uma temperatura inferior a 20°C. Adicionou-se a mistura anterior a uma solução de cloreto cuproso (5,3 g; 0,054 mol) em HC1 concentrado (50 ml) à temperatura de 15°C e agitou-se a solução resultante a essa temperatura durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reacção em água (500 ml), alcalihizou-se com hidróxido deaamónio concentrado e extraiu-se com clorofórmio (3 x 200 ml). Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de clorofórmio combinados e evaporou-se o solvente para proporcionar 7,5g de um sólido. Este sólido recristalizou a partir de isopropanol (20 ml) para proporcionar 3,2 g de N-formil-l-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina, p.f. 108-109°C.
A uma solução agitada de N-formil-1-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina (5,5g; 0,017 mol) em metanol (100 ml) adicionou-se HC1 IN (100 ml) e aqueceu-se a mistura a 55-60°C durante 2^ horas. Eez-se a remoção dos solventes, colocou-se o residuo em suspensão numa solução de Na a 10% (500 ml) e extariu-se com clorofórmio (3 x 300 ml). Secou-se sohre sulfato de magnésio os extractos de clorofórmio combinados e removeu-se o solvente para proporcionar 4,3 g de um óleo. Tratou-se este óleo com ácido maleico em acetato de etilo para proporcionar o composto
em epígrafe, p.f. 151-152°C.
EXS1PL0 9
Preparação de maleato de l-(3-bromo-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 e substituindo o cloreto cuproso por brometo cruposo e substituindo o HC1 concentrado por uma solução de HBr a 48?ó preparou-se o composto em epígrafe. P.f. 148-149°C.
EXIIIPLOIO
Preparação de maleato de l-(3-ciano-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 e substituindo o cloreto cuproso por cianeto cuproso e substituindo o HC1 concentrado por água, preparou-se o composto em epígrafe. P.f. 157-158°C.
EXaiPEO 11
Preparação de fumarato de 2-(2—metil-fenil)-l—fenil-2—propil-amina
A uma solução agitada de ácido o-tolil-acético (50,0 g; 0,33 mol) numa mistura de tetra-hidrofurano (400 ml) e de triamida hexametil-fosfórica (116 ml; 0,668 mol), à temperatura de 0°C, adicionou-se n-butil-lítio (416 ml de uma solução 1,6 LI em hexano; 0,666 mol). Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente e agitou-se durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a solução para -7Ô°C, adicionou-se iodo-metano (20,7 ml; 0,33 mol) e deixou-se a reacção
aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 0°C e adicionou-se n-butil-lítio (208 ml de uma solução 1,6 M em hexano; 0,333 mol). Aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente durante 10 minutos, arrefeceu-se novamente para 0°C e adicionou-se brometo de benzilo (40,4 ml; 0,333 mol). Aquecenr-se a mistura de reacção até à temperatura e agitou-se a essa temperatura durante a noite. Verteu-se a reaccâo em HC1 IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com água (2 x) saturada com cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou lllg de um óleo. A uma solução do óleo anterior (111 g) em tolueno (600 ml) adicionou-se trietil-amina (51 ml; 0,36 mol) e difenil-fosforil azida (82,5 ml; 0,38 mol) e aqueceu-se a solução ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas. Adicionou-se álcool benzílico (138 ml; 1,3 mol) e levou-se a solução ao refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (300 ml), lavou-se com HC1 IN (2 χ), com uma solução de hidróxido sódio a 5% (2 x) e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente para proporcionar 300g de um óleo. Dissolveu-se o óleo anterior (300g) numa mistura de metanol (1,8 l) e de HC1 3N (200 ml) e hidrogenou-se em atmosfera de hidrogénio, à pressão de 40 psi (40x3,9xl0^Pa) com 10% Pd/C (17,4 g), durante 2 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e fez-se a evaporação dos solventes. Dissolveu-se o resíduo em clorofóimio (300 ml) e lavou-se com carbonato de sódio IN ( 2 x 300 ml), com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou um óleo que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo tratado com amónia a 25%/hexano, para proporcionar 14,5 g de 2-(2-metil-fenil)-l-fenil-2-propil-amina na forma de um óleo. Tratou-se o óleo anterior (0,5 g) com ácido fumárico em acetato de etilo/isopropanol
para proporcionar O,35g do composto em epígrafe, p.f. 180-182°C.
EXEMPLO 12
Preparação de maleato de l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 174x5-175,5°C.
EXEMPLO 13
Preparação de maleato de maleato de 1-fenil-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 164-165°C.
EXEMPLO 14
Preparação de maleato de i-fenil-2-(3-metoxi-fenil)-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 11 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 139-140°C.
EXEMPLO 15
Preparação de tosilato de l-fenil-l-/~3-(2,2,2-tricloro- et oxi-cario onil) amino) f enil 7-2-propil-amina
Utilizando procedimatos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 7 preparou-se o composto
ItxaK,, em epígrafe, p.f. 237-239°C.
EXaiPLO 16
Preparação de maleato de 2-(3-cloro-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 174-175°C.
EXHnPLO 17
Preparação de maleato de l-(2-cloro-fenil)-2-fenil-2-propil- am i na
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 169-171°C.
EX3HPLO 18
Preparação de fumarato de 2-(2-cloro-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 191-193°θ·
EXBIELO 19
Preparação de maleato de 2-(3-nitro-fenil)-l-fenil-2-propil- am i n a
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o com- 27 -
posto em epígrafe, p.f. 152-153°C.
EX5KEL0 20
Preparação de maleato de 2-(4-cloro-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 171,5-173°C.
ÍTO1PL0 21
Preparação de fumarato de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 185°C (D)
EXBIPLO 22
Preparação de maleato de 2-(4-metoxi-fenil)-l-fenil)-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 169-C (U).
ΕΧΞϊίΡΙΟ 23
Preparação de maleato de 2-(4-metoxi-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos ho Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 169-17O°C.
EX&ÍPLO 24
Preparação de maleato de l-(3,4-dicloro-fenil)-l-fenil-2-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 175-176°C.
EXBdPLO 25
Preparação de maleato de l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil)-propil-amina
Utilizando procedimentos essencialmente descritos no Exemplo 8, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 167-168°C.
EXBíIPLO 26
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-1-(3-cloro-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7a-ce~tamida
A uma solução agitada de 2-(3-cloro-fenil)-l-fenil-2-propil-amina (9,0 g; 0,037 mol) em clorofórmio (100 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se N-(terc-butoxi-carbonil)glicina (7,0 g; 0,04 mol) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (8,2 g; 0,04 mol) em clorofórmio (50 ml) e agitou-se a mistura durante 20 horas. Removeu-se o precipitado sólido por filtração e evaporou-se o 30lvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 ml) e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com HC1 IN (100 ml), com carbonato de sódio 2N (100 ml) e com uma base, leia-se: uma solução saturada de NaCl (100 ml), secou-se e depois evaporou-se para proporcionar
14,2 g de um óleo. Dissolveu-se o óleo anterior em acetato de etilo (250 ml), arrefeceu-se em banho de gelo/água e
acidificou-se a solução com HC1 gasoso. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio (200 ml) e uma solução de NaOH a 3/« (100 ml). lavou-se com uma solução saturada de NaCl (100 ml) a solução de clorofórmio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou 10,7 g de ura óleo. 0 tratamento deste óleo com ácido maleico (4,1 g; 0,035 mol) em acetato de etilo (300 ml) proporcionou um sólido branco que se secou no vácuo à temperatura de 60°C durante 60 horas para proporcionar 10,7g do composto em epígrafe, p.f. 16O-161°C.
EXEMPLO 27
Preparação de maleato de 2-amino-N-^~2-(2-cloro-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 119-123°C.
EXEMPLO 28
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-2-(4-cloro-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idêntiEOS aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 162-164°C.
EXEMPLO 29
Preparação de fumarato de 2-smino-N-/-l-(2-metil-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7a-cetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o compost em epígrafe, p.f. 2O3°C (D).
EXBlPjjQ 30
Preparação de fumarato de 2-amino-N- zTi-( 2-cloro-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 209^0 (D).
EXBâPlO 31
Preparaçao de maleato de 2-amino-N-^”2-(3-cloro-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 171-172°C.
EXH4PL0 32
Preparação de fumarato 2-amino-N-/-2-(3-smino-fenil)-l-fenil-l-metil 7-etil /aceTamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 189-19O°C.
ΕΧΞΙΙΡΙΟ 33
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-2-(3-bromo-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 168-169°C.
Preparação de maleato de 2-anino-HÍ-£~2-( 3-nitro-fenil)-l-fenil-l-aetil-etil 7acetamida
A uma solução agitada de l-(3-nitro-fenil)-2-fenil-2-propil-amina (10,Og; 0,039 mol) em dicloro-metano (250 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se N-ftaloxi-glicina (8,87 g; 0,043 mol) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (8,4 g; 0,041 mol) em dicloro-metano (75 ml) e agitou-se a mistura durante 20 horas. Removeu-se por filtração o sólido precipitado e evaporou-se o sólido para proporcionar 22,3g de um sólido branco. Com esse sólido preparou-se uma massa em etanol quente (200 ml) para proporcionar 16,4 g de 2-(1,3-dioxo-isoindol-2-il)-N-/”~2-( 3-nitro-f enil-1-fenil-l-metil-etil_7acetamida, p.f. 172-173°O. A uma suspensão agitada do composto anterior (8,0g; 0,018 mol) em etanol absoluto (150 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina a 65°/o (2,0 ml; 0,054 mol) e aqueceu-se a mistura a 40°C uurante 48 horas. Removeu-se por filtração o precipitado sólido e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em NaOH a 3>J (200 ml) e extraiu-se com clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram submetidosa a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para proporcionar 4,3 g de um óleo. Dissolveu-se o óleo anterior em acetato de etilo (200 ml) e tratou-se com ácido maleico (l,7g; 0,015 mol). Isolou-se por filtração o sólido branco que se formou e secou-se no vácuo a 50°0 durante 128 horas para proporcionar 3,7g do composto em epígrafe, p.f.170-171°C.
ΕΧΞ.ίΡΙΟ 35
Preparação de maleato de 2-amino-R-^~2-fenil-1-(3-nitro-fenil)-1-metil-etil /acetamida_
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 34 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 165-167°C.
EXEMPLO 36
Preparação de maleato de 2-aaino-N-^~l~(, 3-smino-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7acetamida_
A uma solução agitada de 1-fenil-2-/~3-/-2,2,2-tricloro-etoxi-carbonil)amino_7fenil_7-2-propil-amina (9,9g; 0,025 mol) em clorofórmio (100 ml), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se N-C3Z-glicina (5,7g; 0,027 mol) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (5;6g; 0,027 mol) em clorofórmio (70 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se por filtra- í ção o sólido precipitado e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 ml) e filtrou-se. lavou-se o filtrado com HC1 IN (100 ml), com carbonato de sódio 2N (100 ml), com uma solução saturada com NaCi (100 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar 15,3g de um óleo.
A uma solução do óleo anterior em tetra-hidrofurano (150 ml) e ácido acético a 90% (150 ml) adicionou-se zinco em pó (25 g; 0,38 mol) e agitou-se a mistura à temperatura adicionou-se durante 20 horas. Filtrou-se a misTura de reacção, dissolveu-se o filtrado em água (400 ml) e em acetato de etilo (300 ml) e alcalinizou-se esta mistura com carbonato de sódio sólido. Fez-se a separação de fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (200 ml).
Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaCl (200 ml) e fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio. A remoção dos solventes proporcionou 10,3g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia sobre gel de sílica em equipamento Waters para HPLC preliminar, eluindo com 50% de acetato de etilo/hexano para pro33 -
porcionar 7,3g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em metanol (225 ml) e em HC1 1K (75 ml) e hidrogenou-se à pressão de 40 psi (40x3,9xl0^Pa) num equipamento de Parr, sobre 1,8 g de catalizador 57° Pd/C, durante 2 £oras. Removeu-se o catalizador por filtração e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o óleo residual numa solução de carbonato de sódio IN (150 ml) e exteiu-se com clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaCl (100 ml), fez-se a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para proporcionar 4,5g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (75 ml) e tratou-se com ácido maleico (2,lg; 0,018 mol). Isolou-se por filtração o sólido branco que se formou e secou-se no vácuo a óO°C durante 48 horas para proporcionar 5,15g do composto em epígrafe, p.f. 148-15O°C.
ΕΣΕΕΡΡΟ 37
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-!-(4-cloro-fenil)-2-fenil-1-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 172,5-175,5°C.
EXEMPLO 38
Preparação de maleato de 2-amino-U-/-l-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenil-1-metil-etil /ace^smida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 186,5-187,5°C.
EX&iPLO 39
Preparação de maleato de S-^mino-N-/-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7acgiamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 174,5°C (D).
EXIMPIO 40
Preparação de maleato de 2-amino-N-/f”2-(3-ciano-febnil)-l-fenil-l-metil-etil 7a-ce~taraida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 165-166°C
EXaiPlO 41
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-l-(4-metil-fenil)-2-fenil-l-metil-etil_7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 163°C.
EXSIPLO 42
Preparação de maleato de 2-amino-N-/72-fenil-l-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-etil /acetamida
A uma solução agitada de l-fenil-2- c
4-(fenil-metoxi)-fenil_7-2-propil-amina (3»77g; 0,012 mol) em dicloro-metano (50 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se N-CBZ-glicina (2,47 g; 0,012 mol) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (2,45g; 0,012 mol) em dicloro-metano (25 ml) e agitou-se a mistura durante 14 horas. Removeu-se por filtração o precipitado
sólido e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se novamente. A solução de acetato de etilo foi lavada com HC1 IN, hidróxido de sódio IN e com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para proporcionar 6,lg de um óleo. Dissolveu-ese este óleo em etanol (150 ml), tetra-hidrofurano (25 ml) e HC1 1 N (50 ml) e hidrogenou-se à pressão de 40 psi (40x3,9xl0^Pa) num equipamento de Parr, sobre catalizador 5% Pd/C (0,8 g), durante 4 horas Removeu-se o catalizador por filtração e fez-se a evaporação dos solventes para proporcionar um sólido. Colocou-se este sólido em suspensão numa solução de carbonato de sódio IN (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (250 ml) contendo metanol (50 ml). Lavou-se a solução orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para proporcionar l,82g de um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em metanol (100 ml) e adicionou-se ácido maleico (O,74g; 0,0064 mol). Evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo. Este óleo cristalizou a partir de acetato de etilo/metanol e secou-se no vácuo para proporcionar l,91g do composto em epígrafe, p.f. 174-175°G.
EXavíPLO 43
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 42 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 184-185°C.
EaELPLO 44
Preparação de maleato de 2-^1110-^-^2-(4-hidroxi-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 42 preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 167-168°C.
EXEMPLO 45
Preparação de acetato de 2-amino-N-/”2-(4-hidroxi-fenil)-l-fenil-etil 7acetamida
A uma solução agitada de 2- Λ-( fenil-metoxi)fenil_/-l-fenil-etil-amina (6,51 g; 0,022 mol) em clorofórmio (100 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se N-VBZ-glicina (4,35g; 0,021 mol) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (4,42 g; 0,021 mol) em clorofímio (50 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas. Removeu-se por filtração o precipitado sólido.
Com a massa do filtrado fez-se uma suspensão em tetra_hidrofurano quente (150 ml) e removeu-se por filtração o material insolúvel. Pez-se a combinação dos filtrados e fez-se a evaporação dos solventes para proporcionar 10,7 g de um sólido branco. Este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo e de ciclo-hexano para proporcionar 8,5g de um sólido branco, p.f. 155-157°C. Dissolveu-se este sólido em tetra-hidrofurano (300 ml) e em ácido acético (70ml) e hidrogenou-se à pressão de 40 psi (40x3,9xl0^Pa) num equipamento de Parr sobre catalizador 5$ Pd/C (1,5 g), durante 17 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido branco. Estes sólidos recristalizou duas vezes a partir de acetato de etilo e de metanol e secou-se no vácuo para proporcionar 2,53g do composto em epígrafe, p.f. 145-147°C.
EXE1,:PIO 46
Preparação de acetato de 2-amino-N-/-!»2-bis(4-hidroxi-fenil)-l-metil-etil 7a.cetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idêntivos aos descritos no Exemplo 45, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 225-228°C (D).
EXei.IPLO 47
Preparação de acetato de 2-amino-N-/fl,2-bis(4-hidroxi-fenil)etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 45, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 192-193°C.
EXBIPLO 48
Preparação de maleato de 2-amino-N-/~l- ( 3-metoxi-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 45 preparou-se o composto em epígrafe. P.f. 150°C.
EÁB..PLO 49
Preparação de maleato de 2-amino-N-/-l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 34, preparou-se o composto em epígrafe, p.f. 157-158°C.
EXBIPLO 50
Preparação de maleato de 2-amino-N-^~2-(3,4-dicloro-fenil)-1-fenil-l-metil-etil 7acetaniaa
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 26, preparou-se o compos to em epígrafe, p.f. 172,5 - 174°C.
EXHvIELO 51
Preparação de maleato de 2-amino-N-/_2-(4-metoxi-fenil)-l-fenil-l-metil-etil 7acetamida
Utilizando procedimentos essencialmente idênticos aos descritos no Exemplo 34 preparou-se o compost em epígrafe, p.f. 165 - 167°C.

Claims (2)

  1. _ lê _
    Processo para a preparação de um composto de fórmula IA:
    R^a
    AR-, a-CH0-C-Aroa ± , 2 IA
    N-R2a em que Ar^a e A^a, que podem ser iguais ou diferentes independentemente representam um grupo fenilo substituído por um ou mais radicais amino, nitro, cloro, bromo, hidroxi, alcóxi (C^-Cg), alquilo (C-^-Cg) ou ciano; além disso Ar^a ou Ar2a pode também representar fenilo;
    R^a representa hidrogénio ou alquilo (C-^-Cg) ;
    R2a representa hidrogénio ou COCHgNHg,
    R^a representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg) desde que quando R^a representa hidrogénio, então am ou ambos os Ar^a e Ar2a podem também representar fenilo, fluorofenilo ou 2, 3 ou 4-piridinilo e R-^a representa alquilo (C^-Cg), caracterizado por;
    a) por compostos de fórmula IA na qual R2a representa hidrogénio e R^a representa alquilo (C^—Cg), se alquilar o composto correspondente de fórmula IA na qual R^a representa hidrogénio ;
    b) para compostos de fórmula Ia na qual R2a e R^a representam ambos hidrogénio, se hidrolizar a amida do composto correspondente de fórmula IIA na qual Ar-^a, Ar2a e R^a são como definido anteriormente;
    40 Ar-^ a-C Η2~ C-Ar2 a
    IIA
    H-C=O
    c) para compostos defórmula IA na qual R2a e R^a representam ambos hidrogénio, se clivar de forma redutora o carbama to de um composto de fónnula IIIA
    Ha
    Ar-^a-CH2-C-Ar2a /
    N-H IIIA
    I
    C-O-R.
    // 4 na qual Ar-^a, Ar2a e R^a sâo como definido anterionnente, e R^ representa um grupo alquilo ou arilo;
    d) para compostos de fónnula IA na qual R2a representa COCH NH2, se remover de um composto de fórmula IVA na qual P^ e P2 em conjunto constituem um grupo protector adequado, o grupo protector amina e Ar-^a, Ar2a, R^a e R^a sâo como definido anterionnente
    A^a-CHg-C-A^a /
    N-R. a t b
    IVA //
    C-CH^N-P-j·
    4-1 e) para compostos defórmula IA na qual R2a representa COCH2NH2, se aminar um composto de fórmula VA na qpal Ar^a, Ar2a, R-^a, e R^a são como definido anteriormente
    R-, a
    C-Ar2a / VA
    N-R.a I -5
    C-CHO-C1 / 2
  2. 2 θ»
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula IA quando preparado de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceutável.
    - 3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos de l-(4-hidroxifenil)-2-fenil-2-propilamina;
    1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-Etilamina;
    1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)etilamina;
    1.2- bis(4-hidroxi-fenil)etilamina;
    1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-propilamina;
    1.2- bis(4-hidroxi-fenil)-2-propilamina;
    1-(3-nitrofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    1-(3-clorofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    l-(3-bromofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    1- (3-c ianofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    2- (2-metilfenil)-l-fenil-2-propilamina;
    42 1-(4-clorofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    l-fenil-2-( 3,4-d.iclorofenil)-2-propilamina;
    1—fenil—2—(3-metoxi-fenil)-2-propilamina;
    1- fenil-2-/- 3-((2,2,2-tricloro-etoxi-carbonil)amino)fenil_7-2-propilam ina;
    2- (3-clorofenil)-l-fenil-2-propilamina;
    1- (2-clorofenil)-2-fenil-2-propihnina;
    2- (2-clorofenil)-l-fenil-2-propilamina
    2-(3-nitrofenil)-l-fenil-2-propilamina
    2-(4-clorofenil)-l-fenil-2-propilamina;
    2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-fenil-2-propilamina;
    2-(4-metil-fenil)-l-fenil-2-propilam ina;
    2-(4-metoxi-fenil)-l-fenil-2-propilamina;
    t( 3,4-diclorofenil)-2-fenil-2-propilamina;
    1- (4-metoxi-fenil)-2-fenil-2-propilamina;
    2- amino-I'í-z/_l- (3-clorofenil)-2-fenil-l-metiloxi _J7acetamida; 2-amino-N-/- 2-(2-clorofenil)-1-fenil-l-metil-etil_7acetamida; 2-amino-N-/_2-(4-clorofenil)-l-fenil-l-metiletil _/s.cetamida; 2-amino-N-/”l-(2-metil-fenil)-2-fenil-l-metiletil_7acet amida; 2-amino-N-/”l-(2-clorofenil)-2-fenil-l-metiletil_/acetamida; 2-amino-N-/~2-(3-clorofenil)-l-fenil-l-metiletil_7acetamida 2-amino-N-/-2-(3-aminof enil)-l-f enil-l-metiletilJZacetamida; 2-amino-N-/- 2-( 3-lor omoe til)-1-f enil-l-m et iletil_/ac et amida;
    2-amino-N-/ 2-( 3-nitrof enil )-l-f enil- 1-me tile til_7ac et amida; 2-amino-N-/_l-( 3-nitro-fenil)-2-fenil-l-metiletil_7acetamida; 2-amino-N-/”l-( 3-amino-f enil)-2- fenil- 1-m et iletil_7ac et amida; 2-am ino-N-/“l-(4-clorofenil)-2-fenil-l-metiletil_7acetamida; 2-amino-N-/”l-(3,4-clorofenil)-2-fenil-l-metiletil_7acetamida 2-amino-N-/-l-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-l-metiletil_/acetamida;
    2-amino-N-/~2-( 3-cianof enil )-l-f enil-l-metiletil _J7acetamida; 2-amino-N- Λι- (4-metil-fenil)-2-fenil-1-metiletil_7acetamida 2-amino-N-/-!-(4-hidroxifenil)-2-fenil-l-metiletil_7acetamida 2-amino-N-/-!-(4-hidroxifenil)-2-feni1-etil_/acet am ida 2-amin o- LT-/“2-( 4- hidroxif enil )-l-f enil- l-metiletilJZacetamida 2-amino-N-/- 2- (4-hidroxif enil)-l-f eniletil_7acetamida;
    43 2-amino-N-/T”l, 2-bis( 4-hidroxifen.il )l-n et iletil__/ac et amida 2-amino-N-/-1,2-bis (4-hidroxif enil) etil_/ac etamida 2-amino-N-^~l- (3-metoxif enil)-2-f enil-l-metiletil_7a.ee temida 2-=mino-N-/~1- (4-metoxif enil) -2-f enil-l-met iletil__/ac etamida 2-amino-N-/-2-(3,4-diclorofenil)-l-fenil-1-metiletil_7acetamida
    2-amino-N-/- 2-(4-metoxifenil)-l-fenil-l-metiletil_/ac etamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Agosto de 1988 sob o número de série 232,566.
    Lisboa, 11 de Agosto de 1989 0 AGE5TE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDESTRIAL
    44 R E S U I.í 0
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARIL-ALQUIL-AMIMAS Ξ -AMINAS POSSUINDO PROPRIEDADES ΑΝΤΙCONVULSIVAS E NE UROPROTEC TORAS Ξ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM»
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula IA:
    Ar-, a-CHo-C-Aroa '1
    IA
    N-R2a
    R^a que compreende:
    a) para compostos de fórmula IA na qual R2a representa hidrogénio e R^a representa alquilo (Ο-^-Οθ), alquil ar-se o composto correspondente de fórmula IA na qual R^a representa hidrogénio;
    b) para compostos de fórmula IA na qual ?2a e R^a representam ambos hidrogénio, hidrolisar-se a amida do composto correspondente de fórmula IIA
    Ar^a-CHg-C-Arga
    N-H
    I
    H-C=O
    IIA
    c) para compostos de fórmula IA na qual R2a e R^a representam ambos hidrogénio, se clivar de forma redutora o carbonato de um comcosto de fórmula IIIA:
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