JPH02131452A - 抗痙攣用または神経保護用医薬 - Google Patents

抗痙攣用または神経保護用医薬

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JPH02131452A JP1207062A JP20706289A JPH02131452A JP H02131452 A JPH02131452 A JP H02131452A JP 1207062 A JP1207062 A JP 1207062A JP 20706289 A JP20706289 A JP 20706289A JP H02131452 A JPH02131452 A JP H02131452A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一部新規な薬学的化合物およびそれらの抗痙彎
、鎮静および神齢保護（　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃ−ｔ
ｉｖｅ　）作用に関する， 抗痙彎、抗低酸素症塘たはＮ−メチル−（ｄ）一アスノ
ルテー｝　（ＮＭＤＡ）　＠断作用を有する化合物は病
理的状態、例えば脳卒中、脳虚血、脳性麻痺、低崩糖症
、てんかん、アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病、
オリーブ橋小脳萎縮症、周産期仮死および無酸素症など
における神経変性の治療および／または予防に有用であ
る。今般，多くの置換了りールアルキルーアミンおよび
−アミドがかかる障害の治療Ｋ有用な抗痙牽および神経
保１作用を有することを見出した。
これらの化合物の多くは鎮静作用も有する。
本発ＢＡＫよれば、神経障害の予防または治療Ｋ用いる
医薬の製造への式■ Ｒ１ （式中、 Ａｒ１およびＡｒ２は同一であるかまたは異なってもよ
く，独立的に一以上のアミン、ニトロ、塩素、臭素、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキル
またはシアノｋよシ置換されたフエニルを表わし；更に
Ａｒ１またはＡｒ２の一方はフエニルを表わすこともで
き； Ｒ１け水素または０１〜Ｃ６アルキルを表わし：Ｒ２は
水素またはＣＯＣＨ２ＮＨ２を表わし；Ｒ３は水素また
は０１〜Ｃ６アルキルを表わし；ただし、Ｒ２が水素を
表わす場合ｋＦｉ、ＡｒｌおよびＡｒ２の一方または両
方がフエニル、フルオロフエニルまたは２−、３−ｔた
は４−ピリジニルを表わしてもよくまたＲｌ　＃：ｔ　
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルゲニルまたはトリフルオロメ
チルを表わしてもよい） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使
用が提供される。
本発明は更に式ｌの化合物のすべての立体異性体、光学
対掌体、および薬学的ｋ許容し得る塩にも関する。
式Ｉの化合物はマウスＫおける最大電気ショック（ＭＥ
Ｓ）誘発発作の抑制能ｋよって実証されるところの有用
な抗痙牽作用を有する。式■の化合物は更に酸素涸渇環
境中でのマウス生存時間を高める能力Ｋよって実証され
るところの抗低酸素症活性をも有している。更に、式Ｉ
の化合物は，Ｎ−メチル−（ｄ）一アスノ臂ルテート（
ＮＭＤＡ）のマウスへの投与ｋより誘発された痙牽およ
び死の発生を抑える。
式■の化合物の一部は既知の化合物であ），また商業的
に入手できる。Ｒ２が水素を表わす式Ｉの化合物は、ア
ミン形成Ｋついて知られた方法、例えば＠Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第２版
、Ｊ　．　Ｍａｒｃｈ、（　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　
）　，第１１７２頁に記載の方法Ｋよシ製造できる。ジ
がＣＯＣＨ２ＮＨ２を表わす式■の化合物はアミド形成
ｋクいて知られた方法、例えば＠Ａｃｉｖａｎｃｅｄ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　”第１１７１頁
Ｋ記載の方法ｋよシ製造できる．式Ｉの化合物の製造方
法は米国特許第４，７６９，４６６号および４，７９３
６．８７号にも記載されている。
具体的に記述できる、そして本発明の更なる一面を構成
する式Ｉの化合物の製造方法は以下より成る： ａ）式■（式中幻は水素を表わしそしてＲ３はＣ１〜Ｃ
６アルキルを表わす）の化合物κ対しては、相当する式
Ｉ（式中Ｒ３は水素を表わす）の化合物のアルキル化： ｂ）式Ｉ（式中Ｒ２およびＲ３はいずれも水素を表わす
）の化合物Ｋ対しては、相轟する式■：で示される化合
物のアミド加水分解： Ｃ）式Ｉ（式中Ｒ２およびＲ３はいずれも水素を表わす
）の化合物に対しては、式ｍ： Ｃ−０−Ｒ４ 。′ｌ （式中Ａｒ１　，　Ａｒ２およびＲ１ｔｊ前述のとおり
の意味を有し、セしてＲ４はアルキルまたはアリール基
を表わす） で示される化合物の還元的カルパメート分解：ｄ）式Ｉ
（式中Ｒ２はＣＯＣＨ２ＮＨ２を表わす）の化合物ｋ対
しては、式■； Ｈ−Ｃ＝０ （式中Ａｒ１、Ａ？２およびＲ１ｔｊ：前述のとおクの
意味を有する） （式中Ｐ１およびＰ２は一緒κなって適当な保護基を構
成し、またＡｒ１，Ａｒ２、Ｒ１およびＲ３は前述のと
おりの意味を有する） で示される化合物からのアミン保籐基の除去；ｅ）式Ｉ
（式中Ｒ２はＣＯＣＨ２ＮＨ２を表わす）ノ化合物ｋ対
Ｌ７ては、式Ｖ： 方法ｂ）の加水分解は酸または塩基触媒により例えばそ
の化合物を１０４塩酸で処匪し、そして加熱還流するこ
とができる。式■の化合物は式■： ｝”−ＣＨ２−Ｃｔ （式中Ａｒｊ　，　Ａｒ２、Ｒ１およびＲ３は前述のと
おシの意味を有する） で示される化合物のアミン化。
方法ａ）の反応Ｖｃｔｉ多くのアルキル化方法を用いる
ことができ、例えば、式Ｉ（式中Ｒ２およびＲ５はいず
れも水素を表わす）の第一アミンを塩基例えばトリエチ
ルアミンの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロ７ラン
中で適当なアルキルハライド例えばアルキルクロライド
と反応させることができる。
（式中、Ａｒｌ　，　Ａｒ２およびＲ１は前述のとおり
の意味を有し、セしてＸが水素を表わしかつＹがＯＨを
表わすか、またはＸとＹが一緒κなってそれらの結合し
ている炭素間Ｋ第２の結合を形成する）で示される化合
物をシアンイオンとその窒素が炭素としてよりはむしろ
求核剤として働く条件を用いて反応させることによ）製
造することができる。例えば、式■の化合物を、シアン
化ナトリウムの氷酢酸およびｎ−ブチルエーテル中の懸
濁液Ｋ濃硫酸を添加する仁とにより調製された混合物に
添加することができる。そのようにして形成されたイソ
シアン化物を後処理の際Ｋ反応混合物を水に添加すると
相当するインニトリルに加水分解される。式■の化合物
は、商業的に入手できるか、あるいは既知の方法を用い
て商業的κλ手できる化合物から製造できる。
方法Ｃ）の還元的分解は、接触水素添加条件を用いて、
例えばＩ　Ｇ　Ｉ　Ｐｄ／Ｃ’を触媒として、またアル
コール例えばメタノールおよび３ＮＨＣｔの１：１混合
物を約４　０　ｐｓｉ水素圧で用いて行うことができる
。あるいは着た、還元剤、例えば溶媒例えばテトラヒド
ロフラン：酢酸（１：９）中の亜鉛末を用いてもよい．
式■の化合物は式■： Ｒ１ ｌ Ａｒ　１−ＣＨ−Ｃ−Ａｒ２ 」 ０＝ＣｋＪｓ ■ （式中、Ａｒ１　，　Ａｒ２およびＲ１Ｆｉ前述のとお
りの意味を有する） で示される相当する化合物を式ＲａＯＨ　Ｃ式中Ｒ４は
アルキルまたはアリール基を表わす）のアルコ−　ｋ、
例エハ２，２．２−トリクロロエタノールまたはペンジ
ルアルコールの存在下κクルチウス（　Ｃｕｒｔｉｕｓ
　）転位させることｋよシ製造することができる。式■
の化合物は、塩基例えばトリエチルアミンの存在下ｋ溶
媒、例えばトルエン中で相当する酸をジフエニルホスホ
リルアジドと反応させることｋよシ製造できる。これら
相蟲する酸は商業的に入手し得るか、または既知の方法
を用いて商業的Ｋ入手し得る物質から製造できる。
方法ｄ）Ｋ関し、Ｐ１およびＰ２が一緒になって構成し
得る適当な保謹基にはウレタン保詐基例えばペンジルオ
キシカル？ニル（ＣＢＺ）　”ｔたハｔ一ブチルオキシ
カルデニル（Ｂｏｃ）などが包含される．あるいは、Ｐ
１およびＰ２はそれらが結合している窒素原子と共にフ
タルイミド基を形成してもよい。それらアミン保謹基は
、ＣＢＺ基の場合は接触水素添加によシ（適当な触媒は
カー？ン上のノκラジウムまたは白金であり、そして反
応は不活性溶媒例えばメタノール中で行うのが適当であ
る）、ＢＯＣ基の場合は酸例えばトリフルオロ酢酸また
は塩酸で処理することにより、あるいはフタルイミド基
の場合は低級アルカノール例えばエタノール中ヒドラジ
ンで処理することにより除去することができる。式■の
化合物は、式Ｉ（式中Ｒ２Ｆｉ水素を表わす）の化合物
を式■ （式中Ｐｉ　ｋよびＰ２　１ｄ前述のとおりの意味を有
する） で示される化合物と反応させることＫより製造できる。
この反応は、１−ヒｒロキシペンゾトリアゾールまたは
その他の添加剤を用い、または用いないで、カップリン
グ剤例えばジシクロへキシルカルデジイミドの存在下、
不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行うことがで
きる。式■の化合物は商秦的に入手し得るか、または既
知の方法により製造できる。
方法ｅ）Ｋついては、そのアミノ化反応は、式■の化合
物とアンモニアとを溶媒、例えば低級アルカノール，例
えばメタノールまたはエタノール、または塩素溶媒、例
えばクロロホルムまたはメチレンクロリド、またはそれ
らの混合物中で反応させることによ）行うことができる
。
式Ｖの化合物は、式■（式中Ｒ２は水素を表わす）の化
合物を、カル＆ニルに対しα位ｋ離脱基（　１ｅａｖ１
ｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）を含む活性化されたＣ２醗誘導体
、例えばクロロアセチルクロライドと、醗受容体、例え
ばトリエチルアミンの存在下ｋ反応させるととｋよ〕製
造できる。
式■のある種の化合物は新規である。すなわち、本発明
の更なる一面によれば、式ＩＡ平１ａ Ｒｘａ （式中、Ａｒ１ａ，　Ａｒ２ａ，　Ｒ１ａ％Ｒ２ａおよ
びＲ５ａはそれずれ前記Ａｒｊ　、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２
および亀と同様の意味を表わすが、ただし、Ｒ２ａが水
素を表わす場合にはＲ１ａは０１〜Ｃ６アルキルを表わ
す）で示される化合物およびそれらの薬学的ｋ許容し得
る塩が提供される． 具体的Ｋ記述し得る式ＩＡの化合物群は、Ｒ１ａ，Ｒ２
ａおよびＲｓａが前述のとおシの意味を有しそしてＡｒ
Ｉ＆およびＡｒ２ａの一方または両方が４−ヒドロキシ
フエニルを表わすものである。
Ａｒ１ａおよびＡｒ２ａは未置換フエニルを表わすのが
好ましい。ＡＨａおよびＡｒ２ａが置換されている場合
には、それらは七ノーまたはジ置換されているのが好ま
しい。
１’ｈａまたはＲｓａまたは芳香環上の置換分がアルキ
ルまたはアルコキシを表わす場合には、それは４個まで
の炭素原子を含む、例えばエチル、プロビルそして特に
メチルが好ましい。Ｒ１ａＩＩ′ｉ好ましくは水素であ
ル、よ）好ましくはメチルである。Ｒ３ａは好ましくは
水素である。神経障害の治療または予防方法に有用な式
Ｉの化合物は次のものを包含する。
１．２−ジフエニルエチルアミン １．２−シフエニル−２−プロビルアミン１．２−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−プロビルアミン １，２−ジフエニル−２−プチルアミン《→１，２−ジ
フエニル−２−プロビルアミン（→１，２−ジフエニル
−２−ｆロピルアミン２．３−ジフエ；ルー２−アミノ
プロパン酸メチルエステル Ｎ−メチル−１．２−ジフエニル−２−１”口ピルアミ
ン Ｎ−メチル−１，２−ジフエニルエチルアミン１−（３
−ニトロフエニル）−２−７エニルー２−プロビルアミ
ン １−（３−クロロフエニル）−２−フエニルー２−プロ
ビルアミン １−（３−プロモフエニル）−２−フエニルー２−プロ
ビルアミン １−（３−シアノ７エニル）−２−７エニルー２−プロ
ピルア電ン ２−（２−メチルフエニル）−１−７エニルー２−プロ
ビルアミン １−（４−クロロフエニル）−２−７エニルー２−プロ
ビルアミン １−フエニル−２−＜５．４−ジクロロフエニル）−２
−プロビルアミン １−７エニル−２−（３−メトキシ．フエニル）−２−
プロビルアミン １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−７工二ルー２−
プロビルアミン １−（４−ヒＰロキシフエニル）−２−７工二ルエチル
アミン １−７エニル−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル
アミン １．２−ビス（４−ヒｒロキシフエニル）エチルアミン １−７エニル−２−（４−ヒドロキシフエニル）＝２−
プロビルアミン １−：２−ビス（４−ヒドロキシフエニル）一２一ゾロ
ピルアミン １−（２１’ｌＪジニル）−２−フエニルエチルアミン １−（３−ビリシニル）−２−フエニルエチルアミン １−（４−　ピリジニル）−２−フエニルエチルアミン １−フエニル−２−（２−ピリシニル）エチルアミン １−フエニル−２−（５−ピリジニル）エチルアミン １−フエニル−２−（４−ピリシニル）エチルアミン Ｎ−メチル−１−（３−ピリゾニル）−２−フエニルエ
チルアミン ３，５．３−トリ７ルオロ−１，２−ジフエニル−２−
プロビルアミン ３，３．３　−　｝リフルオロ−１．２一一プロビルア
ミン Ｎ　−　（　１．２−ジフエニル−１−アセトアミド Ｎ−（１．２−ジフエニルエチル） Ｎ−メチルー ジ７エニル−２ ２−アミノー メチルエチル） ２−アミノー アセトアミド ２−アミノーＮ−（１．２−ビス（４−フルオロ７エニ
ル）−１−メチルエチル〕アセトアミド 一般式Ｉの化合物は塩基性化合物であり、そしてそのま
まで用いることができ、あるいは各種の無機または有機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸
、コノ−ク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸または炭酸
などで処理することによシ薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することができる。
前述の用途に対しての投与量は、もちろん、使用化合物
、投与様式および目的とする治療Ｋよって変化すること
Ｋなろう。しかしながら一般には、動物の体重１ｋ４あ
たシ約０，１■〜約２０■の日用量を、好ましくは１日
あたシ１〜４回の分割用量としてまたは持続性放出形態
として化合物を投与すれば十分な結果が得られる。人間
に対しての全日用量は、５ｍｐ〜１，４００岬、好まし
くは１０〜１００ｊｖ、の範囲であり、そして経口投与
に適したユニット剤形は２〜１，４００１１Ｐの化合物
を固体または液体の薬学的担体または希釈剤と混合した
ものよシ成る。
式■の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る誘導
体はそれら単独で、または経腸または非経腸投与用の適
切な医薬製剤の形で用いる仁ともできる。
本発明によれば、好ましくは８０重量係以下，よシ好ま
しくは５０重量係以下の式■の化合物、またはその薬学
的に許容し得る塩、を薬学的に許容し得るアジュパント
、希釈剤または担体と混合して成る薬学的組成物が提供
される。
かかるアジュパント、希釈剤または担体の例：錠剤およ
びドラジエに対して：ラクトース、スターチ，タルク、
ステアリン酸；カプセルに対して：Ｗ５石酸またはラク
トース：注射溶液に対して：水、アルコール、グリセリ
ン、植物油；坐剤Ｋ対して：天然または硬化油またはワ
ックス． 経口、すなわち食道投与に適した形の組成物には、錠剤
、カプセルおよびドラジエが包含される。
持続性放出組底物は所望によシ拡散障壁で被覆して樹脂
の放出特性を修飾してあるイオン交換樹脂に活性成分が
結合されているものを包含する。
本組成物は好オしくけｓａｔ量係以下、よ〕好ましくは
２５重量優以下の式■の化合物、またはその薬学的ｋ許
容し得る誘導体を含有する．式■の化合物およびその薬
学的ｋ許容し得る訪導体ｋは、それらが類似構造の化合
物よりも、毒性が低く、有効であり，長く作用し、広い
作用範囲を持ち、強力であシ、副作用が少く、そして吸
収が容易であったシまたはその他の有用な薬理学的性質
を有するといった長所を有する。
一般式■の化合物は、有用な薬理学的性質を有する。＠
Ｋ，それらは有用な抗てんかん作用、抗低酸素症活性お
よび／または１ｆｆｉＤＡ遮断活性を有する。これらの
活性は、梯準的方法により評価される。
抗てんかん活性ＦｉＲｐｉｌｅｐａｙ　Ｂｒａｎｃｈ　
．ＮＩＮＣＤＢ（　Ｒ．Ｊ．　Ｐｏｒｔｅｒ他、Ｃｌｅ
ｖｅ　Ｃｌｉｎ．　Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ　１　９８４、
５１、２９５　１ＩＣよシ発表されたもの）の方法に従
って、経口または腹腔内投与後に最大電気ショック（Ｍ
ｌ）Ｋより誘発されたマウス群における発作の後肢強直
性伸展成分を防ぐ化合物の能力を評価することにより測
定し、そして標準剤であるジランチンおよびフエノパル
ビタールト比較した。この検定系においては、経口投与
後，１０〜４００ｍ／ｋの範囲の活性（　ＢＤ　ｓｏ　
）が得られた。
本発明の化合物は有用な抗低酸素症活性を有する、すカ
わち、それらは低酸素壌境におかれた動物の寿命を延長
する。この活性は便宜上マウスで測定される．マウス群
を等級分けした用量の供試化合物を腹腔内投与後、様々
な時点で試験する。温度調節された低酸素珈境（窒素９
６憾お工び酸素４憾）中での動物の生存時間を記録する
。同時Ｋ行ったビヒクル処理群と実験群との間で統計的
比較を行う．諸化合物Ｋついて？用量反応関係および最
小活性用量（ＭＡＤ）が得られる。他の投与様式を用ｈ
ることもできる。
ＮＭＤＡ　遮断活性は、ＣＺｕＣｚ’ｗａｒほか（　Ｎ
ｅｕｒｏｔｒａｎｓ−ｍｉｔｔｅｒｓ，　ｅｅｉｚｕｒ
ｅｓ　ａｎｄ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　ｌ［ｒ　，　Ｇ．　
Ｎｉｓｔｉｃｏほか編、Ｐ．ａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，　
Ｎｅ＊Ｙｏｒｋ　１　９８６　＊　２３５　〜２４６頁
）の方法ｋ従って、１　５　０　ｍ／ｋ　（Ｄ　ＮＭＤ
Ａの静脈内投与ｋよシ誘発された痙彎からマウス■を守
る化合物の鯵力な評価することによって測定された。
マウス群は、齢口または腹腔内舒路ｋよって供試化合物
で３０分間前処理した後ＮＭＤＡを投与した。正向反射
の喪失ｋよって規定される―牽を観察した。ＮＭＤＡ投
与後６０分間動物を管理し、そして死亡率を記録し喪。
ＮＭＤＡおよびグリシン受容体親和性についても、Ｍｏ
ｎａｇｈａｎ　＆　Ｃｏｔｍａｎ　．　ＰＮＡＳ．　８
３、７５５２　（１９８６）およびＷａｔｓｏｎ　ｅｔ
　ａｌ　，Ｎｓｕｒｏｓｃｉ．　Ｒｅｌｉ．　ＣＯｍｍ
．、２、１６９　（１９８８）　　＋７）方法ｋ従って
（’Ｈ）Ｌ−／ｋｌメートおよび〔３Ｈ〕グリシン結合
検定法で試験した。
次の試験管内方法をも用いてＮＭＤＡ逍断活性を測定し
た：　ＮＭＤＡ　（　２　０μＭ）をラット海鳥ニュー
ロンの組織切片（厚さ４５０μｍ）に約２分間適用して
海鳥ニューロンに大規模脱分椿を生起させ、シナプシス
電位を大幅に低下させる。この試験を数回繰シ返して基
線反応を得る．次に供試化合物を切片を漬けているＭｌ
ａ液Ｋ含め、セしてＮＭＤＡを再適用する。次Ｋ，ＮＭ
ＤＡＫより生じる電位低下をブロツクする化合物の能力
を測定する。
第二の試験管．内検定法Ｋおいて、ラット海鳥切片（厚
さ４５０μｍ）を１０μＭ６．７−ジニトロキノキザリ
ン−２．３一ジオン（ＤＮＱＸ）およびマグネシウム（
２５μＭ）を含有する緩衝液で前処理する。これらの条
件下忙おいては、シナプシス反応はほぼ全面的１／ｃ兜
４ＤＡ受容体ｋよ）媒介される．ＮＭＤＡアンタゴニズ
ムを評価するために、供試化合物を緩衝液Ｋ添加し、そ
して処理前と処ｌ中のシナプシス電位を比較する。薬物
ｋよシ生じる反応低下を薬物投与前の反応Ｋ対する係と
して表わす。
以下の式！の化合物またはそれらの酸塩は商業的に入手
し得るか、または前述の文献の記載と同様Ｋして製造さ
れる． １．２−ジフエニル−２−プロビルアミン１，２−ビス
（４−フルオロフエニル）−２−プロピルア之ン １．２−ジフエニル−２−プチルアミン（→１．２−シ
フエニル−２−プロビルアミン（＋１１，２−ジフエニ
ル−２−プロビルアミン２．３　−　シ７エニルー２−
アミノゾロノぐン酸メチルエステル Ｎ−メチル−１，２−ゾフエニル−２−プロビルアミン Ｎ−メチル−１．２−ジ７エニルエチルアミン１−（２
−ピｙｙニル）−２−フエニルエチルアミン １−（３１’！７ジニル）−２−フエニルエチルアミン １−（４−ビリシニル）−２−７二二ルエチルアミン １−７エニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン １−フエニル−２−（３　−　ヒリジニル）エチルアミ
ン １−フエニル−２−（４−ピリシニル）エチルアミン Ｎ−メチル−１−（３−ビリジニル）−２−フエニルエ
チルアミン ５，５．５　−　｝リ７ルオロ−１．２一ジ７エニルー
２−プロビルアミン Ｎ−メチル−３．３．３−トリフルオロ−１，２ージフ
エニル−２−プロビルアミン 式Ｉの化合物の付加的な実例を下記の如く製造した。
実施例　１ １−（４−ヒＰｒ３キシフェニル）−２−７ェニルー２
−プロビルアミン塩酸塩の製造 ａ）１−（４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−２−
フエニルー２−７’ロビルアミンマレエートの製造 ２−７エニルデロピオン酸のりリチウム塩と４−（フエ
ニルメトキシ）ペンジルブロマイＰとをベンゼン（　２
　０　０ｄ）中で窒素下に反応させてＡＭしたα−メチ
ルーα一〔〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−メ
チル〕ベンゼン酢酸（１２．９ｆ，０．３７２モル）の
攪拌懸濁液にトリエチルアミン（　５．２ｄ．　０．０
　３　７モル）およびジ７エニルホスホリルア・ジｌ’
（８．４１ＩｔＩ！、０．０３７モル）を添加し，そし
てその溶液を２時間加熱還流した。その反応系に２．２
．２−トリクロロエタノール（１７．４ｙＬｔ．０．１
８モル）を添加し、そしてその反応系を２ｏ時間加熱還
流した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エ
チル（１ｏａｄ）で希釈し、水（７５ｄ）、ＩＮ　Ｈｃ
ｔ　（　７　５ｍｌ）、ＩＮ　ＮａＯＨ　（　７　５ｍ
／　）、飽和ＮａＣｔ（　１　０　０ｍ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して４０．
２ｆの油秋物を得た。この油秋物をテトラヒドロフラン
（１ｏｏｍ／）および９０％酢酸（２００ｍｌ）に溶解
し、そしてその溶液を５℃に冷却した。亜鉛末（６０ｆ
、０，９２モル）を添加し、その混合物を周囲温度にま
で高めそして一夜攪拌した。その反応混合物を枦過しそ
してＰ液を濃縮して油状物とした。
この油状物を酢酸エチル（２００ｍ／）と水（１００ｄ
）に溶解し、固体炭酸ナトリウムで塩基性とし、戸過し
、相分離しモして水相を酢酸エチル（　２　０　０ｄ）
で抽出した。合一した酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除
去してｉ３．１ｓ’の油状物を得た。この油状物をＷａ
ｔｅｒｓ　Ｐｒｏｐ　５００でのシリカゲルクロマトグ
ラフイにかけアンモニア処理３％メタノール／メチレン
クａ２イＰで溶出することにより精製して１α６ｆの油
秋物を得た。
この油秋物（４．Ｏｆ）の酢酸エチル（５０ｄ）中の溶
液Ｋマレイン酸（１５Ｆ，　０．０１　５モル）を添加
した。生じた固体を一過により単離し真空乾燥して２．
９２の１−（４−（フェニルメトキシ）フエニル）−２
−フエニルー２−７’ロビルアきンマレエート、ｍｐ１
８０〜１８１℃を得た。
１））．１−（４−ヒ｝″ｃ！キシフｚ＝ル）　−　２
　−　７エニルー２−プロビルアミン塩酸塩の製造メタ
ノール（２００ａｌ）、１Ｎ塩酸（５０ｍ／）およびテ
トラヒドロフラン（　５　０ｄ）中の１−〔４一（フエ
ニルメトキシ）フエニル）−２−７二二ルー２−プロｔ
ルｙ　ｔ　ｙ　Ｃ４．２ｆ，　０．０１　５−ｅｋ）の
溶液ｋ炭素担持５％ノラジウム（０．９ｆ）を添加した
。その混合物をＰａｒ　ｒ装置を用いて３５〜４　０　
ｐｓｉの水素の圧力下ｋ１６時間振盪した。
触媒を炉去しそして大部分の溶媒を真空下に除去した。
残留物をＩＮ］ｉ炭酸ナトリウム（１００ｄ）で塩基性
としモしてクｐロホルム（４Ｘ１００ｄ）で抽出した。
合一したク四ロホルム抽出液を飽和塩化ナトリウム（　
７　５ｄ）で洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を除去してＳ．Ｏｆの油秋物を得た。この油秋物
をメタノール（６０１Ｉｔｌ）に溶解し，気体状ＨＣｔ
で酸性としそしてエーテル（　１　２　０ｄ）で希釈し
た．生じた固体をｐ別し７０Ｃで６０時間真空乾燥して
１６？の１−（４−ヒｒロキシツェニル）−２−フエニ
ルー２−ｆａピルアミン塩酸塩を得た．ｍｐ２４７〜２
４８℃。
実施例　２ １−（４−ヒｒロキシ７エニル）−２−フエニルエチル
アミン塩酸塩の製造 ａ）　　２−フエエル−１−（４−（７エエルメトキシ
）７エニル〕エチルアミン塩酸塩の製造 テトラζドμフラン（　８　０ｄ）およびヘキサン（　
５　０ｄ’）中のリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミＰ（α０４７モル）の溶液に０℃で窒素下Ｋ４−（フ
エニルメトキシ）ペンズアルデとド（１αＯｔ，α０４
７モル）の溶液を添加した。その溶液を約４〜１０℃で
４５分間攪拌し，そし【ベン・クルマグネシウムクロラ
イ）４（２ｓｙの２ＭＴＨＦ溶液、０．０４１Ｓモル）
を添加した。その溶液を周囲温度まで昇温させその温度
で一夜攪拌した。その溶液を氷水浴中で冷却しそして飽
和塩化アンモエクム（５．７１１ｉｔ）を添加した。沈
殿固体な炉去しそして一液を濃縮して１＆９ｆの油秋物
を得た。これを２−デロノ臂ノール（　５　０ｄ）に溶
解し，そして気体状ＨＣｔで酸性とした。生じた白色固
体を炉別し乾燥して１ｔ７８ｆの２−７エニル−１−Ｃ
４−（ｙエニルメトキシ）フエニル〕エチルアミン塩酸
塩を得た。ｍｐ２０５〜２０４℃。
ｂ）１−（４−ヒＰロキシフエニル）−２−７二二ルエ
チルアミン塩酸塩の製造 メタノール（　２　０　０ａ／）および１Ｎ塩酸（５０
ｔｘｌ）４’ｌ）１−（４−（７エニルメトキシ）フェ
ニル〕一２−フエニルエチルアミン（４．５？，０、０
１３モル）の溶液Ｋカーボン担持５％パラジウム（０．
８ｆ）を添加した。その混合物をＰａｒｒ装誼を用いて
３５〜４　０　ｐｓｉの水素圧下に３時間振盪した。
触媒なＰ去しそしてＦ液を真空下ｌＣａ縮して白色固体
を得た。この固体を２−プロパノール（　７　５ｄ）お
よびエーテル（５０ｄ）から再結晶し、そして８０℃で
４８時間真空乾燥して２．３１５’の１−（４−ヒＰロ
キシフエニル）−２−７エニルエチルアミン塩酸塩を得
た。ｍｐ　２０３〜２０４℃。
実施例　３ １−フエニル−２−（４−ヒＰロキシフエニル）エチル
アミンマレヱートの製造 ａ）　　１−フエニル−２−（４−（フエニルメトキシ
）フエニル〕エチルアミン塩酸塩の製造 実施例１ａに記載のものと本質的κ同じ手順により相当
する１−フエニル−２−　（　４−　（フ工二ルメトキ
シ）フエニル〕エチルアミン塩酸塩（２０９〜２１０℃
）を製造した。
ｂ）１−フエニル−２−　（４−ヒドロキシフエニル）
エチルアミンマレエー｝　ノ製造メタノール（１５０ｄ
）および１Ｎ塩酸（４〇一）中の１−フエニルー２−（
４−（フェニルメトキシ）フエニル〕エチルアミン（　
４．　２　ｆ、０．０１２モル）の溶液にカーボン担持
５％パラジウム（　０．　５　９　＞を添加した。その
混合物をＰａｒｒ装置を用いて４　０　ｐｓｉの水素圧
下ＶＣ１８時間振盪した。触媒をｐ去し、ｐ液を真空濃
縮して白色固体を得た。２−デロパノール、メタノール
およびエーテルから２回再結晶して５．６８ｆの白色固
体を得た。その固体（３．５？＞をＩ　Ｎ　ＮａＨＣＯ
５とクロロホルムメチレンクロライＰおよびメタノール
（５０−５０−１５ｄ）の混合物の間に分配した。
水性溶液をメチレンクロライ）’　（２Ｘ１　００ｒｔ
ｔｌ）で抽出した。合一した有機抽出液を飽和塩化ナト
リウム（　７　５ｄ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を除去して２．３ｆの白色固体を得た
。その固体を酢酸エチル／メタノール中のマレイン酸（
１．３２）で処理して２．０７Ｆの１−フエニル−２−
（４−ヒドロキシ７エニル）エチルアミンマレエートを
得た。ｍｐ１８１〜１８２℃。
実施例　４ １，？−ヒス（４−ヒＰロキシフエニル）エチルアミン
フマレートの製造 ａ）　　１．２−ビス（（４−フエニルメトキシ）フｚ
＝＃）−２−プロビルアミン塩酸塩の製造 実施例１ａに記載のものと本質的Ｋ同じ手頚により相当
する１．２−ビス〔（４−フエニルメトキシ）フエニ＃
）−　２−プロビルアミン塩酸塩、ｍｐ１８５〜１８７
℃を製造した。
ｂ）　　１．２−ビス（４−ヒＰロキシフエニル）エチ
ルアミンフマレートの製造 メタノール（　３　０　０ｍｌ＞および１Ｎ塩酸（　３
　０ｍｊ）中の１．２−ビス（４−（フエニルメトキシ
）フエニルエチルアミン（９．６０ｆ．α０　２　１　
６モｔｖ）　（Ｄ溶液にカーボン担持５％ノぐラジウム
（１１ｆ）を添加した。その混合物をＰａｒｒ装置を用
いて４０ｐｓｉの水素圧下Ｋ１７時間振盪した。触媒を
セライトを通して戸去し、Ｆ液を真空濃縮して５．６２
の白色固体を得た。その固体をメタノール、イソデロノ
９ノールおよびエーテルから再結晶して４．６２ｆの白
色固体を得た。
前記固体（ｉ６Ｐ）の水（　５　０ｄ）中の懸濁液に１
Ｎ重炭酸ナトリウム（５０ｄ）、酢酸エチル（１００Ｉ
１！／）およびメタノール（５ｄ）を添加した。相分離
しセして水相を酢酸エチル（２Ｘ１００ｄ）で抽出した
。合一した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム（　５　０
＋＋ｔＪ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去して２．６２の白色固体を得た。前記固
体を酢酸エチル（８〇一）およびメタノールＫ溶解しそ
してマレイン酸で処理した。その溶液を酢酸エチル（３
０Ｉ！！／）で希釈し、４０ｖｔｌ容量まで濃縮し、再
び酢酸エチルで８０ｍ容量となるまで希釈して白色固体
を得た。この固体を６０℃で７２時間真空乾燥して２．
６ｆの１．２−ビス（４−ヒＰロキシフェニル）エチル
アミンフマレート、ｍｐ２７５〜２７７℃Φ》を得た。
実施例　５ １−７エニル−２−（４−ヒ｝１賞キシフェニル）一２
−プロビルアミン塩酸塩の製造 ａ）　　１−７ェニル−２−　（　４−　（フェニルメ
トキシ）フエエル〕−２−プロビルアミンマレエートの
製造 実施例１ａに記載されたものと実質的ｋ同じ手順ｋより
相当する１−フェニル−２−（４−（フエニルメトキシ
）フェニル）−２−プロピルア之ンマレエート、ｍｐ１
５４〜１５５℃を製造した。
ｂ）１−；ＦＣ＝ルー２−（４−ヒＰａキシフエニル）
−２−ブロールアミン塩酸塩の製造メタノール（　１　
０　０ｍｊ）、テトラヒドロフラン（５０ｄ）および１
Ｎ塩酸（　２　０ｍｌ）中の１一フエニルー２−　（　
４−　（フエエルメトキシ）フエニル〕−２艷プロビル
アミン（五５０９，０．０１１モル）の溶液κカーボン
担持５％パラジウム（０．８ｆ）を添加し、そしてその
混合物をｐａｒｒ装置を用いて約４　０　ｐａｉで６時
間振盪した。触媒な炉去しそしズ溶媒を真空下Ｋ除去し
た。２一プロノノールおよびエーテルから結晶化しそし
て８０℃で４８時間真空乾燥してｔ３９の１−フエニル
−２−（４−ヒｒロキシフエニル）−２−グロビルアミ
ン塩酸塩を得た。ｍｐ１６０〜１６１℃。
実施例　６ １．２−ビス（４−ヒＰロキシフエニル）−２ーグロピ
ルアミンアセテートの製造 ａ）　　１．２−ビス〔４−（フエニルメトキシ）７エ
ニル）−２−７’ロビルアミンフマレートの製造 実施例１＆κ記載されたものと本質的に同じ手屓Ｋより
相当する１．２−ビス（４−（７エノキシメトキシ）フ
エエル〕−２−プロビルアミンフマレート、ｍｐ１６１
〜１６３℃を製造した。
ｂ）　　１．２−ビス（４−ヒＰはキシ７エニル）−２
−グロビルアミンアセテートの製造 テトラヒＰロフラン（　２　０　０ｍｌ）および酢酸（
５０ｍｌ　）中の１．２−ビス（４−（７エニルメトキ
シ）フエニル）−２−７’ロビルアミン＜４．５６ｆ、
０．０１１モル）の溶液Ｋカーボン担持５％／ぞラジウ
ム（０．　８　ｆ　’）を添加した。その混合物をＰａ
ｒｒ装置を用いて３５〜４　０　ｐｓｉの水素雰囲気中
で１６時間振盪した．触媒を炉去しそしてＦ液を真空濃
縮して油秋物（６．６ｆ）を得た。この油秋物を酢酸エ
チルおよびメタノールから結晶化し、そして６０℃で４
８時間真空乾燥して１．　８　Ｏ　ｆの１．２−ビス．
（４−ヒＰロキシフエニル）−２−プロビルアミンアセ
テートを得た。ｍｐ１５７〜１５９℃。
実施例　７ １−（３−ニトロフエニル）−２−フエニルー２−プロ
ビルアミンフマレートの製造 氷酢酸（５００ｍ）およびｎ−ブチルエーテル（ＩＱＯ
ｔＪ）中のシアン化ナトリウム（５４．３ｆ、０．７モ
ル）の懸濁液ＫＯ℃で小量ずつ濃硫酸（２００ｄ）を添
加した。水浴をはずし、そして１−（３一ニトロ７エニ
ル）−２−フエニルー１−７’口ペン（これは（１−ニ
トロフエニル）メテレン〕トリフエニルホスホランおよ
びアセトフエノンから製造、α５モル）のｎ−プチルエ
ーテル（１００ｄ）中の溶液を２時間にわたって滴加し
、次いでその混合物を４８時間攪拌した。その混合物を
１０００　ｄの氷中ｋ注入し、そしてクロロホルムで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し蒸発させて得られた固
体残留物をヘキサン（５００ｗＪ）と共に攪拌し、炉遇
し、そして乾燥ＬてＮ−＊ルミルー１−１−ニト四フエ
ニル）−２−７エニル−２−プロビルアミンヲ得タ。
これをメタノール（１００ｄ）に溶解しモして１ＮＨｃ
ｚ（１ｏｏｙ）を添加した。この混合物を６６〜６０℃
ｋ２４時間加熱後溶媒を除去しそして残留物を１０％Ｎ
ａＯＨ　（　５　０　０ｓｄ）に懸濁し、クロロホルム
（３Ｘ３００ａｔ）で抽出した。合一されたクロロホル
ム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を除く
と油秋物が得られた。この油秋物を酢酸エチル／イソゾ
ロノ々ノール中のフマール酸で処理して標記化合物を９
７％収率で得た。ｍｐ２５４〜２３５℃。
実施例　８ １−（３−クロロフエニル）−２−フエニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 メタノール（２００ａｕ）中のＮ−ホルミルー１−（３
−ニトロフエニル）−２−フエニルー２一プロビルアミ
ン（５．Ｏｆ，０．０１　７モル）の溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ触媒（　０．　５　？　”）を添加し、そしてその
混合物をＰａｒｒ装置を用いて５　０　ｐｓｉで３時間
水素添加した。触媒を戸別し溶媒を蒸発させて４．６９
の白色固体を得た。この固体をイソプロ，｛ノール（５
０ｍ４）から再結晶して２．６２のＮ−ホルミルー１−
（３−７ミノフエニル）−２−フエニルー２−グロビル
アミン，ｍｐ１１４〜１１５℃を得た。硫酸（　１　５
ｄ）中の硝酸ナトリクムＣ２．Ｏｆ，０．０３モル）の
攪拌溶液に０℃で窒素下に酢酸（７５ｒ！Ｌｌ）中のＮ
−ホルミルー１−（３−アミノフエニル）−２−７エニ
ルー２−７’ロピルアミン（７．　Ｏ　ｆ、０．　０　
２　７モル）の溶液を滴加し、そしてその溶液を２．５
時間２０℃以下の温度で攪拌した。その混合物を塩化第
一銅（５．３ｆ、０．０５４モル）の濃Ｈｃｔ（　５　
０　屑／）中の溶液に１５℃で添加し、そして得られた
溶液をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（５
００ｔ／）ＶＣ注入し，濃水酸化アンモニウムで塩基性
とし、そしてクロロホルム（３Ｘ２００＊Ｊ）で抽出し
た。合一されたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し，そして溶媒を蒸発させて７．　５　ｔの固体
を得た。この固体をイソデａＡノール（２０ｔｄ）から
再結晶して３．２１のＮ−ホルミル−１一（５−クロロ
フエニル）−２−７エニルー２一プロピルアミン、ｍｐ
１０Ｂ〜１０９℃を得た。
メタノール（　１　０　０ｄ）中のＮ−ホルミル−１−
（３−クロロ７エニル）−２−フエニルー２一プロビル
アミンｃｓ．ｓｔ，α０１７モル）の攪拌溶液ＫＩ　Ｎ
　ＨＣｔ（１００ｄ！’）を添加し、そしてその混合物
を５５〜６０℃に２４時間加熱した。溶媒を除去し、残
留物を１０％ＮａＯＨ　（　５　０　０ｘ／）　Ｋ懸濁
しそしてクロロホルム（ｘｘｓｏｏｄ）で抽出した。合
一されたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
しそして溶媒を除去して４．３１の油秋物を得た。この
油秋物を酢酸エチル中のマレイン酸で処理して標記化合
物を得た。ｍｐ１５１〜１５２℃。
実施例　９ １−（３−プロモフエニル）−２−フエニル−２−ｆロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により，
そして塩化第一銅に代えて臭化第一銅、また濃ＨＣＬＫ
代えて４８％ＨＢｒを用いることにより標記化合物を製
造した。ｍｐ　１　４　８〜１４９℃。
実施例　１０ １−（３−シアノフエニル）−２−フエニルー２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的ｋ同じ手順により，
そして塩化第一銅ｋ代えて臭化第一銅を、また濃ＨＣｔ
）Ｉｃ代えて水を用いることＫより、標記化合物を製造
した。ｍｐ１５７〜１５８℃。
実施例　１１ ２−（２−メチル７エニル）−１−７エニルー２−ｆロ
ピルアミンフマレートの製造 テトラヒＰ口７ラン（４００ｔ／）およびヘキサメチル
燐酸トリアミド（１　１　６ｔｔｔｌ．　０．６６８モ
ル）中のｏ−｝リル酢酸（５α０２、α３３モル）の攪
拌溶液に０℃でｎ−ブテルリチウム（４１６１Ｅ／の１
６Ｍヘキサン溶液、０．６６６モル）を添加した。その
溶液を周囲温度まで昇温させ、そして０．５時間攪拌し
た。その溶液を−７８℃に冷却しそしてヨーＰメタン（
２α７ｄ，Ｑ．！＋３モル）を添加し、反応系を室温に
まで高め、４５分間攪拌した。反応混合物をＯＣｋ：冷
却し、セしてｎ−ブチルリチウム（２　０　８ｄの’Ｌ
６Ｍヘキサン溶液，α３３３モル）を添加した。反応系
を１０分間周囲温度まで高め，０℃Ｋ再冷却しそしてペ
ンジルブロマイ）’　（　４　０．　４ｄ，α３３３モ
ル）を添加した。反応混合物を周囲温度まで高めそして
その温度で一夜攪拌した。反応系をＩ　Ｎ　ＨＣｔに注
入し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水（２
ｘ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を除去すると１１１２の油状物が得られ
た。トルエン（６００ｄ）中のその油秋物（１１１ｆ）
の溶液Ｋトリエチルアミン（５１ｄ，α３６モル）およ
びジフエニルホスホリル７−，ｔ１’（８２．５ｄ，α
３８モル）を添加し、そしてその溶液を窒素下Ｋ２時間
加熱還流した。ベンジルアルコール（１３８ｘｊ，１３
モル）を添加し、そしてその溶液を一夜還流した。反応
系を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５００ｄ）で希
釈し，ＩＮ１−ＩＣＬ　（　２　Ｘ　）で洗浄し、５％
水酸化ナトリウム（２Ｘ）．飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し，そして溶媒を除いて３
００ｆの油秋物を得た。前記の油秋物（３００ｔ）をメ
タノール（　１．　８　１　）および３ＮＨＣｔ（２０
０ゴ）Ｋ溶解し，そして１０％Ｐｄ／ｃ（１ｚ４ｆ）を
用いて２時間４　０　ｐｓｉの水素で水素添加した。触
媒を炉別しそして溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホ
ルム（３００ｄ）に溶解し、そして１Ｎ炭酸ナトリウム
（２Ｘ３００ａＪ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そ
して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して得ら
れた油秋物をシリカゲルクロマトグラフィκかけアンモ
ニア処理２５％酢酸エチルーヘキサンで溶離して１４．
５ｆの２−（２−）？ルフエニル）−１−フエニルー２
一プロビルアミンを油状物として得た。前記油状物（０
．５Ｐ）を酢酸エチル／インデロノ９ノール中のフマー
ル酸で処理してα３５ｔの標記化合物を得た。ｍｐ１８
０〜１８２℃。
実施例　１２ １　−　（４−クロロフエニル）−２−フエニル−２−
プロビルアミンマレエートの製造 実施例８１Ｃ記載されたものと本質的に同じ手順Ｋより
標記化合物を製造した。ｍｐ１７４．５〜１７５．５℃
。
実施例　１３ １−フエニル−２　−　（　３．４　−−，？クロロフ
エニル）一２−デ四ピルアミンマレエートの製造実施例
８Ｋ記載されたものと本質的Ｋ同じ手順κより標記化合
物を製造した。ｍｐ１６４〜１６５℃。
実施例　１４ １−フエニル−２−Ｃ３−メトキシフェニル）−２−デ
ｑピルアミンマレエートの製造実施例１１Ｋ記載された
ものと本質的九同じ手順忙より標記化合物を製造した。
ｍｐ１３９〜１　４０℃。
実施例　１５ １−７エニル−１　−　（　３　−　（　（　２．２．
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）フェニル
〕″″２−グロビルアミントシレートの製造実施例７に
記載されたものと本質的に同じ手順により、標記化合物
を製造した。ｍｐ　２　５　７〜２３９℃。
実施例　１６ ２−　ＣＳ−ｌｌ口はフェニル）−１−７エニルー２−
デロビルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的ｋ同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１７４〜１７５℃。
実施例　１７ １−（２１ロロフエニル）−２−７エニルー２−プロビ
ルアミンマレエートの製造 実施例８１Ｃ記載されたものと本質的に同じ手順Ｋより
、標記化合物を製造した。ｍｐ１６９〜１７１℃。
実施例　１８ ２−（２−クロｐフエニル）−１−フエニルー２−ｆロ
ビルアミンフマレートの製造 実施例８Ｋ記載されたものと本質的に同じ手順により、
標記化合物を製造した。ｍｐ１９１〜１９３℃。
実施例　１９ ２−（３−二トロ７エニル）−１−フエニルー２−デロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８Ｋ記載されたものと本質的ｋ同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１５！〜１５６℃。
実施例　２０ ２−（４−クロロフエニル）−１−７ェニルー２−７”
ロピルアミンマレエートの製造実施例８に記載されたも
のと本質的Ｋ同じ手順Ｋより標記化合物を製造した。ｍ
ｐ　１　７　１　５〜１７３℃。
実施例　２１ ２　−　（　３．４−ジメトキシ７エニル）−１−７二
二ルー２−ｆロピルアミンフマレートの製造実施例８に
記載されたものと本質的に同じ手順κより標記化合物を
製造した。ｍｐ　１　８　５℃ＣＤ）。
実施例　２２ ２−（４−メチル７エニル）−１−７エニルー２−プロ
ビルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手Ｊ［Ｋより
標記化合物を製造した。ｍｐ１６９℃（Ｄ）。
実施例　２３ ２−（４−メトキシ７エニル）−１−７二二ルー２−プ
ロビルアミンマレエートの製造実施例８に記載されたも
のと本質的に同じ手順により標記化合物を製造した，ｍ
ｐ１６９〜１７０℃。
実施例　２４ １　−　（　３．４−ジクロロフエニル）−１−７エニ
ルー２−プロビルアミンマレエートの製造実施例８に記
載されたものと本質的忙同じ手順により標記化合物を製
造した。ｍｐ　１　７　５〜１７６℃。
実施例　２５ １−（４−メトキシフエニル）−２−フエニルー２−プ
ロビルアミンマレエートの製造実施例８Ｋ記載されたも
のと本質的Ｋ同じ手順Ｋより標記化合物を製造した。ｍ
ｐ　１　６　７〜１６ＦｆＣｏ実施例　２６ ２−アミノーＮ−（１−（３−クｐ四フエ品ル）−２−
７エニルー１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 クロロホルム（１００ｇｇ）中の２−（３−ク四ロフエ
ニル）−１−フエニル−２−７’ロビルアｉ　／　（　
９．０９、Ｑ．０５７ｓｅ：ル）攪拌溶液■Ｉ下ＫＮ一
（　ｔ＠ｒｔ−プトキシ力ルボエル）グリシン（　７．
　０ク、α０４モル＞ｔｍ加し、次いでクロ゛″ロホル
ム（５０ｍ）中のジシクロへキシル力ルポジイミドＣＢ
．２９、０．０４モル）の溶液を添加し、そしてその混
合物を２０時間攪拌した。沈殿した固体をｐ夫しそして
溶媒を蒸発させた●残留物を酢酸エチル（２００Ｗｄ）
に溶解し、モしてＦ過した。そのＦ液をＩＮＨＣ／，（
１００ｓｓｇ）　、２Ｎ炭酸ナトリウム（１００ｓｄ）
および飽和ＮａＣｔ（１００ｓｄ）で洗浄し為乾燥後、
蒸発させて１４．２９の油状物を得た。その相状物を酢
酸エチル（２５０ｍ）に溶解し、氷水浴中で冷却しそし
てその溶液を気体状ＨＣｔで酸性化した。その溶液を周
囲温度まで昇温させそして一夜攪拌した。溶媒を蒸発さ
せそして残留物をクロロホルム（２００ｓｄ）と３チＮ
ａＯＨ　（　１　０　０一）の間Ｋ分配した。クロロホ
ルム溶液を飽和ＮａＣ／Ｌ　（　１　０　０ｍ　）で洗
浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し
て１０．７９の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル
（ｉｏｄ）中のマレイン酸（４．１ｇ、００３５モル）
で処理して得られた白色固体ｔ６０℃で６０時間真空乾
燥して１α７クの標記化合物を得た。ｍｐ１６０〜１６
１℃。
実施例　２７ ２−アミノーＮ−（２−（２−クロロフエニル）一１−
フエニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６Ｋ記載されたものと本質的に同じ手ＭＫより
標記化合物を製造した。ｍｐ　１　１　９〜１２３℃。
実施例　２８ ２−アミノーＮ−（２−（４−クロロフェニル）−１−
７エニルー１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手ＡＩＪＫ
より標記化合物ｔ＠遺した。ｍｐ１６２〜１６４℃。
実施例　２９ ２−アミノーＮ−（１−（２−メチルフエニル）−２−
フエニル−１−メチルエチル〕アセトアミド７マレート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的ｋ同じ手順Ｋより
、標記化合物を製造した。ｍｐ　２　０　５℃ＣＤ）。
実施例　５０ ２−アミノーＮ−（１−（２−クｐロフェニル）−２−
フエニル−１−メチルエチル〕ア七トア冫ドフマレート
の製造 実施例２６Ｋ：記載されたものと本負的Ｋ同じ手順によ
り標記化合物を製造した。ｍｐ２０９℃ＣＤ）。
実施例３１ ２−アミノーＮ−（２−（３−クロ四フェニル）一１−
フエニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６Ｋ記載されたものと本質的Ｋ同じ手ｍ’ｉよ
り標記化合物を製造した。ｍｐ１７１〜１７２℃。
実施例　３２ ２−ア之ノーＮ−（２−（３−アミノフエニル）−１−
フエニル−１−メチルエチル〕アセトアミドフマレート
の製造 実施例２６Ｋ記載されたものと本質的建同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ　１　８　９〜１９０℃。
実施例　３３ ２−アミノーＮ−（２−（３−プロモフエニル）一１−
フエニルー１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６Ｋ記載されたものと本質的に同じ式順により
標記化合物を製造した。ｍＰ　１　６　８〜１６９℃。
実施例　３４ ２−ア冫ノーＮ−（２−（３−ニトロフエニル）−１−
フ二二ルー１−メチルエチル〕ア七トアミドマレエート
の製造 ジクロロメタン（２５０ｗｔ）中の１−（３−二トロフ
エニル）−２−７エニルー２　−　フＧｌ　ヒルアミン
（１α０９％０．０３９モル）の攪拌溶液に窒素下ＫＮ
−７夕０イルグリシｙ（８．８７９、０．０４３モル）
を添加し、次いでジクロロメタン（７　５ｍ）中のジシ
クロへキシル力ルポジイミド（　８．４　９、α０４１
モ／Ｉ／）の浴液を添加し、そしてその混合物を２０時
間攪拌した。沈殿した固体を戸夫しそしてその固体ｔｍ
発させて２２．５９の白色固体を得た●この固体を熱エ
タノールｌｏＯ＊）中でスラリー化して１６．４９の２
−（１．３−ジオキソイソインドール−２−イル）　−
　Ｎ　−　（２−（＋−二トロフエニル）−１−フエニ
ルー１−メチルエチル〕ア七トアミド、ｍＰ１７２〜１
７３℃、を得た。その化合物（８．０ク、α０１８モル
）の攪拌懸濁液の無水エタノール（１５０ｗｔ）中の攪
拌懸濁液１１Ｃ６５％ヒドラジン水和物（　２．ＯＷ１
ｔ，　（１０５４モル）を添加し、そしてその混合物を
４０℃Ｋ４８時間加熱した。沈殿した固体をＦ夫しそし
て溶媒を蒸発させた。残留物を３％ＮａＱＨ（２００一
）に溶解しそしてクロロホルム（　３Ｘ１　０　０ｗｆ
）で抽出した。合一したクロロホルム抽出液１ｆｔＪａ
酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて４，
３ｇの油状物を得た。前記゛油状物を酢酸エチル（２０
０ｖｔ）Ｋ溶解し、そし【マレイン酸（１７ｇ、α０１
５モル）で処理した。生じた白色固体をＦ集しそして５
０℃で１２８時間真空乾燥して’５．７９の標記化合物
を得た。ｍＰ１７０〜１７１℃。
実施例　３５ ２−アミノ一Ｎ−（２−７二二ルー１−（３−二トロフ
エニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例３４に記載されたものと本質的Ｋ同じ手順により
、標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６７℃。
実施例　３６ ２−アミノーＮ−（１−（５−アミノ７エニル）一２−
フエニルー１−メチルエチル〕ア七トアミドマレエート
の製造 クロロホルム（１００ｍ）中の１−フエニル−２　−　
〔３　−　Ｃ　（　２，２．２　−　｝リクロロエトキ
シ力ルボニル）アミノ〕フエニル）−２−−／ロピルア
ミン（９９ク、０．０２５モル）の攪拌浴液に窒素下に
Ｎ　−　ＣＢＺグリシｙ（５．７ｇ、α０２７％ル）を
絵加し、次いでクロロホルム（７０ｍ）中のジシクロへ
キシル力ルポジイミド（　５．６　９、０．０　２　７
モル）の溶液を添加し、そしてその混合物を１８時間攪
拌した。沈殿した固体金ｐ失しそして溶媒を蒸発させた
。残留物を酢酸エチル（２００ｗ１ｔ）Ｋ溶解しそして
炉過した。そのＦ液をＩＮ　ＨＣｔ（１０（ｌｄ）、２
Ｎ炭酸ナトリウム（１００ｍ）、飽和ＮａＣＡ（１００
ｍ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて１５．３ｇの
油状物を得た。
テトラヒドロフラン（１５ｏ−）および９０チ酢酸（１
５０ｔｊ）中の上記油状物の溶液Ｋ亜鉛末（２５９、α
３８モル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で２
０時間攪拌した。反応混合物を一過し、ｐ液を水（４０
０ｍｇ）および酢酸エチル（３００ｓ＋／）に溶解し、
そしてこの混合物を固体炭酸ナトリウムで塩基性とした
０相分離し、モして水相を酢酸エチル（２００デｌ）で
抽出した。
合一さハた有機抽出液を飽和ＮａＣｔ（　２　０　０ｍ
　）で洗浄しそして硫酸マグネオウムで乾燥した。溶媒
を除去して１α３クの油状物を得た＠この油状物をＷａ
ｔｅｒｓ　ｐｒ＠ｐ．　ＨＰＬＣでのシリカゲルクａｖ
トグラフイにかけ５０チ酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
るととＫより精製して７．５ｇの油状物を得た。この油
状物をメタノール（２２５ｓｄ）およびＩＮＨ（１！ｔ
（７５ｍ）に溶解し、そしてｐａｒｒ装置で１８ｇの５
　１　Ｐ（１／Ｃ触媒を用いて２時間Ｋわたり４　Ｑ　
ｐｓｉで水素添加した。触媒をＦＩＬ、そして溶媒を蒸
発させた。残留油状物を１Ｎ炭酸ナトリウム（１５０ｓ
ｄ）に溶解し、そしてクロロホルム（３Ｘ１００ｍ）で
抽出した。合一された抽出液を飽和ＮａＣｔ　（　１　
０　０ｍ　）で洗浄し、｛Ｌｉｔ酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を蒸発させて４．５２油状物を得た。こ
の油状物を酢酸エチル（７５ｄ）Ｋ溶解しそしてマレイ
ン酸（２．１９、α０１８モル）で処理した。生じた白
色固体ｔ−Ｆ集しそして６０℃で４８時間真空乾燥して
５．１５９の標記化合物、ｍｐ１４８〜１５０℃、を得
た。
実施例　３７ ２−アミノーＮ−（１−（４−クロロフエエル）一２−
７エニルー１−メチルエチル〕アセトアさドマレエート
の製造 実施例２６ｋ記載されたものと本質的に同じ手ＪＩＩＯ
Ｋより、標記化合物を製造した。ｍｐ　１７　２．５〜
１７５．５℃。
実施例　３８ ２−アミノーＮ　−　（　１　−　（　Ｓ＊４−ジク冒
ロフエニル）−２−７エニルー１−メチルエチル〕ア七
トアミドマレエーシの製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手１１ＩＩ
Ｃより標記化合物を製造した。ｍｐ１Ｂ６．５〜１８７
５℃０ 実施例　３９ ２−アミノーＮ−（１−（３ｅ４−ジメトキシフエニル
）−２−フエニルー１−メチルエチル〕ア七トアミドマ
レエートの製造 実施例２６ｆＣ記載されたものと本質的Ｋ同じ手順ｋよ
り、標記化合物を製造した。ｍｐ１７４．５”Ｃ（Ｄ）
。
実施例　４０ ２−７之ノーＮ−（２−（５−シアノフエニル）一１−
フエニルー１−メチルエチル〕アセＦアさドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的κ同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６６℃。
実施例　４１ ２−アミノーＮ−［１−（４−メチルフエニル）一２−
７エニルー１−メチルエチル〕アセ｝７ミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順Ｋより
標記化合物ｔ−製造した。ｍｌ）　１　６　５℃。
実施例　４２ ２−アミノーＮ−〔２−フエニル−１　−　（４−ヒド
ロキシフエニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドマ
レエートの製造 ジクロロメタン（５０ｍ）中の１−フエニルー２−（４
−　（フエニルメトキシ）フェニル〕−２−プ目ピルア
ミン（五７７ｇ、０．０１２モル）の攪拌溶液ＶＣ窒素
下Ｋ　Ｎ　−　Ｃ’ＢＺ−グ＋）シン（２．４７９、０
．０１２モル）７ｆｃｉ加し、次いでジクロロメタン（
２５ｍ）中のジシクロへキシル力ルポジイミド（２．４
５ｇ、０．０１２モル）の溶液を添加し、そしてその混
合物を１４時間攪拌した。沈殿した固体ｔ−戸去しそし
て溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル＜　１ｏｏＩ
１！７！）　Ｉｔｃｍｆｆｉしそして再び戸過した。そ
の酢酸エチルｍ液をＩＮＨＣｔ％ＩＮ水歌化ナトリウム
、飽相ＨａＣｔで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を蒸発させて６．１２の油状物金得た。この
油秋物をエタノール（１５０ｍ）、テト２ヒドロ７２ン
（２５ｍｇ）、および１Ｎ　ＨＣｔ（５０ゴ）に溶解し
、そしてＰａｒｒ装置で５一Ｐ（１／Ｃ　（　０．８９
）を用いて４時間にわたり４　０　ｐｓｉで水素添加し
た。触媒ｔ−Ｆ失し、そして溶媒を蒸発させて固体を得
た。この固体を１Ｎ炭酸ナトリウム（１００ｍ）に懸濁
し、そしてメタノール（　５０ｄ）含有酢酸エチル（２
５０！ＩＩ／）で抽出した。その百機溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を蒸発させて１．　８　２　９の白色固体を得
た。この固体をメタノール（１００ｍ）に溶解しそして
マレイン酸（０．７４ｇ、０．００６４モル）を添加し
た。
溶媒を蒸発させて油秋物を得た。この油秋物を酢酸エチ
ルーメタノールから結晶化させそして真空乾燥して１９
１ｇｌの標記化合物を得た。ｍｐ１７４　Ｎ１７５℃。
実施例　４３ ２−アミノーＮ−（１−（４−ヒド四キシフェフエニル
）−２−フエニルーエチル〕アセトアミドマレエートの
製造 実施例４２に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１８４〜１８５℃。
実施例　４４ ２−アミノーＮ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−７エニルー１−メチルエチル〕アセトアミドマレエ
ートの製造 実施例４２Ｋ記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物ｔ−製造した。ｍｐ１６７〜１６８℃。
実施例　４５ ２−アミノーＮ−（２−（４−ヒドロキシフエニル）一
１−フエニルーエチル〕アセトアミトアセテートの製造 クロロホルム（１００ｍ）中の２−Ｃ４−＜７エニルメ
トキシ）フエニル］−１−フエエルエチルアミン０５Ｈ
ｉ、α０２２モル）の攪拌溶液に窒素下Ｋ、Ｎ　−　（
：’ＢＺ−グリシン（４．３５９、０．０２１％ル）を
添加し、次いでクロロホルム（５０ｍ）　中のジシクロ
へキシル力ルポジイミド（４．４２ｇ、０．０２１モル
）の溶液を添加し、そしてその混合物を２４時間攪拌し
た。沈殿した固体を戸去した。
フィルターケーキを温テトラヒドロララン（１５〇一）
に懸濁し、そして不溶物を炉去した。Ｐ液を合一し、そ
して溶媒ｔ蒸発させて１０．７９の白色固体を得た。こ
の固体を酢酸エチルおよびシクロヘキサンから再結晶し
て８．５７の白色固体、ｍｐ１５５〜１５７℃、を得た
。この固体をテトラヒドロフラン（３００ｒＩＸｔ）お
よび酢酸（７０ｍ）に溶解し、そしてＰａｒｒ装置で５
　％　Ｐ（１／Ｃ　（　ｔ５９）を用いて１７時間にわ
たり４０ｐｓｉで水素添加した。触媒をＰ＊し、そして
溶媒を蒸発させると白色固体が残った。この固体を酢酸
エチルおよびメタノールから２１ｇＩ再結晶し、そして
真空乾燥して２．５５９の標記化合物、ｍｐ１４５〜１
４７℃、を得た。
実施例　４６ ２−アミノーＮ−（１．２−ビス（４−ヒドロキシフエ
ニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドアセテートの
製造 実施例４５Ｋ記載されたものと本質的ｋ同じ手順Ｋより
標記化合物を製造した。ｍｐ２２５〜２２８℃（Ｄ）。
実施例　４７ ２−ア之ノーＮ−（１１２−ビス（４−ヒドロキシフエ
ニル）エチル〕アセトアミドアセテートの製造 実施例４５Ｋ記戟されたものと本質的ｋ同じ手順により
、標記化合物を製造した。ｍｐ１９２〜１９３℃。
実施例　４８ ２−アミノーＮ−（１−（３−メトキシフエニル）−２
−７エニルー１−メチルエチル〕ア七トアミドマレエー
トの製造 実施例４５Ｋ記載されたものと本負的に同じ手順により
、標記化合物を製造した。ｍｐ１５０℃。
実施例　４９ ２−７ミノ一Ｎ−（１−（４−メト午シフエニル）−２
−フエニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエー
トの製造 実施例３４に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１５７〜１５８℃。
実施例　５０ ２−アミノーＮ　−　（　２　−　（　５ｔ４−ジクロ
ロフエ二ル）−１−７エニル−１−メチルエチル〕アセ
トアミドマレエートの製造 実施例２６Ｋ記載されたものと本質的ｋ同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１７２．５〜１７４℃。
実施例　５１ ２−アミノ一Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−１
−フエニルー１−メチルエチル〕アセトアミドマレエー
トの製造 実施例３４に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６７℃。
特許出願人　ファインンズ・コーポレイション外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）神経障害の治療を必要とする患者に有効量の式 I
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、 Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は同一であるかまたは異なつて
    もよく、独立的に一以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、
    ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ６アルキルまたはシアノにより置換されたフェニルを表
    わし；更にＡｒ＿１またはＡｒ＿２の一方はフェニルを
    表わすこともでき；Ｒ＿１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６
    アルキルを表わし：Ｒ＿２は水素またはＣＯＣＨ＿２Ｎ
    Ｈ＿２を表わし；Ｒ＿３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキルを表わし；ただし、Ｒ＿２が水素を表わす場合に
    は、Ａｒ＿１およびＡｒ＿２の一方または両方がフェニ
    ル、フルオロフェニルまたは２−、３−または４−ピリ
    ジニルを表わしてもよくまたＲ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルコキシカルボニルまたはトリハロメチルを表わしても
    よい） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投
    与することより成る神経障害の治療方法。 ２）式 I Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I Ａ （式中、Ａｒ＿１＿ａ、Ａｒ＿２＿ａ、Ｒ＿１＿ａ、Ｒ
    ＿２＿ａおよびＲ＿３＿ａはそれぞれ前記Ａｒ＿１、Ａ
    ｒ＿２、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３と同様の意味を表
    わすが、ただしＲ＿２＿ａが水素を表わす場合にはＲ＿
    １＿ａはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを表わす） で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ３）請求項２に記載の式 I Ａの化合物、またはその薬
    学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得るアジユバント
    、希釈剤または担体と混合して成る医薬組成物。
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