JPH08291112A - アリールアルキル−アミンおよびアミド - Google Patents

アリールアルキル−アミンおよびアミド

Info

Publication number
JPH08291112A
JPH08291112A JP8069758A JP6975896A JPH08291112A JP H08291112 A JPH08291112 A JP H08291112A JP 8069758 A JP8069758 A JP 8069758A JP 6975896 A JP6975896 A JP 6975896A JP H08291112 A JPH08291112 A JP H08291112A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
formula
propylamine
preparation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8069758A
Other languages
English (en)
Inventor
J Napier James
ジエイムズ・ジエイ・ネーピア
Ronald C Griffith
ロナルド・シー・グリフイス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fisons Corp
Original Assignee
Fisons Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Corp filed Critical Fisons Corp
Publication of JPH08291112A publication Critical patent/JPH08291112A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗痙攣および神経保護作用を有する化合物を
提供することである。 【解決手段】 本発明の課題は下記式ＩＡを有する化合
物によって達成される。 【化１】 （式中、Ａｒ1aおよびＡｒ2aは独立的に一以上のアミ
ノ、ニトロ、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはシアノにより置換された
フェニルを表わし；更にＡｒ1aまたはＡｒ2aの一方はフ
ェニルを表わすこともでき；Ｒ1aは水素またはＣ1〜Ｃ6
アルキルを表わし；Ｒ2aは水素またはＣＯＣＨ2ＮＨ2を
表わし；Ｒ3aは水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表わす
が、ただしＲ2aが水素を表わす場合にはＲ1aはＣ1〜Ｃ6
アルキルを表わす）で示される化合物およびその薬学的
に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な薬学的化合物
およびそれらの製造方法に関する。本化合物は抗痙攣、
鎮静および神経保護作用を有する。
【０００２】
【従来の技術】抗痙攣、抗低酸素症またはＮ−メチル−
（ｄ）−アスパルテート（ＮＭＤＡ）遮断作用を有する
化合物は病理的状態、例えば脳卒中、脳虚血、脳性麻
痺、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病、ハンチン
トン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮症、周産期仮死および
無酸素症などにおける神経変性の治療および／または予
防に有用である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】今般、多くの置換アリ
ールアルキル−アミンおよび−アミドがかかる障害の治
療に有用な抗痙攣および神経保護作用を有することを見
出した。これらの化合物の多くは鎮静作用も有する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、神経障
害の予防または治療に用いる医薬の製造への式Ｉ
【化６】 （式中、Ａｒ1およびＡｒ2は同一であるかまたは異なっ
てもよく、独立的に一以上のアミノ、ニトロ、塩素、臭
素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルまたはシアノにより置換されたフェニルを表わし；更
にＡｒ1またはＡｒ2の一方はフェニルを表わすこともで
き；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表わし；Ｒ2は
水素またはＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わし；Ｒ3は水素または
Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表わし；更に、Ｒ2が水素を表わす
場合には、Ａｒ1およびＡｒ2の両方がフェニルを表わし
てもよく、Ａｒ1およびＡｒ2の一方または両方がフルオ
ロフェニルまたは２−、３−または４−ピリジニルを表
わしてもよくまたＲ1はＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル
またはトリフルオロメチルを表わしてもよいが、ただし （ａ） Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素を表わしそしてＡ
ｒ1およびＡｒ2がそれぞれフェニルを表わす場合にはＲ
3はＣ1〜Ｃ6アルキル以外であり； （ｂ） Ａｒ2が２−、３−または４−ピリジニルを表
わす場合には、Ｒ1はＣ 1〜Ｃ6アルキルを表わし；そし
て （Ｃ） Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素を表わす場合には
Ａｒ1はアミノにより置換されたフェニルを表わさな
い）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩
の使用が提供される。
【０００５】本発明は更に式Ｉの化合物のすべての立体
異性体、光学対掌体、および薬学的に許容し得る塩にも
関する。式Ｉの化合物はマウスにおける最大電気ショッ
ク（ＭＥＳ）誘発発作の抑制能によって実証されるとこ
ろの有用な抗痙攣作用を有する。式Ｉの化合物は更に酸
素涸渇環境中でのマウス生存時間を高める能力によって
実証されるところの抗低酸素症活性をも有している。更
に、式Ｉの化合物は、Ｎ−メチル−（ｄ）−アスパルテ
ート（ＮＭＤＡ）のマウスへの投与により誘発された痙
攣および死の発生を抑える。
【０００６】式Ｉの化合物の一部は既知の化合物であ
り、また商業的に入手できる。Ｒ2が水素を表わす式Ｉ
の化合物は、アミン形成について知られた方法、例えば
“Advanced Organic Chemistry"、第２版、J. March、
(McGraw-Hill）、第１１７２頁に記載の方法により製造
できる。Ｒ2がＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わす式Ｉの化合物は
アミド形成について知られた方法、例えば“Advanced O
rganic Chemistry" 第１１７１頁に記載の方法により製
造できる。式Ｉの化合物の製造方法は米国特許第４,７
６９,４６６号および４,７９８,６８７号にも記載され
ている。
【０００７】具体的に記述できる、そして本発明の更な
る一面を構成する式Ｉの化合物の製造方法は以下より成
る： ａ） 式Ｉ（式中Ｒ2は水素を表わしそしてＲ3はＣ1〜
Ｃ6アルキルを表わす）の化合物に対しては、相当する
式Ｉ（式中Ｒ3は水素を表わす）の化合物のアルキル
化； ｂ） 式Ｉ(式中Ｒ2およびＲ3はいずれも水素を表わす)
の化合物に対しては、相当する式II：
【化７】 （式中Ａｒ1、Ａｒ2およびＲ1は前述のとおりの意味を
有する）で示される化合物のアミド加水分解；
【０００８】ｃ） 式Ｉ（式中Ｒ2およびＲ3はいずれも
水素を表わす）の化合物に対しては、式III：
【化８】 （式中Ａｒ1、Ａｒ2およびＲ1は前述のとおりの意味を
有し、そしてＲ4はアルキルまたはアリール基を表わ
す）で示される化合物の還元的カルバメート分解；
【０００９】ｂ） 式Ｉ(式中Ｒ2はＣＯＣＨ2ＮＨ2を表
わす)の化合物に対しては、式IV：
【化９】 （式中Ｐ1およびＰ2は一緒になって適当な保護基を構成
し、またＡｒ1、Ａｒ2、Ｒ1およびＲ3は前述のとおりの
意味を有する）で示される化合物からのアミン保護基の
除去；
【００１０】ｅ） 式Ｉ(式中Ｒ2はＣＯＣＨ2ＮＨ2を表
わす)の化合物に対しては、式Ｖ：
【化１０】 （式中Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1およびＲ3は前述のとおりの意
味を有する）で示される化合物のアミノ化。
【００１１】方法ａ）の反応には多くのアルキル化方法
を用いることができ、例えば、式Ｉ（式中Ｒ2およびＲ3
はいずれも水素を表わす）の第一アミンを塩基例えばト
リエチルアミンの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中で適当なアルキルハライド例えばアルキルクロ
ライドと反応させることができる。
【００１２】方法ｂ）の加水分解は酸または塩基触媒に
より例えばその化合物を１０％塩酸で処理し、そして加
熱還流することができる。式IIの化合物は式VI：
【化１１】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＲ1は前述のとおりの意味
を有し、そしてＸが水素を表わしかつＹがＯＨを表わす
か、またはＸとＹが一緒になってそれらの結合している
炭素間に第２の結合を形成する）で示される化合物をシ
アンイオンとその窒素が炭素としてよりはむしろ求核剤
として働く条件を用いて反応させることにより製造する
ことができる。例えば、式VIの化合物を、シアン化ナト
リウムの氷酢酸およびｎ−ブチルエーテル中の懸濁液に
濃硫酸を添加することにより調製された混合物に添加す
ることができる。そのようにして形成されたイソシアン
化物を後処理の際に反応混合物を水に添加すると相当す
るイソニトリルに加水分解される。式VIの化合物は、商
業的に入手できるか、あるいは既知の方法を用いて商業
的に入手できる化合物から製造できる。
【００１３】方法ｃ）の還元的分解は、接触水素添加条
件を用いて、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として、また
アルコール例えばメタノールおよび３Ｎ ＨＣｌの１：
１混合物を約４０psi水素圧で用いて行うことができ
る。あるいはまた、還元剤、例えば溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン：酢酸（１：９）中の亜鉛末を用いてもよ
い。式IIIの化合物は式VII：
【化１２】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＲ1は前述のとおりの意味
を有する）で示される相当する化合物を式Ｒ4ＯＨ（式
中Ｒ4はアルキルまたはアリール基を表わす）のアルコ
ール、例えば２,２,２−トリクロロエタノールまたはベ
ンジルアルコールの存在下にクルチウス（Curtius）転
位させることにより製造することができる。式VIIの化
合物は、塩基例えばトリエチルアミンの存在下に溶媒、
例えばトルエン中で相当する酸をジフェニルホスホリル
アジドと反応させることにより製造できる。これら相当
する酸は商業的に入手し得るか、または既知の方法を用
いて商業的に入手し得る物質から製造できる。
【００１４】方法ｄ）に関し、Ｐ1およびＰ2が一緒にな
って構成し得る適当な保護基にはウレタン保護基例えば
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブチル
オキシカルボニル（ＢＯＣ）などが包含される。あるい
は、Ｐ1およびＰ2はそれらが結合している窒素原子と共
にフタルイミド基を形成してもよい。それらアミン保護
基は、ＣＢＺ基の場合は接触水素添加により（適当な触
媒はカーボン上のパラジウムまたは白金であり、そして
反応は不活性溶媒例えばメタノール中で行うのが適当で
ある）、ＢＯＣ基の場合は酸例えばトリフルオロ酢酸ま
たは塩酸で処理することにより、あるいはフタルイミド
基の場合は低級アルカノール例えばエタノール中ヒドラ
ジンで処理することにより除去することができる。式IV
の化合物は、式Ｉ（式中Ｒ2は水素を表わす）の化合物
を式VIII
【化１３】 （式中Ｐ1およびＰ2は前述のとおりの意味を有する）で
示される化合物と反応させることにより製造できる。こ
の反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそ
の他の添加剤を用い、または用いないで、カップリング
剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、不
活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行うことができ
る。式VIIIの化合物は商業的に入手し得るか、または既
知の方法により製造できる。
【００１５】方法ｅ）については、そのアミノ化反応
は、式Ｖの化合物とアンモニアとを溶媒、例えば低級ア
ルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、また
は塩素溶媒、例えばクロロホルムまたはメチレンクロリ
ド、またはそれらの混合物中で反応させることにより行
うことができる。式Ｖの化合物は、式Ｉ（式中Ｒ2は水
素を表わす）の化合物を、カルボニルに対しα位に離脱
基（leaving group）を含む活性化されたＣ２酸誘導
体、例えばクロロアセチルクロライドと、酸受容体、例
えばトリエチルアミンの存在下に反応させることにより
製造できる。
【００１６】式Ｉのある種の化合物は新規である。すな
わち、本発明の更なる一面によれば、式ＩＡ
【化１４】 （式中、Ａｒ1a、Ａｒ2a、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aはそれ
ぞれ前記Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3と同様の意
味を表わすが、ただし、Ｒ2aが水素を表わす場合にはＲ
1aはＣ1〜Ｃ6アルキルを表わす）で示される化合物およ
びそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１７】具体的に記述し得る式ＩＡの化合物群は、
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが前述のとおりの意味を有しそし
てＡｒ1aおよびＡｒ2aの一方または両方が４−ヒドロキ
シフェニルを表わすものである。Ａｒ1aおよびＡｒ2aは
未置換フェニルを表わすのが好ましい。Ａｒ1aおよびＡ
ｒ2aが置換されている場合には、それらはモノ−または
ジ置換されているのが好ましい。Ｒ1aまたはＲ3aまたは
芳香環上の置換分がアルキルまたはアルコキシを表わす
場合には、それは４個までの炭素原子を含む、例えばエ
チル、プロピルそして特にメチルが好ましい。Ｒ1aは好
ましくは水素であり、より好ましくはメチルである。Ｒ
3aは好ましくは水素である。神経障害の治療または予防
方法に有用な式Ｉの化合物は次のものを包含する。
【００１８】１,２−ジフェニルエチルアミン １,２−ジフェニル−２−プロピルアミン １,２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロピル
アミン １,２−ジフェニル−２−ブチルアミン （−）１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン （＋）１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン ２,３−ジフェニル−２−アミノプロパン酸メチルエス
テル Ｎ−メチル−１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン Ｎ−メチル−１,２−ジフェニルエチルアミン １−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミン １−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミン １−（３−ブロモフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミン １−（３−シアノフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミン ２−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミン １−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミン １−フェニル−２−（３,４−ジクロロフェニル）−２
−プロピルアミン １−フェニル−２−（３−メトキシフェニル）−２−プ
ロピルアミン １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−２−
プロピルアミン １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル
アミン １−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミン １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン １−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
プロピルアミン １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピ
ルアミン １−（２−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−（３−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−（４−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン １−フェニル−２−（３−ピリジニル）エチルアミン １−フェニル−２−（４−ピリジニル）エチルアミン Ｎ−メチル−１−（３−ピリジニル）−２−フェニルエ
チルアミン ３,３,３−トリフルオロ−１,２−ジフェニル−２−プ
ロピルアミン Ｎ−メチル−３,３,３−トリフルオロ−１,２−ジフェ
ニル−２−プロピルアミン ２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニル−１−メチルエ
チル）アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）アセト
アミド ２−アミノ−Ｎ−〔１,２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アセトアミド
【００１９】一般式Ｉの化合物は塩基性化合物であり、
そしてそのままで用いることができ、あるいは各種の無
機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸または炭酸などで処理することにより薬学的に許容し
得る酸付加塩を製造することができる。前述の用途に対
しての投与量は、もちろん、使用化合物、投与様式およ
び目的とする治療によって変化することになろう。しか
しながら一般には、動物の体重１kgあたり約０.１mg〜
約２０mgの日用量を、好ましくは１日あたり１〜４回の
分割用量としてまたは持続性放出形態として化合物を投
与すれば十分な結果が得られる。人間に対しての全日用
量は５mg〜１,４００mg、好ましくは１０〜１００mgの
範囲であり、そして経口投与に適したユニット剤形は２
〜１,４００mgの化合物を固体または液体の薬学的担体
または希釈剤と混合したものより成る。
【００２０】式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許
容し得る誘導体はそれら単独で、または経腸または非経
腸投与用の適切な医薬製剤の形で用いることもできる。
本発明によれば、好ましくは８０重量％以下、より好ま
しくは５０重量％以下の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に許容し得る塩、を薬学的に許容し得るアジュバン
ト、希釈剤または担体と混合して成る薬学的組成物が提
供される。かかるアジュバント、希釈剤または担体の
例：錠剤およびドラジエに対して：ラクトース、スター
チ、タルク、ステアリン酸；カプセルに対して：酒石酸
またはラクトース；注射溶液に対して：水、アルコー
ル、グリセリン、植物油：坐剤に対して：天然または硬
化油またはワックス。経口、すなわち食道投与に適した
形の組成物には、錠剤、カプセルおよびドラジエが包含
される。持続性放出組成物は所望により拡散障壁で被覆
して樹脂の放出特性を修飾してあるイオン交換樹脂に活
性成分が結合されているものを包含する。
【００２１】本組成物は好ましくは５０重量％以下、よ
り好ましくは２５重量％以下の式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容し得る誘導体を含有する。式Ｉの化合物
およびその薬学的に許容し得る誘導体には、それらが類
似構造の化合物よりも毒性が低く、有効であり、長く作
用し、広い作用範囲を持ち、強力であり、副作用が少
く、そして吸収が容易であったりまたはその他の有用な
薬理学的性質を有するといった長所を有する。
【００２２】一般式Ｉの化合物は、有用な薬理学的性質
を有する。特に、それらは有用な抗てんかん作用、抗低
酸素症活性および／またはＮＭＤＡ遮断活性を有する。
これらの活性は、標準的方法により評価される。抗てん
かん活性はEpilepsy Branch、NINCDS (R.J. Porter他、
Cleve Clin. Quarterly 1984、51、293により発表され
たもの)の方法に従って、経口または腹腔内投与後に最
大電気ショック（ＭＥＳ）により誘発されたマウス群に
おける発作の後肢強直性伸展成分を防ぐ化合物の能力を
評価することにより測定し、そして標準剤であるジラン
チンおよびフェノバルビタールと比較した。この検定系
においては、経口投与後、１０〜４００ｍ／ｋの範囲の
活性(ＥＤ50）が得られた。
【００２３】本発明の化合物は有用な抗低酸素症活性を
有する、すなわち、それらは低酸素環境におかれた動物
の寿命を延長する。この活性は便宜上マウスで測定され
る。マウス群を等級分けした用量の供試化合物を腹腔内
投与後、様々な時点で試験する。温度調節された低酸素
環境（窒素９６％および酸素４％）中での動物の生存時
間を記録する。同時に行ったビヒクル処理群と実験群と
の間で統計的比較を行う。諸化合物についての用量反応
関係および最小活性用量（ＭＡＤ）が得られる。他の投
与様式を用いることもできる。
【００２４】ＮＭＤＡ遮断活性は、Czuczwarほか（Neur
otransmitters, Seizures and Epilepsy III、G. Nisti
coほか編、Raven Press, New York 1986, 235〜246頁）
の方法に従って、１５０ｍ／ｋのＮＭＤＡの静脈内投与
により誘発された痙攣からマウスを守る化合物の能力を
評価することによって測定された。マウス群は、経口ま
たは腹腔内経路によって供試化合物で３０分間前処理し
た後ＮＭＤＡを投与した。正向反射の喪失によって規定
される痙攣を観察した。ＮＭＤＡ投与後６０分間動物を
管理し、そして死亡率を記録した。
【００２５】ＮＭＤＡおよびグリシン受容体親和性につ
いても、Monaghan & Cotman, PNAS,８３, ７５３２（１
９８６）およびWatson et al, Neurosci. Res. Comm.,
２,１６９（１９８８）の方法に従って〔3Ｈ〕Ｌ−グル
タルメートおよび〔3Ｈ〕グリシン結合検定法で試験し
た。次の試験管内方法をも用いてＮＭＤＡ遮断活性を測
定した：ＮＭＤＡ（２０μＭ）をラット海馬ニューロン
の組織切片（厚さ４５０μｍ）に約２分間適用して海馬
ニューロンに大規模脱分極を生起させ、シナプシス電位
を大幅に低下させる。この試験を数回繰り返して基線反
応を得る。次に供試化合物を切片を漬けている緩衝液に
含め、そしてＮＭＤＡを再適用する。次に、ＮＭＤＡに
より生じる電位低下をブロックする化合物の能力を測定
する。
【００２６】第二の試験管内検定法において、ラット海
馬切片(厚さ４５０μｍ)を１０μＭ６,７−ジニトロキ
ノキザリン−２,３−ジオン（ＤＮＱＸ）およびマグネ
シウム（２５μＭ）を含有する緩衝液で前処理する。こ
れらの条件下においては、シナプシス反応はほぼ全面的
にＮＭＤＡ受容体により媒介される。ＮＭＤＡアンタゴ
ニズムを評価するために、供試化合物を緩衝液に添加
し、そして処理前と処理中のシナプシス電位を比較す
る。薬物により生じる反応低下を薬物投与前の反応に対
する％として表わす。
【００２７】以下の式Ｉの化合物またはそれらの酸塩は
商業的に入手し得るか、または前述の文献の記載と同様
にして製造される。 １,２−ジフェニル−２−プロピルアミン １,２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロピル
アミン １,２−ジフェニル−２−ブチルアミン （−）１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン （＋）１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン ２,３−ジフェニル−２−アミノプロパン酸メチルエス
テル Ｎ−メチル−１,２−ジフェニル−２−プロピルアミン Ｎ−メチル−１,２−ジフェニルエチルアミン １−（２−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−（３−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−（４−ピリジニル）−２−フェニルエチルアミン １−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン １−フェニル−２−（３−ピリジニル）エチルアミン １−フェニル−２−（４−ピリジニル）エチルアミン Ｎ−メチル−１−（３−ピリジニル）−２−フェニルエ
チルアミン ３,３,３−トリフルオロ−１,２−ジフェニル−２−プ
ロピルアミン Ｎ−メチル−３,３,３−トリフルオロ−１,２−ジフェ
ニル−２−プロピルアミン 式Ｉの化合物の付加的な実例を下記の如く製造した。
【００２８】
【実施例】
実施例１ １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−２−
プロピルアミン塩酸塩の製造 ａ） １−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−２
−フェニル−２−プロピルアミンマレエートの製造 ２−フェニルプロピオン酸のジリチウム塩と４−（フェ
ニルメトキシ）ベンジルブロマイドとをベンゼン（２０
０ml）中の窒素下に反応させて調製したα−メチル−α
−〔〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−メチル〕
ベンゼン酢酸（１２.９ｇ、０.３７２モル）の撹拌懸濁
液にトリエチルアミン（５.２ml、０.０３７モル）およ
びジフェニルホスホリルアジド（８.４ml、０.０３７モ
ル）を添加し、そしてその溶液を２時間加熱還流した。
その反応系に２,２,２−トリクロロエタノール（１７.
４ml、０.１８モル）を添加し、そしてその反応系を２
０時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度まで冷
却し、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、水（７５m
l）、１Ｎ ＨＣｌ（７５ml）、１Ｎ ＮａＯＨ（７５m
l）、飽和ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を除去して４０.２ｇの油
状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１００
ml）および９０％酢酸（２００ml）に溶解し、そしてそ
の溶液を５℃に冷却した。亜鉛末（６０ｇ、０.９２モ
ル）を添加し、その混合物を周囲温度にまで高めそして
一夜撹拌した。その反応混合物を濾過しそして濾液を濃
縮して油状物とした。この油状物を酢酸エチル（２００
ml）と水（１００ml）に溶解し、固体炭酸ナトリウムで
塩基性とし、濾過し、相分離しそして水相を酢酸エチル
（２００ml）で抽出した。合一した酢酸エチル抽出液を
飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を除去して１３.１ｇの油状物を得た。この油
状物をWaters Prep ５００でのシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけアンモニア処理３％メタノール／メチレン
クロライドで溶出することにより精製して１０.６ｇの
油状物を得た。この油状物（４.０ｇ）の酢酸エチル
（５０ml）中の溶液にマレイン酸（１.５ｇ、０.０１３
モル）を添加した。生じた固体を濾過により単離し真空
乾燥して２.９ｇの１−〔４−（フェニルメトキシ）フ
ェニル〕−２−フェニル−２−プロピルアミンマレエー
ト、ｍｐ１８０〜１８１℃を得た。
【００２９】ｂ） １−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−フェニル−２−プロピルアミン塩酸塩の製造 メタノール（２００ml）、１Ｎ塩酸（５０ml）およびテ
トラヒドロフラン（５０ml）中の１−〔４−（フェニル
メトキシ）フェニル〕−２−フェニル−２−プロピルア
ミン（４.２ｇ、０.０１３モル）の溶液に炭素担持５％
パラジウム（０.９ｇ）を添加した。その混合物をＰａ
ｒｒ装置を用いて３５〜４０psiの水素の圧力下に１６
時間振盪した。触媒を濾去しそして大部分の溶媒を真空
下に除去した。残留物を１Ｎ重炭酸ナトリウム（１００
ml）で塩基性としそしてクロロホルム（４×１００ml）
で抽出した。合一したクロロホルム抽出液を飽和塩化ナ
トリウム（７５ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を除去して３.０ｇの油状物を得た。こ
の油状物をメタノール（６０ml）に溶解し、気体状ＨＣ
ｌで酸性としそしてエーテル（１２０ml）で希釈した。
生じた固体を濾別し７０℃で６０時間真空乾燥して１.
６ｇの１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル
−２−プロピルアミン塩酸塩を得た。ｍｐ２４７〜２４
８℃。
【００３０】実施例２ １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル
アミン塩酸塩の製造 ａ） ２−フェニル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕エチルアミン塩酸塩の製造 テトラヒドロフラン（８０ml）およびヘキサン（３０m
l）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.
０４７モル）の溶液に０℃で窒素下に４−（フェニルメ
トキシ）ベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０４７モ
ル）の溶液を添加した。その溶液を約４〜１０℃で４５
分間撹拌し、そしてベンジルマグネシウムクロライド
（２３mlの２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０４６モル）を添加し
た。その溶液を周囲温度まで昇温させその温度で一夜撹
拌した。その溶液を氷水浴中で冷却しそして飽和塩化ア
ンモニウム（５.７ml）を添加した。沈殿固体を濾去し
そして濾液を濃縮して１３.９ｇの油状物を得た。これ
を２−プロパノール（５０ml）に溶解し、そして気体状
ＨＣｌで酸性とした。生じた白色固体を濾別し乾燥して
１１.７８ｇの２−フェニル−１−〔４−（フェニルメ
トキシ）フェニル〕エチルアミン塩酸塩を得た。ｍｐ２
０３〜２０４℃。
【００３１】ｂ） １−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−フェニルエチルアミン塩酸塩の製造 メタノール（２００ml）および１Ｎ塩酸（５０ml）中の
１−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−２−フェ
ニルエチルアミン（４.５ｇ、０.０１３モル）の溶液に
カーボン担持５％パラジウム（０.８ｇ）を添加した。
その混合物をＰａｒｒ装置を用いて３５〜４０psiの水
素圧下に３時間振盪した。触媒を濾去しそして濾液を真
空下に濃縮して白色固体を得た。この固体を２−プロパ
ノール（７５ml）およびエーテル（５０ml）から再結晶
し、そして８０℃で４８時間真空乾燥して２.３１ｇの
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル
アミン塩酸塩を得た。ｍｐ２０３〜２０４℃。
【００３２】実施例３ １−フェニル−２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミンマレエートの製造ａ） １−フェニル−２−〔４
−（フェニルメトキシ）フェニル〕エチルアミン塩酸塩
の製造 実施例１ａに記載のものと本質的に同じ手順により相当
する１−フェニル−２−〔４−（フェニルメトキシ）フ
ェニル〕エチルアミン塩酸塩（２０９〜２１０℃）を製
造した。 ｂ） １−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルアミンマレエートの製造 メタノール（１５０ml）および１Ｎ塩酸（４０ml）中の
１−フェニル−２−〔４−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕エチルアミン（４.２ｇ、０.０１２モル）の溶液に
カーボン担持５％パラジウム（０.５ｇ）を添加した。
この混合物をＰａｒｒ装置を用いて４０psiの水素圧下
に１８時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し
て白色固体を得た。２−プロパノール、メタノールおよ
びエーテルから２回再結晶して３.６８ｇの白色固体を
得た。その固体（３.３ｇ）を１ＮＮａＨＣＯ3とクロロ
ホルムメチレンクロライドおよびメタノール（５０−５
０−１５ml）の混合物の間に分配した。水性溶液をメチ
レンクロライド（２×１００ml）で抽出した。合一した
有機抽出液を飽和塩化ナトリウム（７５ml）で洗浄しそ
して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して２.
３ｇの白色固体を得た。その固体を酢酸エチル／メタノ
ール中のマレイン酸（１.３ｇ）で処理して２.０７ｇの
１−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミンマレエートを得た。ｍｐ１８１〜１８２℃。
【００３３】実施例４ １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン
フマレートの製造 ａ） １,２−ビス〔（４−フェニルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロピルアミン塩酸塩の製造 実施例１ａに記載のものと本質的に同じ手順により相当
する１,２−ビス〔（４−フェニルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロピルアミン塩酸塩、ｍｐ１８５〜１８７
℃を製造した。 ｂ） １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミンフマレートの製造 メタノール（３００ml）および１Ｎ塩酸（３０ml）中の
１,２−ビス〔４−（フェニルメトキシ）フェニルエチ
ルアミン（９.６０ｇ、０.０２１６モル）の溶液にカー
ボン担持５％パラジウム（１.１ｇ）を添加した。その
混合物をＰａｒｒ装置を用いて４０psiの水素圧下に１
７時間振盪した。触媒をセライトを通して濾去し、濾液
を真空濃縮して５.６ｇの白色固体を得た。その固体を
メタノール、イソプロパノールおよびエーテルから再結
晶して４.６２ｇの白色固体を得た。
【００３４】前記固体（３.６ｇ）の水（５０ml）中の
懸濁液に１Ｎ重炭酸ナトリウム（５０ml）、酢酸エチル
（１００ml）およびメタノール（５ml）を添加した。相
分離しそして水相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出
した。合一した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム（５０
ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を除去して２.６ｇの白色固体を得た。前記固体を酢
酸エチル（８０ml）およびメタノールに溶解しそしてマ
レイン酸で処理した。その溶液を酢酸エチル（３０ml）
で希釈し、４０ml容量まで濃縮し、再び酢酸エチルで８
０ml容量となるまで希釈して白色固体を得た。この固体
を６０℃で７２時間真空乾燥して２.６ｇの１,２−ビス
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンフマレート、
ｍｐ２７５〜２７７℃（Ｄ）を得た。
【００３５】実施例５ １−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
プロピルアミン塩酸塩の製造 ａ） １−フェニル−２−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−２−プロピルアミンマレエートの製造 実施例１ａに記載されたものと実質的に同じ手順により
相当する１−フェニル−２−〔４−（フェニルメトキ
シ）フェニル〕−２−プロピルアミンマレエート、ｍｐ
１５４〜１５５℃を製造した。 ｂ） １−フェニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−プロピルアミン塩酸塩の製造 メタノール（１００ml）、テトラヒドロフラン（５０m
l）および１Ｎ塩酸（２０ml）中の１−フェニル−２−
〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−２−プロピル
アミン（３.５０ｇ、０.０１１モル）の溶液にカーボン
担持５％パラジウム（０.８ｇ）を添加し、そしてその
混合物をＰａｒｒ装置を用いて約４０psiで６時間振盪
した。触媒を濾去しそして溶媒を真空下に除去した。２
−プロパノールおよびエーテルから結晶化しそして８０
℃で４８時間真空乾燥して１.３ｇの１−フェニル−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピルアミン塩
酸塩を得た。ｍｐ１６０〜１６１℃。
【００３６】実施例６ １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピ
ルアミンアセテートの製造 ａ） １,２−ビス〔４−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロピルアミンフマレートの製造 実施例１ａに記載されたものと本質的に同じ手順により
相当する１,２−ビス〔４−（フェノキシメトキシ）フ
ェニル〕−２−プロピルアミンフマレート、ｍｐ１６１
〜１６３℃を製造した。 ｂ） １,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−
プロピルアミンアセテートの製造 テトラヒドロフラン（２００ml）および酢酸（５０ml）
中の１,２−ビス〔４−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロピルアミン（４.５６ｇ、０.０１１モ
ル）の溶液にカーボン担持５％パラジウム（０.８ｇ）
を添加した。その混合物をＰａｒｒ装置を用いて３５〜
４０psiの水素雰囲気中で１６時間振盪した。触媒を濾
去しそして濾液を真空濃縮して油状物（６.６ｇ）を得
た。この油状物を酢酸エチルおよびメタノールから結晶
化し、そして６０℃で４８時間真空乾燥して１.８０ｇ
の１,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロ
ピルアミンアセテートを得た。ｍｐ１５７〜１５９℃。
【００３７】実施例７ １−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンフマレートの製造 氷酢酸（５００ml）およびｎ−ブチルエーテル（１００
ml）中のシアン化ナトリウム（３４.３ｇ、０.７モル）
の懸濁液に０℃で小量ずつ濃硫酸（２００ml）を添加し
た。氷浴をはずし、そして１−（３−ニトロフェニル）
−２−フェニル−１−プロペン（これは〔（３−ニトロ
フェニル）メレチン〕トリフェニルホスホランおよびア
セトフェノンから製造、０.５モル）のｎ−ブチルエー
テル（１００ml）中の溶液を２時間にわたって滴加し、
次いでその混合物を４８時間撹拌した。その混合物を１
０００mlの氷中に注入し、そしてクロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗し、乾燥し蒸発させて得られた固体残
留物をヘキサン（５００ml）と共に撹拌し、濾過し、そ
して乾燥してＮ−ホルミル−１−（３−ニトロフェニ
ル）−２−フェニル−２−プロピルアミンを得た。これ
をメタノール（１００ml）に溶解しそして１Ｎ ＨＣｌ
（１００ml）を添加した。この混合物を６６〜６０℃に
２４時間加熱後溶媒を除去しそして残留物を１０％Ｎａ
ＯＨ（５００ml）に懸濁し、クロロホルム（３×３００
ml）で抽出した。合一されたクロロホルム抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥しそして溶媒を除くと油状物が得ら
れた。この油状物を酢酸エチル／イソプロパノール中の
フマール酸で処理して標記化合物を９７％収率で得た。
ｍｐ２３４〜２３５℃。
【００３８】実施例８ １−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 メタノール（２００ml）中のＮ−ホルミル−１−（３−
ニトロフェニル）−２−フェニル−２−プロピルアミン
（５.０ｇ、０.０１７モル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触
媒（０.５ｇ）を添加し、そしてその混合物をＰａｒｒ
装置を用いて５０psiで３時間水素添加した。触媒を濾
別し溶媒を蒸発させて４.６ｇの白色固体を得た。この
固体をイソプロパノール（５０ml）から再結晶して２.
６ｇのＮ−ホルミル−１−（３−アミノフェニル）−２
−フェニル−２−プロピルアミン、ｍｐ１１４〜１１５
℃を得た。硫酸（１５ml）中の硝酸ナトリウム（２.０
ｇ、０.０３モル）の撹拌溶液に０℃で窒素下に酢酸
（７５ml）中のＮ−ホルミル−１−（３−アミノフェニ
ル）−２−フェニル−２−プロピルアミン（７.０ｇ、
０.０２７モル）の溶液を滴加し、そしてその溶液を２.
５時間２０℃以下の温度で撹拌した。その混合物を塩化
第一銅（５.３ｇ、０.０５４モル）の濃ＨＣｌ（５０m
l）中の溶液に１５℃で添加し、そして得られた溶液を
その温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００m
l）に注入し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そ
してクロロホルム（３×２００ml）で抽出した。合一さ
れたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を蒸発させて７.５ｇの固体を得た。この固
体をイソプロパノール（２０ml）から再結晶して３.２
ｇのＮ−ホルミル−１−（３−クロロフェニル）−２−
フェニル−２−プロピルアミン、ｍｐ１０８〜１０９℃
を得た。
【００３９】メタノール（１００ml）中のＮ−ホルミル
−１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プ
ロピルアミン（５.５ｇ、０.０１７モル）の撹拌溶液に
１ＮＨＣｌ（１００ml）を添加し、そしてその混合物を
５５〜６０℃に２４時間加熱した。溶媒を除去し、残留
物を１０％ＮａＯＨ（５００ml）に懸濁しそしてクロロ
ホルム（３×３００ml）で抽出した。合一されたクロロ
ホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を
除去して４.３ｇの油状物を得た。この油状物を酢酸エ
チル中のマレイン酸で処理して標記化合物を得た。ｍｐ
１５１〜１５２℃。
【００４０】実施例９ １−（３−ブロモフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により、
そして塩化第一銅に代えて臭化第一銅、また濃ＨＣｌに
代えて４８％ＨＢｒを用いることにより標記化合物を製
造した。ｍｐ１４８〜１４９℃。
【００４１】実施例１０ １−（３−シアノフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により、
そして塩化第一銅に代えて臭化第一銅を、また濃ＨＣｌ
に代えて水を用いることにより、標記化合物を製造し
た。ｍｐ１５７〜１５８℃。
【００４２】実施例１１ ２−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンフマレートの製造 テトラヒドロフラン（４００ml）およびヘキサメチル燐
酸トリアミド（１１６ml、０.６６８モル）中のｏ−ト
リル酢酸（５０.０ｇ、０.３３モル）の撹拌溶液に０℃
でｎ−ブチルリチウム（４１６mlの１.６Ｍヘキサン溶
液、０.６６６モル）を添加した。その溶液を周囲温度
まで昇温させ、そして０.５時間撹拌した。その溶液を
−７８℃に冷却しそしてヨードメタン（２０.７ml、０.
３３モル）を添加し、反応系を室温にまで高め、４５分
間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてｎ−ブ
チルリチウム（２０８mlの１.６Ｍヘキサン溶液、０.３
３３モル）を添加した。反応系を１０分間周囲温度まで
高め、０℃に再冷却しそしてベンジルブロマイド（４
０.４ml、０.３３３モル）を添加した。反応混合物を周
囲温度まで高めそしてその温度で一夜撹拌した。反応系
を１Ｎ ＨＣｌに注入し、そして酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を水（２×）、飽和塩化ナトリウムで洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると１１
１ｇの油状物が得られた。トルエン（６００ml）中のそ
の油状物（１１１ｇ）の溶液にトリエチルアミン（５１
ml、０.３６モル）およびジフェニルホスホリルアジド
（８２.５ml、０.３８モル）を添加し、そしてその溶液
を窒素下に２時間加熱還流した。ベンジルアルコール
（１３８ml、１.３モル）を添加し、そしてその溶液を
一夜還流した。反応系を周囲温度まで冷却し、酢酸エチ
ル（３００ml）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×）で洗浄
し、５％水酸化ナトリウム（２×）、飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
除いて３００ｇの油状物を得た。前記の油状物（３００
ｇ）をメタノール（１.８リットル）および３Ｎ ＨＣｌ
（２００ml）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（１７.
４ｇ）を用いて２時間４０psiの水素で水素添加した。
触媒を濾別しそして溶媒を蒸発させた。残留物をクロロ
ホルム（３００ml）に溶解し、そして１Ｎ炭酸ナトリウ
ム（２×３００ml）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そ
して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して得ら
れた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけアン
モニア処理２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して１
４.５ｇの２−（２−メチルフェニル）−１−フェニル
−２−プロピルアミンを油状物として得た。前記油状物
（０.５ｇ）を酢酸エチル／イソプロパノール中のフマ
ール酸で処理して０.３５ｇの標記化合物を得た。ｍｐ
１８０〜１８２℃。
【００４３】実施例１２ １−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１７４.５〜１７５.５℃。 実施例１３ １−フェニル−２−（３,４−ジクロロフェニル）−２
−プロピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１６４〜１６５℃。
【００４４】実施例１４ １−フェニル−２−（３−メトキシフェニル）−２−プ
ロピルアミンマレエートの製造 実施例１１に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１３９〜１４０℃。 実施例１５ １−フェニル−１−〔３−（（２,２,２−トリクロロエ
トキシカルボニル）アミノ）フェニル〕−２−プロピル
アミントシレートの製造 実施例７に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ２３７〜２３９℃。
【００４５】実施例１６ ２−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１７４〜１７５℃。 実施例１７ １−（２−クロロフェニル）−２−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１６９〜１７１℃。
【００４６】実施例１８ ２−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンフマレートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１９１〜１９３℃。 実施例１９ ２−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１５２〜１５３℃。
【００４７】実施例２０ ２−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１７１.５〜１７３℃。 実施例２１ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−
２−プロピルアミンフマレートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１８５℃（Ｄ）。
【００４８】実施例２２ ２−（４−メチルフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１６９℃（Ｄ）。 実施例２３ ２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−プ
ロピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１６９〜１７０℃。
【００４９】実施例２４ １−（３,４−ジクロロフェニル）−１−フェニル−２
−プロピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１７５〜１７６℃。 実施例２５ １−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−２−プ
ロピルアミンマレエートの製造 実施例８に記載されたものと本質的に同じ手順により標
記化合物を製造した。ｍｐ１６７〜１６８℃。
【００５０】実施例２６ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３−クロロフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 クロロホルム（１００ml）中の２−（３−クロロフェニ
ル）−１−フェニル−２−プロピルアミノ（９.０ｇ、
０.０３７モル）撹拌溶液に窒素下にＮ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）グリシン（７.０ｇ、０.０４モ
ル）を添加し、次いでクロロホルム（５０ml）中のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（８.２ｇ、０.０４モル）
の溶液を添加し、そしてその混合物を２０時間撹拌し
た。沈殿した固体を濾去しそして溶媒を蒸発させた。残
留物を酢酸エチル（２００ml）に溶解し、そして濾過し
た。その濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ml）、２Ｎ炭酸ナ
トリウム（１００ml）および飽和ＮａＣｌ（１００ml）
で洗浄し、乾燥後、蒸発させて１４.２ｇの油状物を得
た。その相状物を酢酸エチル（２５０ml）に溶解し、氷
水浴中で冷却しそしてその溶液を気体状ＨＣｌで酸性化
した。その溶液を周囲温度まで昇温させそして一夜撹拌
した。溶媒を蒸発させそして残留物をクロロホルム（２
００ml）と３％ＮａＯＨ（１００ml）の間に分配した。
クロロホルム溶液を飽和ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄し
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して１
０.７ｇの油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（３
００ml）中のマレイン酸（４.１ｇ、０.０３５モル）で
処理して得られた白色固体を６０℃で６０時間真空乾燥
して１０.７ｇの標記化合物を得た。ｍｐ１６０〜１６
１℃。
【００５１】実施例２７ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１１９〜１２３℃。 実施例２８ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６２〜１６４℃。
【００５２】実施例２９ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（２−メチルフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドフマレート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ２０３℃（Ｄ）。 実施例３０ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（２−クロロフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドフマレート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ２０９℃（Ｄ）。
【００５３】実施例３１ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１７１〜１７２℃。 実施例３２ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３−アミノフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドフマレート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１８９〜１９０℃。 実施例３３ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３−ブロモフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６８〜１６９℃。
【００５４】実施例３４ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３−ニトロフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 ジクロロメタン（２５０ml）中の１−（３−ニトロフェ
ニル）−２−フェニル−２−プロピルアミン（１０.０
ｇ、０.０３９モル）の撹拌溶液に窒素下にＮ−フタロ
イルグリシン（８.８７ｇ、０.０４３モル）を添加し、
次いでジクロロメタン（７５ml）中のジシクロヘキシル
カルボジイミド（８.４ｇ、０.０４１モル）の溶液を添
加し、そしてその混合物を２０時間撹拌した。沈殿した
固体を濾去しそしてその固体を蒸発させて２２.３ｇの
白色固体を得た。この固体を熱エタノール（２００ml）
中でスラリー化して１６.４ｇの２−（１,３−ジオキソ
イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔２−（３−ニトロ
フェニル）−１−フェニル−１−メチルエチル〕アセト
アミド、ｍｐ１７２〜１７３℃を得た。その化合物
（８.０ｇ、０.０１８モル）の撹拌懸濁液の無水エタノ
ール（１５０ml）中の撹拌懸濁液を６５％ヒドラジン水
和物（２.０ml、０.０５４モル）を添加し、そしてその
混合物を４０℃に４８時間加熱した。沈殿した固体を濾
去しそして溶媒を蒸発させた。残留物を３％ＮａＯＨ
（２００ml）に溶解しそしてクロロホルム（３×１００
ml）で抽出した。合一したクロロホルム抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて４.３ｇ
の油状物を得た。前記油状物を酢酸エチル（２００ml）
に溶解し、そしてマレイン酸（１.７ｇ、０.０１５モ
ル）で処理した。生じた白色固体を濾集しそして５０℃
で１２８時間真空乾燥して３.７ｇの標記化合物を得
た。ｍｐ１７０〜１７１℃。
【００５５】実施例３５ ２−アミノ−Ｎ−〔２−フェニル−１−（３−ニトロフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例３４に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６７℃。
【００５６】実施例３６ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３−アミノフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 クロロホルム（１００ml）中の１−フェニル−２−〔３
−〔（２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノ〕フェニル〕−２−プロピルアミン（９.９ｇ、０.０
２５モル）の撹拌溶液に窒素下にＮ−ＣＢＺグリシン
（５.７ｇ、０.０２７モル）を添加し、次いでクロロホ
ルム（７０ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド
（５.６ｇ、０.０２７モル）の溶液を添加し、そしてそ
の混合物を１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾去しそ
して溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００m
l）に溶解しそして濾過した。その濾液を１Ｎ ＨＣｌ
（１００ml）、２Ｎ炭酸ナトリウム（１００ml）、飽和
ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せて１５.３ｇの油状物を得た。
【００５７】テトラヒドロフラン（１５０ml）および９
０％酢酸（１５０ml）中の上記油状物の溶液に亜鉛末
（２５ｇ、０.３８モル）を添加し、そしてその混合物
を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を水（４００ml）および酢酸エチル（３００ml）に
溶解し、そしてこの混合物を固体炭酸ナトリウムで塩基
性とした。相分離し、そして水相を酢酸エチル（２００
ml）で抽出した。合一された有機抽出液を飽和ＮａＣｌ
（２００ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去して１０.３ｇの油状物を得た。この油
状物をWaters prep. ＨＰＬＣでのシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
ることにより精製して７.３ｇの油状物を得た。この油
状物をメタノール（２２５ml）および１Ｎ ＨＣｌ（７
５ml）に溶解し、そしてＰａｒｒ装置で１.８ｇの５％
Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて２時間にわたり４０psiで水素添
加した。触媒を濾去し、そして溶媒を蒸発させた。残留
油状物を１Ｎ炭酸ナトリウム（１５０ml）に溶解し、そ
してクロロホルム（３×１００ml）で抽出した。合一さ
れた抽出液を飽和ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて４.５
ｇ油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（７５ml）に
溶解しそしてマレイン酸（２.１ｇ、０.０１８モル）で
処理した。生じた白色固体を濾集しそして６０℃で４８
時間真空乾燥して５.１５ｇの標記化合物、ｍｐ１４８
〜１５０℃を得た。
【００５８】実施例３７ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１７２.５〜１７５.５℃。 実施例３８ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３,４−ジクロロフェニル）
−２−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレ
エートの製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１８６.５〜１８７.５℃。
【００５９】実施例３９ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミド
マレエートの製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１７４.５℃（Ｄ）。 実施例４０ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−１−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６６℃。 実施例４１ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（４−メチルフェニル）−２−
フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエート
の製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６３℃。
【００６０】実施例４２ ２−アミノ−Ｎ−〔２−フェニル−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエ
ートの製造 ジクロロメタン（５０ml）中の１−フェニル−２−〔４
−（フェニルメトキシ）フェニル〕−２−プロピルアミ
ン（３.７７ｇ、０.０１２モル）の撹拌溶液に窒素下に
Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（２.４７ｇ、０.０１２モル）を
添加し、次いでジクロロメタン（２５ml）中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２.４５ｇ、０.０１２モル）
の溶液を添加し、そしてその混合物を１４時間撹拌し
た。沈殿した固体を濾去しそして溶媒を蒸発させた。残
留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解しそして再び濾過
した。その酢酸エチル溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ水酸化
ナトリウム、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて６.１ｇの油状物を
得た。この油状物をエタノール（１５０ml）、テトラヒ
ドロフラン（２５ml）、および１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）
に溶解し、そしてＰａｒｒ装置で５％Ｐｄ／Ｃ（０.８
ｇ）を用いて４時間にわたり４０psiで水素添加した。
触媒を濾去し、そして溶媒を蒸発させて固体を得た。こ
の固体を１Ｎ炭酸ナトリウム（１００ml）に懸濁し、そ
してメタノール（５０ml）含有酢酸エチル（２５０ml）
で抽出した。その有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発
させて１.８２ｇの白色固体を得た。この固体をメタノ
ール（１００ml）に溶解しそしてマレイン酸（０.７４
ｇ、０.００６４モル）を添加した。溶媒を蒸発させて
油状物を得た。この油状物を酢酸エチル−メタノールか
ら結晶化させそして真空乾燥して１.９１ｇの標記化合
物を得た。ｍｐ１７４〜１７５℃。
【００６１】実施例４３ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−フェニル−エチル〕アセトアミドマレエートの製造 実施例４２に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１８４〜１８５℃。 実施例４４ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエ
ートの製造 実施例４２に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６７〜１６８℃。
【００６２】実施例４５ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−フェニル−エチル〕アセトアミドアセテートの製造 クロロホルム（１００ml）中の２−〔４−（フェニルメ
トキシ）フェニル〕−１−フェニルエチルアミン（６.
５１ｇ、０.０２２モル）の撹拌溶液に窒素下に、Ｎ−
ＣＢＺ−グリシン（４.３５ｇ、０.０２１モル）を添加
し、次いでクロロホルム（５０ml）中のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（４.４２ｇ、０.０２１モル）の溶液
を添加し、そしてその混合物を２４時間撹拌した。沈殿
した固体を濾去した。フィルターケーキを温テトラヒド
ロフラン（１５０ml）に懸濁し、そして不溶物を濾去し
た。濾液を合一し、そして溶媒を蒸発させて１０.７ｇ
の白色固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびシクロ
ヘキサンから再結晶して８.５ｇの白色固体、ｍｐ１５
５〜１５７℃を得た。この固体をテトラヒドロフラン
（３００ml）および酢酸（７０ml）に溶解し、そしてＰ
ａｒｒ装置で５％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）を用いて１７時
間にわたり４０psiで水素添加した。触媒を濾去し、そ
して溶媒を蒸発させると白色固体が残った。この固体を
酢酸エチルおよびメタノールから２回再結晶し、そして
真空乾燥して２.５３ｇの標記化合物、ｍｐ１４５〜１
４７℃を得た。
【００６３】実施例４６ ２−アミノ−Ｎ−〔１,２−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アセトアミドアセテートの
製造 実施例４５に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ２２５〜２２８℃（Ｄ）。 実施例４７ ２−アミノ−Ｎ−〔１,２−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル〕アセトアミドアセテートの製造 実施例４５に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１９２〜１９３℃。
【００６４】実施例４８ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３−メトキシフェニル）−２
−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエー
トの製造 実施例４５に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１５０℃。 実施例４９ ２−アミノ−Ｎ−〔１−（４−メトキシフェニル）−２
−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエー
トの製造 実施例３４に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１５７〜１５８℃。
【００６５】実施例５０ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（３,４−ジクロロフェニル）
−１−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレ
エートの製造 実施例２６に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１７２.５〜１７４℃。 実施例５１ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−フェニル−１−メチルエチル〕アセトアミドマレエー
トの製造 実施例３４に記載されたものと本質的に同じ手順により
標記化合物を製造した。ｍｐ１６５〜１６７℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 209/62 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/62 209/68 209/68 211/29 8517−4Ｈ 211/29 215/52 215/52 217/00 217/00 229/36 9450−4Ｈ 229/36 231/12 231/12 237/06 237/06 237/08 237/08 237/10 237/10 255/58 255/58 Ｃ０７Ｄ 213/36 Ｃ０７Ｄ 213/36 213/72 213/72 213/74 213/74 // Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＹ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＹ ＡＤＳ ＡＤＳ 31/165 ＡＡＥ 31/165 ＡＡＥ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＡ 【化１】 （式中、Ａｒ1aおよびＡｒ2aは独立的に一以上のアミ
    ノ、ニトロ、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはシアノにより置換された
    フェニルを表わし；更にＡｒ1aまたはＡｒ2aの一方はフ
    ェニルを表わすこともでき；Ｒ1aは水素またはＣ1〜Ｃ6
    アルキルを表わし；Ｒ2aは水素またはＣＯＣＨ2ＮＨ2を
    表わし；Ｒ3aは水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表わす
    が、ただしＲ2aが水素を表わす場合にはＲ1aはＣ1〜Ｃ6
    アルキルを表わす）で示される化合物およびその薬学的
    に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式ＩＡの化合物またはそ
    の薬学的に許容し得る塩の製造において、 ａ） 式ＩＡ（式中Ｒ2aは水素を表わしそしてＲ3aはＣ
    1〜Ｃ6アルキルを表わす）の化合物に対しては、相当す
    る式ＩＡ（式中Ｒ3aは水素を表わす）の化合物のアルキ
    ル化； ｂ） 式ＩＡ（式中Ｒ2aおよびＲ3aはいずれも水素を表
    わす）の化合物に対しては、相当する式IIＡ： 【化２】 （式中、Ａｒ1a、Ａｒ2aおよびＲ1aは請求項１に記載の
    意味を有する）で示される化合物のアミド加水分解； ｃ） 式ＩＡ（式中Ｒ2aおよびＲ3aはいずれも水素を表
    わす）の化合物に対しては、式IIIＡ： 【化３】 （式中Ａｒ1a、Ａｒ2aおよびＲ1aは請求項１に記載の意
    味を有し、そしてＲ4はアルキルまたはアリール基を表
    わす）で示される化合物の還元的カルバメート分解； ｄ） 式ＩＡ（式中Ｒ2aはＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わす）の
    化合物に対しては、式IVＡ： 【化４】 （式中Ｐ1およびＰ2は一緒になって適当な保護基を構成
    し、またＡｒ1a、Ａｒ2a、Ｒ1aおよびＲ3aは請求項１に
    記載の意味を有する）で示される化合物からのアミン保
    護基の除去； ｅ） 式ＩＡ（式中Ｒ2aはＣＯＣＨ2ＮＨ2を表わす）の
    化合物に対しては、式ＶＡ： 【化５】 （式中Ａｒ1a、Ａｒ2a、Ｒ1aおよびＲ3aは請求項１に記
    載の意味を有する）で示される化合物のアミノ化；から
    なる前記の製造方法。
JP8069758A 1988-08-12 1996-03-26 アリールアルキル−アミンおよびアミド Pending JPH08291112A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23256688A 1988-08-12 1988-08-12
US232566 1988-08-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1207062A Division JP2846895B2 (ja) 1988-08-12 1989-08-11 抗痙攣用または神経保護用医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08291112A true JPH08291112A (ja) 1996-11-05

Family

ID=22873660

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1207062A Expired - Fee Related JP2846895B2 (ja) 1988-08-12 1989-08-11 抗痙攣用または神経保護用医薬
JP8069758A Pending JPH08291112A (ja) 1988-08-12 1996-03-26 アリールアルキル−アミンおよびアミド

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1207062A Expired - Fee Related JP2846895B2 (ja) 1988-08-12 1989-08-11 抗痙攣用または神経保護用医薬

Country Status (19)

Country Link
EP (3) EP0648489A1 (ja)
JP (2) JP2846895B2 (ja)
KR (1) KR0169998B1 (ja)
AT (1) ATE135206T1 (ja)
AU (1) AU654802B2 (ja)
CA (1) CA1341136C (ja)
DE (1) DE68925933T2 (ja)
DK (2) DK175755B1 (ja)
ES (1) ES2083972T3 (ja)
FI (1) FI111712B (ja)
GR (1) GR3020407T3 (ja)
HU (1) HU211467A9 (ja)
IE (3) IE960775L (ja)
LV (1) LV11817B (ja)
NO (1) NO301974B1 (ja)
PT (1) PT91435B (ja)
SG (1) SG52662A1 (ja)
WO (1) WO1991011995A1 (ja)
ZA (1) ZA90878B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9320273D0 (en) * 1993-04-01 1993-11-17 Fisons Corp Compound useful in therapy
US5455259A (en) * 1987-02-06 1995-10-03 Fisons Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
ZA908490B (en) * 1989-10-27 1991-07-31 Fisons Corp Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2104594C (en) * 1991-02-22 2004-05-11 Howard K. Shapiro Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology
PT612314E (pt) * 1991-10-30 2000-06-30 Astra Ab Derivados de etilamina 2-heterociclicos e seu uso como produtos farmaceuticos
KR100259567B1 (ko) * 1992-04-03 2000-07-01 클래스 빌헬름슨 신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머
ZA942140B (en) * 1993-04-01 1994-10-03 Fisons Corp Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy
GB9410320D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
SE9901237D0 (sv) * 1999-04-06 1999-04-06 Astra Ab Novel use
WO2004010957A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
WO2007017652A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Astrazeneca Ab Arylakylamines for the treatment of cancer
UA106056C2 (uk) 2008-12-24 2014-07-25 Астразенека Аб Сполуки 2-метил-1-феніл-2-(піридин-2-іл)пропан-1-аміну та їх застосування для лікування депресії
CA2928004C (en) * 2013-11-05 2022-04-12 Astrazeneca Ab Nmda antagonist prodrugs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8143087A (en) * 1987-02-02 1988-08-04 Astra Aktiebolag 2 - aminoacetamide derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2503285A (en) * 1945-10-18 1950-04-11 Winthrop Stearns Inc Beta-substituted alpha, beta-diphenylethylamines and the preparation thereof
US2691680A (en) * 1951-06-16 1954-10-12 George A Breon And Company N-methyl-1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenylethylamine and addition salts thereof
CH343388A (de) * 1956-03-09 1959-12-31 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer Amide
NL128079C (ja) * 1958-04-02
NL6512616A (ja) * 1964-09-30 1966-03-31
ES484553A1 (es) * 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
US4757076A (en) * 1984-06-18 1988-07-12 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
GB9320273D0 (en) * 1993-04-01 1993-11-17 Fisons Corp Compound useful in therapy
US4769466A (en) * 1987-02-06 1988-09-06 Pennwalt Corporation 2-aminoacetamide pyridinyl derivatives
US4798687A (en) * 1987-02-06 1989-01-17 Pennwalt Corporation 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives
EP0322582A3 (en) * 1987-12-07 1989-09-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-alpha-(heteroaryl)benzeneethanamines, a process for their preparation and their use us medicaments
EP0326240B1 (en) * 1988-01-20 1993-10-20 Fisons Corporation 2-Amino acetamide derivatives
GB8801883D0 (en) * 1988-01-28 1988-02-24 Oldham Crompton Batteries Ltd Improvements in/relating to clamp reflectors
ZA908490B (en) * 1989-10-27 1991-07-31 Fisons Corp Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases
KR100259567B1 (ko) * 1992-04-03 2000-07-01 클래스 빌헬름슨 신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8143087A (en) * 1987-02-02 1988-08-04 Astra Aktiebolag 2 - aminoacetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE135206T1 (de) 1996-03-15
DE68925933D1 (de) 1996-04-18
PT91435A (pt) 1990-03-08
NO301974B1 (no) 1998-01-05
CA1341136C (en) 2000-11-07
EP0356035A3 (en) 1991-04-03
ZA90878B (en) 1990-11-28
DK394189D0 (da) 1989-08-11
DK175755B1 (da) 2005-02-07
IE74216B1 (en) 1997-07-16
EP0648489A1 (en) 1995-04-19
ES2083972T3 (es) 1996-05-01
DK78995A (da) 1995-07-05
SG52662A1 (en) 1998-09-28
EP0356035B1 (en) 1996-03-13
NO923006L (no) 1992-07-30
NO923006D0 (no) 1992-07-30
GR3020407T3 (en) 1996-09-30
FI923540A (fi) 1992-08-06
IE960774L (en) 1990-02-12
KR0169998B1 (ko) 1999-02-01
HU211467A9 (en) 1995-11-28
DE68925933T2 (de) 1996-08-14
JP2846895B2 (ja) 1999-01-13
FI111712B (fi) 2003-09-15
WO1991011995A1 (en) 1991-08-22
FI923540A0 (fi) 1992-08-06
AU654802B2 (en) 1994-11-24
PT91435B (pt) 1994-07-29
DK394189A (da) 1990-02-13
EP0356035A2 (en) 1990-02-28
LV11817B (en) 1997-12-20
LV11817A (lv) 1997-08-20
IE960775L (en) 1990-02-12
AU5092790A (en) 1991-09-03
IE892596L (en) 1990-02-12
KR920703040A (ko) 1992-12-17
EP0648745A1 (en) 1995-04-19
JPH02131452A (ja) 1990-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2846895B2 (ja) 抗痙攣用または神経保護用医薬
JPH1095758A (ja) 中枢神経系病の治療剤
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
AU2006237798A1 (en) Neurotherapeutic azole compounds
JP2005516986A (ja) （オキシム）カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター
EP1627869A1 (en) Amide derivative
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
NL1025933C2 (nl) 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
US4873241A (en) 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics
KR100258657B1 (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
JPH01249767A (ja) 興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質として有用なテトラゾール誘導体
KR100335548B1 (ko) 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민
US5331007A (en) Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
JP3208141B2 (ja) ２−複素環式エチルアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用
US5605916A (en) Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties
JP3108433B2 (ja) 神経保護作用を有する（２−チエニル）アルキルアミン誘導体
JPS63201169A (ja) ２−アミノアセトアミドピリジニル誘導体
IL114388A (en) Use of 2-amino-n-(1,2-diphenyl-1-methylethyl) acetamide and salts thereof in the manufacture of neuroprotective pharmaceutical compositions
IL93286A (en) Pharmaceutical compositions comprising arylalkyl-amines and -amides and certain such novel compounds and their preparation
NZ232405A (en) Substituted aralkylamines and amides; pharmaceutical compositions thereof
US5093524A (en) 2-(alkylamino)acetamide derivatives
JPH06172282A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.